カルシウムチャネル遮断薬としての２−置換インドール誘導体
式Ｉにより表される２−置換インドール誘導体又はその医薬的に許容可能な塩。医薬組成物は単剤又は１種以上の他の治療活性化合物との併用剤として有効量の本発明の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する。例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、尿失禁、痒み、アレルギー性皮膚炎、癲癇、糖尿病性神経障害、過敏性腸症候群、鬱病、不安症、多発性硬化症、双極性障害及び脳卒中等のカルシウムチャネル活性に関連又は起因する病態の治療方法は単剤又は１種以上の他の治療活性化合物との併用剤として有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一連の２−置換インドール誘導体に関する。特に、本発明は慢性及び神経因性疼痛を含む各種疼痛病態の治療に有用なＮ型電位依存性カルシウムチャネル遮断薬である２−置換インドール誘導体に関する。本発明の化合物はＴ型電位依存性カルシウムチャネルに対しても活性を示す。本発明に記載する化合物は膀胱機能障害、掻痒症、痒み、アレルギー性皮膚炎、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば脳卒中、癲癇、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁鬱病、双極性障害、鬱病、不安症、睡眠障害）、糖尿病性神経障害、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能障害を含む病態の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは興奮性及び非興奮性の両者の細胞において広範な細胞活動を制御する（Ｈｉｌｌｅ，２００２）。イオンチャネルは多数の生理的プロセスに関与しているため、魅力的な治療ターゲットである。興奮性細胞では、常在イオンチャネル集合の機能協調によって細胞の電気的挙動が制御される。原形質膜カルシウムチャネルは電位依存性チャネル蛋白質の多様なスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルはＣａ２＋イオンを細胞外体液から細胞内に制御下に流入させる膜貫通型マルチサブユニット蛋白質である。全動物界の興奮性細胞と少なくとも一部の細菌、真菌及び植物細胞は１種以上のカルシウムチャネルをもつ。動物のほぼ全ての「興奮性」細胞（例えば中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞及び筋肉細胞（骨格筋、心筋並びに静脈及び動脈平滑筋細胞を含む））は電位依存性カルシウムチャネルをもつ。電位依存性カルシウムチャネルは原形質膜における電気活動と、細胞内カルシウムに依存性の細胞活動（筋肉収縮、神経伝達物質放出、ホルモン分泌及び遺伝子発現を含む）の間の重要な橋渡しをする。電位依存性カルシウムチャネルは原形質膜電気活性を積算し、細胞内カルシウム濃度の変化に変換するように機能し、これを迅速な時間スケールで実施することができる。
【０００３】
骨格筋、心筋、肺、平滑筋及び脳を含む各種組織に由来する哺乳動物細胞で複数種のカルシウムチャネルが同定されている。この種の主要なファミリーはＬ型カルシウムチャネルであり、その機能は周知類のカルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピン等のジヒドロピリジン類、ベラパミル等のフェニルアルキルアミン類、及びジルチアゼム等のベンゾチアゼピン類）により抑制される。この他に、Ｔ、Ｎ、Ｐ、Ｑ及びＲと呼ばれる類の原形質膜カルシウムチャネルもある。「Ｔ型」（乃至「低電位活性化型」）カルシウムチャネルはＬ型カルシウムチャネル（Ｌ＝持続性）よりも開口時間が短い（Ｔ＝一過性）ことからこのように呼ばれている。Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ型チャネルは高い正電位で活性化し（高電位活性化型）、種々の反応速度と電位依存性を示す。
【０００４】
細胞生理における極めて重要な役割により、カルシウムチャネル活性の調節は顕著な効果を発揮することができる。カルシウムチャネルサブユニットの突然変異は家族性片麻痺性片頭痛、脊髄小脳変性症、チモシー症候群、不完全先天性停在性夜盲症及び家族性低カリウム血性周期性四肢麻痺を含む多数の遺伝病に関係があるとされている。ｃ−ＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ及びＧ蛋白質を含むシグナル伝達経路による電位依存性カルシウムチャネルの調節はホルモンと神経伝達物質によるシグナル伝達の重要な要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，２０００）。カルシウムチャネルの薬理的調節は顕著な治療効果を発揮することができ、高血圧の治療におけるＬ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ１．２）遮断薬の使用（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９７）や、より最近では難治性疼痛の治療におけるＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）のペプチド遮断薬であるジコノチドの使用（Ｓｔａａｔｓ，ｅｔ ａｌ．，２００４）が挙げられる。ジコノチドはイモ貝から単離されたペプチド毒素であるコノトキシンに由来し、脊髄の作用部位に到達させると同時に心臓血管機能の調節に関与する自律神経系のチャネルとの接触を最小限にするためには髄腔内注入により投与しなければならない。ジコノチドは全身性及び限局性虚血のラットモデルで神経保護薬として極めて有効であることも示されており（Ｃｏｌｂｕｒｎｅ ｅｔ．Ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ（１９９９）３０，６６２−６６８）、Ｎ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）の調節は脳卒中の治療に関係があると予想される。
【０００５】
ジコノチド及び類縁ペプチドによる臨床及び前臨床実験によると、Ｎ型カルシウムチャネルは侵害受容シグナルを脊髄に伝達するのに重要な役割を果たすことが裏付けられる。全身投与が可能であり、末梢のＮ型カルシウムチャネル機能を保持しながら侵害受容シグナル伝達経路におけるＮ型カルシウムチャネルを有効に遮断することが可能なＮ型カルシウムチャネル遮断薬が同定されるならば、所定種の疼痛の重要な新規治療手段となろう。本発明は正常な心臓血管機能の維持に関与するＮ型カルシウムチャネルの遮断能が低く、生理的侵害受容シグナル伝達を維持するために必要なＮ型カルシウムチャネル活性を遮断することにより機能的選択性を示すＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）の遮断薬に関する。
【０００６】
Ｔ型カルシウムチャネルは、ラットを含む各種温血動物から３種類のサブタイプが同定されている［Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）；Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１（１２）：４１７１−８（１９９９）；Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）に総説］。これらのサブタイプはα１Ｇ、α１Ｈ及びα１Ｉと呼ばれ、これらのチャネルの分子特性によると、アミノ酸配列の相同度は６０〜７０％である。これらの各サブタイプの電気生理学的特性決定の結果、電位依存性活性化、不活性化、脱活性化及び定常状態不活性化レベルと、バリウム等の各種イオンに対するそれらの選択性は相違することが分かった（Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。薬理学的にも、これらのサブタイプはニッケルイオンによる遮断に対して異なる感受性を示した。更にこれらのチャネルサブタイプはその会合中に多様なスプライシングイベントを受ける性質があるため、多様な形態で発現される（Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。
【０００７】
Ｔ型カルシウムチャネルは癲癇、本態性振戦、疼痛、神経因性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、鬱病、不安症、睡眠障害、睡眠異常、精神病、統合失調症、心臓不整脈、高血圧、疼痛、癌、糖尿病、不妊症及び性機能障害を含む各種疾患及び障害に関連する病理に関係があるとされている（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）；Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ ３０（６），５７３−５８０（２００５）；ＥＭＢＯ Ｊ，２４，３１５−３２４（２００５）；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｈｉｌｌｅ，２００２
【非特許文献２】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，２０００
【非特許文献３】Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９７
【非特許文献４】Ｓｔａａｔｓ，ｅｔ ａｌ．，２００４
【非特許文献５】Ｃｏｌｂｕｒｎｅ ｅｔ．Ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ（１９９９）３０，６６２−６６８
【非特許文献６】Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）
【非特許文献７】Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１（１２）：４１７１−８（１９９９）
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）
【非特許文献９】Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）
【非特許文献１０】Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ ３０（６），５７３−５８０（２００５）
【非特許文献１１】ＥＭＢＯ Ｊ，２４，３１５−３２４（２００５）
【非特許文献１２】Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、片頭痛、線維筋肉痛及び脳卒中の治療に有用なＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）遮断薬である２−置換インドール誘導体に関する。本発明の化合物はＴ型電位依存性カルシウムチャネル（Ｃａｖ３．１及びＣａｖ３．２）に対しても活性を示す。本発明に記載する化合物は膀胱機能障害、掻痒症、痒み、アレルギー性皮膚炎、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば脳卒中、癲癇、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁鬱病、双極性障害、鬱病、不安症、睡眠障害）、糖尿病性神経障害、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能障害を含む他の病態の治療にも有用である。本発明は単剤又は１種以上の治療活性化合物との併用剤としての本発明の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も提供する。
【００１０】
本発明は更に、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛及びＣＮＳ障害（限定されないが、癲癇、躁鬱病、鬱病、不安症及び双極性障害を含む）の治療方法として、本発明の化合物及び医薬組成物を投与する段階を含む方法を包含する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は式Ｉ：
【００１２】
【化１】
により表される化合物とその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを提供するものであり、
式中、各Ｒｘは
【００１３】
【化２】
ＣＮ又はＣＨ２ＯＨであり；
ｎは０〜３であり、但し、ｎ＝０のとき、Ｒ１はＨ以外のものであり；
ＸはＮＲ６、Ｏ又は結合であり；
Ｒ１は
ａ）水素、いずれも場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨＲ８、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換基の１〜３個の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
ｂ）いずれも場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール又はＣ５−Ｃ１０複素環、
ｃ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８、並びに
ｄ）ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０又はＳＯ２ＮＨＲ８
から選択され；
Ｒ２は
（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環（なお、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されている）；
（ｂ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８
から選択され；
Ｒ３は
（ａ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキル（なお、前記アルキル及びシクロアルキルは場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨＲ８、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換基の１〜３個の基で置換されている）、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ８；
（ｂ）ＣＮ、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８；
（ｃ）ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＲ８又はＳＯ２ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）いずれも場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８の１〜３個の基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリル
から選択され；
Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、前記アルキルは場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されており、あるいはＲ４とＲ５は一緒になって３〜７員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール及び（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールは場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されており；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２ＯＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ３−７シクロアルキル）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ３−７シクロアルキル）ＯＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＣ６−Ｃ１０アリール及び（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＣ６−Ｃ１０アリール、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８から選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８から選択される１〜３個の基で置換されている。
【００１４】
本発明の１側面はＲ４及びＲ５がいずれもアルキルであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００１５】
本発明の別の側面は、Ｒｘが
【００１６】
【化３】
であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。この発明の１サブ態様はＸがＮＲ６であるときに実現される。この発明の別のサブ態様はＸが−Ｏ−であるときに実現される。この発明の更に別のサブ態様はＸが結合であるときに実現される。
【００１７】
この発明の別の態様はＲ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルであるときに実現される。この発明の１サブ態様はＲ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるときに実現される。
【００１８】
本発明の別の側面はＲｘがＣＮであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００１９】
本発明の更に別の側面は、ＲｘがＣＨ２ＯＲ８であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００２０】
本発明の更に別の側面は、ｎが０又は１であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００２１】
本発明の更に別の側面は、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ５−１０複素環又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現され、前記アルキル及び複素環は場合により置換されている。この発明の１サブ態様はＲ１がＣ（Ｏ）ＯＲ８であるときに実現される。この発明の別のサブ態様はＲ１がＣ（Ｏ）Ｒ８であるときに実現される。この発明の更に別のサブ態様はＲ１が場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるときに実現される。この発明の更に別のサブ態様はＲ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であるときに実現される。この発明の更に別のサブ態様はＲ１が場合により置換されたＣ５−１０複素環であるときに実現される。
【００２２】
本発明の別の側面は、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００２３】
本発明の別の側面は、Ｒ２がＣ６−Ｃ１０アリールであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００２４】
本発明の更に別の側面は、Ｒ２が（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００２５】
本発明の別の側面は、Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＲ８又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。この発明の１サブ態様はＲ３がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるときに実現される。
【００２６】
本発明の更に別の側面は構造式ＩＩ：
【００２７】
【化４】
の化合物で実現され、式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されており；Ｘ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は当初に記載した通りである。この発明の１サブ態様はＲ２がＣ６−Ｃ１０アリールであり；Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ５−１０複素環、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり、Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルであるときに実現される。この発明の１サブ態様はＲ２がフェニルであるときに実現される。この発明の別のサブ態様はｎが０又は１であるときに実現される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書で使用する「アルキル」及び「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル及びアルキニル）は直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」等の用語は少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を意味する。
【００２９】
「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の１個の環を含む飽和炭化水素を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００３０】
「Ｃ０−４アルキル」なる用語は炭素原子数４、３、２、１又は０のアルキルを意味する。炭素原子数０のアルキルはアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、アルキルが架橋基である場合には直接結合である。
【００３１】
本明細書で単独又は組合せて使用する「アルコキシ」なる用語はオキシ結合原子に結合したアルキル基を意味する。「アルコキシ」なる用語はアルキルエーテル基も意味し、ここで「アルキル」なる用語は上記に定義した通りであり、「エーテル」は酸素原子を挟んで２個のアルキル基が結合したものを意味する。適切なアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（別称「ジメチルエーテル」）及びメトキシエタン（別称「エチルメチルエーテル」）が挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用する「アリール」とは各環が７員までであり、少なくとも１個の環が芳香族である安定な任意単環式又は二環式炭素環を意味する。このようなアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用する複素環又は複素環式なる用語は炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される飽和又は不飽和の安定な５〜７員単環式又は安定な８〜１１員二環式複素環を意味し、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。複素環は安定な構造を形成する限り、任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。複素環又は複素環式なる用語はヘテロアリール部分を含む。このような複素環式基としては限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが挙げられる。このような複素環式基の例の１態様としては限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが挙げられる。
【００３４】
好ましくは、複素環は２−アゼピノニル、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノニル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
【００３５】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は指定しない限り、飽和（例えばピペリジニル）でも部分飽和でも不飽和（例えばピリジニル）でもよい芳香環を含み、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される安定な５〜７員単環式又は安定な９〜１０員縮合二環式複素環系を意味し、窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。複素環は安定な構造を形成する限り、任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
【００３６】
ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００３７】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００３８】
「哺乳動物」なる用語はヒトと動物（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシ）を意味する。
【００３９】
本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含み、従って、シス／トランス異性体及び他の配座異性体となる場合がある。本発明は特に指定しない限り、このような可能な全異性体とこのような異性体の混合物を含む。
【００４０】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する場合がある。
【００４１】
当然のことながら、本明細書で構造式Ｉの化合物と言う場合には医薬的に許容可能な塩も含み、更に遊離化合物の前駆体として使用する場合又は他の合成操作で使用する場合には医薬的に許容できない塩も含む。
【００４２】
本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を適切に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価及び一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価及び二価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、環状アミン及び置換アミン（例えば天然及び合成置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸からその対応する塩を適切に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
【００４４】
本発明の医薬組成物は活性成分としての本発明の化合物（又はその医薬的に許容可能な塩）と、医薬的に許容可能なキャリヤーと、場合により１種以上の他の治療剤又はアジュバントを含有する。このような他の治療剤としては例えばｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、並びにｘｖ）ナトリウムチャネル遮断薬が挙げられる。本発明の組成物としては経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適した組成物が挙げられるが、任意所定症例に最適な経路は特定宿主と、活性成分を投与する病態の種類及び重篤度によって異なる。医薬組成物は単位容量形態で適切に提供することができ、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。
【００４５】
本発明の化合物及び組成物は慢性、内臓、炎症性及び神経因性疼痛症候群の治療に有用である。これらの化合物及び組成物は外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療に有用である。本発明の化合物及び組成物は慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連神経痛、並びに癌、化学療法、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害に関連する疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物は局部麻酔薬として利用することもできる。本発明の化合物は過敏性腸症候群と関連障害及びクローン病の治療にも有用である。
【００４６】
本発明の化合物は癲癇と部分性及び全身性強直発作の治療に臨床利用される。本発明の化合物は脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護と、多発性硬化症の治療にも有用である。本発明の化合物は頻脈性不整脈の治療に有用である。更に、本発明の化合物は神経精神障害の治療にも有用であり、このような障害としては、気分障害（例えば鬱病乃至より特定的には鬱病性障害（例えば単発性又は再発性大鬱病性障害及び気分変調性障害）、又は双極性障害（例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び気分循環性障害））；不安障害（例えば広場恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症（例えば特定動物恐怖症、対人恐怖症）、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む）、及び全般性不安障害）が挙げられる。
【００４７】
ヒト等の霊長類に加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、齧歯類種（例えばマウス）等の哺乳動物を治療することができる。他方、本方法は鳥類（例えばニワトリ）等の他の種で実施することもできる。
【００４８】
当然のことながら、鬱病又は不安症の治療には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びその医薬的に許容可能な塩等の他の抗鬱剤又は抗不安剤と本発明の化合物を併用することができる。
【００４９】
