オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗生物質
本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、これは抗菌剤として有用であり、様々な多剤耐性細菌に対して有効である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノロン及びオキサゾリジノンのファーマコフォアが、生理学的条件下において安定したリンカーを介して結合される新規化合物及びこれらの化合物を含有する薬学的な抗菌性組成物を記載する。
これらのニ重に作用する化合物は、増大した耐性を有するブドウ球菌(staphylococci)、連鎖球菌(streptococci)及び腸球菌(enterococci)等のグラム陽性好気性細菌、並びにモラクセラ・カタラーリス(moraxella catarrhalis)及びヘモフィルス・インフルエンザ(haemophilius influenza)等のグラム陰性細菌を含む様々なヒトの及び獣医学的な病原体、及びバクテロイド亜種(bacteroides spp.)及びクロストリジウム亜種(clostridia spp.)等の嫌気性生物及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス(mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム亜種(mycobacterium avium spp.)等の抗酸性の生物に対して効果的である有用な抗微生物剤である。
【０００２】
オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗生物質は、既に記載がある（ＷＯ ０２０５９１１６、ＷＯ ０３００２５６０、ＷＯ ０３０３１４４３、ＷＯ ０３０３２９６２）。当該分野の記載で既知であるこの化合物の主な欠点は、水溶性が低いことであり、このことが配合物の開発を困難にしている。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。これは有用な抗菌剤であり、増大した対薬剤性をもつバクテリアの多様性に対して効果的である。
【０００４】
【化１】
【０００５】
式中
Ａは、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン（arylene）基、又はヘテロアリーレン基であって、これらの基は全て、置換されていてもよく、
Ｑは、ＣＲ４又はＮであり（特に、ＣＲ４）、
Ｘは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｙは、ＣＲ６又はＮであり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ｍは、１、２、又は３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、又はヘテロアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であって、これらの基は全て、１個、２個、又はそれより多いFまたはCｌのようなハロゲン原子若しくはアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ヒドロキシ、式ＯＰＯ３Ｒ９２若しくはＯＳＯ３Ｒ１０の基、又は少なくとも１つのＯＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ９２若しくはＣＯＯＨ基を有するヘテロアルキル基、又は天然に生じるアミノ酸のエステル、あるいはそれらの誘導体であり、式中該Ｒ９基は互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアラルキルであり、そして式中Ｒ１０はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒ５は、以下の基
【０００６】
【化２】
【０００７】
から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＯＭｅであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、置換若しくは無置換のアルキル基、又は置換若しくは無置換のヘテロ−アルキル基であるか、あるいはＲ３がＨではなく、かつＲ７がＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＣｌでない場合、Ｒ３及びＲ７は、アルキレン、アルケニレン、若しくはヘテロアルキレン基を介して結合し得るか、又はシクロ−アルキレン若しくはヘテロシクロアルキレン基の一部であり得、かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロアルキルアリール、又はヘテロアルキルヘテロアリール基である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はそれらの配合物である。
【０００８】
本明細書中で示されているような式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の特定の化合物は、本明細書中において特に言及又は記載されるであろう唯一のものである互変異性体、異なる幾何学的異性体（これは通常シス／トランス異性体又はより一般的には（Ｅ）及び（Ｚ）異性体として表される）、又は１個若しくはそれ以上のキラル炭素原子の結果としての異なる光学異性体（これは通常カーン−インゴールド−プレログ(cahn-ingold-prelog)又はＲ／Ｓシステムに基づいて命名される）を有していてもよいことが理解される。さらには、多形を示す化合物があってもよい。これら全ての互変異性体、幾何学的又は光学的異性体（並びにラセミ化合物及びジアステレオマー）及び多形体が本発明に含まれている。
【０００９】
用語アルキルは、飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基を表しており、１〜１０個の、好ましくは１〜６個の炭素原子、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−オクチル又はｎ−ペンチル基を含有する。どのアルキル基も本明細書中で定義されるように、１、２個、又はそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ又はＮＯ２で置換されてもよい。
【００１０】
用語アルケニル及びアルキニルは、不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル基（１、２、又はそれ以上の二重及び／又は三重結合、１又は２の二重結合を好ましくは有するアルケニル、及び１又は２の三重結合を好ましくは有するアルキニルを有する）を表しており、これは２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子、例えば：エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、ｎ−ペンテニル、ブテニル、イソプレニル、又はヘキサ−２−エニル；エチニル、プロピニル、又はブチニル基を含有する。どのアルケニル又はアルキニル基も本明細書中で定義されるように、１、２個、又はそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ又はＮＯ２で置換されていてもよい。
【００１１】
用語ヘテロアルキルは、本明細書中で定義されるようにアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を表しており、１又はそれ以上の炭素原子が酸素、窒素、リン、又は硫黄原子によって置き換えられており、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシのようなアルコキシ基、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチル、又は２−エトキシエチルのようなアルコキシアルキル基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、若しくはジエチルアミノのようなアルキルアミノ基、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオのようなアルキルチオ基、又はシアノ基で置き換えられていてもよい。また、ケト基を含有する上記基のうちの１つを表していてもよい。
用語へテロアルキルはさらに、アセチル、プロピニル、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、アセチルアミノ、若しくはプロピオニルアミノのようなカルボン酸若しくはカルボン酸アミド、カルボキシメチル、カルボキシエチル、若しくはカルボキシプロピルのようなカルボキシアルキル基、カルボキシルアルキルエステル、アルキルチオカルボキシアミノ基、アルコキシイミノ基、アルキルアミノチオカルボキシアミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基から由来する基を表す。どのヘテロアルキル基も本明細書中で定義されるように、１、２個、又はそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ又はＮＯ２で置換されていてもよい。
【００１２】
用語シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和の（１、２又はそれ以上の二重及び／又は三重結合を有する）、１、２又はそれ以上の環を有する環状基を表しており、３〜１４個の炭素環原子、好ましくは５又は６〜１０個の炭素環原子を有しており、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラリン、シクロペンテニル、又はシクロヘキサ−２−エニル基を有する。どのシクロアルキル基も本明細書中で定義されるように、１、２個、若しくはそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｎ３、ＮＯ２、メチル若しくはエチルのようなアルキル基、メトキシのようなヘテロアルキル基、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はシアン化物で置換されていてもよい。
【００１３】
用語へテロシクロアルキルは本明細書中で定義されるように、シクロアルキル基を表しており、１、２個、又はそれ以上の炭素環原子が１、２個、又はそれ以上の酸素、窒素、リン、又は硫黄原子あるいはＳ（０）１〜２基、例えばピペリジノ、モルフォリオ、又はピペラジノ基によって置き換えられている。
【００１４】
用語アリールは、１、２個、又はそれ以上の環を有する芳香族環状基を表しており、５〜１４個の炭素環原子、好ましくは５個又は６〜１０個の炭素環原子を有し、例えばフェニル、又はナフチル基を有する。どのアリール基も本明細書中で定義されるように、１、２個、又はそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｎ３、ＮＯ２、メチル又はエチルのようなアルキル基、メトキシのようなヘテロアルキル基、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はシアン化物で置換されていてもよい。
【００１５】
用語ヘテロアリールは、本明細書中で定義されるようにアリール基を表しており、１個、２個、又はそれ以上の炭素環原子が酸素、窒素、ホウ素、リン、又は硫黄原子で置き換えられており、例えばピリジル、イミダゾリル、ピペラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニル基である。
【００１６】
用語アラルキル（又はアリルアルキル、アルキルアリル）は、アリール又はアルキル及び／又はシクロアルキル基の両方を含む基を表している。
【００１７】
用語へテロアリールアルキル（又はヘテロアルキルアリール又はヘテロアルキルヘテロアリールなど）は、本明細書中定義されるとおりのアラルキル基を表しており、１個、２個、３個又はそれより多くの炭素原子が１個、２個、３個又はそれより多くの酸素、窒素、リン、又は硫黄原子、又はＳ（Ｏ）１〜２基で置き換えられている。
【００１８】
本明細書中定義されるとおりの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアリール−アルキル基は、１個又はそれより多くの、ハロゲン原子、ＮＨ２、ＳＨ、ＮＯ２、又はＯＨ基、又は本明細書中定義されるとおりの無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、アラルキル−オキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられてもよい。
【００１９】
用語「随意に置換される」又は「置換される」は、１個又はそれより多くの水素原子が、ハロゲン原子、ＮＨ２、ＳＨ、ＮＯ２、若しくはＯＨ基で、又は本明細書中定義されるとおりの無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられてもよい基を表す。
【００２０】
本発明の好ましい及び／又は有利な実施形態は、サブクレームの事項である。
【００２１】
Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２２】
Ｒ２がＦ又はＨである式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２３】
Ｒ３がエチル、２−プロピル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）、フェニル、又はピリジル基である、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。これら全ての基は、１個、２個、３個、又はそれ以上のフッ素原子又はアミノ基により置換されてもよい。
【００２４】
Ｒ３がシクロプロピル基である、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００２５】
Ｒ７及びＲ３がともに、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−の架橋を形成する、式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。ここで、キラル中心における好ましい空間的配置は最終化合物においてＳ配置を与えるものである。
【００２６】
Ｒ４がヒドロキシ、又は式ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの基、又は天然に生じるアミノ酸エステル、あるいはそれらの誘導体（すなわち式−ＯＣＯＣＨＲ’ＮＨ２の基又はそのエステルアミド若しくはアルキルアミンなどの誘導体、式中Ｒ’はアスパラギン酸、グルタル酸、リシンなどの天然に生じるアミノ酸の側鎖である。例えばジメチルアミノグリシンＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）である、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００２７】
さらに好ましいのは式(Ｉ)の化合物であり、ここで、Ｒ８は、式−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨアリール、−ＣＨ２Ｏヘテロアリール（特に、−オキサ−３−オキサゾール）、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＳＯＭｅ、又は−ＮＨＣＯＭｅの基である。特には、−ＣＨ２ＮＨＣＳＭｅ又は−ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅである、式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２８】
Ｒ５が以下の構造：
【００２９】
【化３】
【００３０】
を有する式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３１】
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又は１個、２個、又は３個のフッ素原子で置換されてもよいメトキシ基である、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００３２】
ＸがＮ又はＣＨである、式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００３３】
ＹがＣＨ又はＮである、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００３４】
Ａが、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ１〜６ヘテロアルキレン、シクロプロピレン、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、ラクタム、又はラクトンである式（Ｉ）の化合物がさらに好ましく、これらの基は全て置換されてもよい。
【００３５】
Ａが式−Ｏ−Ｂ−の基であり、ＢがＣ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基、Ｃ２〜４アルキニレン基又はＣ１〜４ヘテロアルキレン基であり、これらの基は全て、１つ、２つ、又はそれより多くのヒドロキシ又はアミノ基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００３６】
Ａは、式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−の基である、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３７】
ＢがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３８】
以下の式（ＩＩ）：
【００３９】
【化４】
【００４０】
式中、残基は上記のとおり定義される。好ましい実施形態において、ＢはＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、ＸはＣＨ、Ｎ、又はＣ−ＯＭｅであり、そしてＲ３はシクロプロピルであるか、あるいはＸはＣＲ７であり、そしてＲ７とＲ３が一緒に式−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−の架橋を形成し、式中キラル中心における好ましい立体配置は最終化合物において（Ｓ）配置を与えるものであり、ｎは１、２、又は３であり、ｍは１、２、又は３であり、そしてＲ４はヒドロキシ、又は式ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの基、又は天然に生じるアミノ酸のエステル、あるいはそれらの誘導体である。
【００４１】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩（最も好ましくは一ナトリウム塩）あるいはそれらの混合物がより好ましい。Ｒ４がＯＰＯ３Ｈ２又はＯＳＯ３Ｈである式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩（最も好ましくは一ナトリウム塩）あるいはそれらの混合物が特に好ましい。
【００４２】
Ｒ３がシクロプロピル基であり、ＸがＣＨ又はＮであり、ｎが２であり、ｍが２であり、Ｒ４がＯＰＯ３Ｈ２であり、そしてＢがＣＨ２である、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩が特に好ましい。
【００４３】
本発明はまた、薬理学的に受容可能な塩、又は溶媒和物及び水和物の各々に関するものであり、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の組成物及び製剤に関する。本発明はこれらの化合物を含む薬学的に有用な薬剤を製造する工程を記載し、並びに、薬学的に有用な薬剤の生産のためのこれらの化合物の使用を記載する。
【００４４】
本発明による医薬組成物は、有効薬剤として式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を少なくとも一つ含有し、任意で担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバンドを含有する。任意で、本発明による医薬組成物は、さらに既知の抗生物質を含有してもよい。
【００４５】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の十分な塩基性化合物の薬理学的に受容可能な塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような生理学的に受容可能な無機酸の塩；又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸のような有機酸の塩である。さらに、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の十分な酸性化合物は、アルカリ、又はアルカリ土類金属塩を形成し、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、若しくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；若しくは有機塩基塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、リジン又はアルギニン塩である。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は溶媒和されてもよく、特に水和されてもよい。水和は生産工程中に、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の最初は水不含の化合物の吸湿特性の結果、生じることができる。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は不斉Ｃ原子を含有し、アキラルの化合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、又は任意の純粋な化合物のどちらかとして存在してもよい。
【００４６】
本発明はまた、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物及び、アルコキシ−、アラルキルオキシ−、アシル−、スルホン酸、リン酸、アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）、２−アルキル−、２−アリール−、又は２−アラキル−オキシカルボニル−２−アルキリデンエチル基、又は本明細書中で定義されるようなアシルオキシ基、例えばエトキシ、ベンジルオキシ、アセチル、アセチルオキシ等の、生理学的条件下で開裂されるであろう少なくとも１つの薬理学的に受容可能な保護基から構成されるプロドラッグにも関する。Ｒ４がＯＨである、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物のヒドロキシ基のプロドラッグが特に好ましい。
【００４７】
上述したとおり、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する治療的に有用な薬剤、その溶媒和物、塩又は製剤もまた、本発明の範囲に含まれる。一般的に、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は当該技術分野では、既知の受容可能な様式を使用することによって、単独で又は他の治療剤と組み合わせて投与されるだろう。そのような治療的に有用な薬剤は以下の経路のうちの１つによって投与されることができる：錠剤、糖衣錠、被覆錠剤、丸剤、半固体剤、柔らかい又は堅いカプセル、例えば柔らかい及び堅いゼラチンカプセル、水性又は油性の液剤、乳剤、懸濁剤、又はシロップ剤などの経口、例えば注射可能な液剤、又は懸濁剤などとしての静脈注射、筋内注射、皮下注射を含む非経口、坐剤として直腸経由、例えば粉末製剤、微結晶剤、又は噴霧剤（例えば液状エーロゾル）として吸入又は吹き入れによって、活性成分を含む膏剤のような例えば経皮的送達システム（ＴＤＳ）を介した経皮、又は経鼻腔。錠剤、丸剤、半固体剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び堅い、例えばゼラチン及びカプセルの製造のために、治療的に有用な生成物が薬理学的に不活性の、無機的又は有機的賦形剤、例えばラクトース、シュークロース、グルコース、ゼラチン、モルト、シリカゲル、デンプン、又はその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はそれらの塩、乾燥スキムミルク等と混合してもよい。柔らかいカプセルの製造のために、植物油脂、石油、動物油脂、又は合成油脂、ワックス、脂肪、ポリオール等のような賦形剤を使用することもできる。液状溶剤、乳剤又は懸濁剤、又はシロップ剤の製造のために、水、アルコール、食塩水溶液、ブドウ糖水溶液、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油脂、石油、動物性油脂、合成油脂などを賦形剤として使用をしてもよい。特に好ましいのは脂質であり、より好ましいのはリン脂質であり（天然由来のものが好ましく；特に３００から３５０ｎｍの間の粒子の大きさが好ましい）、好ましくは、リン酸緩衝液塩中であることが好ましい（ｐＨ＝７〜８、好ましくは７．４）。坐剤の場合、植物性油脂、石油、動物性油脂、又は合成油脂、ワックス、脂質、及びポリオールのような賦形剤を用いることができる。エアロゾル製剤の場合、目的に適した圧縮ガスが用いられ、例えば、酸素、窒素、及び二酸化炭素が用いられる。薬学的に有用な薬剤はまた、保存用添加剤、例えばＵＶ安定化剤などの安定化剤、乳化剤、甘味料、芳香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、被覆添加物、及び抗酸化剤を含む。
【００４８】
患者一人当たりの一日の投薬量は約１ｍｇ〜４０００ｍｇ、特に約５０ｍｇ〜３ｇが、従来技術によると通例であり、服用量は年齢、哺乳動物の状態、及び治療又は予防される病気の種類に応じることが推奨される。一日の投薬量は、一回の服用で投与することも、又は数回の服用に分けることもできる。約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、及び２０００ｍｇの平均一回服用量が計画できる。
【００４９】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームに従って合成することができる：
【００５０】
【化５】
【００５１】
反応条件：
工程１：ジクロロメタン、水酸化カリウム（５０％）、３時間、室温；９７％。工程２：水素、白金（platinium）／活性炭、２０時間、室温；続いて、クロロギ酸ベンジル、アセトン／水、炭酸水素ナトリウム、１２時間、室温、９８％。工程３：ｎ−ブチル−リチウム、−６０℃、２４時間、８０％。工程４：塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、ジクロロメタン、；１００％。工程５：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のアジ化ナトリウム、９０℃、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム、５時間、９０％。工程６：水素、水酸化パラジウム、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、２４時間、続いて、酢酸、酢酸エチル、室温、２時間、７０％。工程７：ジメチルホルムアミド、水素化ナトリウム、７０℃、１２時間、７５％。工程８：水素、水酸化パラジウム、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、２４ｈ、室温、１００％。工程９：Ｎ−メチル−ピロリジノン、１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１、８−ナフチリジン−３−カルボン酸（市販品）、ＴＭＳ−Ｃｌ、Ｈuｎｉｇ Ｂａｓｅ又は炭酸カリウム、８０℃、５時間、８０％。
【実施例】
【００５２】
実施例１：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【００５３】
【化６】
【００５４】
工程１：（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル：
３４．９ｇの１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（ＷＯ ０３０６４４１３）（ＭＷ：２４７．２８、１４１ｍｍｏｌ）及び３４０ｍｇの５％白金（platinium）／活性炭の３５０ｍｌ酢酸エチル溶液を、常圧及び室温で、水素存在下で撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニターし、その反応は、２０時間後に完了した。触媒をグラスファイバーフィルターで濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発乾固させた。油状残渣を５００ｍｌのアセトンに溶解させて、２５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液及び１７．５ｇの重炭酸ナトリウム（ＭＷ：８４．０１、２０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５℃に冷却して、２６．０８ｇのクロロギ酸ベンジル（ＭＷ：１７０．５９、１５２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応系を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル３：１）でモニターした。アセトンを蒸発させ、残渣を５００ｍｌの水で希釈して、固体を濾過した。結晶を５００ｍｌの水で洗って乾燥させた。収率：４８．０５ｇ、９５．８％。ＭＳ：３５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋、３５０．８、（Ｍ−Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００５５】
