説明

キノロン化合物及び医薬組成物

【課題】パーキンソン病の慢性進行性を阻止もしくはドパミン神経細胞をその病因から保護することにより神経機能障害の進行を抑制し、L-ドーパ服用時期までの期間を延長すると共に機能改善効果を有する新規な化合物を提供すること。
【解決手段】本発明のキノロン化合物は、一般式(1)


[式中、Rは、水素等を示す。Rは、水素等を示す。R3は、置換基を有していてもよいフェニル基等を示す。Rは、ハロゲン等を示す。Rは水素等を示す。Rは、水素等を示す。Rは、水素等を示す。]で表される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(1)
【化1】

[式中、
は、
(1)水素、
(2)低級アルキル基、
(3)ハロゲン置換低級アルキル基、
(4)低級アルケニル基、
(5)低級アルカノイル基、
(6)ハロゲン置換低級アルカノイル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基、
(8)保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
(9)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
(10)保護されたヒドロキシ低級アルカノイル基、
(11)低級アルキルチオ低級アルキル基、
(12)低級アルキル基を1個以上有していてもよいアミノ低級アルキルチオ低級アルキル基、
(13)ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
(14)カルボキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
(15)低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ低級アルキル基、
(16)低級アルキル基を1個以上有していてもよいアミノ低級アルキルチオカルボニル低級アルキル基、
(17)ヒドロキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(18)カルボキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(19)低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(20)低級アルカノイル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(21)ピペラジン環上に低級アルキル基を1個以上有していてもよいピペラジニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(22)ピペラジン環上に低級アルキル基を1個以上有していてもよいピペラジニルカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(23)低級アルカノイル低級アルキル基、
(24)カルボキシ低級アルキル基、
(25)低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
(26)ピペラジン環上に低級アルキル基を1個以上有していてもよいピペラジニル低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
(27)モルホリニル低級アルキル基、
(28)オキサゼパニル低級アルキル基、
(29)低級アルキル基を1個以上有していてもよいアミノ低級アルキル基、
(30)ピペラジン環上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよいピペラジル低級アルキル基、
(31)モルホリニル基を1個以上有していてもよいピペリジル低級アルキル基、
(32)アゼチジン環上にヒドロキシ基を1個以上有していてもよいアゼチジル低級アルキル基、
(33)オキソ基を1個以上有していてもよいイソインドリニル低級アルキル基、
(34) 低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよいアミノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
(35)低級アルキル基;モルホリニル低級アルキル基;低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよいピペリジル基;及び低級アルキル基を1個以上有していてもよいピペラジニル低級アルキル基から選ばれた基を1個以上有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
(36)ヒドロキシ保護基を1個以上有していてもよいホスホノ低級アルキル基、
(37)ヒドロキシ保護基を1個以上有していてもよいホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
(38)ベンゼン環上に、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基及びヒドロキシ保護基を1個以上有していてもよいホスホノ基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、
(39)ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよいテトラヒドロピラニル基または
(40)低級アルカノイル基上にハロゲン;ヒドロキシ基;アミノ基;低級アルコキシカルボニルアミノ基;低級アルコキシ低級アルキル基を1個以上有していてもよいピペラジニル基;イミダゾリル基及びモルホリニルピペリジル基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよい低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
を示す。
は、
(1)水素、
(2)低級アルキル基、
(3)低級アルカノイル基、
(4)ヒドロキシ低級アルキル基、
(5)カルボキシ基、
(6)低級アルコキシカルボニル基、
(7)低級アルキル基;ハロゲン置換低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;低級アルキル基を1個以上有していてもよいピペラジニル低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよいカルバモイル基、
(8)低級アルキル基を1個以上有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
(9)モルホリニル低級アルキル基、
(10)低級アルキル基及び低級アルキル基を1個以上有していてもよいピリジル基からなる群から選ばれる基を1個以上有していてもよいピペラジニル低級アルキル基、
(11)ジアゼパニル低級アルキル基、
(12)低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよいアミノ低級アルキル基、
(13)低級アルコキシカルボニル低級アルキル基または
(14)カルボキシ低級アルキル基
を示す。
3は、フェニル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示す。
ここで、上記Rで示される芳香環及び複素環上には、下記(1)〜(14)からなる群から選ばれた基が1個以上置換していてもよい:
(1)低級アルキル基、
(2)低級アルコキシ基、
(3)低級アルカノイル基、
(4)ハロゲン、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基、
(7)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(8)保護されたヒドロキシ低級アルコキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(11)ピロリジルカルボニル基、
(12)低級アルキル基を1個以上有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(13)モルホリニル低級アルキル基を1個以上有していてもよいカルバモイル基、
(14)モルホリニルピペリジルカルボニル基、
は、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。
は水素またはハロゲンを示す。
あるいはRとRが結合して、
【化2】