更に、当然のことながら、本発明の化合物は上記病態及び障害を予防するため、更にはナトリウムチャネル活性に関連する他の病態及び障害を予防するために予防有効用量レベルで投与することができる。
【００５０】
本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液剤又は懸濁液剤は局所用途に利用することができる。本発明の趣旨ではマウスウォッシュやうがい薬も局所用途の範囲に含まれる。
【００５１】
炎症性及び神経因性疼痛の疼痛の治療には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが有用である。例えば、炎症性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。神経因性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約５．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。
【００５２】
単一用量製剤を製造するためにキャリヤー材料と配合することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤には活性剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを組成物全体の約５〜約９５％とすることができる適量のキャリヤー材料と適切に配合することができる。単位用量製剤は一般に活性成分約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、通常は２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
【００５３】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは種々の因子により異なる。このような患者関連因子としては、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食生活が挙げられる。他の因子としては、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤併用及び治療する特定疾患の重篤度が挙げられる。
【００５４】
実際には、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を活性成分として慣用医薬配合技術により医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に所望される製剤形態に応じて多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は規定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口投与に適した不連続単位として提供することができる。更に、本発明の組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体懸濁液剤、非水性液剤、水中油型エマルション又は油中水型液体エマルションとして提供することもできる。上記一般剤形に加え、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩は制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。本発明の組成物は任意製薬法により製造することができる。一般に、このような方法は１種以上の必要成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又はその両者と均一混和することにより製造される。その後、製剤を所望形態に適切に成形することができる。
【００５５】
従って、本発明の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｄもしくはＩｅの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有することができる。本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を１種以上の治療活性化合物と共に医薬組成物に加えてもよい。
【００５６】
使用する医薬キャリヤーは例えば固体、液体又は気体とすることができる。固体キャリヤーの例としては乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体キャリヤーの例としては糖蜜、落花生油、オリーブ油及び水が挙げられる。気体キャリヤーの例としては二酸化炭素と窒素が挙げられる。上記のように、経口製剤用組成物を製造するには、通常の医薬媒体の任意のものを使用することができる。例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを加えることができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が固体医薬キャリヤーを利用する最も有利な経口用量単位形態である。所望により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。上記一般剤形に加え、本発明の化合物及び組成物を投与するには制御放出手段及び／又は送達装置も使用することができる。
【００５７】
経口製剤用組成物を製造するには、適切な任意医薬媒体を使用することができる。例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤を形成するには、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤を形成するには、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等のキャリヤーを使用することができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が固体医薬キャリヤーを利用する有利な経口用量単位である。場合により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。
【００５８】
本発明の組成物を含有する錠剤は場合により１種以上の補助成分又はアジュバントを加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は散剤や顆粒剤等の自由流動形態の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。錠剤には１錠当たり活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを加えると有利であり、各カシェ剤又はカプセル剤には１錠当たり活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを加えると有利である。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠に活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇを加えると適切であり、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠又は２錠を１日１回、２回、又は３回投与する。
【００５９】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は活性化合物の水溶液又は水性懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の適切な界面活性剤を加えることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を加えることができる。
【００６０】
注射用に適した本発明の医薬組成物としては滅菌水溶液又は分散液が挙げられる。更に、組成物はこのような滅菌注射溶液又は分散液の即席調製用滅菌粉末の形態でもよい。いずれの場合も、最終注射用製剤は無菌でなければならず、注射針を通過し易いように十分流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならないので、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護する必要がある。キャリヤーは例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及び適切なその混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【００６１】
本発明の医薬組成物は例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション及び散布剤等の局所用に適した形態とすることができる。更に、組成物は経皮装置で使用するのに適した形態とすることができる。これらの製剤は本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を使用して慣用加工法により製造することができる。１例として、クリーム又は軟膏は親水性材料と水を化合物約５重量％〜約１０重量％と混合して所望コンシステンシーをもつクリーム又は軟膏とすることにより製造される。
【００６２】
本発明の医薬組成物はキャリヤーを固体とする直腸投与に適した形態とすることができ、例えば混合物は単位用量座剤を形成する。適切なキャリヤーとしてはカカオバターや当分野で一般に使用されている他の材料が挙げられる。座剤は先ず組成物を軟化又は溶融キャリヤーと混合した後に冷却し、型で成形することにより適切に形成することができる。
【００６３】
上記キャリヤー成分に加え、必要に応じて希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤及び防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１種以上の他のキャリヤー成分を上記医薬製剤に加えてもよい。更に、製剤を所期レシピエントの血液と等張にするように他のアジュバントを加えてもよい。本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する組成物は粉末又は濃縮液形態で製造することもできる。
【００６４】
本発明の化合物及び医薬組成物はナトリウムチャネルを遮断することが判明した。従って、本発明の１側面は有効量の本発明の化合物を投与することにより、哺乳動物においてニューロンナトリウムチャネルの遮断により改善することが可能な病態を治療及び予防することである。このような病態としては、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛が挙げられる。本発明の化合物及び組成物はヒトに加え、イヌやネコ等の非ヒト哺乳動物における上記病態（急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛を含む）の治療及び予防に有用である。当然のことながら、ヒト以外の哺乳動物の治療とは上記病態に相関する非ヒト哺乳動物における臨床病態の治療を意味する。
【００６５】
更に、上述したように、本発明の化合物は１種以上の治療活性化合物と併用することができる。特に、本発明の化合物はｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、及び５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストを含む）、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン１受容体（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｖ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定型抗鬱剤、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、並びにｘｘｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）と有利に併用することができる。
【００６６】
本明細書で使用する略語は以下の意味である（下記以外の略語は特に指定しない限りそれらが通常使用されている意味である）：Ａｃ（アセチル），Ｂｎ（ベンジル），Ｂｏｃ（第３級ブトキシカルボニル），ＣＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸），ＤＡＳＴ（三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄），ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン），ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム），ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン），ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド），ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩），Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン），ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ），ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール），ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム），Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；乃至ＳＯ２Ｍｅ），ＭｓＯ（メタンスルホナート乃至メシラート），ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド），ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド），ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬），ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ），Ｐｈ（フェニル），ｒ．ｔ．乃至ＲＴ（室温），Ｒａｃ（ラセミ），ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホンアミド乃至ＳＯ２ＮＨ２），ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ），Ｔｈ（２−又は３−チエニル），ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸），ＴＨＦ（テトラヒドロフラン），Ｔｈｉ（チオフェンジイル），ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー），ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン），ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル），Ｔｒ乃至トリチル（Ｎ−トリフェニルメチル），Ｃ３Ｈ５（アリル），Ｍｅ（メチル），Ｅｔ（エチル），ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル），ｉ−Ｐｒ（イソプロピル），ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル），ｉ−ブチル（イソブチル），ｓ−Ｂｕ（第２級ブチル），ｔ−Ｂｕ（第３級ブチル），ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル），ｃ−Ｂｕ（シクロブチル），ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル），ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【００６７】
本発明の化合物は下記一般スキームと実施例に記載する手順に従って製造することができる。下記スキーム及び実施例は更に本発明の範囲についても記載するが、これを限定するものではない。
【００６８】
特に指定しない限り、以下の条件下で実験手順を実施した。全操作は室温乃至周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。溶媒の蒸発は６０℃までの浴温度で減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）にロータリーエバポレーターを使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により反応過程を追跡し、単なる例証として反応時間を示す。ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリー又は微量分析データのうちの少なくとも１種の技術により全最終生成物の構造と純度を確認した。収率を記載する場合には例証に過ぎない。ＮＭＲデータを記載する場合には、主要診断プロトンのデルタ（δ）値として示し、指定溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分率（ｐｐｍ）として表す。シグナル形状に使用する慣用略語は、ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．広幅等である。更に、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。化学記号はその通常通りの意味であり、以下の略語を使用する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００６９】
アッセイ例１：カリウム脱分極を使用してチャネル開口を開始させるＣａｖ２．２チャネルの蛍光アッセイ
電位依存性カルシウムチャネルのα２δ及びβサブユニットと共にヒトＣａｖ２．２チャネルをＫＥＫ２９３細胞で安定に発現させた。細胞外カリウム濃度により細胞膜電位のより厳密な制御を可能にするために、内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）もこれらの細胞で発現させた。浴カリウム濃度が低い場合には、膜電位は相対的にマイナスであり、浴カリウム濃度の上昇に伴って脱分極される。このように、浴カリウム濃度を使用してチャネルの電位依存性状態を調節することができる。低濃度（４ｍＭ）カリウム又は高濃度（１２、２５又は３０ｍＭ）カリウムの存在下で化合物を細胞に加えてインキュベートし、４ｍＭカリウムにおける静止（閉）状態のチャネルの化合物遮断に対する親和性又は１２、２５もしくは３０ｍＭカリウムにおける開状態の不活性化チャネルの遮断に対する親和性を測定する。インキュベーション時間後に、より高濃度のカリウム（終濃度７０ｍＭ）を加えて細胞を更に脱分極させることによりＣａｖ２．２チャネル開口を開始させる。各種カリウム濃度でインキュベーション後に化合物の阻害能から状態依存性遮断度を推定することができる。
【００７０】
カルシウム感受性蛍光色素を蛍光プレートリーダーと共に使用してＣａｖ２．２チャネルを介するカルシウム流入を測定する。ＶＩＰＲ（Ａｕｒｏｒａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又はＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーを使用して蛍光変化を測定した。
【００７１】
プロトコール
１．ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした９６又は３８４ウェルプレートに細胞を撒き、３７℃−１０％ＣＯ２インキュベーターで一晩保温する。
２．培地１を捨て、カルシウムとマグネシウムを添加したダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）０．２ｍｌ（９６ウェルプレート）又は０．０５ｍｌ（３８４ウェルプレート）で細胞を洗う。
３．カルシウムとマグネシウムを添加したＤ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）に１０ｍＭグルコースと１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）を加え、これに４μＭ ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ；Ｆ−１４２０２）と０．０２％プルロニック酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ−３０００）を加えて調製した調製液０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）又は０．０５ｍｌ（３８４ウェルプレート）を加える。
４．暗所で２５℃にて６０〜７０分間インキュベートする。
５．色素２を捨て、４、１２、２５又は３０ｍＭカリウム前分極緩衝液（ＰＰＢ）０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）又は０．０６ｍｌ（３８４ウェルプレート）で細胞を洗う。
６．試験化合物の存在下又は不在下で４、１２、２５、３０ｍＭ ＰＰＢ ０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）又は０．０３ｍｌ（３８４ウェルプレート）を加える。
７．暗所で２５℃にて３０分間インキュベートする。
８．励起＝４８０ｎｍ、発光＝５３５ｎｍでＶＩＰＲ機器のセルプレートを読み取る。
９．ＶＩＰＲ読み取りを続けながら、最終アッセイ濃度の２倍の脱分極緩衝液０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）又は０．０３ｍｌ（３８４ウェルプレート）をセルプレートに加える。
【００７２】
【表１】
【００７３】
アッセイ例２：自動電気生理系機器を使用したＣａｖ２．２チャネルの遮断の電気生理学的測定
Ｉｏｎ Ｗｏｒｋｓ ＨＴ ３８４ウェル自動パッチクランプ電気生理系装置を使用してＮ型カルシウムチャネルの遮断を評価する。この機器は３８４ウェル（一度に４８ウェル）からの同期記録が可能である。各ウェルで全細胞記録を１回ずつ実施する。全細胞記録は内部区画にアムホテリシンＢを潅流することにより行う。
【００７４】
使用依存性遮断を検出するように電圧プロトコールをデザインする。２Ｈｚ脱分極パルス列を与える（＋２０ｍＶまで２５ｍｓステップ２０回）。実験シーケンスは対照列（化合物添加前）と、細胞に化合物を加えて５分間インキュベーション後の第２列（化合物添加後）から構成する。パルス列における最初のパルスの部分遮断を２０回目のパルスの遮断に比較することにより化合物による使用依存性遮断を推定する。
【００７５】
プロトコール
基本的にＫｉｓｓら［Ｋｉｓｓ ｅｔ ａｌ．２００３；Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：１２７−１３５］により記載されているようにＩｏｎ Ｗｏｒｋｓ ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）を使用してパラレルパッチクランプ電気生理学的測定を実施する。要約すると、Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（α１Ｂ，α２δ，β３ａ）と内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現する安定なＨＥＫ２９３細胞株（ＣＢＫと言う）を使用し、Ｎ型カルシウムチャネルを流れるバリウム電流を記録する。使用前に細胞をＴ７５培養プレートで６０〜９０％コンフルエントまで増殖させる。細胞をＰＢＳ（Ｃａ／Ｍｇ不含）１０ｍｌで３回洗浄後、１×トリプシン１．０ｍｌをフラスコに加える。細胞が丸みを帯びてプレートから剥がれるまで（通常では１〜３分間）３７℃でインキュベートする。次に、血清と抗体を加えたＣＢＫ培地１３ｍｌを充填した１５ｍｌコニカルチューブに細胞を移し、卓上遠心機で設定２として２分間遠心する。上清を捨て、細胞ペレットを外液（ｍＭ）：１２０ ＮａＣｌ，２０ ＢａＣｌ２，４．５ ＫＣｌ，０．５ ＭｇＣｌ２，１０ ＨＥＰＥＳ，１０グルコース（ｐＨ＝７．４）に再懸濁する。ウェル当たり細胞１０００〜３０００個となるように懸濁液中の細胞濃度を調整する。細胞を再懸濁直後に使用する。内液（ｍＭ）は１００ Ｋ−グルコース，４０ ＫＣｌ，３．２ ＭｇＣｌ２，３ ＥＧＴＡ，５ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．３にＫＯＨを加える。穿孔剤としてアムホテリシンＢを内液に加えることにより穿孔パッチ全細胞記録を行う。試験毎にＤＭＳＯでアムホテリシンＢの３６ｍｇ／ｍｌストックを新たに調製する。このストック１６６μｌを内液５０ｍｌに加え、１２０ｕｇ／ｍｌの最終ワーキング液とする。
【００７６】
Ｉｏｎ Ｗｏｒｋｓ ＨＴソフトウェア／ハードウェアシステムを使用して電圧プロトコールと膜電流の記録を実施する。１．２５ｋＨｚで電流をサンプリングし、線形リークコンダクタンスを想定して保持電位から１０ｍＶステップを使用してリークサブトラクションを実施する。液間電位の補正は使用しない。細胞を−７０ｍＶで１０秒間電圧クランプ後、２Ｈｚで＋２０ｍＶまで２５ｍｓステップの２０パルス列を与える。対照列の印加後、細胞に化合物を加えて５分間インキュベートし、第２列を印加する。最初のパルスの部分遮断を２０回目のパルスの遮断に比較することにより化合物による使用依存性遮断を推定する。試験電位（＋２０ｍＶ）でシール抵抗が７０ＭΩ未満又はＢａ電流が０．１ｎＡ未満のウェルは分析から除外する。ＩｏｎＷｏｒｋｓソフトウェアを使用して電流振幅を計算する。特注のＥｘｃｅｌ／Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ ｍａｃｒｏを使用して相対電流、阻害百分率及びＩＣ５０を計算する。
【００７７】
フルイディクスヘッドにより９６ウェル化合物プレートから化合物を細胞に添加する。添加中の化合物の希釈を補償するために、化合物プレート濃度はパッチプレート上の最終濃度の３倍とする。
【００７８】
一般にスクリーニングと滴定の２種類の実験を実施する。スクリーニングモードでは、１０〜２０種類の化合物を単一濃度（通常は３ｕＭ）で評価する。溶媒対照ウェルでの比に正規化した化合物の存在下と不在下の電流振幅の比から阻害百分率を計算する。ＩＣ５０を得るために、パッチプレート当たり２〜４種類の化合物で１０点滴定を実施する。試験濃度範囲は一般に０．００１〜２０ｕＭとする。ヒルの式をデータにフィットさせることによりＩＣ５０を計算する。使用したヒルの式は、相対電流＝（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋（ｃｏｎｃ／ＩＣ５０）∧傾き））＋Ｍｉｎである。正規化目的とＭａｘとＭｉｎを決定するために、溶媒対照（ＤＭＳＯ）と（チャネルを完全に阻害する）０．３ｍＭ ＣｄＣｌ２を各プレートで試験する。
【００７９】
アッセイ例３：全細胞電圧クランプとＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電気生理系機器を使用したＣａｖ２．２チャネルの遮断の電気生理学的測定
手動及び自動（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）パッチクランプ電気生理系装置を使用してＮ型カルシウムチャネルの遮断を評価する。状態依存性遮断を検出するように電圧プロトコールをデザインする。分極（−９０ｍＶ）又は脱分極（−４０ｍＶ）保持電位から低周波数（０．０６７Ｈｚ）でパルス（５０ｍｓ）を与える。静止状態のチャネルよりも不活性化／開状態のチャネルを優先的に遮断する化合物は−９０ｍＶよりも−４０ｍＶで効力が高くなる。
【００８０】
プロトコール：
Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（α１Ｂ，α２δ，β３ａ）と内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現する安定なＨＥＫ２９３細胞株（ＣＢＫと言う）を使用し、Ｎ型カルシウムチャネルを流れるバリウム電流を記録する。ポリ−Ｄ−リジンをコーティングしたカバーガラス（手動ＥＰ）又はＴ７５培養プレート（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）で細胞を増殖させる。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓでは、トリプシンを使用して細胞をフラスコから剥がす。いずれの場合も、外液（ｍＭ）は１２０ ＮａＣｌ，２０ ＢａＣｌ２，４．５ ＫＣｌ，０．５ ＭｇＣｌ２，１０ ＨＥＰＥＳ，１０グルコース，ｐＨ７．４にＮａＯＨを添加する。内液（ｍＭ）は１３０ ＣｓＣｌ，１０ ＥＧＴＡ，１０ ＨＥＰＥＳ，２ ＭｇＣｌ２，３ ＭｇＡＴＰ，ｐＨ７．３にＣｓＯＨを添加する。
【００８１】
標準技術を使用して手動全細胞パッチクランプによりバリウム電流を測定する（Ｈａｍｉｌｌ ｅｔ．ａｌ．Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖ ３９１：８５−１００（１９８１））。ホウケイ酸ガラスから微小電極を作製し、火炎研磨する。電極抵抗は一般に標準内液食塩水の充填時に２〜４ＭΩである。参照電極は銀−塩化銀ペレットとする。内液と外液の液間電位については電圧を補正せず、Ｐ／ｎ法を使用してリークをサブトラクションする。重力による浴潅流により溶液を細胞に加える。実験チャンバー容量は〜０．２ｍｌとし、潅流速度は０．５〜２ｍｌ／ｍｉｎとする。常に溶液がチャンバーに流れるように維持する。ＰＵＬＳＥＦＩＴソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ）を使用して電流振幅の測定を実施する。
【００８２】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）は完全一体型フルイディクスと非同期的に作動する１６ウェル全細胞自動パッチクランプ装置である。５０〜８０％の成功率で高抵抗（ギガオーム）シールが得られる。キャパシタンス及び直列抵抗補償は自動的に行われる。液間電位の補正は使用しない。Ｐ／ｎ法を使用してリークをサブトラクションする。ピペッターにより９６ウェル化合物プレートから化合物を細胞に添加する。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓソフトウェア／ハードウェアシステムを使用して電圧プロトコールと膜電流の記録を実施する。ＤａｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアを使用して電流振幅を計算する。