工程２：（５Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−メチル−オキサゾリジン−２−オン：
１７．５ｇの（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（ＭＷ：３５１．３８、５０ｍｍｏｌ）の３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン溶液を、撹拌しながらドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。２．３Ｍのｎ−ブチル−リチウムｎ−ヘキサン溶液（５２．５ｍｍｏｌ）２２．８ｍｌを滴下して加え、そして反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。７．９２ｇのＲ（−）−酪酸グリシジル（ＭＷ：１４４．１７、６０ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を室温まで昇温させた。反応をＨＰＬＣでモニターし、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷して１００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。有機層を２００ｍｌの水及び２００ｍｌの食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を２００ｍｌの１／１酢酸エチル／ヘキサン混合物から結晶化させた。固体を集め、１５０ｍｌの９／１酢酸エチル／ジクロロメタン混合物から再結晶させた。無色結晶を集めて乾燥させた。収率：１０．４ｇ、６５．５％。ＭＳ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００５６】
工程３：（５Ｓ）−５−アジドメチル−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン：
３００ｍｌのジクロロメタンに１０ｇの（５Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（ＭＷ：３１７．３２、３１．５１ｍｍｏｌ）及び４．７８ｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、４７．２６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を、１０℃で撹拌しながら、４．３２ｇの塩化メタンスルホニル（ＭＷ：１１４．５５、３７．８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）でモニターした。反応混合物を１００ｍｌの水で急冷して、有機層を１００ｍｌの食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、５．１２ｇのアジ化ナトリウム（ＭＷ：６５．０１、７８．７ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。懸濁液を９０℃で一晩撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニターした。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、残渣を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、そして有機層を１００ｍｌの水及び１００ｍｌの食塩水で続けて洗った。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を１５０ｍｌの１／１酢酸エチル：ヘキサン混合物から結晶化させた。結晶を集めてオフホワイト固体を得た。収率：１０．４ｇ、９７％。ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋−。方法：ＥＳＩ＋。
【００５７】
工程４：Ｎ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド：
１０．４ｇの（５Ｓ）−５−アジドメチル−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＭＷ：３４２．３３、３０．３８ｍｍｏｌ）及び１．５ｇの１０％パラジウム／活性炭を４００ｍｌの１：１メタノール：酢酸エチル混合物に懸濁させ、水素存在下、室温で２日間撹拌した。触媒をグラスファイバー濾紙を用いて濾別し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を１００ｍｌの酢酸に溶解させ、３．７２ｇの無水酢酸（ＭＷ：１０２．０９、３６．４５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１：１酢酸エチル：ヘキサン混合物から結晶化させてオフホワイト固体を得た。収率：６．７６ｇ、８３％。ＭＳ：２６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、２６７．３、（Ｍ−Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００５８】
工程５：４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
２２．７２ｇの１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルエステル（ＷＯ ９８０３５０７）（ＭＷ：２４７．２９、９２ｍｍｏｌ）、２１．４５ｇのＮ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、８０ｍｍｏｌ）、及び１６．５８ｇの炭酸カリウム（ＭＷ：１３８．２０、１２０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で７時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）でモニターした。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、そして残渣を６００ｍｌの９：１ジクロロメタン／メタノール混合物に溶解させた。有機層を４００ｍｌの水及び４００ｍｌの食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。混合物を減圧下４００ｍｌの最終体積に濃縮した。スラリーを室温で一晩撹拌した。結晶を濾過して、１５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌのペンタンで続けて洗った。収率：３１．６５ｇ、７６．７％。ＭＳ：５１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００５９】
工程６：Ｎ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝］−アセトアミド：
３１ｇの４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロフェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：５１５．５４、６０．１３ｍｍｏｌ）及び２．５ｇの１０％パラジウム／活性炭を、３１０ｍｌのメタノール及び１５０ｍｌの酢酸エチルに懸濁させ、水素存在下で４時間撹拌した。反応をＴＬＣ（酢酸エチル）でモニターした。反応スラリーを３００ｍｌのメタノールで希釈し、４０℃に温め、そしてグラスファイバー濾紙を用いて触媒を濾別した。濾液を１５０ｍｌに濃縮し、３００ｍｌの酢酸エチルで希釈して再び２００ｍｌに濃縮した。２００ｍｌのジエチルエーテルを加え、そして懸濁液を撹拌しながら０℃に冷却した。固体を集めて乾燥させた。収率：２１．６ｇ、９４．３％。ＭＳ：３８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００６０】
工程７：７−（４−｛［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
７１ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２５ｍｍｏｌ）、９５ｍｇのＮ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝］−アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．２５ｍｍｏｌ）、１０２ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．０ｍｍｏｌ）、及び８１ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、０．７５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させ、撹拌しながら５時間８０℃に加熱した。反応をＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）でモニターした。Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オンを蒸発させ、残渣を２０ｍｌの９：１ジクロロメタン：メタノール混合物に溶解させ、そしてこの溶液を１０ｍｌの０．１Ｎの塩酸水溶液及び２０ｍｌの食塩水で連続して洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を１０ｍｌの９：１ジクロロメタン：メタノール混合物に溶解させて、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。沈殿した固体を集めてオフホワイト固体を得た。母液を減圧下濃縮して第二の収集物を得た。収率：１００ｍｇ、６４％。ＭＳ：６２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２６．８（Ｍ−Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００６１】
実施例２：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【００６２】
【化７】
【００６３】
工程１：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
１２５ｍｇの７−（４−｛［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：６２７．６０、０．２ｍｍｏｌ）及び４２ｍｇのテトラゾール（ＭＷ：７０．０５、０．６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、１３８ｍｇのジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（ＭＷ：３４５．４２、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。最初は懸濁液であったものがゆっくりと透明になった。溶液を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）でモニターした。反応混合物を０℃に冷却して、０．５Ｍのｍ−クロロ過安息香酸のジクロロメタン溶液０．６ｍｌで処理した。混合物を室温で２時間撹拌して、２０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機層を２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び２０ｍｌの食塩水で続けて洗って、硫酸マグネシウムで乾燥させた。スラリーを濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として９／１ジクロロメタン／メタノール混合物を用いてシリカのクロマトグラフィーで精製してオフホワイト固体を得た。収率：１５８ｍｇ、８９％。ＭＳ：８８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、８８７．０（Ｍ−Ｈ）−。方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００６４】
工程２：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−（５−アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
１５８ｍｇの７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：８８７．８４、０．１７７ｍｍｏｌ）及び２０ｍｇの２０％水酸化パラジウム／活性炭を２０ｍｌの６／３／１ジクロロメタン／メタノール／水混合物に懸濁させ、水素存在下、室温で３時間撹拌した。触媒を、グラスファイバー濾紙を用いて濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１０ｍｌのメタノールに溶解させた。溶液を２０ｍｌの水で希釈すると白色固体が沈殿した。固体を集めて乾燥させた。収率：８５ｍｇ、６８％。ＭＳ：７０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、７０６．５（Ｍ−Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００６５】
実施例３：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【００６６】
【化８】
【００６７】
工程１：４−｛４−［５Ｓ−（５−アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例１の工程５と同様に、３．８３ｇの１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ ０２０４４６２）（ＭＷ：２１３．２８、１８ｍｍｏｌ）、４．０２ｇのＮ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、１５ｍｍｏｌ）、及び３．１ｇの炭酸カリウム（ＭＷ：１３８．２０、２２．５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジメチルホルムアミド中で反応させた。収率：４．８９ｇ、６７％。ＭＳ：４８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００６８】
工程２：４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
９６ｍｇの４−｛４−［５−（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ：４８１．５２、０．２ｍｍｏｌ）、１９５ｍｇのＺ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ（ＭＷ：４１４．４６、０．４ｍｍｏｌ）、及び４９ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＭＷ：１２２．１７、０．４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、室温で撹拌しながら、１１５ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＭＷ：１９１．７０、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして有機層を１０ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液、２０ｍｌの水、及び２０ｍｌの食塩水で続けて洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させて乾固させた。残渣を、溶離液として９／１のジクロロメタン／メタノールを用いてシリカのクロマトグラフィーで精製して、無色粘稠油状物を得た。収率：１５０ｍｇ、８８％。ＭＳ：８７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００６９】
工程３：２，６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩：
２００ｍｇの４−｛４−［５−（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ：９７７．９７、０．２２ｍｍｏｌ）を、メタノール中１．２５Ｍ乾燥塩酸４ｍｌに溶解させた。反応系を４０℃で２時間撹拌し、そして溶媒を減圧蒸留により除去してオフホワイト固体を得た。収率：１７８ｍｇ、定量的。ＭＳ：７７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００７０】
工程４：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２,６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
実施例１の工程７と同様に、６２ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２５ｍｍｏｌ）、１７８ｍｇの２、６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸４−｛４−［５−（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩（ＭＷ：８１４．３１、０．２２ｍｍｏｌ）、９０ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、０．８８ｍｍｏｌ）及び４８ｍｇのトリメチルクロロシラン（chlorsilan）（ＭＷ：１０８．６４、０．４４ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：９４ｍｇ、４２％。ＭＳ：１０２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００７１】
工程５：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
９４ｍｇの７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：１０２４．０５、０．０９１ｍｍｏｌ）、及び２０ｍｇの２０％水酸化パラジウム／活性炭を、２０ｍｌの６／３／１ジクロロメタン／メタノール／水混合物に懸濁させ、水素存在下、室温で４時間撹拌した。触媒を、グラスファイバー濾紙を用いて濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１０ｍｌのメタノールに溶解させた。溶液を２０ｍｌの水で希釈すると白色固体が沈殿した。固体を集めて乾燥させた。収率：２９ｍｇ、４３％。ＭＳ：７５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、７５５．２。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００７２】
実施例４：コハク酸モノ−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−（６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］エステル
【００７３】
【化９】
【００７４】
工程１：コハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル：
実施例３工程２と同様に、１０ｍｌのジクロロメタン中の８２５ｍｇの４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ：４８１．５２、１．７１ｍｍｏｌ）、１．０７ｇのコハク酸モノベンジルエステル（ＭＷ：２０８．２１、５．１４ｍｍｏｌ）、及び０．６３ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＭＷ：１２２．１７、５．１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら、１．３ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＭＷ：１９１．７０、６．８ｍｍｏｌ）で処理した。収率：８２０ｍｇ、７０％。ＭＳ：６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００７５】
工程２：コハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル：
８２０ｍｇのコハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル（ＭＷ：６７１．７２、１．２３ｍｍｏｌ）を４ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解させた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を３０ｍｌの９／１ジクロロメタン／メタノール混合物に溶解させ、そして有機層を３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び３０ｍｌの食塩水で続けて洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として２％のトリエチルアミンを含む９５／５ジクロロメタン／メタノール混合物を用いてシリカのクロマトグラフィーで精製した。収率：４２０ｍｇ、６０％。ＭＳ：５７２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００７６】
工程３：コハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−（６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−５−オキソ−５,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル：
実施例１の工程７と同様に、１１３ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．４ｍｍｏｌ）、２３０ｍｇのコハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル（ＭＷ：５７１．６０、０．４ｍｍｏｌ）、１６１ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．６ｍｍｏｌ）及び８７ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、０．８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：２５ｍｇ、７．６％。ＭＳ：８１９（Ｍ＋Ｈ）＋、８１７．８。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００７７】
工程４：コハク酸モノ−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−（６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−５−オキソ−５,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］エステル：
実施例３の工程５と同様に、２２ｍｇのコハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−（６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−５−オキソ−５,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル（ＭＷ：８１７．８０、０．０２６ｍｍｏｌ）及び２ｍｇの２０％水酸化パラジウム／活性炭を２０ｍｌの１／１テトラヒドロフラン／メタノール混合物に懸濁させた。収率：１６ｍｇ、８１％。ＭＳ：７２９（Ｍ＋Ｈ）＋、７２７（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００７８】
実施例５：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００７９】
【化１０】
【００８０】
６０ｇのＮ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝］−アセトアミド（Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５、ＭＷ：３８１．４０、０．１５７ｍｏｌｅ）及び２６．８７ｍｌのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．１５７ｍｏｌｅ）を３００ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに溶解させ、６７．８１ｇ（７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−ボロンジアセテート錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．１６５ｍｏｌｅ）で処理し、そして混合物を８０℃で５時間撹拌した。Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オンを減圧下で蒸発させ、そして残渣を３００ｍｌのメタノールに溶解させた。１０℃で３０分間、無水塩化水素を溶液に吹き込んだ。溶液を室温で撹拌していると黄色固体が沈殿した。ホウ素錯体から遊離酸への転換をＨＰＬＣでモニターした。混合物を３００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。固体を濾過して１００ｍｌの８／２酢酸エチル／メタノール及び１００ｍｌの酢酸エチルで洗った。黄色固体を乾燥させて８６．４ｇの黄色固体を得た。固体を４０℃で２００ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解させ、そして黄色溶液を、撹拌しながら１０００ｍｌの水に加えた。黄色固体を集め、水で洗って、乾燥させた。収率：７３ｇ、７４．５％。ＭＳ：６２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２５．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００８１】
実施例６：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００８２】
【化１１】
【００８３】
３５ｇの７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ＭＷ：６２６．６１、５５．８５ｍｍｏｌ）、及び６．４５ｇのテトラゾール（ＭＷ：７０．０５、９２．１５ｍｍｏｌ）を７００ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、２０ｍｌジクロロメタン溶液中の３１．８ｇのジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト（ＭＷ：３４５．４２、９２．１５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で、処理した。反応をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）でモニターした。反応系を１時間撹拌し、そして混合物を、０℃で、２００ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液及び１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗った。水層をジクロロメタンで逆洗浄した。合わせた有機層を５００ｍｌに濃縮して、室温で、１３．２ｍlの７０％ｔｅｒ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（ＭＷ：９０．１２、９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を３０分間撹拌し、５００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、そして有機層を２００ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液及び３００ｍｌの食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を４００ｍｌのジクロロメタンに溶解して４００ｍｌのＮ−ヘキサンで希釈した。混合物を４００ｍｌの体積に濃縮した（３００−ｍｂａｒ、４０℃の浴温）。粘稠油状物を注いで４００ｍｌの還流しているメタノールに溶解させた。溶液を減圧下３００ｍｌに濃縮して、室温で一晩撹拌した。スラリーを０℃に冷却し、固体を回収した。収率：２７．６０ｇ、５５．６％。ＭＳ：８８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、８８５．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００８４】