または、低級アルキル及びオキソ基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよい
【化3】

を構築してもよい。
は、水素または低級アルコキシ基を示す。
は、下記(1)〜(11)のいずれかの基を示す。
(1)水素、
(2)低級アルコキシ基、
(3)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(4)保護されたヒドロキシ低級アルコキシ基、
(5)低級アルコキシ低級アルコキシ基、
(6) 低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(7)低級アルキル基及びシクロC3−C8アルキル基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよいアミノ基、
(8)シクロC3−C8アルキルオキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(11)ピロリジニル基;
あるいはRとRが結合して、
【化4】

を構築してもよい。]
で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項2】
とRが結合して、
【化5】

または、低級アルキル及びオキソ基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよい
【化6】

を構築してもよい、請求項1に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項3】
が、
(1)水素、
(2)低級アルキル基、
(3)ハロゲン置換低級アルキル基、
(4)低級アルケニル基、
(5)低級アルカノイル基、
(6)ハロゲン置換低級アルカノイル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基、
(8)フェニル低級アルコキシ低級アルキル基、
(9)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
(10)フェニル低級アルコキシ低級アルカノイル基、
(11)低級アルキルチオ低級アルキル基、
(12)アミノ基上に低級アルキル基を2個有していてもよいアミノ低級アルキルチオ低級アルキル基、
(13)ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
(14)カルボキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
(15)低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ低級アルキル基、
(16)アミノ基上に低級アルキル基を2個有していてもよいアミノ低級アルキルチオカルボニル低級アルキル基、
(17)ヒドロキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(18)カルボキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(19)低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(20)低級アルカノイル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(21)ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(22)ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニルカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(23)低級アルカノイル低級アルキル基、
(24)カルボキシ低級アルキル基、
(25)低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
(26)ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
(27)モルホリニル低級アルキル基、
(28)オキサゼパニル低級アルキル基、
(29)アミノ基上に低級アルキル基を1個有していてもよいアミノ低級アルキル基、
(30)ピペラジン環上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいピペラジル低級アルキル基、
(31)ピペリジン環上にモルホリニル基を1個有していてもよいピペリジル低級アルキル基、
(32)アゼチジン環上にヒドロキシ基を1個有していてもよいアゼチジル低級アルキル基、
(33)イソインドリン環上にオキソ基を2個有していてもよいイソインドリニル低級アルキル基、
(34) アミノ基上に低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
(35)カルバモイル基上に低級アルキル基;モルホリニル低級アルキル基;低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいピペリジル基;及び低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基から選ばれた基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
(36)ホスホノ基上に低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいホスホノ低級アルキル基、
(37)ホスホノ基上に低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
(38)ベンゼン環上に、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基及び低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいホスホノ基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、
(39)ヒドロキシ基を3個及びヒドロキシ低級アルキル基を1個有していてもよいテトラヒドロピラニル基または
(40)低級アルカノイル基上にハロゲン;ヒドロキシ基;アミノ基;低級アルコキシカルボニルアミノ基;低級アルコキシ低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル基;イミダゾリル基及びモルホリニルピペリジル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよい低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
を示し、
が、
(1)水素、
(2)低級アルキル基、
(3)低級アルカノイル基、
(4)ヒドロキシ低級アルキル基、
(5)カルボキシ基、
(6)低級アルコキシカルボニル基、
(7)低級アルキル基;ハロゲン置換低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいカルバモイル基、
(8)カルバモイル基上に低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
(9)モルホリニル低級アルキル基、
(10)ピペラジン環上に低級アルキル基及び低級アルキル基を1個有していてもよいピリジル基からなる群から選ばれる基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基、
(11)ジアゼパニル低級アルキル基、または
(12)アミノ基上に低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルキル基
を示し、
3が、フェニル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示し、
ここで、上記Rで示される芳香環及び複素環上には、下記(1)〜(14)からなる群から選ばれた基が1個もしくは2個置換していてもよい:
(1)低級アルキル基、
(2)低級アルコキシ基、
(3)低級アルカノイル基、
(4)ハロゲン、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基、
(7)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(8)テトラヒドロピラニルオキシ低級アルコキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(11)ピロリジルカルボニル基、
(12)低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(13)モルホリニル低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル基、
(14)モルホリニルピペリジルカルボニル基、
が、水素または低級アルコキシ基を示し、
が、下記(1)〜(11)のいずれかの基を示す、
(1)水素、
(2)低級アルコキシ基、
(3)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(4)ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
(5)低級アルコキシ低級アルコキシ基、
(6) 低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(7)低級アルキル基及びシクロC3−C8アルキル基からなる群から選ばれた基を2個有していてもよいアミノ基、
(8)シクロC3−C8アルキルオキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(11)ピロリジニル基;
請求項2に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項4】
が、
(1)水素、
(2)低級アルキル基、
(3)ハロゲン置換低級アルキル基、
(24)カルボキシ低級アルキル基、
(25)低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
(27)モルホリニル低級アルキル基、
(28)オキサゼパニル低級アルキル基、
(30)ピペラジン環上に低級アルコキシ低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジル低級アルキル基、
(31)ピペリジル低級アルキル基、
(35)モルホリニル低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、または
(36)低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいホスホノ低級アルキル基
を示し、
が、
(1)水素、または
(2)低級アルキル基
を示し、
3が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を示し、
ここで、上記Rで示される芳香環及び複素環上には、低級アルコキシ基が1個置換していてもよく、
が、水素を示し、
が、低級アルコキシ基を示す、
請求項3に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項5】
とRが結合して、
【化7】