【００８３】
手動及び自動のいずれのパッチクランプでも、細胞を−４０ｍＶ又は−９０ｍＶで電圧クランプし、５０ｍｓパルスを＋２０ｍＶまで１５秒毎に与える（０．０６７Ｈｚ）。用量を漸増させながら化合物を加え、阻害率％を測定する。化合物の存在下と不在下の電流振幅の比から阻害百分率を計算する。細胞当たり複数の用量が得られる場合に、ＩＣ５０を計算する。試験濃度範囲は一般に０．１〜３０ｕＭとする。ヒルの式をデータにフィットさせることによりＩＣ５０を計算する。使用したヒルの式は、相対電流＝１／（１＋（ｃｏｎｃ／ＩＣ５０）∧傾き））である。
【００８４】
アッセイ例４：Ｃａｖ３．１及びＣａｖ３．２チャネルのアッセイ
本発明の化合物のＴ型カルシウムチャネル遮断活性はＸｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈ．，１（５），６３７−６４５（２００３）に記載の当分野で周知の方法を使用して容易に測定することができる。
【００８５】
典型的実験では、Ｔ型チャネルα１Ｇ、Ｈ又はＩ（ＣａＶ ３．１，３．２，３．３）を発現するＨＥＫ２９３細胞に由来するイオンチャネル機能を記録し、Ｔ型チャネルα１Ｇ、Ｈ又はＩ（ＣａＶ ３．１，３．２，３．３）により媒介されるカルシウム電流を遮断する化合物の活性を測定する。このＴ型カルシウム（Ｃａ２＋）アンタゴニストボルテージクランプアッセイでは、以下のようにヒトα１Ｇ、Ｈ又はＩ（ＣａＶ ３．１，３．２，３．３）カルシウムチャネルの静止状態からカルシウム電流を誘起する。Ｔ型（低電位活性化型）カルシウムチャネルの配列情報は例えばＵＳ５，６１８，７２０、ＵＳ５，６８６，２４１、ＵＳ５，７１０，２５０、ＵＳ５，７２６，０３５、ＵＳ５，７９２，８４６、ＵＳ５，８４６，７５７、ＵＳ５，８５１，８２４、ＵＳ５，８７４，２３６、ＵＳ５，８７６，９５８、ＵＳ６，０１３，４７４、ＵＳ６，０５７，１１４、ＵＳ６，０９６，５１４、ＷＯ９９／２８３４２及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９（６）：１９１２−１９２１（１９９９）に詳細に開示されている。ＤＭＥＭ、６％ウシ胎仔血清（ＨＹＣＬＯＮＥ）、３０μｍｏｌベラパミル、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシンから構成されるＨ３Ｄ５増殖培地でｔ型チャネルを発現する細胞を増殖させた。ガラスピペットをピペットプラーで先端径１〜２μｍまで引く。ピペットに細胞内液を充填し、塩化銀ワイヤーをピペットの長手方向に挿入した後、ボルテージクランプ増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理緩衝液は０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ ＥＤＴＡとした。細胞外記録液（ｍＭ）は１３０ｍＭ ＮａＣｌ，４ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，２ｍＭ ＣａＣｌ２，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，３０グルコース，ｐＨ７．４から構成する。内液（ｍＭ）は１３５ｍＭ ＣｓＭｅＳＯ４，１ ＭｇＣｌ２，１０ ＣｓＣｌ，５ ＥＧＴＡ，１０ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、又は１３５ｍＭ ＣｓＣｌ，２ ＭｇＣｌ２，３ ＭｇＡＴＰ，２ Ｎａ２ＡＴＰ，１ Ｎａ２ＧＴＰ，５ ＥＧＴＡ，１０ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４から構成する。ピペット先端を浴に挿入後、直列抵抗を記録する（許容範囲は１〜４ＭΩ）。ピペットと浴溶液間の接点電位を増幅器でゼロにする。次に細胞にパッチ電極を押し付け、パッチを破壊し、直列抵抗の補償（≧８０％）後、全細胞Ｃａ２＋電流応答を記録しながら電位プロトコールを適用する。電位プロトコールは以下の通りとする。（１）−８０ｍＶ保持電位から−２０ｍＶまで４０ミリ秒周期で２０秒間隔パルスを与える；−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の減少を測定することにより、チャネルに媒介される電流を阻害する薬剤の効力を直接測定する；（２）−１００ｍＶ保持電位から−２０ｍＶまで４０ミリ秒周期で１５秒間隔パルスを与える；−１００ｍＶから−３０ｍＶへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の減少を測定することにより、チャネルに媒介される電流を阻害する薬剤の効力を直接測定する。２つの保持電位における遮断の差を使用し、細胞の静止状態電位レベルにより誘発される異なる不活性化レベルで薬剤の効果を測定した。対照基線カルシウム電流を得た後に、試験化合物の濃度を増加させながら細胞外液を加える。所定化合物濃度で定常状態阻害に達したら、更に高濃度の化合物を加える。−２０ｍＶまでの脱分極段階中のピーク内向き対照Ｃａ２＋電流の％阻害を化合物濃度の関数としてプロットする。
【００８６】
本発明で使用することができる化合物の固有のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニスト活性はこれらのアッセイにより測定することができる。
【００８７】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでＴ型カルシウムチャネルを阻害する活性があり、一般にＩＣ５０は約１０ｕＭ未満であった。本発明の範囲内の好ましい化合物は上記アッセイでＴ型カルシウムチャネルを阻害する活性があり、ＩＣ５０は約１ｕＭ未満であった。このような結果は、Ｔ型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとして使用する際のこれらの化合物の固有活性を示唆するものである。
【００８８】
インビボアッセイ：（齧歯類ＣＦＡモデル）：
試験の３日前に雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）にＣＦＡ（完全フロイントアジュバント）２００μｌを投与した。ＣＦＡはヒト型結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を食塩水（１：１；Ｓｉｇｍａ）に懸濁し、結核菌０．５ｍｇ／ｍｌを含有するエマルションを形成したものである。左後肢の足底面にＣＦＡを注射した。
【００８９】
化合物の経口投与の場合のみ、試験前夜はラットを絶食させる。試験日の朝にＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅ装置を使用し、１時間あけて２個の基線サンプルを採取する。ラットをタオルでくるむ。その左肢を加圧装置の下の軸受に載せる。フットペダルを踏み、一定線圧を加える。ラットが肢を引っ込めるか、声を上げるか、又はもがいたら加圧を停止する。次に右肢を試験する。次にラットに化合物を投与し、所定時点で試験する。化合物はＤＭＳＯ（１５％）／ＰＥＧ３００（６０％）／水（２５％）に加えて調製し、容量２ｍｌ／ｋｇを投与した。
【００９０】
（治療後−治療前）／（損傷前閾値−治療前）×１００として可能な最大効果百分率（％ＭＰＥ）を計算した。応答％は化合物投与後の任意時点でＭＰＥ３０％のラット数である。繰り返しのある一元配置ＡＮＯＶＡフリードマン検定とダンの事後検定により治療効果を判定した。
【００９１】
合成方法
本発明の化合物は下記スキームと実施例に記載する手順に従って製造することができる。特に定義する場合又は当業者に自明である場合を除き、置換基は上記式と同一である。
【００９２】
本発明の新規化合物は例えばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ ａｎｄ Ｂ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００とその引用文献に記載の技術等の当業者に公知の技術を使用して容易に合成することができる。本発明の化合物の出発材料はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．）；Ａｒｃｏｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）及びＴｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）等の商業ソースから容易に入手可能な化学前駆物質の標準合成変換を使用して製造することができる。
【００９３】
化合物の合成手順として本明細書に記載する手順は１段階以上の保護基操作段階と、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の精製段階を含むことができる。生成物はプロトン及び炭素−１３核磁気共鳴法（１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶構造解析、元素分析及びＨＰＬＣ−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）等の化学分野で周知の各種技術を使用して特性決定することができる。保護基操作方法、精製方法、構造同定方法及び定量方法は化学合成分野の当業者に周知である。
【００９４】
適切な溶媒は反応成分の１種又は全部を少なくとも部分的に溶解し、反応成分又は生成物と有害な相互作用を生じない溶媒である。適切な溶媒は芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水である。２種類以上の溶媒の混合物を使用することもできる。適切な塩基は一般にアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）；アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物（例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム）；アルカリ金属アミド（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド）；アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素セシウム）；アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド）；アルカリ金属アルキル（例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム）、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン及び４−ジメチルアミノピリジン）；並びに二環式アミン（例えばＤＢＵ及びＤＡＢＣＯ）である。
【００９５】
当然のことながら、本発明に記載する所望化合物が得られるように、必要に応じて当業者に利用可能な標準官能基変換技術を使用して下記スキームに記載する化合物中に存在する官能基を更に操作することができる。
【００９６】
同様に当然のことながら、単一エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、又は２個以上のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを任意比率で含む混合物として、１個以上の不斉中心を含む下記スキーム及び表に記載する化合物を製造することができる。
【００９７】
当業者に自明の他の変形又は変更も本発明の範囲と教示に含まれる。本発明は下記特許請求の範囲以外には限定されない。
【００９８】
本発明に記載する２−置換インドールはＨｕｍｐｈｒｅｙ ａｎｄ Ｋｕｅｔｈｅ ｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００６，１０６，２８７５−２９１１に記載されている各種合成法を使用して合成することができる。本発明の２−置換インドールのサブクラスである２−アリールインドールはスキーム１に要約するようなフィッシャーのインドール反応を使用して合成することができる。
【００９９】
【化５】
【０１００】
４−ニトロフェニルプロピオン酸誘導体１は以下の刊行物［ａ）Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｎ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００２，６７，４５７−４６４；ｂ）Ｂｏｗｍａｎ ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ １９９０，２２，６３６−６３８；ｃ）Ｂｉｚｚａｒｏ，ｅｌ．ａｌ．ＷＯ２００１８５７０７；ｄ）Ｂａｒｏｎ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３，７２３−７２６；ｅ）ｓｅｌｖａｋｕｍａｒ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．２００１，４２，８３９５−８３９８；ｆ）Ｄａｖｉｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，８７０４−８７０８；ｇ）Ｄｅｓｈｍｕｋｈ ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ １９９８，３０，４５３−４５５；ｈ）Ｂｕｓｈｅｌｌ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，５４，２２６９−２２７４］に記載の方法を使用して各種市販出発材料から製造することができる。こうして製造された４−ニトロフェニルプロピオン酸誘導体１を酸触媒の存在下で０℃から反応溶媒の還流温度までの範囲の温度にて適切なＲ６−ＯＨと反応させると、対応するエステル誘導体が得られ、その後、適切な溶媒（例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ）中で適切な塩基（例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３）の存在下にアルキル化剤Ｒ５−Ｘ［例えばアルキルハロゲン化物、アルキルスルホン酸塩、ベンジルハロゲン化物又はヘテロアリール−アルキルハロゲン化物］と反応させると、生成物２が得られる。２のニトロ基を還元すると、対応するアニリン１０（スキーム２）が得られ、その後、スキーム１に要約するようなジアゾニウム中間体の還元により対応するアリールヒドラジン３の変換することができる。その後、フィッシャーのインドール反応条件下で酸触媒の存在下に３を適切なカルボニルパートナー４と反応させると、２−アリールインドール５が得られ、スキームに要約するように適切なアルキル化剤Ｒ１ＣＨ２−Ｘでアルキル化すると、６が得られる。インドール５のフィッシャー合成はマイクロ波加熱下でも良好な収率で実施することができる。アリールインドール５を加水分解して対応するカルボン酸を得、アミド形成試薬７の存在下で適切なアミンと反応させることによりアミド誘導体８に容易に変換することもできる。ペプチド結合合成分野の当業者に公知の他の各種アミド形成方法又は試薬も使用することができる。その後、インドール８を適切なアルキル化剤でアルキル化すると、９が得られる。
【０１０１】
スキーム２に要約するようにラロックのインドール合成条件を使用して上記インドール５及び８を結合することもできる。４−ニトロフェニルプロピオン酸誘導体１０から得られたアニリン１１を一塩化ヨウ素で処理すると、ヨードアニリン１２が得られ、ラロック条件下で適切なシリルアセチレン誘導体１３で処理すると、対応するインドール１４が得られる。１４を一塩化ヨウ素で処理すると、２−ヨードインドール１５が得られ、Ｐｄ触媒条件下で適切なアリールボロン酸塩１６と反応させると、所望インドール５が得られる。同様に、Ｗａｌｓｈ ｅｔ．ａｌによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７，５２３３−５２４１に記載されているようなラロック条件を使用してアニリン１１からインドール８を合成することもできる。あるいは、インドール５をエステル加水分解条件に付し、対応するカルボン酸１６を得、適切なアミド形成試薬の存在下で適切なアミンと反応させると、アミド化合物８が得られる。
【０１０２】
【化６】
【０１０３】
２−置換インドール２０は別法としてスキーム３に要約するように適切なアリールアセチレン中間体１９の金属触媒環化反応を使用して１２から製造することもできる。
【０１０４】
【化７】
【０１０５】
中間体１９はアリールアセチレン中間体１８の銅触媒反応下で２−ヨードアニリン誘導体１７から容易に合成することができる。アセチレン中間体１８は薗頭反応条件を使用してヨードベンゼンとＴＭＳ−アセチレンから製造することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９，１５７１）。
【０１０６】
インドール５及び８を適切な塩基（例えばピリジン、ＤＭＡＰ、トリアルキルアミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等）の存在下で塩化アシル、アシルイミダゾール、アシル炭酸塩、クロロギ酸塩及びイソシアネート等の適切なアシル化剤と反応させると、夫々対応するＮ１−アシルインドール２１及び２２が得られる（スキーム３）。同様に、スキーム４に要約するように夫々インドール５及び８を適切な塩基の存在下で適切なスルホニル化剤と反応させることによりＮ１−スルホニル誘導体２３及び２４を製造することができる。
【０１０７】
【化８】
【０１０８】
インドール２６〜２９はスキーム５に要約する反応を使用して３から製造することができる。３をフィッシャーのインドール反応条件下で適切なαケトエステル２５と反応させると、対応するインドール２６が得られ、Ｎ−アルキル化すると適切なインドール２７が得られる。スキームに要約するようにインドール２６のエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸化合物を適切なアミド誘導体２８に容易に変換することができる。インドール２７も同様に対応するアミド２９に変換することができる。
【０１０９】
【化９】
【０１１０】
（実施例１）
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン酸エチル
【０１１１】
【化１０】
【０１１２】
ステップ１：（４−ニトロフェニル）酢酸エチル
【０１１３】
【化１１】
（熱電対、撹拌パドル、窒素ラインで包囲した冷却器及び加熱マントルを取り付けた）１２Ｌ容３頸ＲＢフラスコに４−ニトロフェニル酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５００．００ｇ）とエタノール（４Ｌ）を加えた後、濃硫酸（１５０ｍＬ）を（ゆっくりと）加えた。次に、薄黄色の反応混合物を２時間加熱還流した。次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣（淡黄色固体）にヘプタンを加えて粘稠スラリーとなるまで撹拌した。固体生成物をフィルターで採取し、ヘプタンで洗浄し、真空オーブンで乾燥し、所望生成物を薄黄色固体として得た（５７０ｇ）。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｔ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
ステップ２：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル
【０１１６】
【化１２】
（クライゼンアダプターを取り付け、熱電対、窒素ライン、撹拌パドル及びセプタムをかぶせた滴下漏斗に連結した）２２Ｌ容３頸ＲＢフラスコに無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．８Ｌ）を仕込み、０℃まで冷却した。次に撹拌下にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７１ｇ），９７％（Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量ずつ加えた。０℃で３０分間撹拌後、（上記ステップ１からの）（４−ニトロフェニル）酢酸エチル（５７０ｇ）を（少量ずつ）反応混合物に加えた。得られた暗色混合物に反応温度を＋１０℃未満に維持しながらヨードメタン（１７５ｍＬ）をゆっくりと加えた。１５分間撹拌後、更にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７１ｇ）を少量ずつ加えた後、更にヨードメタン（１７５ｍＬ）を加え、この間、常に温度を＋１０℃未満に維持した。２０分間撹拌後、更にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７ｇ）とヨードメタン（３３ｍＬ）を加えて工程を繰り返した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと一晩昇温した。反応混合物を氷水（５Ｌ）と酢酸（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４Ｌ）の混合物に注ぎ、層分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で逆抽出した。有機層を合わせて０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、暗赤色油状物を得た（６５２ｇ）。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
ステップ３：２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
【０１１９】
【化１３】
（上記ステップ２からの）２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（６５２ｇ）のエタノール（８Ｌ）溶液にＮ２流下で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（４０ｇ）を注意深く加えた。次に混合物を４０ｐｓｉの水素雰囲気下で室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を合わせて減圧濃縮し、所望生成物を油状物として得た（５６５ｇ；黄色）。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
ステップ４：２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
【０１２２】
【化１４】
（クライゼンアダプターを取り付け、熱電対、窒素ライン、撹拌パドル及びセプタムをかぶせた滴下漏斗に連結した）１２Ｌ容３頸ＲＢフラスコに（上記ステップ３からの）２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（５６２ｇ）と濃塩酸（２．８Ｌ）の混合物を仕込み、混合物を室温で１時間撹拌し、暗赤／茶色溶液を得た。次に溶液を−１０℃まで冷却し、反応温度を−５℃〜−１０℃に維持しながら亜硝酸ナトリウム（２０３ｇ）の水（１．１Ｌ）溶液を加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌後、予め形成しておいた塩化錫（ＩＩ）２水和物（３０６５ｇ）の濃ＨＣｌ（２．２Ｌ）溶液に−１０℃でゆっくりと加えた。−１０℃で１時間後、水（８Ｌ）とメチルｔ−ブチルエーテル（８Ｌ）を加えた大型抽出器に混合物を移し、反応フラスコをメチルｔ−ブチルエーテル（４Ｌ）で洗浄した。有機相を合わせて分離し、Ｈ２Ｏで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８まで一晩処理した。沈殿した錫塩を濾去した。濾液からの有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗ヒドラジンを暗赤色油状物として得た（４０４ｇ）。上記粗ヒドラジンの乾燥エーテル（８Ｌ）溶液に滴下漏斗を使用して１，４−ジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５００ｍＬ）中４．０Ｍ ＨＣｌを滴下した。得られた混合物を一晩室温で撹拌後、ヘプタン（３Ｌ）で希釈し、濾過した。フィルター上の固体生成物（オレンジ色固体）をヘプタンで洗浄し、７０℃で一晩減圧乾燥した（２３３ｇ）。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｑ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
ステップ５：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン酸エチル
【０１２５】
【化１５】
（上記ステップ４からの）２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（２．４ｇ）と３，５−ジメチルアセトフェノン（１．２６ｇ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液に無水塩化亜鉛（３．５ｇ）を室温で加え、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡＣを使用し、こうして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の標記インドールを固体として得た。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．６（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
（実施例２）
２−メチル−２−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
【０１２８】
【化１６】
（実施例１，ステップ４からの）２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（０．４ｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応バイアルに仕込んだ。この溶液に次に４−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノン（０．２４ｍＬ）と酢酸（０．０４５ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃のマイクロ波で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、無水ＺｎＣｌ２（０．３８ｇ）を加えた。次に１８０℃のマイクロ波下で３０分間反応を続けた。次に反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘプタン中２０％メチルｔ−ブチルエーテルを使用し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記インドールを固体として得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｔ，３Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例１及び２に記載した手順を使用し、以下の２−置換インドールを製造した。
【０１３１】
【表２】
【０１３２】
（実施例１９）
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（Ｎ−シクロプロピル）−２−メチルプロパンアミド
【０１３３】
【化１７】
【０１３４】
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン酸
【０１３５】
【化１８】
（実施例１，ステップ５からの）２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン酸エチル（１．５ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２Ｍ ＫＯＨ水溶液（４ｍＬ）を室温にて加え、反応混合物を１６時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌに分配した。次に有機相をブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記生成物を得た（１．２ｇ）。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
ステップ２：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（Ｎ−シクロプロピル）−２−メチルプロパンアミド
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン酸（０．３１ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（０．１４ｍＬ）を０℃にて加えた。次に混合物を室温で１５分間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルアミン（０．２ｍＬ）で室温にて３０分間処理した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記生成物を得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
（実施例２０）
２−｛７−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルプロピオンアミド
【０１４０】
【化１９】
【０１４１】
２−（４−アミノ−３−ブロモ−５−ヨードフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
【０１４２】
【化２０】
（Ｗａｌｓｈ ｅｔ．ａｌ．によりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７，５２３３−５２４１に記載されているように製造した）２−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（２．０ｇ，５．６２ｍＭｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に室温で撹拌下にピリジニウムブロミドペルブロミド（２．６９８ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を加えた。４５分間撹拌後、混合物を濾過し、酢酸エチルと１０％ ＮａＨＳＯ３に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液とし、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）により精製し、標記生成物を茶色固体として得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