実施例７：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００８５】
【化１２】
【００８６】
２７ｇの７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ＭＷ：８８６．８５、３０．４４ｍｍｏｌ）を６００ｍｌのアセトニトリルに懸濁し、３３％の無水臭化水素酸の酢酸溶液５３ｍｌで処理した。黄色懸濁液を１５０ｍｌの酢酸で希釈して、４５℃に加熱した。反応をＨＰＬＣ／ＭＳでモニターしたところ、３時間後に完了した。粘稠懸濁液を、撹拌しながら、１．５Ｌの水に加えた。オフホワイト結晶を回収し、３００ｍｌの水、１５０ｍｌのエタノール、及び１５０ｍｌのエーテルで洗った。固体を１．３Ｌの水に懸濁させて、３５ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。固体は溶解し、その黄茶色溶液を１５ｇの活性炭で処理して、濾過した。濾液を、２００ｍｌの９５／５のジクロロメタン／メタノール混合物を３分割して抽出した。水層を４０ｍｌの１Ｍ塩酸溶液で処理し、そして撹拌することで生成物が結晶化した。固体を回収して乾燥させた。収率：１７．３−ｇ、８０．４％。ＭＳ：６０９．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６０７．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００８７】
実施例８：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００８８】
【化１３】
【００８９】
実施例５と同様に、１１４ｍｇのＮ−［{（５Ｓ）−３[３−フルオロ−４−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル}］−アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．３ｍｍｏｌ）、１２７ｍｇの１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−ジアセチルボレート（diacetylborate）（Ｓａｋｕｒａｉ、Ｎｏｂｕｈｉｒｏ；Ｓａｎｏ、Ｍｉｔｓｕｈａｒｕ；Ｈｉｒａｙａｍａ、Ｆｕｍｉｈｉｒｏ；Ｋｕｒｏｄａ、Ｔｓｕｙｏｓｈｉ；Ｕｅｍｏｒｉ、Ｓａｔｏｒｕ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；８；１６；１９９８；２１８５−２１９０）（ＭＷ：４２３．１３７、０．３ｍｍｏｌ）及び３８ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：１３７ｍｇ、６９．５％。ＭＳ：６５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、６５５．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００９０】
実施例９：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００９１】
【化１４】
【００９２】
実施例５と同様に、１１４ｍｇのＮ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル−メチル｝］−アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．３ｍｍｏｌ）、１２１ｍｇの１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸−ボロンジアセテート（boron diacetate）（ＷＯ ０３０３２９６２）（ＭＷ：４０５．１５、０．３ｍｍｏｌ）及び７７ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：１１７ｍｇ、６１．２％。ＭＳ：６３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６３７．５（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００９３】
実施例１０：９−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【００９４】
【化１５】
【００９５】
１４０ｍｇの９−１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（ＭＷ：２８１．２２、０．５ｍｍｏｌ）、１９１ｍｇのＮ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル−メチル｝］−アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．５ｍｍｏｌ）、及び１２９ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、１ｍｍｏｌ）の、１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン溶液を、８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解して、１．２Ｍの無水塩化水素メタノール溶液１０ｍｌで処理した。メタノールを蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルで温浸した。固体を回収して、ジクロロメタン／エタノール混合物から２回結晶化させた。収率：８８ｍｇ、２７％。ＭＳ：６４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６４１．５（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００９６】
実施例１１：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【００９７】
【化１６】
【００９８】
工程１：１−オキサ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ベンジルエステル：
３−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＷＯ ９６２４５９３）の５ｍｌのジクロロメタン溶液を、２．１６ｇの重炭酸ナトリウム（ＭＷ：８４．０１、２６．２８ｍｍｏｌ）及び２．４７ｇの８０％ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＷ：１７２．５７、１１．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び４５ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機層を、３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で続けて洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を、シリカのクロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製してオフホワイト固体を得た。収率：４４０ｍｇ、５７％。ＭＳ：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００９９】
工程２：３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
４２０ｍｇのＮ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、１．５６ｍｍｏｌ）の２ｍｌのジメチルホルムアミド溶液を、８３ｍｇの水素化ナトリウムで処理した。その懸濁液を、室温で１時間撹拌した。４４０ｍｇの１−オキサ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：２３３．２６、１．８８ｍｍｏｌ）の１ｍｌのＤＭＦ溶液を加え、その混合物を７０℃で３時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、そして残渣をシリカのクロマトグラフィー（１％のアンモニアを含む９５／５ジクロロメタン／メタノール混合物）で精製してオフホワイト粉末を得た。収率：６３０ｍｇ、８０％。ＭＳ：５０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１００】
工程３：Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−メトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド：
６６０ｍｇの３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：５０１．５１、１．３１ｍｍｏｌ）及び２０ｍｇの活性炭上の１０％パラジウムを２０ｍｌの１／１酢酸エチル／メタノール混合物に懸濁させ、水素下１２時間撹拌した。触媒をグラスファイバー濾紙で濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させて無色油状物を得た。収率：４００ｍｇ、８３．２％。ＭＳ：３６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１０１】
工程４：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
実施例１の工程７と同様に、３９ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２４ｍｍｏｌ）、９９ｍｇのＮ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．２４ｍｍｏｌ）、１０１ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．０ｍｍｏｌ）及び８０ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、０．７５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：７０ｍｇ、４６％。ＭＳ：６１４．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６１２．７（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１０２】
実施例１２：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１０３】
【化１７】
【０１０４】
実施例５と同様に、１０６ｍｇのＮ−{（５Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−(３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル}−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．２９ｍｍｏｌ）、１１９ｍｇの（７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−ボロンジアセテート錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．２９ｍｍｏｌ）及び７５ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．５８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：１９ｍｇ、１１％。ＭＳ：６１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋、６１１．５（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１０５】
実施例１３：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１０６】
【化１８】
【０１０７】
実施例５と同様に、１４３ｍｇのＮ−{（５Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル}−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．３９ｍｍｏｌ）、１６５ｍｇの１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ジアセチルボレート（ＭＷ：４２３．１３７、０．３９ｍｍｏｌ）及び１００ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．７８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：１４３ｍｇ、５７％。ＭＳ：６４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６４１．７（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１０８】
実施例１４：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１０９】
【化１９】
【０１１０】
実施例５と同様に、４８ｍｇのＮ−{（５Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル}−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．１３ｍｍｏｌ）、５３ｍｇの１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ボロンジアセテート（ＭＷ：４０５．１５、０．１３ｍｍｏｌ）及び３３ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．２６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：４１ｍｇ、５０％。ＭＳ：６２５．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２３．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１１１】
実施例１５：９−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【０１１２】
【化２０】
【０１１３】
実施例１０と同様に、１１０ｍｇの９−１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド[１，２，３−ｄｅ]−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（ＭＷ：２８１．２２、０．３９ｍｍｏｌ）、１４３ｍｇのＮ−｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．３９ｍｍｏｌ）、及び１００ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．７８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：１０３ｍｇ、４２％。ＭＳ：６２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１１４】
実施例１６：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１１５】
【化２１】
【０１１６】
工程１：４−メチレン−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１ｇのメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（ＭＷ：３５７．２２、２．７９ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を、−７８℃で、２．３Ｍのｎ−ブチルリチウムＮ−ヘキサン溶液１．２２ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、−７８℃で１０分間、次いで０℃で１時間撹拌した。黄色懸濁液を−７８℃に冷却して、５９５ｍｇの４−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ ２００００４４３７６）（ＭＷ：２１３．２７９、２．７８ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液で処理した。その反応混合物を、室温で１時間半撹拌した。反応混合物を、３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、３０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。有機層を、３０ｍｌの水及び３０ｍｌの食塩水で続けて洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製した。収率：４８７ｍｇ、８３％。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．３５ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ｂｕｔ．）；１．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、２．１４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、２．３３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．２９ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２）；４．６７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ビニル−ＣＨ２）。
【０１１７】
工程２：１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．６］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
実施例１１の工程１と同様に、４−メチレン−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（ＭＷ：２１１．３０７、１．７３ｍｍｏｌ）、１．１６ｍｇの重炭酸ナトリウム（ＭＷ：８４．０１、１３．８ｍｍｏｌ）及び１．３６ｍｇの８０％ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＷ：１７２．５７、６．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた。収率：２５０ｍｇ、６３％。ＭＳ：２２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１２７．８（Ｍ−（ＣＨ３）３ＣＯＣＯ）。方法：ＥＳＩ＋。
【０１１８】
工程３：４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
実施例１の工程５と同様に、２４７ｍｇの１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．６］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（ＭＷ：２２７．３１、１．０８ｍｍｏｌ）、２９６ｍｇのＮ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、８０ｍｍｏｌ）及び２２８ｍｇの炭酸カリウム（ＭＷ：１３８．２０、１．６５ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのジメチルホルムアミドに懸濁させた。収率：３３４ｍｇ、６２％。ＭＳ：４９６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０．８（Ｍ−（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１１９】
工程４：Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド：
３３４ｍｇの４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ：４９５．５５、０．６７４ｍｍｏｌ）を３ｍｌの１．２５Ｍ無水塩化水素メタノール溶液中で、３５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を４ｍｌの水に溶解させ、水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に中和した。水を蒸発させ、その残渣を３０ｍｌの９／１ジクロロメタン／メタノール混合物に溶解させた。不溶性塩を濾過し、濾液を蒸発乾固させてオフホワイト固体を得た。収率：２６６ｍｇ、定量的。ＭＳ：３９５．８（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１２０】
工程５：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
実施例５と同様に、１５０ｍｇのＮ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ＭＷ：３９５．４３）、９８ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．７５８ｍｍｏｌ）、１６３ｍｇの（７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−二酢酸ホウ素錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．３９７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：７０ｍｇ、２８．８％。ＭＳ：６４１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１２１】
実施例１７：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１２２】
【化２２】
【０１２３】
実施例１の工程７と同様に、９８ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．３４８ｍｍｏｌ）、１３８ｍｇのＮ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ＭＷ：３９５．４３、０．３４８ｍｍｏｌ）、１４０ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．３９ｍｍｏｌ）及び１１３ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、１．０４ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：１５０ｍｇ、７７％。ＭＳ：６４２．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６４０．７（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１２４】
実施例１８：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
【０１２５】
１８３ｇの実施例７の化合物を、室温で４００ｍＬの乾燥ＤＭＳＯに溶解させた。次いで、その溶液を６０ｇのフラー土（Fullers earth）で処理して濾別した。残った固体を５０ｍＬの乾燥ＤＭＳＯで洗った。合わせた濾液を、窒素下で、さらに５０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ及び２０００ｍｌの乾燥アセトンと混合した。この溶液に、室温で、４７．１ｇのナトリウム−２−エチルヘキサノエート（酢酸エチル中９７％、すなわち２５０ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。次いで、室温で、得られた懸濁液を１時間撹拌し、続いて２７５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液をさらに１時間撹拌し、得られた結晶を濾過により回収し、酢酸エチルで固体を洗って（１０×５００ｍｌ）ＤＭＳＯを除去し、それから減圧で乾燥させた。まだＤＭＳＯ及び／又は酢酸エチルが残っている場合には、固体をアセトン／水（９９：１）と共に２４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、アセトン／水（９９：１）（２×５００ｍｌ）で洗い、次いでフィルター上で１２時間吸引乾燥させた。次いで、固体を減圧乾燥させた。収率：９０％。
【０１２６】
実施例１９：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応による構造ブロックの形成
−４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１２７】
【化２３】
【０１２８】
工程１：（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル：
炭酸水素ナトリウム（２７．６３ｇ、０．３２９ｍｏｌ、１．２５当量）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３３３ｍｌ）を、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（５０．０ｇ、０．２６３ｍｏｌ、１当量）のアセトン溶液（６６０ｍｌ）を撹拌しながら、これに加えた。得られた混合物を１５℃に冷却し、反応温度が２２℃を超えないように注意しながら、クロロギ酸ベンジル（３９ｍｌ、０．２７６ｍｏｌ、１．０５当量）を少しずつ加えた。混合物を、室温で９０分以上撹拌し、アセトンを減圧下で除去した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍｌ）。それから、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗って、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去してｎ−ヘキサンを加えた。その混合物を、室温で３０分間撹拌し、結晶を濾過し、ヘキサンで洗って第一の固体収集物を得た。濾液を蒸発させ、固体を０℃でヘプタンと混合して３０分間撹拌した。その生成物を再び濾過し、固体の第二収集物を得た。そして２つの収集物を合わせて、固体として生成物（８５、３ｇ、定量的）を得た。
【０１２９】
工程２：（５Ｒ）３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン：
窒素下−３０℃で、ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．３Ｍ、１１８．３ｍｌ、０．２７２ｍｏｌ、１．０６当量）を無水ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２５．０ｇ、０．５３ｍｏｌ、２．０７当量）に加えた。その混合物を、−３０℃で３０分間撹拌し、次いでゆっくりと０℃に昇温させた。０℃で３０分後、温度を低く保ちながら、（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（８３ｇ、０．２５６ｍｏｌ、１当量）を少しずつ加え、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。この氷冷した混合物に、Ｒ（−）−酪酸グリシジル（３９．７ｍｌ、０．２８８ｍｏｌ、１．１２当量）を加え、混合物を徐々に室温に戻した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルで再結晶して生成物を得た（６４．１ｇ、８６．４％）。
【０１３０】
工程３：メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−（５Ｒ）−イルメチルエステル：
（５Ｒ）３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（５４．０ｇ、０．１８６ｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（５１．８ｍｌ、０、３７２ｍｏｌ、２当量）の無水ＤＣＭ（４２０ｍｌ）溶液を０℃に氷冷し、これに塩化メタンスルホニル（２７．４ｍｌ、０．３５４ｍｏｌ、１．９当量）を加えた。得られた溶液を室温に戻し、次いで３時間以上撹拌した。それから、混合物を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗うと、沈殿が生じた。固体を濾過してＤＣＭで洗い、その濾液と洗液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、得られた固体をジエチルエーテルとともに撹拌した。次いで、固体を濾過し、氷冷したジエチルエーテルで洗い、乾燥させて生成物を得た（６８．５ｇ、定量的）。
【０１３１】
工程４：（５Ｒ）−アジドメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）オキサゾリジン−２−オン：
メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−（５Ｒ）−イルメチルエステル（６８．５ｇ、０．１８６ｍｏｌ、１当量）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．６８６ｇ、０．００１８６ｍｏｌ、０．０１当量）及びアジ化ナトリウム（２４．５７ｇ、０．３７８ｍｏｌ、２．０３当量）を無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）に懸濁させ、それを窒素下、８０℃で一晩撹拌した。反応系を冷却し、ＤＭＦを蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和塩化ナトリウムで洗ってＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た（５８．６ｇ、定量的）。
【０１３２】
工程５：（５Ｒ）−アミノメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）オキサゾリジン−２−オン：
（５Ｒ）−アジドメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１０．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１２．６ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．４４当量）、及び水（７．８ｍｌ、４３３ｍｍｏｌ、１３当量）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）中混合物を８０℃で撹拌した。いったん反応が終了すると、これを冷却して、溶媒を減圧下除去した。残渣をクロマトグラフィー（トリフェニルホスフィン誘導体を除去するため最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン／メタノール９／１）で精製して、生成物を白色固体として得た（９．６３ｇ、定量的）。
【０１３３】
工程６：（５Ｓ）−Ｎ−［（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド：
（５Ｒ）−アミノメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）オキサゾリジン−２−オン（９．６３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１当量）に、酢酸（９ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ、４．６８当量）及び無水酢酸（９ｍｌ、９５．３ｍｍｏｌ、２．８６当量）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を高真空下除去して、生成物をベージュ固体として得た（１１．０３ｇ、定量的）。
【０１３４】
工程７：４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＢＯＣ２Ｏ（６．０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のジオキサン（２５ｍｌ）溶液を、水／ジオキサン（５０ｍｌ、１／１）中４−ピペリドン塩酸塩水和物（３、９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１当量）に加えた。加えている間、反応系は発熱し、加え終わった後、反応系を室温で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、そして得られた残渣を酢酸エチルに抽出してＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た（５．０６ｇ、定量的）。
【０１３５】
工程８：４−ヒドロキシ−４−トリメチルシラニルエチニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
窒素下−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．３Ｍ溶液、１６．０ｍｌ、３６．８ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＭＳ−アルキン（６．０３ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ、１．２６当量）のＴＨＦ（１２４ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで徐々に昇温させた。３０分後、１０％硫酸水素ナトリウムを加えて反応を急冷した。２相を分離して、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後の淡黄色残渣（７ｇ、７０％）は、さらに精製することなく用いるのに十分なほど純粋であることがわかった。
【０１３６】
工程９：４−エチニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−ヒドロキシ−４−トリメチルシラニルエチニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、０．３当量）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）混合物を、室温で６時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下除去し、残渣をジエチルエーテルで懸濁した。懸濁液を、飽和塩化アンモニウム及び水で洗ってＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た（４．５ｇ、８６％）。
【０１３７】
工程１０：４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＰｄＣｌ２（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）２（２９７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、０．１当量）及び１４８ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．２当量）をアルゴン下室温で撹拌した。次いで、（５Ｓ）−Ｎ−［（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（１．４０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１当量）、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中４−エチニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２４ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．３当量）及びジイソプロピルアミン（１０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間室温で撹拌した。反応が始まらなかったので、混合物を、一晩中撹拌しながら５０℃まで加熱した。水及びジエチルエーテルを加え、２層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗ってＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（トリフェニルホスフィン残渣を除去する目的で最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物を灰色固体として得た（１．５５ｇ、７７％）。
【０１３８】
実施例２０：Ｈｅｃｋ反応による構造ブロックの形成
−４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アクリロイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル。
【０１３９】
【化２４】
【０１４０】
工程１：ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
２０ｇのピペラジン（２０ｇ、０．２３ｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（８００ｍｌ）溶液を撹拌しながら、室温で、ここに２４ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ、０．１１ｍｏｌ、１当量）の２００ｍｌのジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで混合物を濾過して、濾液を蒸発させた。引き続き、ジエチルエーテルを残渣に加え、混合物を再び濾過して、濾液にｎ−ヘプタンを加えた。懸濁液を再び濾過し、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た（１９ｇ、４３．９％）。
【０１４１】
工程２：４−アクリロイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
ピペラジン１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃に氷冷し、撹拌しながらここに塩化アクリロイル（０．８ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加えた。次いで、混合物を撹拌して、２時間かけて室温に戻した。１Ｍの塩酸溶液（５０ｍＬ）を混合物に加え、２層を分離した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗ってＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）で精製して、生成物を白色固体として得た（１．２６ｇ、４９％）。
【０１４２】
工程３：４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アクリロイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、（５Ｓ）−Ｎ−［（４−ブロモ−３フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（１．９９８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１当量）、４−アクリロイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．０６７当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を１４０℃で４時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、再び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（トリフェニルホスフィン残渣を除去する目的で最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物を灰色固体として得た（１．３ｇ、４６％）。
【０１４３】
実施例２１：フェノールを用いたエポキシドの開環による構造ブロックの形成
−４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０１４４】
【化２５】
【０１４５】
工程１：４−オキシランカルボニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に無水ｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（ノナン中５．５Ｍ、２．０７ｍｌ、１１．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン下−７８℃で加えた。得られた溶液に、−７８℃で、ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．３Ｍ、３．３６ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、溶液をこの温度でさらに５分間撹拌した。次いで、４−アクリロイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．９６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下して加えた。引き続き、得られた混合物をゆっくりと室温まで昇温して、さらに１６時間撹拌した。それから、混合物に亜硫酸ナトリウム（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．５５当量）を加え、これを１５分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン４／１）で精製して、生成物を白色固体として得た（０．３９ｇ、１９％）。
【０１４６】
工程２：４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
Ｎ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程４、実施例１）（０．１０４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（０．０８１ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を撹拌しながら、ここに４−オキシランカルボニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を８０℃に加熱して、４時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、そしてジクロロメタン／メタノール（１０ｍｌ、９／１）を加えた。有機層を水（２×１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、これを濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９／１）で精製して、生成物を白色固体として得た（０．０８ｇ、３９％）。
【０１４７】
実施例２２：フェノール基のアルキル化による構造ブロックの形成
−４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０１４８】
【化２６】
【０１４９】
工程１：４−（２−ブロモアセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（４．０ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．０５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ、４．３当量）のジクロロメタン（１０８ｍｌ）中混合物を氷冷し撹拌しながら、ここにブロモアセチルブロミド（４．８６ｍｌ、２１．４７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加えた。得られた混合物を水（２×５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）で精製して、生成物を橙色油状物として得た（２．７２ｇ、４１％）。
【０１５０】
工程２：４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
Ｎ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程４、実施例１）（１．７５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（１．１３８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３２ｍｌ）溶液を撹拌しながら、ここに４−（２−ブロモアセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱して、３０分間撹拌し、そして冷却してジクロロメタン／メタノール（１００ｍｌ、９／１）を加えた。次いで、有機層を水（２×１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。それから、これを濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９／１）で精製して、生成物を褐色固体として得た（１．７２ｇ、５５％）。
【０１５１】
実施例２３：三重結合の還元による構造ブロックの形成
４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０１５２】
【化２７】
【０１５３】
４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１９）（０．９５ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール／酢酸エチル（２０ｍｌ、１／１）溶液を撹拌しながら、ここに１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。次いで、水素風船を用いて、混合物を水素化した。反応が完了したところで、１０％Ｐｄ／Ｃをセライト濾過で除去し、そして固体をメタノール／酢酸エチル（２×１０ｍｌ、１／１）で洗った。濾液及び洗液を蒸発させて、白色固体（０．９６ｇ、定量的）を得た。これはさらに精製することなく用いるのに十分なほど純粋であることがわかった。
【０１５４】
ｔ−ブチル保護基を除去する一般手順
塩化水素（１．２５Ｍメタノール溶液、４、０当量）を室温で、アミン（１当量）に加えた。混合物を、室温で又は終了まで４０℃に加熱し、その後冷却するかのいずれかで撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨをｐＨ１０に調整した。得られた混合物を蒸発させて、ジクロロメタン／メタノール９／１で再び溶解させた。次いで、混合物の入ったフラスコを超音波浴に入れ、５分間超音波処理して、濾過した。それから、濾液を蒸発させて生成物を得、これをさらに精製することなくキノロン部分とのカップリングに用いた。
【０１５５】
実施例２４：７−（４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１５６】
【化２８】
【０１５７】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で８％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１５８】
実施例２５：７−（４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−[１，８]−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１５９】
【化２９】
【０１６０】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例１の工程７に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１５％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１６１】
実施例２６：７−[４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アクリロイル）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１６２】
【化３０】
【０１６３】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１５％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１６４】
実施例２７：７−［４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アクリロイル）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１６５】
【化３１】
【０１６６】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例１の工程７に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１１％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１６７】
実施例２８：７−［４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１６８】
【化３２】
【０１６９】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で５％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１７０】
実施例２９：７−［４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１７１】
【化３３】
【０１７２】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例１の工程７に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で４％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１７３】
実施例３０：７−［４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１７４】
【化３４】
【０１７５】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で２０％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１７６】
実施例３１：７−［４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１７７】
【化３５】
【０１７８】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例１の工程７に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１８％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１７９】
実施例３２：７−［４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１８０】
【化３６】
【０１８１】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１０％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノロン及びオキサゾリジノンのファーマコフォアが、生理学的条件下において安定したリンカーを介して結合される新規化合物及びこれらの化合物を含有する薬学的な抗菌性組成物を記載する。
これらのニ重に作用する化合物は、増大した耐性を有するブドウ球菌(staphylococci)、連鎖球菌(streptococci)及び腸球菌(enterococci)等のグラム陽性好気性細菌、並びにモラクセラ・カタラーリス(moraxella catarrhalis)及びヘモフィルス・インフルエンザ(haemophilius influenza)等のグラム陰性細菌を含む様々なヒトの及び獣医学的な病原体、及びバクテロイド亜種(bacteroides spp.)及びクロストリジウム亜種(clostridia spp.)等の嫌気性生物及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス(mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム亜種(mycobacterium avium spp.)等の抗酸性の生物に対して効果的である有用な抗微生物剤である。
【０００２】
オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗生物質は、既に記載がある（ＷＯ ０２０５９１１６、ＷＯ ０３００２５６０、ＷＯ ０３０３１４４３、ＷＯ ０３０３２９６２）。当該分野の記載で既知であるこの化合物の主な欠点は、水溶性が低いことであり、このことが配合物の開発を困難にしている。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。これは有用な抗菌剤であり、増大した対薬剤性をもつバクテリアの多様性に対して効果的である。
【０００４】
【化１】
【０００５】
式中
Ａは、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン（arylene）基、又はヘテロアリーレン基であって、これらの基は全て、置換されていてもよく、
Ｑは、ＣＲ４又はＮであり（特に、ＣＲ４）、
Ｘは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｙは、ＣＲ６又はＮであり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ｍは、１、２、又は３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、又はヘテロアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であって、これらの基は全て、１個、２個、又はそれより多いFまたはCｌのようなハロゲン原子若しくはアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ヒドロキシ、式ＯＰＯ３Ｒ９２若しくはＯＳＯ３Ｒ１０の基、又は少なくとも１つのＯＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ９２若しくはＣＯＯＨ基を有するヘテロアルキル基、又は天然に生じるアミノ酸のエステル、あるいはそれらの誘導体であり、式中該Ｒ９基は互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアラルキルであり、そして式中Ｒ１０はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒ５は、以下の基
【０００６】
【化２】
【０００７】
から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＯＭｅであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、置換若しくは無置換のアルキル基、又は置換若しくは無置換のヘテロ−アルキル基であるか、あるいはＲ３がＨではなく、かつＲ７がＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＣｌでない場合、Ｒ３及びＲ７は、アルキレン、アルケニレン、若しくはヘテロアルキレン基を介して結合し得るか、又はシクロ−アルキレン若しくはヘテロシクロアルキレン基の一部であり得、かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロアルキルアリール、又はヘテロアルキルヘテロアリール基である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はそれらの配合物である。
【０００８】
本明細書中で示されているような式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の特定の化合物は、本明細書中において特に言及又は記載されるであろう唯一のものである互変異性体、異なる幾何学的異性体（これは通常シス／トランス異性体又はより一般的には（Ｅ）及び（Ｚ）異性体として表される）、又は１個若しくはそれ以上のキラル炭素原子の結果としての異なる光学異性体（これは通常カーン−インゴールド−プレログ(cahn-ingold-prelog)又はＲ／Ｓシステムに基づいて命名される）を有していてもよいことが理解される。さらには、多形を示す化合物があってもよい。これら全ての互変異性体、幾何学的又は光学的異性体（並びにラセミ化合物及びジアステレオマー）及び多形体が本発明に含まれている。
【０００９】
用語アルキルは、飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基を表しており、１〜１０個の、好ましくは１〜６個の炭素原子、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−オクチル又はｎ−ペンチル基を含有する。どのアルキル基も本明細書中で定義されるように、１、２個、又はそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ又はＮＯ２で置換されてもよい。
【００１０】
用語アルケニル及びアルキニルは、不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル基（１、２、又はそれ以上の二重及び／又は三重結合、１又は２の二重結合を好ましくは有するアルケニル、及び１又は２の三重結合を好ましくは有するアルキニルを有する）を表しており、これは２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子、例えば：エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、ｎ−ペンテニル、ブテニル、イソプレニル、又はヘキサ−２−エニル；エチニル、プロピニル、又はブチニル基を含有する。どのアルケニル又はアルキニル基も本明細書中で定義されるように、１、２個、又はそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ又はＮＯ２で置換されていてもよい。
【００１１】