を構築してもよい、
請求項1に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項6】
が、
(1)水素、
(2)低級アルキル基または
(36)低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいホスホノ低級アルキル基
を示し、
が、水素を示し、
3が、フェニル基を示し、
ここで、上記Rで示される芳香環及び複素環上には、低級アルコキシ基が1個置換していてもよく、
が、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
が、水素を示す、
請求項5に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項7】
が、
(3)ハロゲン置換低級アルキル基、
(4)低級アルケニル基、
(5)低級アルカノイル基、
(6)ハロゲン置換低級アルカノイル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基、
(8)フェニル低級アルコキシ低級アルキル基、
(9)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
(10)フェニル低級アルコキシ低級アルカノイル基、
(11)低級アルキルチオ低級アルキル基、
(12)低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルキルチオ低級アルキル基、
(13)ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
(14)カルボキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
(15)低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ低級アルキル基、
(16)低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルキルチオカルボニル低級アルキル基、
(17)ヒドロキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(18)カルボキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(19)低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(20)低級アルカノイル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(21)ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(22)ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニルカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(23)低級アルカノイル低級アルキル基、
(24)カルボキシ低級アルキル基、
(25)低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
(26)ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
(27)モルホリニル低級アルキル基、
(28)オキサゼパニル低級アルキル基、
(29)低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルキル基、
(30)ピペラジン環上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいピペラジル低級アルキル基、
(31)ピペリジン環上にモルホリニル基を1個有していてもよいピペリジル低級アルキル基、
(32)アゼチジン環上にヒドロキシ基を1個有していてもよいアゼチジル低級アルキル基、
(33)オキソ基を1個もしくは2個有していてもよいイソインドリニル低級アルキル基、
(34) 低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
(35)低級アルキル基;モルホリニル低級アルキル基;低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいピペリジル基;及び低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
(36)ホスホノ基上に低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいホスホノ低級アルキル基、
(37)ホスホノ基上に低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
(38)ベンゼン環上に、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基及び低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいホスホノ基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、
(39)ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれた基を1個〜4個有していてもよいテトラヒドロピラニル基または
(40)低級アルカノイル基上にハロゲン;ヒドロキシ基;アミノ基;低級アルコキシカルボニルアミノ基;低級アルコキシ低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル基;イミダゾリル基及びモルホリニルピペリジル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよい低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
を示し、
が、
(1)水素、
(2)低級アルキル基、
(3)低級アルカノイル基、
(4)ヒドロキシ低級アルキル基、
(5)カルボキシ基、
(6)低級アルコキシカルボニル基、
(7)低級アルキル基;ハロゲン置換低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいカルバモイル基、
(8)カルバモイル基上に低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
(9)モルホリニル低級アルキル基、
(10)ピペラジン環上に低級アルキル基及び低級アルキル基を1個有していてもよいピリジル基からなる群から選ばれる基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基、
(11)ジアゼパニル低級アルキル基、または
(12)アミノ基上に低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルキル基
を示し、
3が、フェニル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示し、
ここで、上記Rで示される芳香環及び複素環上には、下記(1)〜(14)からなる群から選ばれた基が1個もしくは2個置換していてもよい:
(1)低級アルキル基、
(2)低級アルコキシ基、
(3)低級アルカノイル基、
(4)ハロゲン、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基、
(7)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(8)テトラヒドロピラニルオキシ低級アルコキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(11)ピロリジルカルボニル基、