ステップ２：トリメチル｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝シラン
【０１４４】
【化２１】
【０１４５】
１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．０８７ｍＬ，６．９４ｍＭｏｌ）とＴＭＳ−アセチレン（１．１６６ｍｌ，８．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．０６６ｇ，０．３４７ｍＭｏｌ）と、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２４４ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２．９０ｍｌ，２０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間室温で撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をヘプタンに溶解し、シリカゲルプラグで濾過し、濃縮し、所望生成物を油状物として得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
ステップ３：１−エチニル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
【０１４７】
【化２２】
（ステップ２からの）トリメチル｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝シラン（０．８９ｇ，３．４５ｍＭｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（３．７９ｍＬ，３．７９ｍＭｏｌ）をゆっくりと加えた。１時間室温で撹拌後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと水に分配した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望生成物を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
ステップ４：２−（４−アミノ−３−ブロモ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
【０１４９】
【化２３】
（ステップ３からの）１−エチニル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．４１５ｇ，２．２３ｍＭｏｌ）と（ステップ１からの）２−（４−アミノ−３−ブロモ−５−ヨードフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（０．８９ｇ，２．２３ｍＭｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．０２１ｇ，０．１１０ｍＭｏｌ）と、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（０．０７７ｇ，０．１１０ｍＭｏｌ）と、トリエチルアミン（０．９２３ｍＬ，６．６２ｍＭｏｌ）を加えた。３時間室温で撹拌後、反応混合物を濃縮し、ヘプタン中メチルｔ−ブチルエーテル（勾配０−４０％）を使用し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
ステップ５：２−｛７−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【０１５１】
【化２４】
（ステップ４からの）２−（４−アミノ−３−ブロモ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（０．９３４ｇ，１．９８８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（９．００ｍｌ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０．４６８ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（９ｍｌ）溶液を室温にて滴下した。この温度で４時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中メチルｔ−ブチルエーテル（勾配０−４０％）を溶離液とし、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
ステップ６：２−｛７−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【０１５３】
【化２５】
【０１５４】
ＮａＨ（０．０２８ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に撹拌下に（ステップ５からの）２−｛７−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル（０．２５２ｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を０℃にて加えた。室温で４５分間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（０．２３ｇ，１．１８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ勾配を使用して粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、標記生成物を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
ステップ７：２−｛７−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロピオン酸
【０１５６】
【化２６】
（ステップ６からの）２−｛７−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル（０．３３ｇ，０．５６ｍＭｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に２Ｍ ＫＯＨ水溶液（０．５７８ｍｌ，１．１５６ｍＭｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、エーテルと２Ｎ ＮａＯＨに分配した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、所望生成物を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
ステップ８：２−｛７−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルプロピオンアミド
【０１５８】
【化２７】
（ステップ７からの）２−｛７−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロピオン酸（０．２７７ｇ，０．４９９ｍＭｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（０．０７３ｍＬ，０．５４９ｍＭｏｌ）を０℃にて加えた。室温で４５分間撹拌後、ｔ−ブチルアミン（０．０７９ｍｌ，０．７４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ，０．７４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に加えた混合物を０℃にてゆっくりと加えた。室温で６時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）により精製し、標記生成物を得た（０．１２ｇ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：６１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
以下の刊行物［（ａ）Ｗａｌｓｈ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７，５２３３−５２４１；（ｂ）Ｃｈｕ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，３８７１−３８７４；（ｃ）Ｉｓｈｉｙａｍａ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，３４４７−３４５０；（ｄ）Ｇｉｒｏｕｘ ｅｌ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，３８４１−３８４４；（ｅ）Ｌａｒｏｃｋ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９９１，１１３，６６８９−６６９０；（ｆ）Ｃｈｅｎ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，６９８１−６９８４］に類似化合物の合成について記載されている公知手順を使用して実施例２１〜３４（表１）を製造した。
【０１６０】
【表３】
【０１６１】
上記実施例１〜２０に記載した手順と中間体を使用して実施例３５〜９５（表２〜４）を合成した。
【０１６２】
【表４】
【０１６３】
【表５】
【０１６４】
【表６】
【０１６５】
実施例１及び２に記載した手順を使用して以下の２−置換インドール（表５）を製造した。
【０１６６】
【表７】
【０１６７】
（実施例１１６）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０１６８】
【化２８】
【０１６９】
ステップ１：５−（２−エトキシル−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル：
【０１７０】
【化２９】
（実施例１，ステップ４からの）２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（０．８５ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応バイアルに仕込んだ。この溶液に次にピルビン酸エチル（０．３６ｍＬ，３．２９ｍｍｏｌ））と酢酸（０．０９４ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を１２０℃のマイクロ波で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、無水ＺｎＣｌ２（１３４３ｍｇ，９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に１８０℃のマイクロ波下で３０分間反応を続けた。次に反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘプタン中２０％メチルｔ−ブチルエーテルを使用し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記インドールを固体として得た（０．９９５ｇ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
ステップ２：１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル−５−（２−エトキシル−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル：
【０１７２】
【化３０】
【０１７３】
ＮａＨ（０．０６ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に撹拌下に（ステップ１からの）５−（２−エトキシル−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（０．４２５ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を０℃にて加えた。室温で４５分間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（０．４０８ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（０．４７ｇ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
ステップ３：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１７５】
【化３１】
（ステップ２からの）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル−５−（２−エトキシル−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（０．７５ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に２Ｍ ＫＯＨ水溶液（１．８０ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、エーテルと２Ｎ ＮａＯＨに分配した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、所望生成物を得た（０．６３ｇ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
ステップ３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０１７７】
【化３２】
【０１７８】
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．１７３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（０．１３３ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。次に混合物を室温で４５分間撹拌後、０℃まで冷却した。ｔ−ブチルアミン（０．１５２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加えた混合物を反応混合物にゆっくりと加え、溶液を室温で４時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）により精製し、標記生成物を黄色固体として得た（０．１１６ｇ）。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｓ，９Ｈ），１．２９０（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
（実施例１１７）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−シアノ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド
【０１８１】
【化３３】
（実施例６３からの）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド（０．４０ｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．７ｍＬ）溶液に０℃にてイソシアン酸クロロスルホニル（０．０６５ｍＬ，０．７５２ｍｍｏｌ）を５分間加え、３０分間撹拌した。次に乾燥ＤＭＦ（０．０６４ｍＬ）を加え、溶液を１５０℃のマイクロ波で１５００秒間加熱した。溶液を酢酸エチルと水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次にこれを濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡを溶離液として残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、標記生成物（０．２３５ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
（実施例１１８）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（メチルチオ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド
【０１８４】
【化３４】
【０１８５】
Ｎ−（メチルチオ）フタルイミド（０．０８ｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド（実施例６３）（２００ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）溶液に臭化マグネシウム（３．４６ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５０℃のマイクロ波で１５００秒間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、溶液を酢酸エチルと水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡを溶離液として残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、標記生成物（１６８ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｓ，１８Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
（実施例１１９）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（メチルスルホニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド
【０１８８】
【化３５】
【０１８９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（メチルチオ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド（０．０９７ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）（実施例１１８）のメタノール（１．２ｍＬ）溶液にオキソン（０．２０６ｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡを溶離液として残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、標記化合物を無色固体として得た（５０ｍｇ）。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：６１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
（実施例１２０）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（メチルスルフィニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド：
【０１９２】
【化３６】
【０１９３】
標記化合物は実施例１１９に記載した反応から固体（５０ｍｇ）として単離した。本生成物は実施例１１８に記載したチオール化合物の不完全酸化の結果として形成された。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｄ，６Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
上記実施例に記載した手順を使用して下表６に記載する化合物を製造した。
【０１９６】
【表８】
【０１９７】
（実施例１４０）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−２−｛（１−ピリジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパンアミド
【０１９８】
【化３７】
【０１９９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−２−｛（１−ピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパンアミド（実施例６３）（０．０４１ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）と、２−ヨードピリジン（０．０４１ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０２６ｍＬ，０．２４５ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．１４３ｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を密閉管で１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し 粗生成物を得た。アセトニトリル／水＋０．１％ ＴＦＡを溶離液として残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、標記生成物を無色固体として得た（２５ｍｇ）。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
【表９】
【０２０２】
【表１０】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一連の２−置換インドール誘導体に関する。特に、本発明は慢性及び神経因性疼痛を含む各種疼痛病態の治療に有用なＮ型電位依存性カルシウムチャネル遮断薬である２−置換インドール誘導体に関する。本発明の化合物はＴ型電位依存性カルシウムチャネルに対しても活性を示す。本発明に記載する化合物は膀胱機能障害、掻痒症、痒み、アレルギー性皮膚炎、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば脳卒中、癲癇、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁鬱病、双極性障害、鬱病、不安症、睡眠障害）、糖尿病性神経障害、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能障害を含む病態の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは興奮性及び非興奮性の両者の細胞において広範な細胞活動を制御する（Ｈｉｌｌｅ，２００２）。イオンチャネルは多数の生理的プロセスに関与しているため、魅力的な治療ターゲットである。興奮性細胞では、常在イオンチャネル集合の機能協調によって細胞の電気的挙動が制御される。原形質膜カルシウムチャネルは電位依存性チャネル蛋白質の多様なスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルはＣａ２＋イオンを細胞外体液から細胞内に制御下に流入させる膜貫通型マルチサブユニット蛋白質である。全動物界の興奮性細胞と少なくとも一部の細菌、真菌及び植物細胞は１種以上のカルシウムチャネルをもつ。動物のほぼ全ての「興奮性」細胞（例えば中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞及び筋肉細胞（骨格筋、心筋並びに静脈及び動脈平滑筋細胞を含む））は電位依存性カルシウムチャネルをもつ。電位依存性カルシウムチャネルは原形質膜における電気活動と、細胞内カルシウムに依存性の細胞活動（筋肉収縮、神経伝達物質放出、ホルモン分泌及び遺伝子発現を含む）の間の重要な橋渡しをする。電位依存性カルシウムチャネルは原形質膜電気活性を積算し、細胞内カルシウム濃度の変化に変換するように機能し、これを迅速な時間スケールで実施することができる。
【０００３】
骨格筋、心筋、肺、平滑筋及び脳を含む各種組織に由来する哺乳動物細胞で複数種のカルシウムチャネルが同定されている。この種の主要なファミリーはＬ型カルシウムチャネルであり、その機能は周知類のカルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピン等のジヒドロピリジン類、ベラパミル等のフェニルアルキルアミン類、及びジルチアゼム等のベンゾチアゼピン類）により抑制される。この他に、Ｔ、Ｎ、Ｐ、Ｑ及びＲと呼ばれる類の原形質膜カルシウムチャネルもある。「Ｔ型」（乃至「低電位活性化型」）カルシウムチャネルはＬ型カルシウムチャネル（Ｌ＝持続性）よりも開口時間が短い（Ｔ＝一過性）ことからこのように呼ばれている。Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ型チャネルは高い正電位で活性化し（高電位活性化型）、種々の反応速度と電位依存性を示す。
【０００４】
細胞生理における極めて重要な役割により、カルシウムチャネル活性の調節は顕著な効果を発揮することができる。カルシウムチャネルサブユニットの突然変異は家族性片麻痺性片頭痛、脊髄小脳変性症、チモシー症候群、不完全先天性停在性夜盲症及び家族性低カリウム血性周期性四肢麻痺を含む多数の遺伝病に関係があるとされている。ｃ−ＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ及びＧ蛋白質を含むシグナル伝達経路による電位依存性カルシウムチャネルの調節はホルモンと神経伝達物質によるシグナル伝達の重要な要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，２０００）。カルシウムチャネルの薬理的調節は顕著な治療効果を発揮することができ、高血圧の治療におけるＬ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ１．２）遮断薬の使用（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９７）や、より最近では難治性疼痛の治療におけるＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）のペプチド遮断薬であるジコノチドの使用（Ｓｔａａｔｓ，ｅｔ ａｌ．，２００４）が挙げられる。ジコノチドはイモ貝から単離されたペプチド毒素であるコノトキシンに由来し、脊髄の作用部位に到達させると同時に心臓血管機能の調節に関与する自律神経系のチャネルとの接触を最小限にするためには髄腔内注入により投与しなければならない。ジコノチドは全身性及び限局性虚血のラットモデルで神経保護薬として極めて有効であることも示されており（Ｃｏｌｂｕｒｎｅ ｅｔ．Ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ（１９９９）３０，６６２−６６８）、Ｎ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）の調節は脳卒中の治療に関係があると予想される。
【０００５】
ジコノチド及び類縁ペプチドによる臨床及び前臨床実験によると、Ｎ型カルシウムチャネルは侵害受容シグナルを脊髄に伝達するのに重要な役割を果たすことが裏付けられる。全身投与が可能であり、末梢のＮ型カルシウムチャネル機能を保持しながら侵害受容シグナル伝達経路におけるＮ型カルシウムチャネルを有効に遮断することが可能なＮ型カルシウムチャネル遮断薬が同定されるならば、所定種の疼痛の重要な新規治療手段となろう。本発明は正常な心臓血管機能の維持に関与するＮ型カルシウムチャネルの遮断能が低く、生理的侵害受容シグナル伝達を維持するために必要なＮ型カルシウムチャネル活性を遮断することにより機能的選択性を示すＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）の遮断薬に関する。
【０００６】
Ｔ型カルシウムチャネルは、ラットを含む各種温血動物から３種類のサブタイプが同定されている［Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）；Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１（１２）：４１７１−８（１９９９）；Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）に総説］。これらのサブタイプはα１Ｇ、α１Ｈ及びα１Ｉと呼ばれ、これらのチャネルの分子特性によると、アミノ酸配列の相同度は６０〜７０％である。これらの各サブタイプの電気生理学的特性決定の結果、電位依存性活性化、不活性化、脱活性化及び定常状態不活性化レベルと、バリウム等の各種イオンに対するそれらの選択性は相違することが分かった（Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。薬理学的にも、これらのサブタイプはニッケルイオンによる遮断に対して異なる感受性を示した。更にこれらのチャネルサブタイプはその会合中に多様なスプライシングイベントを受ける性質があるため、多様な形態で発現される（Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。
【０００７】
Ｔ型カルシウムチャネルは癲癇、本態性振戦、疼痛、神経因性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、鬱病、不安症、睡眠障害、睡眠異常、精神病、統合失調症、心臓不整脈、高血圧、疼痛、癌、糖尿病、不妊症及び性機能障害を含む各種疾患及び障害に関連する病理に関係があるとされている（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）；Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ ３０（６），５７３−５８０（２００５）；ＥＭＢＯ Ｊ，２４，３１５−３２４（２００５）；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｈｉｌｌｅ，２００２
【非特許文献２】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，２０００
【非特許文献３】Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９７
【非特許文献４】Ｓｔａａｔｓ，ｅｔ ａｌ．，２００４
