説明

イソフタル酸誘導体

本発明は、イソフタル酸誘導体、それらの製造方法、および、疾患、特にヒトおよび動物における心血管障害の処置および/または予防用の薬物を製造するための該誘導体の使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

式中、
Aは、4員ないし7員の窒素含有飽和ヘテロ環であり、それは、窒素原子を介してケト基に結合しており、窒素原子に隣接するカルボニル基を有することもあるか、
または、基
【化2】

[式中、Eは、(C−C)−シクロアルカンジイル、(C−C)−シクロアルケンジイルであるか、または、炭素原子を介して[CH基に結合している5員ないし10員の複素環であり、
oは、0、1または2であり、
は、水素または(C−C)−アルキルであり、そして、
*は、ケト基への連結点である]
であり、
mは、0、1または2であり、
nは、1、2、3または4であり、
は、水素または(C−C)−アルキルであり、
は、水素または(C−C)−アルキルであり、
Xは、結合、−CH=CH−、−C≡C−またはOであり、
Yは、O、*−NH−C(=O)−またはNHであり、ここで、*は、フェニル環への連結点であり、そして、
Zは、置換基Xに対してメタまたはパラ位に位置し、鎖中に1個または2個のさらなる酸素原子を含んでもよい(C−C10)−アルコキシ、または、基
【化3】

[式中、Gは、結合、OまたはSであり、
Lは、(C−C)−アルカンジイル、(C−C)−アルケンジイルまたは(C−C)−アルキンジイルであり、
Mは、結合、OまたはSであり、
は、(C−C10)−アリール、ビフェニリル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、(E)−フェニルビニルフェニル、2−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、5員ないし10員の複素環、(C−C)−シクロアルキルまたは(C−C)−シクロアルキルメチルであり、ここで、アリール、ビフェニリル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、(E)−フェニルビニルフェニル、2−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、3回まで、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−アルケニル、(C−C)−シクロアルキル、(C−C)−シクロアルキルメトキシ、(C−C)−シクロアルケニル、(C−C)−シクロアルコキシまたは(C−C)−シクロアルケニルオキシにより置換されていてもよく、そして、
*は、フェニル環への連結点である]
のいずれかである、
の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項2】
式中、
Aが、4員ないし6員の窒素含有飽和ヘテロ環であり、それは、窒素原子を介してケト基に結合しているか、
または、基
【化4】

[式中、Eは、(C−C)−シクロアルカンジイルであり、
oは、0または1であり、
は、水素であり、そして、
*は、ケト基への連結点である]
であり、
mが、0または1であり、
nが、1、2または3であり、
が、水素であり、
が、水素であり、
Xが、結合またはOであり、
Yが、Oまたは*−NH−C(=O)−であり、ここで、*は、フェニル環への連結点であり、そして、
Zが、置換基Xに対してメタまたはパラ位に位置し、鎖中に1個のさらなる酸素原子を含んでもよい(C−C)−アルコキシ、または、基
【化5】

[式中、Gは、結合またはOであり、
Lは、(C−C)−アルカンジイルまたは(C−C)−アルケンジイルであり、
Mは、結合、OまたはSであり、
は、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、(E)−フェニルビニルフェニル、2−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、ジメチル−1,3−ジオキサニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、(C−C)−シクロアルキルまたは(C−C)−シクロアルキルメチルであり、ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、(E)−フェニルビニルフェニル、2−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、3回まで、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C)−シクロアルキル、(C−C)−シクロアルキルメトキシまたは(C−C)−シクロアルコキシにより置換されていてもよく、そして、
*は、フェニル環への連結点である]
のいずれかである、
請求項1に記載の式(I)の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項3】
式中、
A−[CH−COが、基
【化6】

[式中、*は、ケト基への連結点である]
であり、
nが3であり、
が水素であり、
Xが結合であり、
YがOであり、そして、
Zが、置換基Xに対してパラ位に位置し、n−オクチルオキシ、n−ヘプチルオキシ、または基
【化7】

[式中、*は、フェニル環への連結点である]、
または基
【化8】

[式中、GはOであり、
Lは、メタンジイル、n−プロパンジイルまたはn−ブタンジイルであり、
Mは、結合またはOであり、
は、フェニル、4−ビフェニリル、4−フェノキシフェニル、4−ベンジルオキシフェニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−6−イル、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イルまたはシクロヘキシルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは(C−C)−シクロアルキルメトキシにより1回置換されていてもよく、そして、
*は、フェニル環への連結点である]
のいずれかである、
請求項1に記載の式(I)の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項4】
式中、
A−[CH−COが、基
【化9】

[式中、*は、ケト基への連結点である]
であり、
nが3であり、
が水素であり、
Xが結合であり、
YがOであり、そして、
Zが、置換基Xに対してパラ位に位置し、n−オクチルオキシ、n−ヘプチルオキシ、または基
【化10】