(12)カルバモイル基上に低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(13)モルホリニル低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル基、
(14)モルホリニルピペリジルカルボニル基、
が、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
が、水素またはハロゲンを示し、
が、水素または低級アルコキシ基を示し、
が、下記(1)〜(11)のいずれかの基を示す、
(1)水素、
(2)低級アルコキシ基、
(3)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(4)ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
(5)低級アルコキシ低級アルコキシ基、
(6) 低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(7)低級アルキル基及びシクロC3−C8アルキル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ基、
(8)シクロC3−C8アルキルオキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(11)ピロリジニル基;
請求項1に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項8】
が、
(3)ハロゲン置換低級アルキル基、
(4)低級アルケニル基、
(5)低級アルカノイル基、
(6)ハロゲン置換低級アルカノイル基、
(8)ベンジルオキシ低級アルキル基、
(10)ベンゾイルオキシ低級アルカノイル基、
(11)低級アルキルチオ低級アルキル基、
(12)低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルキルチオ低級アルキル基、
(13)ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
(14)カルボキシ低級アルキルチオ低級アルキル基、
(15)低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオ低級アルキル基、
(16)低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルキルチオカルボニル低級アルキル基、
(17)ヒドロキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(18)カルボキシ低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(19)低級アルコキシカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(20)低級アルカノイル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(21)ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(22)ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニルカルボニル低級アルキルスルホニル低級アルキル基、
(24)カルボキシ低級アルキル基、
(25)低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
(26)ピペラジン環上に低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
(27)モルホリニル低級アルキル基、
(29)低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルキル基、
(30)ピペラジン環上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいピペラジル低級アルキル基、
(31)モルホリニル基を1個有していてもよいピペリジル低級アルキル基、
(32)アゼチジン環上にヒドロキシ基を1個有していてもよいアゼチジル低級アルキル基、
(33)オキソ基を1個もしくは2個有していてもよいイソインドリニル低級アルキル基、
(34) 低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
(35)低級アルキル基;モルホリニル低級アルキル基;低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいピペリジル基;及び低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
(36)ホスホノ基上に低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいホスホノ低級アルキル基、
(37)ホスホノ基上に低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいホスホノ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
(38)ベンゼン環上に、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基及び低級アルキル基を1個もしくは2個有していてもよいホスホノ基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、
(39)ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれた基を1個〜4個有していてもよいテトラヒドロピラニル基または
(40)低級アルカノイル基上にハロゲン;ヒドロキシ基;アミノ基;低級アルコキシカルボニルアミノ基;低級アルコキシ低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル基;イミダゾリル基及びモルホリニルピペリジル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよい低級アルカノイルアミノ低級アルキル基
を示し、
が、水素を示し、
3が、フェニル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示し、
ここで、上記Rで示される芳香環及び複素環上には、下記(1)、(2)、(4)、(5)、(7)、(8)、(10)、(11)及び(12)からなる群から選ばれた基が1個もしくは2個置換していてもよい:
(1)低級アルキル基、
(2)低級アルコキシ基、
(4)ハロゲン、
(5)ヒドロキシ基、
(7)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(8)テトラヒドロピラニルオキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(11)ピロリジルカルボニル基、
(12)カルバモイル低級アルコキシ基、
が、ハロゲンを示し、
が、水素またはハロゲンを示し、
が、水素を示し、
が、下記(2)、(7)、(8)または(11)の基を示す、
(2)低級アルコキシ基、
(7)低級アルキル基及びシクロC3−C8アルキル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ基、
(8)シクロC3−C8アルキルオキシ基、
(11)ピロリジニル基;
請求項7に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項9】
が、
(3)水素、または
(4)低級アルキル基、
を示し、
が、
(3)低級アルカノイル基、
(4)ヒドロキシ低級アルキル基、
(5)カルボキシ基、
(6)低級アルコキシカルボニル基、