【非特許文献５】Ｃｏｌｂｕｒｎｅ ｅｔ．Ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ（１９９９）３０，６６２−６６８
【非特許文献６】Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）
【非特許文献７】Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１（１２）：４１７１−８（１９９９）
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）
【非特許文献９】Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）
【非特許文献１０】Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ ３０（６），５７３−５８０（２００５）
【非特許文献１１】ＥＭＢＯ Ｊ，２４，３１５−３２４（２００５）
【非特許文献１２】Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、片頭痛、線維筋肉痛及び脳卒中の治療に有用なＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）遮断薬である２−置換インドール誘導体に関する。本発明の化合物はＴ型電位依存性カルシウムチャネル（Ｃａｖ３．１及びＣａｖ３．２）に対しても活性を示す。本発明に記載する化合物は膀胱機能障害、掻痒症、痒み、アレルギー性皮膚炎、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば脳卒中、癲癇、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁鬱病、双極性障害、鬱病、不安症、睡眠障害）、糖尿病性神経障害、高血圧、癌、糖尿病、不妊症及び性機能障害を含む他の病態の治療にも有用である。本発明は単剤又は１種以上の治療活性化合物との併用剤としての本発明の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も提供する。
【００１０】
本発明は更に、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛及びＣＮＳ障害（限定されないが、癲癇、躁鬱病、鬱病、不安症及び双極性障害を含む）の治療方法として、本発明の化合物及び医薬組成物を投与する段階を含む方法を包含する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は式Ｉ：
【００１２】
【化１】
により表される化合物とその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを提供するものであり、
式中、各Ｒｘは
【００１３】
【化２】
ＣＮ又はＣＨ２ＯＨであり；
ｎは０〜３であり、但し、ｎ＝０のとき、Ｒ１はＨ以外のものであり；
ＸはＮＲ６、Ｏ又は結合であり；
Ｒ１は
ａ）水素、いずれも場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨＲ８、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換基の１〜３個の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
ｂ）いずれも場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール又はＣ５−Ｃ１０複素環、
ｃ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８、並びに
ｄ）ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０又はＳＯ２ＮＨＲ８
から選択され；
Ｒ２は
（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環（なお、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されている）；
（ｂ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８
から選択され；
Ｒ３は
（ａ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキル（なお、前記アルキル及びシクロアルキルは場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨＲ８、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換基の１〜３個の基で置換されている）、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ８；
（ｂ）ＣＮ、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８；
（ｃ）ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＲ８又はＳＯ２ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）いずれも場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８の１〜３個の基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリル
から選択され；
Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、前記アルキルは場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されており、あるいはＲ４とＲ５は一緒になって３〜７員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール及び（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールは場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されており；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２ＯＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ３−７シクロアルキル）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ３−７シクロアルキル）ＯＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＣ６−Ｃ１０アリール及び（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＣ６−Ｃ１０アリール、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８から選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８から選択される１〜３個の基で置換されている。
【００１４】
本発明の１側面はＲ４及びＲ５がいずれもアルキルであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００１５】
本発明の別の側面は、Ｒｘが
【００１６】
【化３】
であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。この発明の１サブ態様はＸがＮＲ６であるときに実現される。この発明の別のサブ態様はＸが−Ｏ−であるときに実現される。この発明の更に別のサブ態様はＸが結合であるときに実現される。
【００１７】
この発明の別の態様はＲ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルであるときに実現される。この発明の１サブ態様はＲ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであるときに実現される。
【００１８】
本発明の別の側面はＲｘがＣＮであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００１９】
本発明の更に別の側面は、ＲｘがＣＨ２ＯＲ８であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００２０】
本発明の更に別の側面は、ｎが０又は１であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００２１】
本発明の更に別の側面は、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ５−１０複素環又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現され、前記アルキル及び複素環は場合により置換されている。この発明の１サブ態様はＲ１がＣ（Ｏ）ＯＲ８であるときに実現される。この発明の別のサブ態様はＲ１がＣ（Ｏ）Ｒ８であるときに実現される。この発明の更に別のサブ態様はＲ１が場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるときに実現される。この発明の更に別のサブ態様はＲ１がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であるときに実現される。この発明の更に別のサブ態様はＲ１が場合により置換されたＣ５−１０複素環であるときに実現される。
【００２２】
本発明の別の側面は、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００２３】
本発明の別の側面は、Ｒ２がＣ６−Ｃ１０アリールであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００２４】
本発明の更に別の側面は、Ｒ２が（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００２５】
本発明の別の側面は、Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＲ８又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。この発明の１サブ態様はＲ３がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるときに実現される。
【００２６】
本発明の更に別の側面は構造式ＩＩ：
【００２７】
【化４】
の化合物で実現され、式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されており；Ｘ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は当初に記載した通りである。この発明の１サブ態様はＲ２がＣ６−Ｃ１０アリールであり；Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ５−１０複素環、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり、Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルであるときに実現される。この発明の１サブ態様はＲ２がフェニルであるときに実現される。この発明の別のサブ態様はｎが０又は１であるときに実現される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書で使用する「アルキル」及び「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル及びアルキニル）は直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」等の用語は少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を意味する。
【００２９】
「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の１個の環を含む飽和炭化水素を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００３０】
「Ｃ０−４アルキル」なる用語は炭素原子数４、３、２、１又は０のアルキルを意味する。炭素原子数０のアルキルはアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、アルキルが架橋基である場合には直接結合である。
【００３１】
本明細書で単独又は組合せて使用する「アルコキシ」なる用語はオキシ結合原子に結合したアルキル基を意味する。「アルコキシ」なる用語はアルキルエーテル基も意味し、ここで「アルキル」なる用語は上記に定義した通りであり、「エーテル」は酸素原子を挟んで２個のアルキル基が結合したものを意味する。適切なアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（別称「ジメチルエーテル」）及びメトキシエタン（別称「エチルメチルエーテル」）が挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用する「アリール」とは各環が７員までであり、少なくとも１個の環が芳香族である安定な任意単環式又は二環式炭素環を意味する。このようなアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用する複素環又は複素環式なる用語は炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される飽和又は不飽和の安定な５〜７員単環式又は安定な８〜１１員二環式複素環を意味し、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。複素環は安定な構造を形成する限り、任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。複素環又は複素環式なる用語はヘテロアリール部分を含む。このような複素環式基としては限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが挙げられる。このような複素環式基の例の１態様としては限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが挙げられる。
【００３４】
好ましくは、複素環は２−アゼピノニル、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノニル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
【００３５】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は指定しない限り、飽和（例えばピペリジニル）でも部分飽和でも不飽和（例えばピリジニル）でもよい芳香環を含み、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される安定な５〜７員単環式又は安定な９〜１０員縮合二環式複素環系を意味し、窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。複素環は安定な構造を形成する限り、任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
【００３６】
ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００３７】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００３８】
「哺乳動物」なる用語はヒトと動物（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシ）を意味する。
【００３９】
本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含み、従って、シス／トランス異性体及び他の配座異性体となる場合がある。本発明は特に指定しない限り、このような可能な全異性体とこのような異性体の混合物を含む。
【００４０】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する場合がある。
【００４１】
当然のことながら、本明細書で構造式Ｉの化合物と言う場合には医薬的に許容可能な塩も含み、更に遊離化合物の前駆体として使用する場合又は他の合成操作で使用する場合には医薬的に許容できない塩も含む。
【００４２】
本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を適切に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価及び一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価及び二価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、環状アミン及び置換アミン（例えば天然及び合成置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸からその対応する塩を適切に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
【００４４】
本発明の医薬組成物は活性成分としての本発明の化合物（又はその医薬的に許容可能な塩）と、医薬的に許容可能なキャリヤーと、場合により１種以上の他の治療剤又はアジュバントを含有する。このような他の治療剤としては例えばｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、並びにｘｖ）ナトリウムチャネル遮断薬が挙げられる。本発明の組成物としては経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適した組成物が挙げられるが、任意所定症例に最適な経路は特定宿主と、活性成分を投与する病態の種類及び重篤度によって異なる。医薬組成物は単位容量形態で適切に提供することができ、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。
【００４５】
本発明の化合物及び組成物は慢性、内臓、炎症性及び神経因性疼痛症候群の治療に有用である。これらの化合物及び組成物は外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療に有用である。本発明の化合物及び組成物は慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連神経痛、並びに癌、化学療法、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害に関連する疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物は局部麻酔薬として利用することもできる。本発明の化合物は過敏性腸症候群と関連障害及びクローン病の治療にも有用である。
【００４６】
本発明の化合物は癲癇と部分性及び全身性強直発作の治療に臨床利用される。本発明の化合物は脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護と、多発性硬化症の治療にも有用である。本発明の化合物は頻脈性不整脈の治療に有用である。更に、本発明の化合物は神経精神障害の治療にも有用であり、このような障害としては、気分障害（例えば鬱病乃至より特定的には鬱病性障害（例えば単発性又は再発性大鬱病性障害及び気分変調性障害）、又は双極性障害（例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び気分循環性障害））；不安障害（例えば広場恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症（例えば特定動物恐怖症、対人恐怖症）、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む）、及び全般性不安障害）が挙げられる。
【００４７】
ヒト等の霊長類に加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、齧歯類種（例えばマウス）等の哺乳動物を治療することができる。他方、本方法は鳥類（例えばニワトリ）等の他の種で実施することもできる。
【００４８】
当然のことながら、鬱病又は不安症の治療には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びその医薬的に許容可能な塩等の他の抗鬱剤又は抗不安剤と本発明の化合物を併用することができる。
【００４９】
更に、当然のことながら、本発明の化合物は上記病態及び障害を予防するため、更にはナトリウムチャネル活性に関連する他の病態及び障害を予防するために予防有効用量レベルで投与することができる。
【００５０】
本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液剤又は懸濁液剤は局所用途に利用することができる。本発明の趣旨ではマウスウォッシュやうがい薬も局所用途の範囲に含まれる。
【００５１】
炎症性及び神経因性疼痛の疼痛の治療には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが有用である。例えば、炎症性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。神経因性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約５．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。
【００５２】
単一用量製剤を製造するためにキャリヤー材料と配合することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤には活性剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを組成物全体の約５〜約９５％とすることができる適量のキャリヤー材料と適切に配合することができる。単位用量製剤は一般に活性成分約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、通常は２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
【００５３】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは種々の因子により異なる。このような患者関連因子としては、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食生活が挙げられる。他の因子としては、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤併用及び治療する特定疾患の重篤度が挙げられる。
【００５４】
実際には、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を活性成分として慣用医薬配合技術により医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に所望される製剤形態に応じて多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は規定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口投与に適した不連続単位として提供することができる。更に、本発明の組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体懸濁液剤、非水性液剤、水中油型エマルション又は油中水型液体エマルションとして提供することもできる。上記一般剤形に加え、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩は制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。本発明の組成物は任意製薬法により製造することができる。一般に、このような方法は１種以上の必要成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又はその両者と均一混和することにより製造される。その後、製剤を所望形態に適切に成形することができる。
【００５５】
従って、本発明の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｄもしくはＩｅの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有することができる。本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を１種以上の治療活性化合物と共に医薬組成物に加えてもよい。
【００５６】
使用する医薬キャリヤーは例えば固体、液体又は気体とすることができる。固体キャリヤーの例としては乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体キャリヤーの例としては糖蜜、落花生油、オリーブ油及び水が挙げられる。気体キャリヤーの例としては二酸化炭素と窒素が挙げられる。上記のように、経口製剤用組成物を製造するには、通常の医薬媒体の任意のものを使用することができる。例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを加えることができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が固体医薬キャリヤーを利用する最も有利な経口用量単位形態である。所望により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。上記一般剤形に加え、本発明の化合物及び組成物を投与するには制御放出手段及び／又は送達装置も使用することができる。
【００５７】
経口製剤用組成物を製造するには、適切な任意医薬媒体を使用することができる。例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤を形成するには、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤を形成するには、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等のキャリヤーを使用することができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が固体医薬キャリヤーを利用する有利な経口用量単位である。場合により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。
【００５８】
本発明の組成物を含有する錠剤は場合により１種以上の補助成分又はアジュバントを加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は散剤や顆粒剤等の自由流動形態の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。錠剤には１錠当たり活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを加えると有利であり、各カシェ剤又はカプセル剤には１錠当たり活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを加えると有利である。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠に活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇを加えると適切であり、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠又は２錠を１日１回、２回、又は３回投与する。
【００５９】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は活性化合物の水溶液又は水性懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の適切な界面活性剤を加えることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を加えることができる。
【００６０】
注射用に適した本発明の医薬組成物としては滅菌水溶液又は分散液が挙げられる。更に、組成物はこのような滅菌注射溶液又は分散液の即席調製用滅菌粉末の形態でもよい。いずれの場合も、最終注射用製剤は無菌でなければならず、注射針を通過し易いように十分流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならないので、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護する必要がある。キャリヤーは例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及び適切なその混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【００６１】
本発明の医薬組成物は例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション及び散布剤等の局所用に適した形態とすることができる。更に、組成物は経皮装置で使用するのに適した形態とすることができる。これらの製剤は本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を使用して慣用加工法により製造することができる。１例として、クリーム又は軟膏は親水性材料と水を化合物約５重量％〜約１０重量％と混合して所望コンシステンシーをもつクリーム又は軟膏とすることにより製造される。
【００６２】
本発明の医薬組成物はキャリヤーを固体とする直腸投与に適した形態とすることができ、例えば混合物は単位用量座剤を形成する。適切なキャリヤーとしてはカカオバターや当分野で一般に使用されている他の材料が挙げられる。座剤は先ず組成物を軟化又は溶融キャリヤーと混合した後に冷却し、型で成形することにより適切に形成することができる。
【００６３】