用語ヘテロアルキルは、本明細書中で定義されるようにアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を表しており、１又はそれ以上の炭素原子が酸素、窒素、リン、又は硫黄原子によって置き換えられており、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシのようなアルコキシ基、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチル、又は２−エトキシエチルのようなアルコキシアルキル基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、若しくはジエチルアミノのようなアルキルアミノ基、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオのようなアルキルチオ基、又はシアノ基で置き換えられていてもよい。また、ケト基を含有する上記基のうちの１つを表していてもよい。
用語へテロアルキルはさらに、アセチル、プロピニル、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、アセチルアミノ、若しくはプロピオニルアミノのようなカルボン酸若しくはカルボン酸アミド、カルボキシメチル、カルボキシエチル、若しくはカルボキシプロピルのようなカルボキシアルキル基、カルボキシルアルキルエステル、アルキルチオカルボキシアミノ基、アルコキシイミノ基、アルキルアミノチオカルボキシアミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基から由来する基を表す。どのヘテロアルキル基も本明細書中で定義されるように、１、２個、又はそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ又はＮＯ２で置換されていてもよい。
【００１２】
用語シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和の（１、２又はそれ以上の二重及び／又は三重結合を有する）、１、２又はそれ以上の環を有する環状基を表しており、３〜１４個の炭素環原子、好ましくは５又は６〜１０個の炭素環原子を有しており、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラリン、シクロペンテニル、又はシクロヘキサ−２−エニル基を有する。どのシクロアルキル基も本明細書中で定義されるように、１、２個、若しくはそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｎ３、ＮＯ２、メチル若しくはエチルのようなアルキル基、メトキシのようなヘテロアルキル基、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はシアン化物で置換されていてもよい。
【００１３】
用語へテロシクロアルキルは本明細書中で定義されるように、シクロアルキル基を表しており、１、２個、又はそれ以上の炭素環原子が１、２個、又はそれ以上の酸素、窒素、リン、又は硫黄原子あるいはＳ（０）１〜２基、例えばピペリジノ、モルフォリオ、又はピペラジノ基によって置き換えられている。
【００１４】
用語アリールは、１、２個、又はそれ以上の環を有する芳香族環状基を表しており、５〜１４個の炭素環原子、好ましくは５個又は６〜１０個の炭素環原子を有し、例えばフェニル、又はナフチル基を有する。どのアリール基も本明細書中で定義されるように、１、２個、又はそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｎ３、ＮＯ２、メチル又はエチルのようなアルキル基、メトキシのようなヘテロアルキル基、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はシアン化物で置換されていてもよい。
【００１５】
用語ヘテロアリールは、本明細書中で定義されるようにアリール基を表しており、１個、２個、又はそれ以上の炭素環原子が酸素、窒素、ホウ素、リン、又は硫黄原子で置き換えられており、例えばピリジル、イミダゾリル、ピペラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニル基である。
【００１６】
用語アラルキル（又はアリルアルキル、アルキルアリル）は、アリール又はアルキル及び／又はシクロアルキル基の両方を含む基を表している。
【００１７】
用語へテロアリールアルキル（又はヘテロアルキルアリール又はヘテロアルキルヘテロアリールなど）は、本明細書中定義されるとおりのアラルキル基を表しており、１個、２個、３個又はそれより多くの炭素原子が１個、２個、３個又はそれより多くの酸素、窒素、リン、又は硫黄原子、又はＳ（Ｏ）１〜２基で置き換えられている。
【００１８】
本明細書中定義されるとおりの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアリール−アルキル基は、１個又はそれより多くの、ハロゲン原子、ＮＨ２、ＳＨ、ＮＯ２、又はＯＨ基、又は本明細書中定義されるとおりの無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、アラルキル−オキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられてもよい。
【００１９】
用語「随意に置換される」又は「置換される」は、１個又はそれより多くの水素原子が、ハロゲン原子、ＮＨ２、ＳＨ、ＮＯ２、若しくはＯＨ基で、又は本明細書中定義されるとおりの無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられてもよい基を表す。
【００２０】
本発明の好ましい及び／又は有利な実施形態は、サブクレームの事項である。
【００２１】
Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２２】
Ｒ２がＦ又はＨである式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２３】
Ｒ３がエチル、２−プロピル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）、フェニル、又はピリジル基である、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。これら全ての基は、１個、２個、３個、又はそれ以上のフッ素原子又はアミノ基により置換されてもよい。
【００２４】
Ｒ３がシクロプロピル基である、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００２５】
Ｒ７及びＲ３がともに、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−の架橋を形成する、式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。ここで、キラル中心における好ましい空間的配置は最終化合物においてＳ配置を与えるものである。
【００２６】
Ｒ４がヒドロキシ、又は式ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの基、又は天然に生じるアミノ酸エステル、あるいはそれらの誘導体（すなわち式−ＯＣＯＣＨＲ’ＮＨ２の基又はそのエステルアミド若しくはアルキルアミンなどの誘導体、式中Ｒ’はアスパラギン酸、グルタル酸、リシンなどの天然に生じるアミノ酸の側鎖である。例えばジメチルアミノグリシンＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）である、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００２７】
さらに好ましいのは式(Ｉ)の化合物であり、ここで、Ｒ８は、式−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨアリール、−ＣＨ２Ｏヘテロアリール（特に、−オキサ−３−オキサゾール）、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＳＯＭｅ、又は−ＮＨＣＯＭｅの基である。特には、−ＣＨ２ＮＨＣＳＭｅ又は−ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅである、式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２８】
Ｒ５が以下の構造：
【００２９】
【化３】
【００３０】
を有する式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３１】
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又は１個、２個、又は３個のフッ素原子で置換されてもよいメトキシ基である、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００３２】
ＸがＮ又はＣＨである、式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００３３】
ＹがＣＨ又はＮである、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００３４】
Ａが、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ１〜６ヘテロアルキレン、シクロプロピレン、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、ラクタム、又はラクトンである式（Ｉ）の化合物がさらに好ましく、これらの基は全て置換されてもよい。
【００３５】
Ａが式−Ｏ−Ｂ−の基であり、ＢがＣ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基、Ｃ２〜４アルキニレン基又はＣ１〜４ヘテロアルキレン基であり、これらの基は全て、１つ、２つ、又はそれより多くのヒドロキシ又はアミノ基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００３６】
Ａは、式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−の基である、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３７】
ＢがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３８】
以下の式（ＩＩ）：
【００３９】
【化４】
【００４０】
式中、残基は上記のとおり定義される。好ましい実施形態において、ＢはＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、ＸはＣＨ、Ｎ、又はＣ−ＯＭｅであり、そしてＲ３はシクロプロピルであるか、あるいはＸはＣＲ７であり、そしてＲ７とＲ３が一緒に式−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−の架橋を形成し、式中キラル中心における好ましい立体配置は最終化合物において（Ｓ）配置を与えるものであり、ｎは１、２、又は３であり、ｍは１、２、又は３であり、そしてＲ４はヒドロキシ、又は式ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの基、又は天然に生じるアミノ酸のエステル、あるいはそれらの誘導体である。
【００４１】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩（最も好ましくは一ナトリウム塩）あるいはそれらの混合物がより好ましい。Ｒ４がＯＰＯ３Ｈ２又はＯＳＯ３Ｈである式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩（最も好ましくは一ナトリウム塩）あるいはそれらの混合物が特に好ましい。
【００４２】
Ｒ３がシクロプロピル基であり、ＸがＣＨ又はＮであり、ｎが２であり、ｍが２であり、Ｒ４がＯＰＯ３Ｈ２であり、そしてＢがＣＨ２である、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩が特に好ましい。
【００４３】
本発明はまた、薬理学的に受容可能な塩、又は溶媒和物及び水和物の各々に関するものであり、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の組成物及び製剤に関する。本発明はこれらの化合物を含む薬学的に有用な薬剤を製造する工程を記載し、並びに、薬学的に有用な薬剤の生産のためのこれらの化合物の使用を記載する。
【００４４】
本発明による医薬組成物は、有効薬剤として式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を少なくとも一つ含有し、任意で担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバンドを含有する。任意で、本発明による医薬組成物は、さらに既知の抗生物質を含有してもよい。
【００４５】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の十分な塩基性化合物の薬理学的に受容可能な塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような生理学的に受容可能な無機酸の塩；又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸のような有機酸の塩である。さらに、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の十分な酸性化合物は、アルカリ、又はアルカリ土類金属塩を形成し、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、若しくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；若しくは有機塩基塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、リジン又はアルギニン塩である。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は溶媒和されてもよく、特に水和されてもよい。水和は生産工程中に、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の最初は水不含の化合物の吸湿特性の結果、生じることができる。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は不斉Ｃ原子を含有し、アキラルの化合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、又は任意の純粋な化合物のどちらかとして存在してもよい。
【００４６】
本発明はまた、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物及び、アルコキシ−、アラルキルオキシ−、アシル−、スルホン酸、リン酸、アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）、２−アルキル−、２−アリール−、又は２−アラキル−オキシカルボニル−２−アルキリデンエチル基、又は本明細書中で定義されるようなアシルオキシ基、例えばエトキシ、ベンジルオキシ、アセチル、アセチルオキシ等の、生理学的条件下で開裂されるであろう少なくとも１つの薬理学的に受容可能な保護基から構成されるプロドラッグにも関する。Ｒ４がＯＨである、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物のヒドロキシ基のプロドラッグが特に好ましい。
【００４７】
上述したとおり、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する治療的に有用な薬剤、その溶媒和物、塩又は製剤もまた、本発明の範囲に含まれる。一般的に、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は当該技術分野では、既知の受容可能な様式を使用することによって、単独で又は他の治療剤と組み合わせて投与されるだろう。そのような治療的に有用な薬剤は以下の経路のうちの１つによって投与されることができる：錠剤、糖衣錠、被覆錠剤、丸剤、半固体剤、柔らかい又は堅いカプセル、例えば柔らかい及び堅いゼラチンカプセル、水性又は油性の液剤、乳剤、懸濁剤、又はシロップ剤などの経口、例えば注射可能な液剤、又は懸濁剤などとしての静脈注射、筋内注射、皮下注射を含む非経口、坐剤として直腸経由、例えば粉末製剤、微結晶剤、又は噴霧剤（例えば液状エーロゾル）として吸入又は吹き入れによって、活性成分を含む膏剤のような例えば経皮的送達システム（ＴＤＳ）を介した経皮、又は経鼻腔。錠剤、丸剤、半固体剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び堅い、例えばゼラチン及びカプセルの製造のために、治療的に有用な生成物が薬理学的に不活性の、無機的又は有機的賦形剤、例えばラクトース、シュークロース、グルコース、ゼラチン、モルト、シリカゲル、デンプン、又はその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はそれらの塩、乾燥スキムミルク等と混合してもよい。柔らかいカプセルの製造のために、植物油脂、石油、動物油脂、又は合成油脂、ワックス、脂肪、ポリオール等のような賦形剤を使用することもできる。液状溶剤、乳剤又は懸濁剤、又はシロップ剤の製造のために、水、アルコール、食塩水溶液、ブドウ糖水溶液、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油脂、石油、動物性油脂、合成油脂などを賦形剤として使用をしてもよい。特に好ましいのは脂質であり、より好ましいのはリン脂質であり（天然由来のものが好ましく；特に３００から３５０ｎｍの間の粒子の大きさが好ましい）、好ましくは、リン酸緩衝液塩中であることが好ましい（ｐＨ＝７〜８、好ましくは７．４）。坐剤の場合、植物性油脂、石油、動物性油脂、又は合成油脂、ワックス、脂質、及びポリオールのような賦形剤を用いることができる。エアロゾル製剤の場合、目的に適した圧縮ガスが用いられ、例えば、酸素、窒素、及び二酸化炭素が用いられる。薬学的に有用な薬剤はまた、保存用添加剤、例えばＵＶ安定化剤などの安定化剤、乳化剤、甘味料、芳香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、被覆添加物、及び抗酸化剤を含む。
【００４８】
患者一人当たりの一日の投薬量は約１ｍｇ〜４０００ｍｇ、特に約５０ｍｇ〜３ｇが、従来技術によると通例であり、服用量は年齢、哺乳動物の状態、及び治療又は予防される病気の種類に応じることが推奨される。一日の投薬量は、一回の服用で投与することも、又は数回の服用に分けることもできる。約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、及び２０００ｍｇの平均一回服用量が計画できる。
【００４９】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームに従って合成することができる：
【００５０】
【化５】
【００５１】
反応条件：
工程１：ジクロロメタン、水酸化カリウム（５０％）、３時間、室温；９７％。工程２：水素、白金（platinium）／活性炭、２０時間、室温；続いて、クロロギ酸ベンジル、アセトン／水、炭酸水素ナトリウム、１２時間、室温、９８％。工程３：ｎ−ブチル−リチウム、−６０℃、２４時間、８０％。工程４：塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、ジクロロメタン、；１００％。工程５：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のアジ化ナトリウム、９０℃、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム、５時間、９０％。工程６：水素、水酸化パラジウム、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、２４時間、続いて、酢酸、酢酸エチル、室温、２時間、７０％。工程７：ジメチルホルムアミド、水素化ナトリウム、７０℃、１２時間、７５％。工程８：水素、水酸化パラジウム、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、２４ｈ、室温、１００％。工程９：Ｎ−メチル−ピロリジノン、１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１、８−ナフチリジン−３−カルボン酸（市販品）、ＴＭＳ−Ｃｌ、Ｈuｎｉｇ Ｂａｓｅ又は炭酸カリウム、８０℃、５時間、８０％。
【実施例】
【００５２】
実施例１：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【００５３】
【化６】
【００５４】
工程１：（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル：
３４．９ｇの１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（ＷＯ ０３０６４４１３）（ＭＷ：２４７．２８、１４１ｍｍｏｌ）及び３４０ｍｇの５％白金（platinium）／活性炭の３５０ｍｌ酢酸エチル溶液を、常圧及び室温で、水素存在下で撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニターし、その反応は、２０時間後に完了した。触媒をグラスファイバーフィルターで濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発乾固させた。油状残渣を５００ｍｌのアセトンに溶解させて、２５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液及び１７．５ｇの重炭酸ナトリウム（ＭＷ：８４．０１、２０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５℃に冷却して、２６．０８ｇのクロロギ酸ベンジル（ＭＷ：１７０．５９、１５２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応系を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル３：１）でモニターした。アセトンを蒸発させ、残渣を５００ｍｌの水で希釈して、固体を濾過した。結晶を５００ｍｌの水で洗って乾燥させた。収率：４８．０５ｇ、９５．８％。ＭＳ：３５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋、３５０．８、（Ｍ−Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００５５】
工程２：（５Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−メチル−オキサゾリジン−２−オン：
１７．５ｇの（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（ＭＷ：３５１．３８、５０ｍｍｏｌ）の３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン溶液を、撹拌しながらドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。２．３Ｍのｎ−ブチル−リチウムｎ−ヘキサン溶液（５２．５ｍｍｏｌ）２２．８ｍｌを滴下して加え、そして反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。７．９２ｇのＲ（−）−酪酸グリシジル（ＭＷ：１４４．１７、６０ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を室温まで昇温させた。反応をＨＰＬＣでモニターし、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷して１００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。有機層を２００ｍｌの水及び２００ｍｌの食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を２００ｍｌの１／１酢酸エチル／ヘキサン混合物から結晶化させた。固体を集め、１５０ｍｌの９／１酢酸エチル／ジクロロメタン混合物から再結晶させた。無色結晶を集めて乾燥させた。収率：１０．４ｇ、６５．５％。ＭＳ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００５６】
工程３：（５Ｓ）−５−アジドメチル−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン：
３００ｍｌのジクロロメタンに１０ｇの（５Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（ＭＷ：３１７．３２、３１．５１ｍｍｏｌ）及び４．７８ｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、４７．２６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を、１０℃で撹拌しながら、４．３２ｇの塩化メタンスルホニル（ＭＷ：１１４．５５、３７．８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）でモニターした。反応混合物を１００ｍｌの水で急冷して、有機層を１００ｍｌの食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、５．１２ｇのアジ化ナトリウム（ＭＷ：６５．０１、７８．７ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。懸濁液を９０℃で一晩撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニターした。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、残渣を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、そして有機層を１００ｍｌの水及び１００ｍｌの食塩水で続けて洗った。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を１５０ｍｌの１／１酢酸エチル：ヘキサン混合物から結晶化させた。結晶を集めてオフホワイト固体を得た。収率：１０．４ｇ、９７％。ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋−。方法：ＥＳＩ＋。
【００５７】
工程４：Ｎ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド：
１０．４ｇの（５Ｓ）−５−アジドメチル−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＭＷ：３４２．３３、３０．３８ｍｍｏｌ）及び１．５ｇの１０％パラジウム／活性炭を４００ｍｌの１：１メタノール：酢酸エチル混合物に懸濁させ、水素存在下、室温で２日間撹拌した。触媒をグラスファイバー濾紙を用いて濾別し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を１００ｍｌの酢酸に溶解させ、３．７２ｇの無水酢酸（ＭＷ：１０２．０９、３６．４５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１：１酢酸エチル：ヘキサン混合物から結晶化させてオフホワイト固体を得た。収率：６．７６ｇ、８３％。ＭＳ：２６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、２６７．３、（Ｍ−Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００５８】
工程５：４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
２２．７２ｇの１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルエステル（ＷＯ ９８０３５０７）（ＭＷ：２４７．２９、９２ｍｍｏｌ）、２１．４５ｇのＮ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、８０ｍｍｏｌ）、及び１６．５８ｇの炭酸カリウム（ＭＷ：１３８．２０、１２０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で７時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）でモニターした。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、そして残渣を６００ｍｌの９：１ジクロロメタン／メタノール混合物に溶解させた。有機層を４００ｍｌの水及び４００ｍｌの食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。混合物を減圧下４００ｍｌの最終体積に濃縮した。スラリーを室温で一晩撹拌した。結晶を濾過して、１５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌのペンタンで続けて洗った。収率：３１．６５ｇ、７６．７％。ＭＳ：５１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００５９】
工程６：Ｎ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝］−アセトアミド：