(7)低級アルキル基;ハロゲン置換低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいカルバモイル基、
(8)カルバモイル基上に低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
(9)モルホリニル低級アルキル基、
(10)低級アルキル基及び低級アルキル基を1個有していてもよいピリジル基からなる群から選ばれる基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基、
(11)ジアゼパニル低級アルキル基、
(12)低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルキル基
(13)低級アルコキシカルボニル低級アルキル基または
(14)カルボキシ低級アルキル基
を示し、
3が、フェニル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示し、
ここで、上記Rで示される芳香環及び複素環上には、下記(1)〜(14)からなる群から選ばれた基が1個置換していてもよい:
(1)低級アルキル基、
(2)低級アルコキシ基、
(3)低級アルカノイル基、
(4)ハロゲン、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基、
(7)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(8)保護されたヒドロキシ低級アルコキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(11)ピロリジルカルボニル基、
(12)低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(13)モルホリニル低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル基、
(14)モルホリニルピペリジルカルボニル基、
が、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
が、水素またはハロゲンを示し、
が、水素または低級アルコキシ基を示し、
が、下記(1)〜(11)のいずれかの基を示す、
(1)水素、
(2)低級アルコキシ基、
(3)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(4)ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
(5)低級アルコキシ低級アルコキシ基、
(6) 低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(7)低級アルキル基及びシクロC3−C8アルキル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ基、
(8)シクロC3−C8アルキルオキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(11)ピロリジニル基;
請求項1に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項10】
が、水素を示し、
が、
(3)低級アルカノイル基、
(4)ヒドロキシ低級アルキル基、
(5)カルボキシ基、
(6)低級アルコキシカルボニル基、
(7)低級アルキル基;ハロゲン置換低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいカルバモイル基、
(8)低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルキル基、
(9)モルホリニル低級アルキル基、
(10)低級アルキル基及び低級アルキル基を1個有していてもよいピリジル基からなる群から選ばれる基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基、
(11)ジアゼパニル低級アルキル基、
(12)低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ低級アルキル基または
(14)カルボキシ低級アルキル基
を示し、
3が、フェニル基を示し、
ここで、上記Rで示されるフェニル環上には、低級アルコキシ基が1個置換している:
が、ハロゲンを示し、
が、水素を示し、
が、水素基を示し、
が、低級アルコキシ基を示す、
請求項9に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項11】
が、
(1)水素、または
(2)低級アルキル基、
を示し、
が、水素を示し、
3が、フェニル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基を示し、
ここで、上記Rで示される芳香環及び複素環上には、下記(7)、(8)、(9)、(10)、(12)、(13)及び(14)からなる群から選ばれた基が1個置換していてもよい:
(7)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(8)ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(12)低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(13)モルホリニル低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル基、
(14)モルホリニルピペリジルカルボニル基、
が、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
が、水素またはハロゲンを示し、
が、水素または低級アルコキシ基を示し、
が、下記(1)〜(11)のいずれかの基を示す、
(1)水素、
(2)低級アルコキシ基、
(3)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(4)ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
(5)低級アルコキシ低級アルコキシ基、
(6) 低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(7)低級アルキル基及びシクロC3−C8アルキル基からなる群から選ばれた基を1個もしくは2個有していてもよいアミノ基、
(8)シクロC3−C8アルキルオキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(11)ピロリジニル基;
請求項1に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項12】
が、水素を示し、
3が、フェニル基を示し、
ここで、上記Rで示されるフェニル環上には、下記(7)〜(14)からなる群から選ばれた基が1個置換していてもよい:
(7)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(8)ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(11)ピロリジルカルボニル基、
(12)低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(13)モルホリニル低級アルキル基を1個有していてもよいカルバモイル基、
(14)モルホリニルピペリジルカルボニル基、
が、ハロゲンを示し、
が、水素を示し、
が、水素を示し、
が、下記(2)または(11)の基を示す、
(2)低級アルコキシ基、
(11)ピロリジニル基;
請求項1に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項13】
が、
(3)水素、または
(4)低級アルキル基、