上記キャリヤー成分に加え、必要に応じて希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤及び防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１種以上の他のキャリヤー成分を上記医薬製剤に加えてもよい。更に、製剤を所期レシピエントの血液と等張にするように他のアジュバントを加えてもよい。本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する組成物は粉末又は濃縮液形態で製造することもできる。
【００６４】
本発明の化合物及び医薬組成物はナトリウムチャネルを遮断することが判明した。従って、本発明の１側面は有効量の本発明の化合物を投与することにより、哺乳動物においてニューロンナトリウムチャネルの遮断により改善することが可能な病態を治療及び予防することである。このような病態としては、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛が挙げられる。本発明の化合物及び組成物はヒトに加え、イヌやネコ等の非ヒト哺乳動物における上記病態（急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛を含む）の治療及び予防に有用である。当然のことながら、ヒト以外の哺乳動物の治療とは上記病態に相関する非ヒト哺乳動物における臨床病態の治療を意味する。
【００６５】
更に、上述したように、本発明の化合物は１種以上の治療活性化合物と併用することができる。特に、本発明の化合物はｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、及び５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストを含む）、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン１受容体（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｖ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定型抗鬱剤、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、並びにｘｘｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）と有利に併用することができる。
【００６６】
本明細書で使用する略語は以下の意味である（下記以外の略語は特に指定しない限りそれらが通常使用されている意味である）：Ａｃ（アセチル），Ｂｎ（ベンジル），Ｂｏｃ（第３級ブトキシカルボニル），ＣＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸），ＤＡＳＴ（三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄），ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン），ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム），ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン），ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド），ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩），Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン），ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ），ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール），ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム），Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；乃至ＳＯ２Ｍｅ），ＭｓＯ（メタンスルホナート乃至メシラート），ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド），ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド），ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬），ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ），Ｐｈ（フェニル），ｒ．ｔ．乃至ＲＴ（室温），Ｒａｃ（ラセミ），ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホンアミド乃至ＳＯ２ＮＨ２），ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ），Ｔｈ（２−又は３−チエニル），ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸），ＴＨＦ（テトラヒドロフラン），Ｔｈｉ（チオフェンジイル），ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー），ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン），ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル），Ｔｒ乃至トリチル（Ｎ−トリフェニルメチル），Ｃ３Ｈ５（アリル），Ｍｅ（メチル），Ｅｔ（エチル），ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル），ｉ−Ｐｒ（イソプロピル），ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル），ｉ−ブチル（イソブチル），ｓ−Ｂｕ（第２級ブチル），ｔ−Ｂｕ（第３級ブチル），ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル），ｃ−Ｂｕ（シクロブチル），ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル），ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【００６７】
本発明の化合物は下記一般スキームと実施例に記載する手順に従って製造することができる。下記スキーム及び実施例は更に本発明の範囲についても記載するが、これを限定するものではない。
【００６８】
特に指定しない限り、以下の条件下で実験手順を実施した。全操作は室温乃至周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。溶媒の蒸発は６０℃までの浴温度で減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）にロータリーエバポレーターを使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により反応過程を追跡し、単なる例証として反応時間を示す。ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリー又は微量分析データのうちの少なくとも１種の技術により全最終生成物の構造と純度を確認した。収率を記載する場合には例証に過ぎない。ＮＭＲデータを記載する場合には、主要診断プロトンのデルタ（δ）値として示し、指定溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分率（ｐｐｍ）として表す。シグナル形状に使用する慣用略語は、ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．広幅等である。更に、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。化学記号はその通常通りの意味であり、以下の略語を使用する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００６９】
アッセイ例１：カリウム脱分極を使用してチャネル開口を開始させるＣａｖ２．２チャネルの蛍光アッセイ
電位依存性カルシウムチャネルのα２δ及びβサブユニットと共にヒトＣａｖ２．２チャネルをＫＥＫ２９３細胞で安定に発現させた。細胞外カリウム濃度により細胞膜電位のより厳密な制御を可能にするために、内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）もこれらの細胞で発現させた。浴カリウム濃度が低い場合には、膜電位は相対的にマイナスであり、浴カリウム濃度の上昇に伴って脱分極される。このように、浴カリウム濃度を使用してチャネルの電位依存性状態を調節することができる。低濃度（４ｍＭ）カリウム又は高濃度（１２、２５又は３０ｍＭ）カリウムの存在下で化合物を細胞に加えてインキュベートし、４ｍＭカリウムにおける静止（閉）状態のチャネルの化合物遮断に対する親和性又は１２、２５もしくは３０ｍＭカリウムにおける開状態の不活性化チャネルの遮断に対する親和性を測定する。インキュベーション時間後に、より高濃度のカリウム（終濃度７０ｍＭ）を加えて細胞を更に脱分極させることによりＣａｖ２．２チャネル開口を開始させる。各種カリウム濃度でインキュベーション後に化合物の阻害能から状態依存性遮断度を推定することができる。
【００７０】
カルシウム感受性蛍光色素を蛍光プレートリーダーと共に使用してＣａｖ２．２チャネルを介するカルシウム流入を測定する。ＶＩＰＲ（Ａｕｒｏｒａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又はＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーを使用して蛍光変化を測定した。
【００７１】
プロトコール
１．ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした９６又は３８４ウェルプレートに細胞を撒き、３７℃−１０％ＣＯ２インキュベーターで一晩保温する。
２．培地１を捨て、カルシウムとマグネシウムを添加したダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）０．２ｍｌ（９６ウェルプレート）又は０．０５ｍｌ（３８４ウェルプレート）で細胞を洗う。
３．カルシウムとマグネシウムを添加したＤ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）に１０ｍＭグルコースと１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）を加え、これに４μＭ ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ；Ｆ−１４２０２）と０．０２％プルロニック酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ−３０００）を加えて調製した調製液０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）又は０．０５ｍｌ（３８４ウェルプレート）を加える。
４．暗所で２５℃にて６０〜７０分間インキュベートする。
５．色素２を捨て、４、１２、２５又は３０ｍＭカリウム前分極緩衝液（ＰＰＢ）０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）又は０．０６ｍｌ（３８４ウェルプレート）で細胞を洗う。
６．試験化合物の存在下又は不在下で４、１２、２５、３０ｍＭ ＰＰＢ ０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）又は０．０３ｍｌ（３８４ウェルプレート）を加える。
７．暗所で２５℃にて３０分間インキュベートする。
８．励起＝４８０ｎｍ、発光＝５３５ｎｍでＶＩＰＲ機器のセルプレートを読み取る。
９．ＶＩＰＲ読み取りを続けながら、最終アッセイ濃度の２倍の脱分極緩衝液０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）又は０．０３ｍｌ（３８４ウェルプレート）をセルプレートに加える。
【００７２】
【表１】
【００７３】
アッセイ例２：自動電気生理系機器を使用したＣａｖ２．２チャネルの遮断の電気生理学的測定
Ｉｏｎ Ｗｏｒｋｓ ＨＴ ３８４ウェル自動パッチクランプ電気生理系装置を使用してＮ型カルシウムチャネルの遮断を評価する。この機器は３８４ウェル（一度に４８ウェル）からの同期記録が可能である。各ウェルで全細胞記録を１回ずつ実施する。全細胞記録は内部区画にアムホテリシンＢを潅流することにより行う。
【００７４】
使用依存性遮断を検出するように電圧プロトコールをデザインする。２Ｈｚ脱分極パルス列を与える（＋２０ｍＶまで２５ｍｓステップ２０回）。実験シーケンスは対照列（化合物添加前）と、細胞に化合物を加えて５分間インキュベーション後の第２列（化合物添加後）から構成する。パルス列における最初のパルスの部分遮断を２０回目のパルスの遮断に比較することにより化合物による使用依存性遮断を推定する。
【００７５】
プロトコール
基本的にＫｉｓｓら［Ｋｉｓｓ ｅｔ ａｌ．２００３；Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：１２７−１３５］により記載されているようにＩｏｎ Ｗｏｒｋｓ ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）を使用してパラレルパッチクランプ電気生理学的測定を実施する。要約すると、Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（α１Ｂ，α２δ，β３ａ）と内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現する安定なＨＥＫ２９３細胞株（ＣＢＫと言う）を使用し、Ｎ型カルシウムチャネルを流れるバリウム電流を記録する。使用前に細胞をＴ７５培養プレートで６０〜９０％コンフルエントまで増殖させる。細胞をＰＢＳ（Ｃａ／Ｍｇ不含）１０ｍｌで３回洗浄後、１×トリプシン１．０ｍｌをフラスコに加える。細胞が丸みを帯びてプレートから剥がれるまで（通常では１〜３分間）３７℃でインキュベートする。次に、血清と抗体を加えたＣＢＫ培地１３ｍｌを充填した１５ｍｌコニカルチューブに細胞を移し、卓上遠心機で設定２として２分間遠心する。上清を捨て、細胞ペレットを外液（ｍＭ）：１２０ ＮａＣｌ，２０ ＢａＣｌ２，４．５ ＫＣｌ，０．５ ＭｇＣｌ２，１０ ＨＥＰＥＳ，１０グルコース（ｐＨ＝７．４）に再懸濁する。ウェル当たり細胞１０００〜３０００個となるように懸濁液中の細胞濃度を調整する。細胞を再懸濁直後に使用する。内液（ｍＭ）は１００ Ｋ−グルコース，４０ ＫＣｌ，３．２ ＭｇＣｌ２，３ ＥＧＴＡ，５ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．３にＫＯＨを加える。穿孔剤としてアムホテリシンＢを内液に加えることにより穿孔パッチ全細胞記録を行う。試験毎にＤＭＳＯでアムホテリシンＢの３６ｍｇ／ｍｌストックを新たに調製する。このストック１６６μｌを内液５０ｍｌに加え、１２０ｕｇ／ｍｌの最終ワーキング液とする。
【００７６】
Ｉｏｎ Ｗｏｒｋｓ ＨＴソフトウェア／ハードウェアシステムを使用して電圧プロトコールと膜電流の記録を実施する。１．２５ｋＨｚで電流をサンプリングし、線形リークコンダクタンスを想定して保持電位から１０ｍＶステップを使用してリークサブトラクションを実施する。液間電位の補正は使用しない。細胞を−７０ｍＶで１０秒間電圧クランプ後、２Ｈｚで＋２０ｍＶまで２５ｍｓステップの２０パルス列を与える。対照列の印加後、細胞に化合物を加えて５分間インキュベートし、第２列を印加する。最初のパルスの部分遮断を２０回目のパルスの遮断に比較することにより化合物による使用依存性遮断を推定する。試験電位（＋２０ｍＶ）でシール抵抗が７０ＭΩ未満又はＢａ電流が０．１ｎＡ未満のウェルは分析から除外する。ＩｏｎＷｏｒｋｓソフトウェアを使用して電流振幅を計算する。特注のＥｘｃｅｌ／Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ ｍａｃｒｏを使用して相対電流、阻害百分率及びＩＣ５０を計算する。
【００７７】
フルイディクスヘッドにより９６ウェル化合物プレートから化合物を細胞に添加する。添加中の化合物の希釈を補償するために、化合物プレート濃度はパッチプレート上の最終濃度の３倍とする。
【００７８】
一般にスクリーニングと滴定の２種類の実験を実施する。スクリーニングモードでは、１０〜２０種類の化合物を単一濃度（通常は３ｕＭ）で評価する。溶媒対照ウェルでの比に正規化した化合物の存在下と不在下の電流振幅の比から阻害百分率を計算する。ＩＣ５０を得るために、パッチプレート当たり２〜４種類の化合物で１０点滴定を実施する。試験濃度範囲は一般に０．００１〜２０ｕＭとする。ヒルの式をデータにフィットさせることによりＩＣ５０を計算する。使用したヒルの式は、相対電流＝（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋（ｃｏｎｃ／ＩＣ５０）∧傾き））＋Ｍｉｎである。正規化目的とＭａｘとＭｉｎを決定するために、溶媒対照（ＤＭＳＯ）と（チャネルを完全に阻害する）０．３ｍＭ ＣｄＣｌ２を各プレートで試験する。
【００７９】
アッセイ例３：全細胞電圧クランプとＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電気生理系機器を使用したＣａｖ２．２チャネルの遮断の電気生理学的測定
手動及び自動（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）パッチクランプ電気生理系装置を使用してＮ型カルシウムチャネルの遮断を評価する。状態依存性遮断を検出するように電圧プロトコールをデザインする。分極（−９０ｍＶ）又は脱分極（−４０ｍＶ）保持電位から低周波数（０．０６７Ｈｚ）でパルス（５０ｍｓ）を与える。静止状態のチャネルよりも不活性化／開状態のチャネルを優先的に遮断する化合物は−９０ｍＶよりも−４０ｍＶで効力が高くなる。
【００８０】
プロトコール：
Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（α１Ｂ，α２δ，β３ａ）と内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現する安定なＨＥＫ２９３細胞株（ＣＢＫと言う）を使用し、Ｎ型カルシウムチャネルを流れるバリウム電流を記録する。ポリ−Ｄ−リジンをコーティングしたカバーガラス（手動ＥＰ）又はＴ７５培養プレート（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）で細胞を増殖させる。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓでは、トリプシンを使用して細胞をフラスコから剥がす。いずれの場合も、外液（ｍＭ）は１２０ ＮａＣｌ，２０ ＢａＣｌ２，４．５ ＫＣｌ，０．５ ＭｇＣｌ２，１０ ＨＥＰＥＳ，１０グルコース，ｐＨ７．４にＮａＯＨを添加する。内液（ｍＭ）は１３０ ＣｓＣｌ，１０ ＥＧＴＡ，１０ ＨＥＰＥＳ，２ ＭｇＣｌ２，３ ＭｇＡＴＰ，ｐＨ７．３にＣｓＯＨを添加する。
【００８１】
標準技術を使用して手動全細胞パッチクランプによりバリウム電流を測定する（Ｈａｍｉｌｌ ｅｔ．ａｌ．Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖ ３９１：８５−１００（１９８１））。ホウケイ酸ガラスから微小電極を作製し、火炎研磨する。電極抵抗は一般に標準内液食塩水の充填時に２〜４ＭΩである。参照電極は銀−塩化銀ペレットとする。内液と外液の液間電位については電圧を補正せず、Ｐ／ｎ法を使用してリークをサブトラクションする。重力による浴潅流により溶液を細胞に加える。実験チャンバー容量は〜０．２ｍｌとし、潅流速度は０．５〜２ｍｌ／ｍｉｎとする。常に溶液がチャンバーに流れるように維持する。ＰＵＬＳＥＦＩＴソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ）を使用して電流振幅の測定を実施する。
【００８２】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）は完全一体型フルイディクスと非同期的に作動する１６ウェル全細胞自動パッチクランプ装置である。５０〜８０％の成功率で高抵抗（ギガオーム）シールが得られる。キャパシタンス及び直列抵抗補償は自動的に行われる。液間電位の補正は使用しない。Ｐ／ｎ法を使用してリークをサブトラクションする。ピペッターにより９６ウェル化合物プレートから化合物を細胞に添加する。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓソフトウェア／ハードウェアシステムを使用して電圧プロトコールと膜電流の記録を実施する。ＤａｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアを使用して電流振幅を計算する。
【００８３】
手動及び自動のいずれのパッチクランプでも、細胞を−４０ｍＶ又は−９０ｍＶで電圧クランプし、５０ｍｓパルスを＋２０ｍＶまで１５秒毎に与える（０．０６７Ｈｚ）。用量を漸増させながら化合物を加え、阻害率％を測定する。化合物の存在下と不在下の電流振幅の比から阻害百分率を計算する。細胞当たり複数の用量が得られる場合に、ＩＣ５０を計算する。試験濃度範囲は一般に０．１〜３０ｕＭとする。ヒルの式をデータにフィットさせることによりＩＣ５０を計算する。使用したヒルの式は、相対電流＝１／（１＋（ｃｏｎｃ／ＩＣ５０）∧傾き））である。
【００８４】
アッセイ例４：Ｃａｖ３．１及びＣａｖ３．２チャネルのアッセイ
本発明の化合物のＴ型カルシウムチャネル遮断活性はＸｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈ．，１（５），６３７−６４５（２００３）に記載の当分野で周知の方法を使用して容易に測定することができる。
【００８５】
典型的実験では、Ｔ型チャネルα１Ｇ、Ｈ又はＩ（ＣａＶ ３．１，３．２，３．３）を発現するＨＥＫ２９３細胞に由来するイオンチャネル機能を記録し、Ｔ型チャネルα１Ｇ、Ｈ又はＩ（ＣａＶ ３．１，３．２，３．３）により媒介されるカルシウム電流を遮断する化合物の活性を測定する。このＴ型カルシウム（Ｃａ２＋）アンタゴニストボルテージクランプアッセイでは、以下のようにヒトα１Ｇ、Ｈ又はＩ（ＣａＶ ３．１，３．２，３．３）カルシウムチャネルの静止状態からカルシウム電流を誘起する。Ｔ型（低電位活性化型）カルシウムチャネルの配列情報は例えばＵＳ５，６１８，７２０、ＵＳ５，６８６，２４１、ＵＳ５，７１０，２５０、ＵＳ５，７２６，０３５、ＵＳ５，７９２，８４６、ＵＳ５，８４６，７５７、ＵＳ５，８５１，８２４、ＵＳ５，８７４，２３６、ＵＳ５，８７６，９５８、ＵＳ６，０１３，４７４、ＵＳ６，０５７，１１４、ＵＳ６，０９６，５１４、ＷＯ９９／２８３４２及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９（６）：１９１２−１９２１（１９９９）に詳細に開示されている。ＤＭＥＭ、６％ウシ胎仔血清（ＨＹＣＬＯＮＥ）、３０μｍｏｌベラパミル、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシンから構成されるＨ３Ｄ５増殖培地でｔ型チャネルを発現する細胞を増殖させた。ガラスピペットをピペットプラーで先端径１〜２μｍまで引く。ピペットに細胞内液を充填し、塩化銀ワイヤーをピペットの長手方向に挿入した後、ボルテージクランプ増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理緩衝液は０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ ＥＤＴＡとした。細胞外記録液（ｍＭ）は１３０ｍＭ ＮａＣｌ，４ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，２ｍＭ ＣａＣｌ２，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，３０グルコース，ｐＨ７．４から構成する。内液（ｍＭ）は１３５ｍＭ ＣｓＭｅＳＯ４，１ ＭｇＣｌ２，１０ ＣｓＣｌ，５ ＥＧＴＡ，１０ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、又は１３５ｍＭ ＣｓＣｌ，２ ＭｇＣｌ２，３ ＭｇＡＴＰ，２ Ｎａ２ＡＴＰ，１ Ｎａ２ＧＴＰ，５ ＥＧＴＡ，１０ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４から構成する。ピペット先端を浴に挿入後、直列抵抗を記録する（許容範囲は１〜４ＭΩ）。ピペットと浴溶液間の接点電位を増幅器でゼロにする。次に細胞にパッチ電極を押し付け、パッチを破壊し、直列抵抗の補償（≧８０％）後、全細胞Ｃａ２＋電流応答を記録しながら電位プロトコールを適用する。電位プロトコールは以下の通りとする。（１）−８０ｍＶ保持電位から−２０ｍＶまで４０ミリ秒周期で２０秒間隔パルスを与える；−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の減少を測定することにより、チャネルに媒介される電流を阻害する薬剤の効力を直接測定する；（２）−１００ｍＶ保持電位から−２０ｍＶまで４０ミリ秒周期で１５秒間隔パルスを与える；−１００ｍＶから−３０ｍＶへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の減少を測定することにより、チャネルに媒介される電流を阻害する薬剤の効力を直接測定する。２つの保持電位における遮断の差を使用し、細胞の静止状態電位レベルにより誘発される異なる不活性化レベルで薬剤の効果を測定した。対照基線カルシウム電流を得た後に、試験化合物の濃度を増加させながら細胞外液を加える。所定化合物濃度で定常状態阻害に達したら、更に高濃度の化合物を加える。−２０ｍＶまでの脱分極段階中のピーク内向き対照Ｃａ２＋電流の％阻害を化合物濃度の関数としてプロットする。
【００８６】
本発明で使用することができる化合物の固有のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニスト活性はこれらのアッセイにより測定することができる。
【００８７】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでＴ型カルシウムチャネルを阻害する活性があり、一般にＩＣ５０は約１０ｕＭ未満であった。本発明の範囲内の好ましい化合物は上記アッセイでＴ型カルシウムチャネルを阻害する活性があり、ＩＣ５０は約１ｕＭ未満であった。このような結果は、Ｔ型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとして使用する際のこれらの化合物の固有活性を示唆するものである。
【００８８】
インビボアッセイ：（齧歯類ＣＦＡモデル）：
試験の３日前に雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）にＣＦＡ（完全フロイントアジュバント）２００μｌを投与した。ＣＦＡはヒト型結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を食塩水（１：１；Ｓｉｇｍａ）に懸濁し、結核菌０．５ｍｇ／ｍｌを含有するエマルションを形成したものである。左後肢の足底面にＣＦＡを注射した。
【００８９】
化合物の経口投与の場合のみ、試験前夜はラットを絶食させる。試験日の朝にＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅ装置を使用し、１時間あけて２個の基線サンプルを採取する。ラットをタオルでくるむ。その左肢を加圧装置の下の軸受に載せる。フットペダルを踏み、一定線圧を加える。ラットが肢を引っ込めるか、声を上げるか、又はもがいたら加圧を停止する。次に右肢を試験する。次にラットに化合物を投与し、所定時点で試験する。化合物はＤＭＳＯ（１５％）／ＰＥＧ３００（６０％）／水（２５％）に加えて調製し、容量２ｍｌ／ｋｇを投与した。
【００９０】
（治療後−治療前）／（損傷前閾値−治療前）×１００として可能な最大効果百分率（％ＭＰＥ）を計算した。応答％は化合物投与後の任意時点でＭＰＥ３０％のラット数である。繰り返しのある一元配置ＡＮＯＶＡフリードマン検定とダンの事後検定により治療効果を判定した。
【００９１】
合成方法
本発明の化合物は下記スキームと実施例に記載する手順に従って製造することができる。特に定義する場合又は当業者に自明である場合を除き、置換基は上記式と同一である。
【００９２】
本発明の新規化合物は例えばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ ａｎｄ Ｂ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００とその引用文献に記載の技術等の当業者に公知の技術を使用して容易に合成することができる。本発明の化合物の出発材料はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．）；Ａｒｃｏｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）及びＴｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）等の商業ソースから容易に入手可能な化学前駆物質の標準合成変換を使用して製造することができる。
【００９３】
化合物の合成手順として本明細書に記載する手順は１段階以上の保護基操作段階と、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の精製段階を含むことができる。生成物はプロトン及び炭素−１３核磁気共鳴法（１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶構造解析、元素分析及びＨＰＬＣ−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）等の化学分野で周知の各種技術を使用して特性決定することができる。保護基操作方法、精製方法、構造同定方法及び定量方法は化学合成分野の当業者に周知である。
【００９４】