３１ｇの４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロフェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：５１５．５４、６０．１３ｍｍｏｌ）及び２．５ｇの１０％パラジウム／活性炭を、３１０ｍｌのメタノール及び１５０ｍｌの酢酸エチルに懸濁させ、水素存在下で４時間撹拌した。反応をＴＬＣ（酢酸エチル）でモニターした。反応スラリーを３００ｍｌのメタノールで希釈し、４０℃に温め、そしてグラスファイバー濾紙を用いて触媒を濾別した。濾液を１５０ｍｌに濃縮し、３００ｍｌの酢酸エチルで希釈して再び２００ｍｌに濃縮した。２００ｍｌのジエチルエーテルを加え、そして懸濁液を撹拌しながら０℃に冷却した。固体を集めて乾燥させた。収率：２１．６ｇ、９４．３％。ＭＳ：３８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００６０】
工程７：７−（４−｛［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
７１ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２５ｍｍｏｌ）、９５ｍｇのＮ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝］−アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．２５ｍｍｏｌ）、１０２ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．０ｍｍｏｌ）、及び８１ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、０．７５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させ、撹拌しながら５時間８０℃に加熱した。反応をＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）でモニターした。Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オンを蒸発させ、残渣を２０ｍｌの９：１ジクロロメタン：メタノール混合物に溶解させ、そしてこの溶液を１０ｍｌの０．１Ｎの塩酸水溶液及び２０ｍｌの食塩水で連続して洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を１０ｍｌの９：１ジクロロメタン：メタノール混合物に溶解させて、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。沈殿した固体を集めてオフホワイト固体を得た。母液を減圧下濃縮して第二の収集物を得た。収率：１００ｍｇ、６４％。ＭＳ：６２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２６．８（Ｍ−Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００６１】
実施例２：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【００６２】
【化７】
【００６３】
工程１：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
１２５ｍｇの７−（４−｛［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：６２７．６０、０．２ｍｍｏｌ）及び４２ｍｇのテトラゾール（ＭＷ：７０．０５、０．６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、１３８ｍｇのジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（ＭＷ：３４５．４２、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。最初は懸濁液であったものがゆっくりと透明になった。溶液を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）でモニターした。反応混合物を０℃に冷却して、０．５Ｍのｍ−クロロ過安息香酸のジクロロメタン溶液０．６ｍｌで処理した。混合物を室温で２時間撹拌して、２０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機層を２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び２０ｍｌの食塩水で続けて洗って、硫酸マグネシウムで乾燥させた。スラリーを濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として９／１ジクロロメタン／メタノール混合物を用いてシリカのクロマトグラフィーで精製してオフホワイト固体を得た。収率：１５８ｍｇ、８９％。ＭＳ：８８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、８８７．０（Ｍ−Ｈ）−。方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００６４】
工程２：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−（５−アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
１５８ｍｇの７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：８８７．８４、０．１７７ｍｍｏｌ）及び２０ｍｇの２０％水酸化パラジウム／活性炭を２０ｍｌの６／３／１ジクロロメタン／メタノール／水混合物に懸濁させ、水素存在下、室温で３時間撹拌した。触媒を、グラスファイバー濾紙を用いて濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１０ｍｌのメタノールに溶解させた。溶液を２０ｍｌの水で希釈すると白色固体が沈殿した。固体を集めて乾燥させた。収率：８５ｍｇ、６８％。ＭＳ：７０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、７０６．５（Ｍ−Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００６５】
実施例３：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【００６６】
【化８】
【００６７】
工程１：４−｛４−［５Ｓ−（５−アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例１の工程５と同様に、３．８３ｇの１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ ０２０４４６２）（ＭＷ：２１３．２８、１８ｍｍｏｌ）、４．０２ｇのＮ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、１５ｍｍｏｌ）、及び３．１ｇの炭酸カリウム（ＭＷ：１３８．２０、２２．５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジメチルホルムアミド中で反応させた。収率：４．８９ｇ、６７％。ＭＳ：４８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００６８】
工程２：４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
９６ｍｇの４−｛４−［５−（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ：４８１．５２、０．２ｍｍｏｌ）、１９５ｍｇのＺ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ（ＭＷ：４１４．４６、０．４ｍｍｏｌ）、及び４９ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＭＷ：１２２．１７、０．４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、室温で撹拌しながら、１１５ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＭＷ：１９１．７０、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして有機層を１０ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液、２０ｍｌの水、及び２０ｍｌの食塩水で続けて洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させて乾固させた。残渣を、溶離液として９／１のジクロロメタン／メタノールを用いてシリカのクロマトグラフィーで精製して、無色粘稠油状物を得た。収率：１５０ｍｇ、８８％。ＭＳ：８７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００６９】
工程３：２，６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩：
２００ｍｇの４−｛４−［５−（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ：９７７．９７、０．２２ｍｍｏｌ）を、メタノール中１．２５Ｍ乾燥塩酸４ｍｌに溶解させた。反応系を４０℃で２時間撹拌し、そして溶媒を減圧蒸留により除去してオフホワイト固体を得た。収率：１７８ｍｇ、定量的。ＭＳ：７７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００７０】
工程４：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２,６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
実施例１の工程７と同様に、６２ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２５ｍｍｏｌ）、１７８ｍｇの２、６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸４−｛４−［５−（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩（ＭＷ：８１４．３１、０．２２ｍｍｏｌ）、９０ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、０．８８ｍｍｏｌ）及び４８ｍｇのトリメチルクロロシラン（chlorsilan）（ＭＷ：１０８．６４、０．４４ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：９４ｍｇ、４２％。ＭＳ：１０２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００７１】
工程５：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
９４ｍｇの７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：１０２４．０５、０．０９１ｍｍｏｌ）、及び２０ｍｇの２０％水酸化パラジウム／活性炭を、２０ｍｌの６／３／１ジクロロメタン／メタノール／水混合物に懸濁させ、水素存在下、室温で４時間撹拌した。触媒を、グラスファイバー濾紙を用いて濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１０ｍｌのメタノールに溶解させた。溶液を２０ｍｌの水で希釈すると白色固体が沈殿した。固体を集めて乾燥させた。収率：２９ｍｇ、４３％。ＭＳ：７５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、７５５．２。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００７２】
実施例４：コハク酸モノ−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−（６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］エステル
【００７３】
【化９】
【００７４】
工程１：コハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル：
実施例３工程２と同様に、１０ｍｌのジクロロメタン中の８２５ｍｇの４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ：４８１．５２、１．７１ｍｍｏｌ）、１．０７ｇのコハク酸モノベンジルエステル（ＭＷ：２０８．２１、５．１４ｍｍｏｌ）、及び０．６３ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＭＷ：１２２．１７、５．１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら、１．３ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＭＷ：１９１．７０、６．８ｍｍｏｌ）で処理した。収率：８２０ｍｇ、７０％。ＭＳ：６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００７５】
工程２：コハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル：
８２０ｍｇのコハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル（ＭＷ：６７１．７２、１．２３ｍｍｏｌ）を４ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解させた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を３０ｍｌの９／１ジクロロメタン／メタノール混合物に溶解させ、そして有機層を３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び３０ｍｌの食塩水で続けて洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として２％のトリエチルアミンを含む９５／５ジクロロメタン／メタノール混合物を用いてシリカのクロマトグラフィーで精製した。収率：４２０ｍｇ、６０％。ＭＳ：５７２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００７６】
工程３：コハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−（６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−５−オキソ−５,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル：
実施例１の工程７と同様に、１１３ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．４ｍｍｏｌ）、２３０ｍｇのコハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル（ＭＷ：５７１．６０、０．４ｍｍｏｌ）、１６１ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．６ｍｍｏｌ）及び８７ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、０．８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：２５ｍｇ、７．６％。ＭＳ：８１９（Ｍ＋Ｈ）＋、８１７．８。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００７７】
工程４：コハク酸モノ−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−（６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−５−オキソ−５,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］エステル：
実施例３の工程５と同様に、２２ｍｇのコハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−（６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−５−オキソ−５,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル（ＭＷ：８１７．８０、０．０２６ｍｍｏｌ）及び２ｍｇの２０％水酸化パラジウム／活性炭を２０ｍｌの１／１テトラヒドロフラン／メタノール混合物に懸濁させた。収率：１６ｍｇ、８１％。ＭＳ：７２９（Ｍ＋Ｈ）＋、７２７（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００７８】
実施例５：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００７９】
【化１０】
【００８０】
６０ｇのＮ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝］−アセトアミド（Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５、ＭＷ：３８１．４０、０．１５７ｍｏｌｅ）及び２６．８７ｍｌのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．１５７ｍｏｌｅ）を３００ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに溶解させ、６７．８１ｇ（７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−ボロンジアセテート錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．１６５ｍｏｌｅ）で処理し、そして混合物を８０℃で５時間撹拌した。Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オンを減圧下で蒸発させ、そして残渣を３００ｍｌのメタノールに溶解させた。１０℃で３０分間、無水塩化水素を溶液に吹き込んだ。溶液を室温で撹拌していると黄色固体が沈殿した。ホウ素錯体から遊離酸への転換をＨＰＬＣでモニターした。混合物を３００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。固体を濾過して１００ｍｌの８／２酢酸エチル／メタノール及び１００ｍｌの酢酸エチルで洗った。黄色固体を乾燥させて８６．４ｇの黄色固体を得た。固体を４０℃で２００ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解させ、そして黄色溶液を、撹拌しながら１０００ｍｌの水に加えた。黄色固体を集め、水で洗って、乾燥させた。収率：７３ｇ、７４．５％。ＭＳ：６２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２５．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００８１】
実施例６：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００８２】
【化１１】
【００８３】
３５ｇの７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ＭＷ：６２６．６１、５５．８５ｍｍｏｌ）、及び６．４５ｇのテトラゾール（ＭＷ：７０．０５、９２．１５ｍｍｏｌ）を７００ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、２０ｍｌジクロロメタン溶液中の３１．８ｇのジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト（ＭＷ：３４５．４２、９２．１５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で、処理した。反応をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）でモニターした。反応系を１時間撹拌し、そして混合物を、０℃で、２００ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液及び１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗った。水層をジクロロメタンで逆洗浄した。合わせた有機層を５００ｍｌに濃縮して、室温で、１３．２ｍlの７０％ｔｅｒ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（ＭＷ：９０．１２、９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を３０分間撹拌し、５００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、そして有機層を２００ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液及び３００ｍｌの食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を４００ｍｌのジクロロメタンに溶解して４００ｍｌのＮ−ヘキサンで希釈した。混合物を４００ｍｌの体積に濃縮した（３００−ｍｂａｒ、４０℃の浴温）。粘稠油状物を注いで４００ｍｌの還流しているメタノールに溶解させた。溶液を減圧下３００ｍｌに濃縮して、室温で一晩撹拌した。スラリーを０℃に冷却し、固体を回収した。収率：２７．６０ｇ、５５．６％。ＭＳ：８８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、８８５．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００８４】
実施例７：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００８５】
【化１２】
【００８６】
２７ｇの７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ＭＷ：８８６．８５、３０．４４ｍｍｏｌ）を６００ｍｌのアセトニトリルに懸濁し、３３％の無水臭化水素酸の酢酸溶液５３ｍｌで処理した。黄色懸濁液を１５０ｍｌの酢酸で希釈して、４５℃に加熱した。反応をＨＰＬＣ／ＭＳでモニターしたところ、３時間後に完了した。粘稠懸濁液を、撹拌しながら、１．５Ｌの水に加えた。オフホワイト結晶を回収し、３００ｍｌの水、１５０ｍｌのエタノール、及び１５０ｍｌのエーテルで洗った。固体を１．３Ｌの水に懸濁させて、３５ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。固体は溶解し、その黄茶色溶液を１５ｇの活性炭で処理して、濾過した。濾液を、２００ｍｌの９５／５のジクロロメタン／メタノール混合物を３分割して抽出した。水層を４０ｍｌの１Ｍ塩酸溶液で処理し、そして撹拌することで生成物が結晶化した。固体を回収して乾燥させた。収率：１７．３−ｇ、８０．４％。ＭＳ：６０９．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６０７．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００８７】
実施例８：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００８８】
【化１３】
【００８９】
実施例５と同様に、１１４ｍｇのＮ−［{（５Ｓ）−３[３−フルオロ−４−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル}］−アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．３ｍｍｏｌ）、１２７ｍｇの１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−ジアセチルボレート（diacetylborate）（Ｓａｋｕｒａｉ、Ｎｏｂｕｈｉｒｏ；Ｓａｎｏ、Ｍｉｔｓｕｈａｒｕ；Ｈｉｒａｙａｍａ、Ｆｕｍｉｈｉｒｏ；Ｋｕｒｏｄａ、Ｔｓｕｙｏｓｈｉ；Ｕｅｍｏｒｉ、Ｓａｔｏｒｕ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；８；１６；１９９８；２１８５−２１９０）（ＭＷ：４２３．１３７、０．３ｍｍｏｌ）及び３８ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：１３７ｍｇ、６９．５％。ＭＳ：６５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、６５５．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００９０】
実施例９：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００９１】
【化１４】
【００９２】
実施例５と同様に、１１４ｍｇのＮ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル−メチル｝］−アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．３ｍｍｏｌ）、１２１ｍｇの１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸−ボロンジアセテート（boron diacetate）（ＷＯ ０３０３２９６２）（ＭＷ：４０５．１５、０．３ｍｍｏｌ）及び７７ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：１１７ｍｇ、６１．２％。ＭＳ：６３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６３７．５（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００９３】
実施例１０：９−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【００９４】
【化１５】
【００９５】
１４０ｍｇの９−１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（ＭＷ：２８１．２２、０．５ｍｍｏｌ）、１９１ｍｇのＮ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル−メチル｝］−アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．５ｍｍｏｌ）、及び１２９ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、１ｍｍｏｌ）の、１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン溶液を、８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解して、１．２Ｍの無水塩化水素メタノール溶液１０ｍｌで処理した。メタノールを蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルで温浸した。固体を回収して、ジクロロメタン／エタノール混合物から２回結晶化させた。収率：８８ｍｇ、２７％。ＭＳ：６４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６４１．５（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００９６】
実施例１１：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【００９７】
【化１６】
【００９８】
工程１：１−オキサ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ベンジルエステル：
３−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＷＯ ９６２４５９３）の５ｍｌのジクロロメタン溶液を、２．１６ｇの重炭酸ナトリウム（ＭＷ：８４．０１、２６．２８ｍｍｏｌ）及び２．４７ｇの８０％ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＷ：１７２．５７、１１．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び４５ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機層を、３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で続けて洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を、シリカのクロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製してオフホワイト固体を得た。収率：４４０ｍｇ、５７％。ＭＳ：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００９９】
工程２：３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