[式中、*は、フェニル環への連結点である]、
または基*−O−CH−R
[式中、Rは、フェニル、4−ビフェニリル、4−フェノキシフェニル、4−ベンジルオキシフェニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフト−6−イルであり、ここで、フェニルは、トリフルオロメトキシ、n−プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメトキシにより1回置換されていてもよく、そして、
*は、フェニル環への連結点である]、
または基*−O−CH−CH−CH−R
[式中、Rは、4−クロロフェニル、5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イルまたはシクロヘキシルであり、そして、
*は、フェニル環への連結点である]、
または基*−O−CH−CH−CH−CH−O−R
[式中、Rは、フェニルまたはシクロヘキシルであり、そして、
*は、フェニル環への連結点である]
のいずれかである、
請求項1に記載の式(I)の化合物、並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項5】
式中、
A−[CH−COが、基
【化11】

[式中、*は、ケト基への連結点である]
であり、
nが3であり、
が水素であり、
Xが結合であり、
YがOであり、そして、
Zが、置換基Xに対してパラ位に位置し、基
【化12】

[式中、*は、フェニル環への連結点である]
である、
請求項1に記載の式(I)の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項6】
3−{[(3−カルボキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}−4−{3−[4−(4−フェノキシブトキシ)フェニル]プロポキシ}安息香酸、
3−{[(3−カルボキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}−4−{3−[4−(3−シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]プロポキシ}安息香酸、
3−{[(3−カルボキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}−4−(3−{4−[4−(シクロヘキシルオキシ)ブトキシ]フェニル}プロポキシ)安息香酸、
1−(5−カルボキシ−2−{3−[4−(3−シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]プロポキシ}ベンゾイル)ピペリジン−4−カルボン酸、
3−{[(3−カルボキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}−4−(3−{4−[(4−イソプロポキシベンジル)オキシ]フェニル}プロポキシ)安息香酸、
3−{[3−(カルボキシメチル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−{3−[4−(3−シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]プロポキシ}安息香酸、または、
3−{[(3−カルボキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}−4−(3−{4−[(1E)−5−フェノキシペンタ−1−エン−1−イル]−フェニル}プロポキシ)安息香酸である、
請求項1に記載の式(I)の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項7】
請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
[A]
式(II)
【化13】

[式中、Rは(C−C)−アルキルであり、そして、
n、X、YおよびZは、請求項1で示す意味を有する]
の化合物を、式(III)
【化14】

[式中、Rは(C−C)−アルキルであり、そして、
mおよびAは、請求項1で示す意味を有する]
の化合物と反応させる、
または、
[B1]
式(IVa)
【化15】

[式中、Qは脱離基であり、そして、
n、XおよびZは、請求項1で示す意味を有する]
の化合物を、式(Va)
【化16】

[式中、RおよびRは、(C−C)−アルキルであり、そして、
Aおよびmは、請求項1で示す意味を有する]
の化合物と反応させる、
または、
[B2]
式(IVb)
【化17】

[式中、Qは酸の塩化物の基であり、そして、
n、XおよびZは、請求項1で示す意味を有する]
の化合物を、式(Vb)
【化18】

[式中、RおよびRは(C−C)−アルキルであり、そして、
Aおよびmは、請求項1で示す意味を有する]
の化合物と反応させる、
または、
[B3]
式(IVa)
【化19】

[式中、Qは脱離基であり、そして、
n、XおよびZは、請求項1で示す意味を有する]
の化合物を、
式(Vb)
【化20】

[式中、RおよびRは(C−C)−アルキルであり、そして、
Aおよびmは、請求項1で示す意味を有する]
の化合物と反応させる、
または、
[C]
式(XII)
【化21】

[式中、RおよびRは(C−C)−アルキルであり、そして、
n、m、X、YおよびAは、請求項1で示す意味を有する]
の化合物を、式(XIII)
−M−L−Q (XIII)
[式中、Qは脱離基であり、そして、
、MおよびLは、請求項1で示す意味を有する]
の化合物と反応させる、
または、
[D]
工程[A]、[B1]、[B2]、[B3]または[C]により製造される化合物の2個のエステル基を加水分解する、
のいずれかを特徴とする方法。
【請求項8】
障害の処置および/または予防のための請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項9】
少なくとも1種の請求項1に記載の式(I)の化合物および少なくとも1種の賦形剤を含む医薬。
【請求項10】
少なくとも1種の請求項1に記載の式(I)の化合物および少なくとも1種のさらなる有効成分を含む医薬。
【請求項11】
心血管障害の処置および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項12】
不安定狭心症または心筋梗塞を処置および/または予防するための、請求項11に記載の使用。


【公表番号】特表2006−509793(P2006−509793A)
【公表日】平成18年3月23日(2006.3.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−557948(P2004−557948)
【出願日】平成15年11月28日(2003.11.28)
【国際出願番号】PCT/EP2003/013433
【国際公開番号】WO2004/052839
【国際公開日】平成16年6月24日(2004.6.24)
【出願人】(503412148)バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Bayer HealthCare AG
【Fターム(参考)】