を示し、
が、水素を示し、
3が、フェニル基を示し、
ここで、上記Rで示されるフェニル環上には、低級アルコキシ基が1個置換している:
が、ハロゲン、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
が、水素またはハロゲンを示し、
が、水素または低級アルコキシ基を示し、
が、下記(4)、(6)、(9)または(10)の基を示す、
(4)ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
(6) 低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基;
請求項1に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項14】
が、水素を示し、
3が、フェニル基を示し、
ここで、上記Rで示されるフェニル環上には、低級アルコキシ基が1個置換している:
が、ハロゲンを示し、
が、水素を示し、
が、水素を示し、
が、下記(4)、(6)、(9)、(10)または(11)の基を示す、
(4)ベンジルオキシ低級アルコキシ基、
(6) 低級アルキル基及びモルホリニル低級アルキル基からなる群から選ばれた基を1個有していてもよいカルバモイル低級アルコキシ基、
(9)カルボキシ低級アルコキシ基、
(10)低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、
(11)ピロリジニル基;
請求項13に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩。
【請求項15】
請求項1〜14のいずれかに記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩及び薬理的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
【請求項16】
請求項1〜14のいずれかに記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩を有効成分として含有する、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患、またはミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療及び/または予防剤。
【請求項17】
神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群、若年性パーキンソンニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、アルツハイマー病、ピック病、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、びまん性レビー小体病、ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウエランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シューグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、並びに脳梗塞及び脳出血から選ばれる脳卒中及び/またはそれに伴う機能不全もしくは神経脱落症状からなる群から選ばれる疾患である、請求項16に記載の治療及び/または予防剤。
【請求項18】
神経機能の障害に伴う疾患が、脊髄損傷、化学療法で誘発された神経障害、糖尿病性神経障害、放射性障害、並びに多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、亜急性硬化症全脳炎、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎及びギラン・バレー症候群から選ばれる脱髄疾患からなる群から選ばれる疾患である、請求項16に記載の治療及び/または予防剤。
【請求項19】
ミトコンドリア機能の低下に伴う疾患が、ピアソン症候群、糖尿病、難聴、悪性片頭痛、レーバー病、メラス(MELAS)、マーフ(MERRF)、マーフ/メラス重複症候群、NARP、純粋型ミオパチー、ミトコンドリア心筋症、ミオパチー、痴呆、胃腸運動失調、後天性鉄芽球性貧血、アミノグリコシド誘発性難聴、チトクロムb遺伝子変異による複合体III欠損症、対称性多発性脂肪腫症、運動失調、ミオクローヌス、網膜症、MNGIE、ANT1異常症、トウィンクル異常症、POLG異常症、反復性ミオグロビン尿症、SANDO、ARCO、複合体I欠損症、複合体II欠損症、視神経萎縮、複合体IV欠損重症乳児型、ミトコンドリアDNA欠乏症候群、リー脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群(CPEO)、キーンズ・セイヤー症候群、脳症、乳酸血症、ミオグロビン尿、薬物誘発性ミトコンドリア病、統合失調症、大うつ病性障害、双極I型障害、双極II型障害、混合状態、気分変調性障害、非定型うつ病、季節性感情障害、産後うつ病、軽症うつ病、反復性短期うつ病性障害、難治性うつ病、慢性うつ病、重複うつ病及び急性腎不全からなる群から選ばれる疾患である、請求項16に記載の治療及び/または予防剤。
【請求項20】
請求項1〜14のいずれかに記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物又はその塩を有効成分として含有する、虚血性心疾患及び/またはそれに伴う機能不全、心不全、心筋症、大動脈乖離、免疫不全症、自己免疫疾患、膵不全、糖尿病、アテローム塞栓性腎疾患、多発性嚢胞腎、髄質嚢胞性疾患、腎皮質壊死、悪性腎硬化症、腎不全、肝性脳症、肝不全、慢性閉塞性肺疾患、肺塞栓症、気管支拡張症、珪肺症、黒色肺、特発性肺線維症、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、筋ジストロフィ、クロストリジウム性筋肉壊死並びに大腿骨顆部骨壊死の疾患の治療及び/または予防剤。
【請求項21】
請求項1〜14のいずれかに記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物又はその塩の医薬としての使用。
【請求項22】
請求項1に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物又はその塩をヒトまたは動物に投与することを含む、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患、またはミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療または予防方法。
【請求項23】
一般式(1b)
【化8】

[式中、R、R、R、R、R、及びRは、請求項1における定義と同じ。R’は、水素以外のRで示される基を示す。]
で表されるキノロン化合物またはその塩の製造方法であって、
一般式
R1’−X2
[式中、Xは、ハロゲンまたはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。]
で表される化合物と一般式
【化9】

[式中、R、R、R、R、R、及びRは、請求項1における定義と同じ。]
で表される化合物とを反応させる工程を含む、製造方法。



【公表番号】特表2010−536713(P2010−536713A)
【公表日】平成22年12月2日(2010.12.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−506468(P2010−506468)
【出願日】平成21年12月4日(2009.12.4)
【国際出願番号】PCT/JP2009/070719
【国際公開番号】WO2010/064735
【国際公開日】平成22年6月10日(2010.6.10)
【出願人】(000206956)大塚製薬株式会社 (230)
【Fターム(参考)】