４２０ｍｇのＮ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、１．５６ｍｍｏｌ）の２ｍｌのジメチルホルムアミド溶液を、８３ｍｇの水素化ナトリウムで処理した。その懸濁液を、室温で１時間撹拌した。４４０ｍｇの１−オキサ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：２３３．２６、１．８８ｍｍｏｌ）の１ｍｌのＤＭＦ溶液を加え、その混合物を７０℃で３時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、そして残渣をシリカのクロマトグラフィー（１％のアンモニアを含む９５／５ジクロロメタン／メタノール混合物）で精製してオフホワイト粉末を得た。収率：６３０ｍｇ、８０％。ＭＳ：５０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１００】
工程３：Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル−メトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド：
６６０ｍｇの３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：５０１．５１、１．３１ｍｍｏｌ）及び２０ｍｇの活性炭上の１０％パラジウムを２０ｍｌの１／１酢酸エチル／メタノール混合物に懸濁させ、水素下１２時間撹拌した。触媒をグラスファイバー濾紙で濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させて無色油状物を得た。収率：４００ｍｇ、８３．２％。ＭＳ：３６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１０１】
工程４：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
実施例１の工程７と同様に、３９ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２４ｍｍｏｌ）、９９ｍｇのＮ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．２４ｍｍｏｌ）、１０１ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．０ｍｍｏｌ）及び８０ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、０．７５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：７０ｍｇ、４６％。ＭＳ：６１４．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６１２．７（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１０２】
実施例１２：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１０３】
【化１７】
【０１０４】
実施例５と同様に、１０６ｍｇのＮ−{（５Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−(３−ヒドロキシピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル}−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．２９ｍｍｏｌ）、１１９ｍｇの（７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−ボロンジアセテート錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．２９ｍｍｏｌ）及び７５ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．５８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：１９ｍｇ、１１％。ＭＳ：６１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋、６１１．５（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１０５】
実施例１３：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１０６】
【化１８】
【０１０７】
実施例５と同様に、１４３ｍｇのＮ−{（５Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル}−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．３９ｍｍｏｌ）、１６５ｍｇの１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ジアセチルボレート（ＭＷ：４２３．１３７、０．３９ｍｍｏｌ）及び１００ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．７８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：１４３ｍｇ、５７％。ＭＳ：６４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６４１．７（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１０８】
実施例１４：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１０９】
【化１９】
【０１１０】
実施例５と同様に、４８ｍｇのＮ−{（５Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル}−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．１３ｍｍｏｌ）、５３ｍｇの１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ボロンジアセテート（ＭＷ：４０５．１５、０．１３ｍｍｏｌ）及び３３ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．２６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：４１ｍｇ、５０％。ＭＳ：６２５．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２３．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１１１】
実施例１５：９−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【０１１２】
【化２０】
【０１１３】
実施例１０と同様に、１１０ｍｇの９−１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド[１，２，３−ｄｅ]−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（ＭＷ：２８１．２２、０．３９ｍｍｏｌ）、１４３ｍｇのＮ−｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．３９ｍｍｏｌ）、及び１００ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．７８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：１０３ｍｇ、４２％。ＭＳ：６２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１１４】
実施例１６：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１１５】
【化２１】
【０１１６】
工程１：４−メチレン−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１ｇのメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（ＭＷ：３５７．２２、２．７９ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を、−７８℃で、２．３Ｍのｎ−ブチルリチウムＮ−ヘキサン溶液１．２２ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、−７８℃で１０分間、次いで０℃で１時間撹拌した。黄色懸濁液を−７８℃に冷却して、５９５ｍｇの４−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ ２００００４４３７６）（ＭＷ：２１３．２７９、２．７８ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液で処理した。その反応混合物を、室温で１時間半撹拌した。反応混合物を、３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、３０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。有機層を、３０ｍｌの水及び３０ｍｌの食塩水で続けて洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製した。収率：４８７ｍｇ、８３％。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．３５ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ｂｕｔ．）；１．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、２．１４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、２．３３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．２９ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２）；４．６７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ビニル−ＣＨ２）。
【０１１７】
工程２：１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．６］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
実施例１１の工程１と同様に、４−メチレン−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（ＭＷ：２１１．３０７、１．７３ｍｍｏｌ）、１．１６ｍｇの重炭酸ナトリウム（ＭＷ：８４．０１、１３．８ｍｍｏｌ）及び１．３６ｍｇの８０％ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＷ：１７２．５７、６．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた。収率：２５０ｍｇ、６３％。ＭＳ：２２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１２７．８（Ｍ−（ＣＨ３）３ＣＯＣＯ）。方法：ＥＳＩ＋。
【０１１８】
工程３：４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
実施例１の工程５と同様に、２４７ｍｇの１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．６］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（ＭＷ：２２７．３１、１．０８ｍｍｏｌ）、２９６ｍｇのＮ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、８０ｍｍｏｌ）及び２２８ｍｇの炭酸カリウム（ＭＷ：１３８．２０、１．６５ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのジメチルホルムアミドに懸濁させた。収率：３３４ｍｇ、６２％。ＭＳ：４９６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０．８（Ｍ−（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１１９】
工程４：Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド：
３３４ｍｇの４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ：４９５．５５、０．６７４ｍｍｏｌ）を３ｍｌの１．２５Ｍ無水塩化水素メタノール溶液中で、３５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を４ｍｌの水に溶解させ、水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に中和した。水を蒸発させ、その残渣を３０ｍｌの９／１ジクロロメタン／メタノール混合物に溶解させた。不溶性塩を濾過し、濾液を蒸発乾固させてオフホワイト固体を得た。収率：２６６ｍｇ、定量的。ＭＳ：３９５．８（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１２０】
工程５：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
実施例５と同様に、１５０ｍｇのＮ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ＭＷ：３９５．４３）、９８ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．７５８ｍｍｏｌ）、１６３ｍｇの（７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−二酢酸ホウ素錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．３９７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：７０ｍｇ、２８．８％。ＭＳ：６４１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１２１】
実施例１７：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１２２】
【化２２】
【０１２３】
実施例１の工程７と同様に、９８ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．３４８ｍｍｏｌ）、１３８ｍｇのＮ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ＭＷ：３９５．４３、０．３４８ｍｍｏｌ）、１４０ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．３９ｍｍｏｌ）及び１１３ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、１．０４ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：１５０ｍｇ、７７％。ＭＳ：６４２．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６４０．７（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１２４】
実施例１８：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
【０１２５】
１８３ｇの実施例７の化合物を、室温で４００ｍＬの乾燥ＤＭＳＯに溶解させた。次いで、その溶液を６０ｇのフラー土（Fullers earth）で処理して濾別した。残った固体を５０ｍＬの乾燥ＤＭＳＯで洗った。合わせた濾液を、窒素下で、さらに５０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ及び２０００ｍｌの乾燥アセトンと混合した。この溶液に、室温で、４７．１ｇのナトリウム−２−エチルヘキサノエート（酢酸エチル中９７％、すなわち２５０ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。次いで、室温で、得られた懸濁液を１時間撹拌し、続いて２７５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液をさらに１時間撹拌し、得られた結晶を濾過により回収し、酢酸エチルで固体を洗って（１０×５００ｍｌ）ＤＭＳＯを除去し、それから減圧で乾燥させた。まだＤＭＳＯ及び／又は酢酸エチルが残っている場合には、固体をアセトン／水（９９：１）と共に２４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、アセトン／水（９９：１）（２×５００ｍｌ）で洗い、次いでフィルター上で１２時間吸引乾燥させた。次いで、固体を減圧乾燥させた。収率：９０％。
【０１２６】
実施例１９：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応による構造ブロックの形成
−４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１２７】
【化２３】
【０１２８】
工程１：（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル：
炭酸水素ナトリウム（２７．６３ｇ、０．３２９ｍｏｌ、１．２５当量）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３３３ｍｌ）を、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（５０．０ｇ、０．２６３ｍｏｌ、１当量）のアセトン溶液（６６０ｍｌ）を撹拌しながら、これに加えた。得られた混合物を１５℃に冷却し、反応温度が２２℃を超えないように注意しながら、クロロギ酸ベンジル（３９ｍｌ、０．２７６ｍｏｌ、１．０５当量）を少しずつ加えた。混合物を、室温で９０分以上撹拌し、アセトンを減圧下で除去した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍｌ）。それから、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗って、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去してｎ−ヘキサンを加えた。その混合物を、室温で３０分間撹拌し、結晶を濾過し、ヘキサンで洗って第一の固体収集物を得た。濾液を蒸発させ、固体を０℃でヘプタンと混合して３０分間撹拌した。その生成物を再び濾過し、固体の第二収集物を得た。そして２つの収集物を合わせて、固体として生成物（８５、３ｇ、定量的）を得た。
【０１２９】
工程２：（５Ｒ）３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン：
窒素下−３０℃で、ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．３Ｍ、１１８．３ｍｌ、０．２７２ｍｏｌ、１．０６当量）を無水ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２５．０ｇ、０．５３ｍｏｌ、２．０７当量）に加えた。その混合物を、−３０℃で３０分間撹拌し、次いでゆっくりと０℃に昇温させた。０℃で３０分後、温度を低く保ちながら、（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（８３ｇ、０．２５６ｍｏｌ、１当量）を少しずつ加え、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。この氷冷した混合物に、Ｒ（−）−酪酸グリシジル（３９．７ｍｌ、０．２８８ｍｏｌ、１．１２当量）を加え、混合物を徐々に室温に戻した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルで再結晶して生成物を得た（６４．１ｇ、８６．４％）。
【０１３０】
工程３：メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−（５Ｒ）−イルメチルエステル：
（５Ｒ）３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（５４．０ｇ、０．１８６ｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（５１．８ｍｌ、０、３７２ｍｏｌ、２当量）の無水ＤＣＭ（４２０ｍｌ）溶液を０℃に氷冷し、これに塩化メタンスルホニル（２７．４ｍｌ、０．３５４ｍｏｌ、１．９当量）を加えた。得られた溶液を室温に戻し、次いで３時間以上撹拌した。それから、混合物を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗うと、沈殿が生じた。固体を濾過してＤＣＭで洗い、その濾液と洗液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、得られた固体をジエチルエーテルとともに撹拌した。次いで、固体を濾過し、氷冷したジエチルエーテルで洗い、乾燥させて生成物を得た（６８．５ｇ、定量的）。
【０１３１】
工程４：（５Ｒ）−アジドメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）オキサゾリジン−２−オン：
メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−（５Ｒ）−イルメチルエステル（６８．５ｇ、０．１８６ｍｏｌ、１当量）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．６８６ｇ、０．００１８６ｍｏｌ、０．０１当量）及びアジ化ナトリウム（２４．５７ｇ、０．３７８ｍｏｌ、２．０３当量）を無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）に懸濁させ、それを窒素下、８０℃で一晩撹拌した。反応系を冷却し、ＤＭＦを蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和塩化ナトリウムで洗ってＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た（５８．６ｇ、定量的）。
【０１３２】
工程５：（５Ｒ）−アミノメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）オキサゾリジン−２−オン：
（５Ｒ）−アジドメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１０．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１２．６ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．４４当量）、及び水（７．８ｍｌ、４３３ｍｍｏｌ、１３当量）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）中混合物を８０℃で撹拌した。いったん反応が終了すると、これを冷却して、溶媒を減圧下除去した。残渣をクロマトグラフィー（トリフェニルホスフィン誘導体を除去するため最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン／メタノール９／１）で精製して、生成物を白色固体として得た（９．６３ｇ、定量的）。
【０１３３】
工程６：（５Ｓ）−Ｎ−［（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド：
（５Ｒ）−アミノメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）オキサゾリジン−２−オン（９．６３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１当量）に、酢酸（９ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ、４．６８当量）及び無水酢酸（９ｍｌ、９５．３ｍｍｏｌ、２．８６当量）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を高真空下除去して、生成物をベージュ固体として得た（１１．０３ｇ、定量的）。
【０１３４】
工程７：４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＢＯＣ２Ｏ（６．０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のジオキサン（２５ｍｌ）溶液を、水／ジオキサン（５０ｍｌ、１／１）中４−ピペリドン塩酸塩水和物（３、９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１当量）に加えた。加えている間、反応系は発熱し、加え終わった後、反応系を室温で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、そして得られた残渣を酢酸エチルに抽出してＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た（５．０６ｇ、定量的）。
【０１３５】
工程８：４−ヒドロキシ−４−トリメチルシラニルエチニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
窒素下−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．３Ｍ溶液、１６．０ｍｌ、３６．８ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＭＳ−アルキン（６．０３ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ、１．２６当量）のＴＨＦ（１２４ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで徐々に昇温させた。３０分後、１０％硫酸水素ナトリウムを加えて反応を急冷した。２相を分離して、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後の淡黄色残渣（７ｇ、７０％）は、さらに精製することなく用いるのに十分なほど純粋であることがわかった。
【０１３６】
工程９：４−エチニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−ヒドロキシ−４−トリメチルシラニルエチニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、０．３当量）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）混合物を、室温で６時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下除去し、残渣をジエチルエーテルで懸濁した。懸濁液を、飽和塩化アンモニウム及び水で洗ってＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た（４．５ｇ、８６％）。
【０１３７】
工程１０：４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＰｄＣｌ２（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）２（２９７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、０．１当量）及び１４８ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．２当量）をアルゴン下室温で撹拌した。次いで、（５Ｓ）−Ｎ−［（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（１．４０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１当量）、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中４−エチニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２４ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．３当量）及びジイソプロピルアミン（１０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間室温で撹拌した。反応が始まらなかったので、混合物を、一晩中撹拌しながら５０℃まで加熱した。水及びジエチルエーテルを加え、２層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗ってＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（トリフェニルホスフィン残渣を除去する目的で最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物を灰色固体として得た（１．５５ｇ、７７％）。
【０１３８】
実施例２０：Ｈｅｃｋ反応による構造ブロックの形成
−４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アクリロイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル。