適切な溶媒は反応成分の１種又は全部を少なくとも部分的に溶解し、反応成分又は生成物と有害な相互作用を生じない溶媒である。適切な溶媒は芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水である。２種類以上の溶媒の混合物を使用することもできる。適切な塩基は一般にアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）；アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物（例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム）；アルカリ金属アミド（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド）；アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素セシウム）；アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド）；アルカリ金属アルキル（例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム）、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン及び４−ジメチルアミノピリジン）；並びに二環式アミン（例えばＤＢＵ及びＤＡＢＣＯ）である。
【００９５】
当然のことながら、本発明に記載する所望化合物が得られるように、必要に応じて当業者に利用可能な標準官能基変換技術を使用して下記スキームに記載する化合物中に存在する官能基を更に操作することができる。
【００９６】
同様に当然のことながら、単一エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、又は２個以上のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを任意比率で含む混合物として、１個以上の不斉中心を含む下記スキーム及び表に記載する化合物を製造することができる。
【００９７】
当業者に自明の他の変形又は変更も本発明の範囲と教示に含まれる。本発明は下記特許請求の範囲以外には限定されない。
【００９８】
本発明に記載する２−置換インドールはＨｕｍｐｈｒｅｙ ａｎｄ Ｋｕｅｔｈｅ ｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００６，１０６，２８７５−２９１１に記載されている各種合成法を使用して合成することができる。本発明の２−置換インドールのサブクラスである２−アリールインドールはスキーム１に要約するようなフィッシャーのインドール反応を使用して合成することができる。
【００９９】
【化５】
【０１００】
４−ニトロフェニルプロピオン酸誘導体１は以下の刊行物［ａ）Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｎ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００２，６７，４５７−４６４；ｂ）Ｂｏｗｍａｎ ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ １９９０，２２，６３６−６３８；ｃ）Ｂｉｚｚａｒｏ，ｅｌ．ａｌ．ＷＯ２００１８５７０７；ｄ）Ｂａｒｏｎ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３，７２３−７２６；ｅ）ｓｅｌｖａｋｕｍａｒ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．２００１，４２，８３９５−８３９８；ｆ）Ｄａｖｉｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，８７０４−８７０８；ｇ）Ｄｅｓｈｍｕｋｈ ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ １９９８，３０，４５３−４５５；ｈ）Ｂｕｓｈｅｌｌ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，５４，２２６９−２２７４］に記載の方法を使用して各種市販出発材料から製造することができる。こうして製造された４−ニトロフェニルプロピオン酸誘導体１を酸触媒の存在下で０℃から反応溶媒の還流温度までの範囲の温度にて適切なＲ６−ＯＨと反応させると、対応するエステル誘導体が得られ、その後、適切な溶媒（例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ）中で適切な塩基（例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３）の存在下にアルキル化剤Ｒ５−Ｘ［例えばアルキルハロゲン化物、アルキルスルホン酸塩、ベンジルハロゲン化物又はヘテロアリール−アルキルハロゲン化物］と反応させると、生成物２が得られる。２のニトロ基を還元すると、対応するアニリン１０（スキーム２）が得られ、その後、スキーム１に要約するようなジアゾニウム中間体の還元により対応するアリールヒドラジン３の変換することができる。その後、フィッシャーのインドール反応条件下で酸触媒の存在下に３を適切なカルボニルパートナー４と反応させると、２−アリールインドール５が得られ、スキームに要約するように適切なアルキル化剤Ｒ１ＣＨ２−Ｘでアルキル化すると、６が得られる。インドール５のフィッシャー合成はマイクロ波加熱下でも良好な収率で実施することができる。アリールインドール５を加水分解して対応するカルボン酸を得、アミド形成試薬７の存在下で適切なアミンと反応させることによりアミド誘導体８に容易に変換することもできる。ペプチド結合合成分野の当業者に公知の他の各種アミド形成方法又は試薬も使用することができる。その後、インドール８を適切なアルキル化剤でアルキル化すると、９が得られる。
【０１０１】
スキーム２に要約するようにラロックのインドール合成条件を使用して上記インドール５及び８を結合することもできる。４−ニトロフェニルプロピオン酸誘導体１０から得られたアニリン１１を一塩化ヨウ素で処理すると、ヨードアニリン１２が得られ、ラロック条件下で適切なシリルアセチレン誘導体１３で処理すると、対応するインドール１４が得られる。１４を一塩化ヨウ素で処理すると、２−ヨードインドール１５が得られ、Ｐｄ触媒条件下で適切なアリールボロン酸塩１６と反応させると、所望インドール５が得られる。同様に、Ｗａｌｓｈ ｅｔ．ａｌによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７，５２３３−５２４１に記載されているようなラロック条件を使用してアニリン１１からインドール８を合成することもできる。あるいは、インドール５をエステル加水分解条件に付し、対応するカルボン酸１６を得、適切なアミド形成試薬の存在下で適切なアミンと反応させると、アミド化合物８が得られる。
【０１０２】
【化６】
【０１０３】
２−置換インドール２０は別法としてスキーム３に要約するように適切なアリールアセチレン中間体１９の金属触媒環化反応を使用して１２から製造することもできる。
【０１０４】
【化７】
【０１０５】
中間体１９はアリールアセチレン中間体１８の銅触媒反応下で２−ヨードアニリン誘導体１７から容易に合成することができる。アセチレン中間体１８は薗頭反応条件を使用してヨードベンゼンとＴＭＳ−アセチレンから製造することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９，１５７１）。
【０１０６】
インドール５及び８を適切な塩基（例えばピリジン、ＤＭＡＰ、トリアルキルアミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等）の存在下で塩化アシル、アシルイミダゾール、アシル炭酸塩、クロロギ酸塩及びイソシアネート等の適切なアシル化剤と反応させると、夫々対応するＮ１−アシルインドール２１及び２２が得られる（スキーム３）。同様に、スキーム４に要約するように夫々インドール５及び８を適切な塩基の存在下で適切なスルホニル化剤と反応させることによりＮ１−スルホニル誘導体２３及び２４を製造することができる。
【０１０７】
【化８】
【０１０８】
インドール２６〜２９はスキーム５に要約する反応を使用して３から製造することができる。３をフィッシャーのインドール反応条件下で適切なαケトエステル２５と反応させると、対応するインドール２６が得られ、Ｎ−アルキル化すると適切なインドール２７が得られる。スキームに要約するようにインドール２６のエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸化合物を適切なアミド誘導体２８に容易に変換することができる。インドール２７も同様に対応するアミド２９に変換することができる。
【０１０９】
【化９】
【０１１０】
（実施例１）
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン酸エチル
【０１１１】
【化１０】
【０１１２】
ステップ１：（４−ニトロフェニル）酢酸エチル
【０１１３】
【化１１】
（熱電対、撹拌パドル、窒素ラインで包囲した冷却器及び加熱マントルを取り付けた）１２Ｌ容３頸ＲＢフラスコに４−ニトロフェニル酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５００．００ｇ）とエタノール（４Ｌ）を加えた後、濃硫酸（１５０ｍＬ）を（ゆっくりと）加えた。次に、薄黄色の反応混合物を２時間加熱還流した。次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣（淡黄色固体）にヘプタンを加えて粘稠スラリーとなるまで撹拌した。固体生成物をフィルターで採取し、ヘプタンで洗浄し、真空オーブンで乾燥し、所望生成物を薄黄色固体として得た（５７０ｇ）。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｔ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
ステップ２：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル
【０１１６】
【化１２】
（クライゼンアダプターを取り付け、熱電対、窒素ライン、撹拌パドル及びセプタムをかぶせた滴下漏斗に連結した）２２Ｌ容３頸ＲＢフラスコに無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．８Ｌ）を仕込み、０℃まで冷却した。次に撹拌下にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７１ｇ），９７％（Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量ずつ加えた。０℃で３０分間撹拌後、（上記ステップ１からの）（４−ニトロフェニル）酢酸エチル（５７０ｇ）を（少量ずつ）反応混合物に加えた。得られた暗色混合物に反応温度を＋１０℃未満に維持しながらヨードメタン（１７５ｍＬ）をゆっくりと加えた。１５分間撹拌後、更にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７１ｇ）を少量ずつ加えた後、更にヨードメタン（１７５ｍＬ）を加え、この間、常に温度を＋１０℃未満に維持した。２０分間撹拌後、更にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７ｇ）とヨードメタン（３３ｍＬ）を加えて工程を繰り返した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと一晩昇温した。反応混合物を氷水（５Ｌ）と酢酸（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４Ｌ）の混合物に注ぎ、層分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で逆抽出した。有機層を合わせて０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、暗赤色油状物を得た（６５２ｇ）。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
ステップ３：２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
【０１１９】
【化１３】
（上記ステップ２からの）２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（６５２ｇ）のエタノール（８Ｌ）溶液にＮ２流下で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（４０ｇ）を注意深く加えた。次に混合物を４０ｐｓｉの水素雰囲気下で室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を合わせて減圧濃縮し、所望生成物を油状物として得た（５６５ｇ；黄色）。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
ステップ４：２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
【０１２２】
【化１４】
（クライゼンアダプターを取り付け、熱電対、窒素ライン、撹拌パドル及びセプタムをかぶせた滴下漏斗に連結した）１２Ｌ容３頸ＲＢフラスコに（上記ステップ３からの）２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（５６２ｇ）と濃塩酸（２．８Ｌ）の混合物を仕込み、混合物を室温で１時間撹拌し、暗赤／茶色溶液を得た。次に溶液を−１０℃まで冷却し、反応温度を−５℃〜−１０℃に維持しながら亜硝酸ナトリウム（２０３ｇ）の水（１．１Ｌ）溶液を加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌後、予め形成しておいた塩化錫（ＩＩ）２水和物（３０６５ｇ）の濃ＨＣｌ（２．２Ｌ）溶液に−１０℃でゆっくりと加えた。−１０℃で１時間後、水（８Ｌ）とメチルｔ−ブチルエーテル（８Ｌ）を加えた大型抽出器に混合物を移し、反応フラスコをメチルｔ−ブチルエーテル（４Ｌ）で洗浄した。有機相を合わせて分離し、Ｈ２Ｏで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８まで一晩処理した。沈殿した錫塩を濾去した。濾液からの有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗ヒドラジンを暗赤色油状物として得た（４０４ｇ）。上記粗ヒドラジンの乾燥エーテル（８Ｌ）溶液に滴下漏斗を使用して１，４−ジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５００ｍＬ）中４．０Ｍ ＨＣｌを滴下した。得られた混合物を一晩室温で撹拌後、ヘプタン（３Ｌ）で希釈し、濾過した。フィルター上の固体生成物（オレンジ色固体）をヘプタンで洗浄し、７０℃で一晩減圧乾燥した（２３３ｇ）。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｑ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
ステップ５：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン酸エチル
【０１２５】
【化１５】
（上記ステップ４からの）２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（２．４ｇ）と３，５−ジメチルアセトフェノン（１．２６ｇ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液に無水塩化亜鉛（３．５ｇ）を室温で加え、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡＣを使用し、こうして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の標記インドールを固体として得た。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．６（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
（実施例２）
２−メチル−２−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
【０１２８】
【化１６】
（実施例１，ステップ４からの）２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（０．４ｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応バイアルに仕込んだ。この溶液に次に４−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノン（０．２４ｍＬ）と酢酸（０．０４５ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃のマイクロ波で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、無水ＺｎＣｌ２（０．３８ｇ）を加えた。次に１８０℃のマイクロ波下で３０分間反応を続けた。次に反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘプタン中２０％メチルｔ−ブチルエーテルを使用し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記インドールを固体として得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｔ，３Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例１及び２に記載した手順を使用し、以下の２−置換インドールを製造した。
【０１３１】
【表２】
【０１３２】
（実施例１９）
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（Ｎ−シクロプロピル）−２−メチルプロパンアミド
【０１３３】
【化１７】
【０１３４】
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン酸
【０１３５】
【化１８】
（実施例１，ステップ５からの）２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン酸エチル（１．５ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２Ｍ ＫＯＨ水溶液（４ｍＬ）を室温にて加え、反応混合物を１６時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌに分配した。次に有機相をブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記生成物を得た（１．２ｇ）。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
ステップ２：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（Ｎ−シクロプロピル）−２−メチルプロパンアミド
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン酸（０．３１ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（０．１４ｍＬ）を０℃にて加えた。次に混合物を室温で１５分間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルアミン（０．２ｍＬ）で室温にて３０分間処理した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記生成物を得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
（実施例２０）
２−｛７−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルプロピオンアミド
【０１４０】
【化１９】
【０１４１】
２−（４−アミノ−３−ブロモ−５−ヨードフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
【０１４２】
【化２０】
（Ｗａｌｓｈ ｅｔ．ａｌ．によりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７，５２３３−５２４１に記載されているように製造した）２−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（２．０ｇ，５．６２ｍＭｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に室温で撹拌下にピリジニウムブロミドペルブロミド（２．６９８ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を加えた。４５分間撹拌後、混合物を濾過し、酢酸エチルと１０％ ＮａＨＳＯ３に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液とし、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）により精製し、標記生成物を茶色固体として得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
ステップ２：トリメチル｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝シラン
【０１４４】
【化２１】
【０１４５】
１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．０８７ｍＬ，６．９４ｍＭｏｌ）とＴＭＳ−アセチレン（１．１６６ｍｌ，８．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．０６６ｇ，０．３４７ｍＭｏｌ）と、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２４４ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２．９０ｍｌ，２０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間室温で撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をヘプタンに溶解し、シリカゲルプラグで濾過し、濃縮し、所望生成物を油状物として得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
ステップ３：１−エチニル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
【０１４７】
【化２２】
（ステップ２からの）トリメチル｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝シラン（０．８９ｇ，３．４５ｍＭｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（３．７９ｍＬ，３．７９ｍＭｏｌ）をゆっくりと加えた。１時間室温で撹拌後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと水に分配した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望生成物を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：１８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
ステップ４：２−（４−アミノ−３−ブロモ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
【０１４９】
【化２３】
（ステップ３からの）１−エチニル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．４１５ｇ，２．２３ｍＭｏｌ）と（ステップ１からの）２−（４−アミノ−３−ブロモ−５−ヨードフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（０．８９ｇ，２．２３ｍＭｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．０２１ｇ，０．１１０ｍＭｏｌ）と、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（０．０７７ｇ，０．１１０ｍＭｏｌ）と、トリエチルアミン（０．９２３ｍＬ，６．６２ｍＭｏｌ）を加えた。３時間室温で撹拌後、反応混合物を濃縮し、ヘプタン中メチルｔ−ブチルエーテル（勾配０−４０％）を使用し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
ステップ５：２−｛７−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【０１５１】
【化２４】
（ステップ４からの）２−（４−アミノ−３−ブロモ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（０．９３４ｇ，１．９８８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（９．００ｍｌ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０．４６８ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（９ｍｌ）溶液を室温にて滴下した。この温度で４時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中メチルｔ−ブチルエーテル（勾配０−４０％）を溶離液とし、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
ステップ６：２−｛７−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【０１５３】
【化２５】
【０１５４】
ＮａＨ（０．０２８ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に撹拌下に（ステップ５からの）２−｛７−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル（０．２５２ｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を０℃にて加えた。室温で４５分間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（０．２３ｇ，１．１８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ勾配を使用して粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、標記生成物を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
ステップ７：２−｛７−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロピオン酸
【０１５６】
【化２６】
（ステップ６からの）２−｛７−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル（０．３３ｇ，０．５６ｍＭｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に２Ｍ ＫＯＨ水溶液（０．５７８ｍｌ，１．１５６ｍＭｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、エーテルと２Ｎ ＮａＯＨに分配した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、所望生成物を得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
ステップ８：２−｛７−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルプロピオンアミド
【０１５８】
【化２７】
（ステップ７からの）２−｛７−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロピオン酸（０．２７７ｇ，０．４９９ｍＭｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（０．０７３ｍＬ，０．５４９ｍＭｏｌ）を０℃にて加えた。室温で４５分間撹拌後、ｔ−ブチルアミン（０．０７９ｍｌ，０．７４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ，０．７４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に加えた混合物を０℃にてゆっくりと加えた。室温で６時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）により精製し、標記生成物を得た（０．１２ｇ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：６１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
以下の刊行物［（ａ）Ｗａｌｓｈ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７，５２３３−５２４１；（ｂ）Ｃｈｕ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，３８７１−３８７４；（ｃ）Ｉｓｈｉｙａｍａ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，３４４７−３４５０；（ｄ）Ｇｉｒｏｕｘ ｅｌ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，３８４１−３８４４；（ｅ）Ｌａｒｏｃｋ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９９１，１１３，６６８９−６６９０；（ｆ）Ｃｈｅｎ ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，６９８１−６９８４］に類似化合物の合成について記載されている公知手順を使用して実施例２１〜３４（表１）を製造した。