【０１３９】
【化２４】
【０１４０】
工程１：ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
２０ｇのピペラジン（２０ｇ、０．２３ｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（８００ｍｌ）溶液を撹拌しながら、室温で、ここに２４ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ、０．１１ｍｏｌ、１当量）の２００ｍｌのジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで混合物を濾過して、濾液を蒸発させた。引き続き、ジエチルエーテルを残渣に加え、混合物を再び濾過して、濾液にｎ−ヘプタンを加えた。懸濁液を再び濾過し、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た（１９ｇ、４３．９％）。
【０１４１】
工程２：４−アクリロイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
ピペラジン１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃に氷冷し、撹拌しながらここに塩化アクリロイル（０．８ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加えた。次いで、混合物を撹拌して、２時間かけて室温に戻した。１Ｍの塩酸溶液（５０ｍＬ）を混合物に加え、２層を分離した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗ってＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）で精製して、生成物を白色固体として得た（１．２６ｇ、４９％）。
【０１４２】
工程３：４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アクリロイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、（５Ｓ）−Ｎ−［（４−ブロモ−３フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（１．９９８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１当量）、４−アクリロイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．０６７当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を１４０℃で４時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、再び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（トリフェニルホスフィン残渣を除去する目的で最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物を灰色固体として得た（１．３ｇ、４６％）。
【０１４３】
実施例２１：フェノールを用いたエポキシドの開環による構造ブロックの形成
−４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０１４４】
【化２５】
【０１４５】
工程１：４−オキシランカルボニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に無水ｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（ノナン中５．５Ｍ、２．０７ｍｌ、１１．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン下−７８℃で加えた。得られた溶液に、−７８℃で、ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．３Ｍ、３．３６ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、溶液をこの温度でさらに５分間撹拌した。次いで、４−アクリロイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．９６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下して加えた。引き続き、得られた混合物をゆっくりと室温まで昇温して、さらに１６時間撹拌した。それから、混合物に亜硫酸ナトリウム（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．５５当量）を加え、これを１５分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン４／１）で精製して、生成物を白色固体として得た（０．３９ｇ、１９％）。
【０１４６】
工程２：４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
Ｎ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程４、実施例１）（０．１０４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（０．０８１ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を撹拌しながら、ここに４−オキシランカルボニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を８０℃に加熱して、４時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、そしてジクロロメタン／メタノール（１０ｍｌ、９／１）を加えた。有機層を水（２×１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、これを濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９／１）で精製して、生成物を白色固体として得た（０．０８ｇ、３９％）。
【０１４７】
実施例２２：フェノール基のアルキル化による構造ブロックの形成
−４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０１４８】
【化２６】
【０１４９】
工程１：４−（２−ブロモアセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（４．０ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．０５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ、４．３当量）のジクロロメタン（１０８ｍｌ）中混合物を氷冷し撹拌しながら、ここにブロモアセチルブロミド（４．８６ｍｌ、２１．４７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加えた。得られた混合物を水（２×５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）で精製して、生成物を橙色油状物として得た（２．７２ｇ、４１％）。
【０１５０】
工程２：４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
Ｎ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程４、実施例１）（１．７５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（１．１３８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３２ｍｌ）溶液を撹拌しながら、ここに４−（２−ブロモアセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱して、３０分間撹拌し、そして冷却してジクロロメタン／メタノール（１００ｍｌ、９／１）を加えた。次いで、有機層を水（２×１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。それから、これを濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９／１）で精製して、生成物を褐色固体として得た（１．７２ｇ、５５％）。
【０１５１】
実施例２３：三重結合の還元による構造ブロックの形成
４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０１５２】
【化２７】
【０１５３】
４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１９）（０．９５ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール／酢酸エチル（２０ｍｌ、１／１）溶液を撹拌しながら、ここに１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。次いで、水素風船を用いて、混合物を水素化した。反応が完了したところで、１０％Ｐｄ／Ｃをセライト濾過で除去し、そして固体をメタノール／酢酸エチル（２×１０ｍｌ、１／１）で洗った。濾液及び洗液を蒸発させて、白色固体（０．９６ｇ、定量的）を得た。これはさらに精製することなく用いるのに十分なほど純粋であることがわかった。
【０１５４】
ｔ−ブチル保護基を除去する一般手順
塩化水素（１．２５Ｍメタノール溶液、４、０当量）を室温で、アミン（１当量）に加えた。混合物を、室温で又は終了まで４０℃に加熱し、その後冷却するかのいずれかで撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨをｐＨ１０に調整した。得られた混合物を蒸発させて、ジクロロメタン／メタノール９／１で再び溶解させた。次いで、混合物の入ったフラスコを超音波浴に入れ、５分間超音波処理して、濾過した。それから、濾液を蒸発させて生成物を得、これをさらに精製することなくキノロン部分とのカップリングに用いた。
【０１５５】
実施例２４：７−（４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１５６】
【化２８】
【０１５７】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で８％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１５８】
実施例２５：７−（４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−[１，８]−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１５９】
【化２９】
【０１６０】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例１の工程７に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１５％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１６１】
実施例２６：７−[４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アクリロイル）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１６２】
【化３０】
【０１６３】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１５％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１６４】
実施例２７：７−［４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アクリロイル）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１６５】
【化３１】
【０１６６】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例１の工程７に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１１％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１６７】
実施例２８：７−［４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１６８】
【化３２】
【０１６９】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で５％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１７０】
実施例２９：７−［４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１７１】
【化３３】
【０１７２】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例１の工程７に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で４％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１７３】
実施例３０：７−［４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１７４】
【化３４】
【０１７５】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で２０％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１７６】
実施例３１：７−［４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１７７】
【化３５】
【０１７８】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例１の工程７に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１８％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【０１７９】
実施例３２：７−［４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１８０】
【化３６】
【０１８１】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすることで調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１０％の収率で、必要とされる生成物を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はそれらの配合物：
【化１】
式中
Ａは、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン（arylene）基、又はヘテロアリーレン基であって、これらの基は全て、置換されていてもよく、
Ｑは、ＣＲ４又はＮであり、
Ｘは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｙは、ＣＲ６又はＮであり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ｍは、１、２、又は３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、又はヘテロアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であって、これらの基は全て、１個、２個、又はそれより多いハロゲン原子若しくはアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ヒドロキシ、式ＯＰＯ３Ｒ９２若しくはＯＳＯ３Ｒ１０の基、又は少なくとも１つのＯＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ９２若しくはＣＯＯＨ基を有するヘテロアルキル基、又は天然に生じるアミノ酸のエステル、あるいはそれらの誘導体であり、式中該Ｒ９基は互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアラルキルであり、そして式中Ｒ１０はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒ５は、以下の基
【化２】
から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＯＭｅであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、置換若しくは無置換のアルキル基、又は置換若しくは無置換のヘテロ−アルキル基であるか、あるいはＲ３がＨではなく、かつＲ７がＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＣｌでない場合、Ｒ３及びＲ７は、アルキレン、アルケニレン、若しくはヘテロアルキレン基を介して結合し得るか、又はシクロ−アルキレン若しくはヘテロシクロアルキレン基の一部であり得、かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロアルキルアリール、又はヘテロアルキルヘテロアリール基である。
【請求項２】
Ｒ１がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＦ又はＨである請求項に１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がエチル、２−プロピル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はピリジル基であり、これら全ての基が１個、２個、３個、若しくはそれ以上のフッ素原子又はアミノ基により置換されてもよい請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がシクロプロピル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７及びＲ３は一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−の架橋を形成し、式中、該キラル中心の好ましい立体化学は、最終化合物で（Ｓ）配置を与えるものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、又は１個、２個、又は３個のフッ素原子により置換されてもよいメトキシ基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮ又はＣＨである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、ヒドロキシ、又は式ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの基、又は天然に生じるアミノ酸のエステル、あるいはそれらの誘導体である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８は、式−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨアリール、−ＣＨ２Ｏヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＳＯＭｅ、又は−ＮＨＣＯＭｅの基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が以下の構造：
【化３】
を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＣＨ又はＮである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ１〜６ヘテロアルキレン、シクロプロピレン、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、ラクタム、又はラクトンであって、これらの基は全て、置換されていてもよい、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａは、式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−の基である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩、あるいはその混合物、特にＲ４がＯＰＯ３Ｈ２又はＯＳＯ３Ｈである式（Ｉ）の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩、あるいはその混合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、及び所望により担体及び／又はアジュバント及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物及び少なくとも一つの薬理学的に受容可能な保護基を含有するプロドラッグ。
【請求項１８】
細菌感染症治療用薬剤の製造のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、医薬組成物又はプロドラッグの使用。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はそれらの配合物：
【化１】
式中
Ａは、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン（arylene）基、又はヘテロアリーレン基であって、これらの基は全て、置換されていてもよく、
Ｑは、ＣＲ４又はＮであり、
Ｘは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｙは、ＣＲ６又はＮであり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ｍは、１、２、又は３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、又はヘテロアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であって、これらの基は全て、１個、２個、又はそれより多いハロゲン原子若しくはアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ヒドロキシ、式ＯＰＯ３Ｒ９２若しくはＯＳＯ３Ｒ１０の基、又は少なくとも１つのＯＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ９２若しくはＣＯＯＨ基を有するヘテロアルキル基、又は天然に生じるアミノ酸のエステル、あるいはそれらの誘導体であり、式中該Ｒ９基は互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアラルキルであり、そして式中Ｒ１０はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒ５は、以下の基
【化２】
から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＯＭｅであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、置換若しくは無置換のアルキル基、又は置換若しくは無置換のヘテロ−アルキル基であるか、あるいはＲ３がＨではなく、かつＲ７がＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＣｌでない場合、Ｒ３及びＲ７は、アルキレン、アルケニレン、若しくはヘテロアルキレン基を介して結合し得るか、又はシクロ−アルキレン若しくはヘテロシクロアルキレン基の一部であり得、かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロアルキルアリール、又はヘテロアルキルヘテロアリール基である。
【請求項２】
Ｒ１がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＦ又はＨである請求項に１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がエチル、２−プロピル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はピリジル基であり、これら全ての基が１個、２個、３個、若しくはそれ以上のフッ素原子又はアミノ基により置換されてもよい請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がシクロプロピル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７及びＲ３は一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−の架橋を形成し、式中、該キラル中心の好ましい立体化学は、最終化合物で（Ｓ）配置を与えるものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７がＨ、Ｆ、Ｃｌ、又は１個、２個、又は３個のフッ素原子により置換されてもよいメトキシ基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮ又はＣＨである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、ヒドロキシ、又は式ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの基、又は天然に生じるアミノ酸のエステル、あるいはそれらの誘導体である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８は、式−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨアリール、−ＣＨ２Ｏヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＳＯＭｅ、又は−ＮＨＣＯＭｅの基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が以下の構造：
【化３】
を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＣＨ又はＮである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ１〜６ヘテロアルキレン、シクロプロピレン、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、ラクタム、又はラクトンであって、これらの基は全て、置換されていてもよい、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａは、式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−の基である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩、あるいはその混合物、特にＲ４がＯＰＯ３Ｈ２又はＯＳＯ３Ｈである式（Ｉ）の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩、あるいはその混合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、及び所望により担体及び／又はアジュバント及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物及び少なくとも一つの薬理学的に受容可能な保護基を含有するプロドラッグ。
【請求項１８】
細菌感染症治療用薬剤の製造のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、医薬組成物又はプロドラッグの使用。
【公表番号】特表２００７−５１６２６３（Ｐ２００７−５１６２６３Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４４３８２（Ｐ２００６−５４４３８２）
【出願日】平成１６年１２月２０日（２００４．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４５００
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８８８
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０４２８８７５３）モルフォケム アクチェンゲゼルシャフト フュア コンビナトリシェ ヘミー (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２０日（２００４．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４５００
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８８８
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０４２８８７５３）モルフォケム アクチェンゲゼルシャフト フュア コンビナトリシェ ヘミー (5)
【Ｆターム（参考）】
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