【０１６０】
【表３】
【０１６１】
上記実施例１〜２０に記載した手順と中間体を使用して実施例３５〜９５（表２〜４）を合成した。
【０１６２】
【表４】
【０１６３】
【表５】
【０１６４】
【表６】
【０１６５】
実施例１及び２に記載した手順を使用して以下の２−置換インドール（表５）を製造した。
【０１６６】
【表７】
【０１６７】
（実施例１１６）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０１６８】
【化２８】
【０１６９】
ステップ１：５−（２−エトキシル−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル：
【０１７０】
【化２９】
（実施例１，ステップ４からの）２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（０．８５ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応バイアルに仕込んだ。この溶液に次にピルビン酸エチル（０．３６ｍＬ，３．２９ｍｍｏｌ））と酢酸（０．０９４ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を１２０℃のマイクロ波で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、無水ＺｎＣｌ２（１３４３ｍｇ，９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に１８０℃のマイクロ波下で３０分間反応を続けた。次に反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘプタン中２０％メチルｔ−ブチルエーテルを使用し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記インドールを固体として得た（０．９９５ｇ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
ステップ２：１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル−５−（２−エトキシル−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル：
【０１７２】
【化３０】
【０１７３】
ＮａＨ（０．０６ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に撹拌下に（ステップ１からの）５−（２−エトキシル−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（０．４２５ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を０℃にて加えた。室温で４５分間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセトアミド（０．４０８ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（０．４７ｇ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
ステップ３：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１７５】
【化３１】
（ステップ２からの）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル−５−（２−エトキシル−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（０．７５ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に２Ｍ ＫＯＨ水溶液（１．８０ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、エーテルと２Ｎ ＮａＯＨに分配した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、所望生成物を得た（０．６３ｇ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
ステップ３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０１７７】
【化３２】
【０１７８】
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．１７３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（０．１３３ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。次に混合物を室温で４５分間撹拌後、０℃まで冷却した。ｔ−ブチルアミン（０．１５２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加えた混合物を反応混合物にゆっくりと加え、溶液を室温で４時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）により精製し、標記生成物を黄色固体として得た（０．１１６ｇ）。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｓ，９Ｈ），１．２９０（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
（実施例１１７）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−シアノ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド
【０１８１】
【化３３】
（実施例６３からの）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド（０．４０ｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．７ｍＬ）溶液に０℃にてイソシアン酸クロロスルホニル（０．０６５ｍＬ，０．７５２ｍｍｏｌ）を５分間加え、３０分間撹拌した。次に乾燥ＤＭＦ（０．０６４ｍＬ）を加え、溶液を１５０℃のマイクロ波で１５００秒間加熱した。溶液を酢酸エチルと水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次にこれを濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡを溶離液として残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、標記生成物（０．２３５ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
（実施例１１８）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（メチルチオ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド
【０１８４】
【化３４】
【０１８５】
Ｎ−（メチルチオ）フタルイミド（０．０８ｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド（実施例６３）（２００ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）溶液に臭化マグネシウム（３．４６ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５０℃のマイクロ波で１５００秒間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、溶液を酢酸エチルと水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡを溶離液として残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、標記生成物（１６８ｍｇ）を無色固体として得た。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｓ，１８Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
（実施例１１９）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（メチルスルホニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド
【０１８８】
【化３５】
【０１８９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（メチルチオ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド（０．０９７ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）（実施例１１８）のメタノール（１．２ｍＬ）溶液にオキソン（０．２０６ｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡを溶離液として残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、標記化合物を無色固体として得た（５０ｍｇ）。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：６１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
（実施例１２０）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（メチルスルフィニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド：
【０１９２】
【化３６】
【０１９３】
標記化合物は実施例１１９に記載した反応から固体（５０ｍｇ）として単離した。本生成物は実施例１１８に記載したチオール化合物の不完全酸化の結果として形成された。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｄ，６Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
上記実施例に記載した手順を使用して下表６に記載する化合物を製造した。
【０１９６】
【表８】
【０１９７】
（実施例１４０）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−２−｛（１−ピリジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパンアミド
【０１９８】
【化３７】
【０１９９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−２−｛（１−ピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパンアミド（実施例６３）（０．０４１ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）と、２−ヨードピリジン（０．０４１ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０２６ｍＬ，０．２４５ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．１４３ｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を密閉管で１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し 粗生成物を得た。アセトニトリル／水＋０．１％ ＴＦＡを溶離液として残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、標記生成物を無色固体として得た（２５ｍｇ）。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
【表９】
【０２０２】
【表１０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒｘは
【化２】
ＣＮ又はＣＨ２ＯＨであり；
ｎは０〜３であり、但し、ｎ＝０のとき、Ｒ１はＨ以外のものであり；
ＸはＮＲ６、Ｏ又は結合であり；
Ｒ１は
ａ）水素、いずれも場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨＲ８、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換基の１〜３個の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
ｂ）いずれも場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール又はＣ５−Ｃ１０複素環、
ｃ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８、並びに
ｄ）ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０又はＳＯ２ＮＨＲ８
から選択され；
Ｒ２は
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環（なお、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されている）；
（ｂ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８
から選択され；
Ｒ３は
（ａ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキル（なお、前記アルキル及びシクロアルキルは場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨＲ８、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換基の１〜３個の基で置換されている）、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ８；
（ｂ）ＣＮ、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８；
（ｃ）ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＲ８又はＳＯ２ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）いずれも場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８の１〜３個の基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリル
から選択され；
Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、前記アルキルは場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されており、あるいはＲ４とＲ５は一緒になって３〜７員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール及び（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールは場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されており；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２ＯＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ３−７シクロアルキル）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ３−７シクロアルキル）ＯＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＣ６−Ｃ１０アリール及び（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＣ６−Ｃ１０アリール、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８から選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８から選択される１〜３個の基で置換されている］により表される化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒｘが
【化３】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＲ６である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが結合である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルであり、ｎが０又は１であり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ５−１０複素環又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルであり、ｎが０又は１であり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ５−１０複素環又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環である請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが０又は１であり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールである請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが０又は１であり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＲ８又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の構造式ＩＩ：
【化４】
［式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環であり、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されており；Ｘ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１に記載した通りである。］の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１３】
Ｒ２がＣ６−Ｃ１０アリールであり、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ５−１０複素環、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり、Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がフェニルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１６】
以下の化合物：
【表６】
【化５】
【表７】
【化５】
【表８】
【化５】
【表９】
【化５】
である請求項１５に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１７】
不活性キャリヤーと有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
慢性又は神経因性疼痛の治療又は予防を必要とする哺乳動物患者における慢性又は神経因性疼痛の治療又は予防方法であって、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１９】
癲癇の治療又は抑制を必要とする哺乳動物患者における癲癇の治療又は抑制方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項２０】
睡眠の質の増進を必要とする哺乳動物患者における睡眠品質の増進方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒｘは
【化２】
ＣＮ又はＣＨ２ＯＨであり；
ｎは０〜３であり、但し、ｎ＝０のとき、Ｒ１はＨ以外のものであり；
ＸはＮＲ６、Ｏ又は結合であり；
Ｒ１は
ａ）水素、いずれも場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨＲ８、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換基の１〜３個の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
ｂ）いずれも場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール又はＣ５−Ｃ１０複素環、
ｃ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８、並びに
ｄ）ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０又はＳＯ２ＮＨＲ８
から選択され；
Ｒ２は
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環（なお、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されている）；
（ｂ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８
から選択され；
Ｒ３は
（ａ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキル（なお、前記アルキル及びシクロアルキルは場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＨＲ８、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される置換基の１〜３個の基で置換されている）、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＲ８；
（ｂ）ＣＮ、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８；
（ｃ）ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＲ８又はＳＯ２ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）いずれも場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８の１〜３個の基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリル
から選択され；
Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、前記アルキルは場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されており、あるいはＲ４とＲ５は一緒になって３〜７員炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール及び（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールは場合によりＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されており；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）２ＯＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ３−７シクロアルキル）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ３−７シクロアルキル）ＯＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＣ６−Ｃ１０アリール及び（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＣ６−Ｃ１０アリール、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８から選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８から選択される１〜３個の基で置換されている］により表される化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒｘが
【化３】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＲ６である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが結合である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルであり、ｎが０又は１であり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ５−１０複素環又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルであり、ｎが０又は１であり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ５−１０複素環又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環である請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが０又は１であり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールである請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが０又は１であり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＲ８又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の構造式ＩＩ：
【化４】
［式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０複素環であり、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは場合により（Ｏ）０−１Ｃ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８及びＣＯＲ８から選択される置換基の１〜３個の基で置換されており；Ｘ、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１に記載した通りである。］の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１３】
Ｒ２がＣ６−Ｃ１０アリールであり、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ５−１０複素環、ＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり、Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｎＣ５−Ｃ１０ヘテロシクリルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がフェニルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１６】
以下の化合物：
【表６】
【化５】
【表７】
【化５】
【表８】
【化５】
【表９】
【化５】
である請求項１５に記載の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１７】
不活性キャリヤーと有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
慢性又は神経因性疼痛の治療又は予防を必要とする哺乳動物患者における慢性又は神経因性疼痛の治療又は予防方法であって、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１９】
癲癇の治療又は抑制を必要とする哺乳動物患者における癲癇の治療又は抑制方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項２０】
睡眠の質の増進を必要とする哺乳動物患者における睡眠品質の増進方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【公表番号】特表２０１０−５３２７４８（Ｐ２０１０−５３２７４８Ａ）
【公表日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０６２２８（Ｐ２０１０−５０６２２８）
【出願日】平成２０年４月２２日（２００８．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００５１５６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３３８６７
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月２２日（２００８．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００５１５６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３３８６７
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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