コーティングされた外科用メッシュ
外科用メッシュは、生体適合性メッシュ構造と、患者に埋め込む目的で抗炎症、非炎症、および癒着防止の機能性を与えるコーティングとから形成される。コーティングは、魚油から一般に形成されており、ビタミンEを含むことができ、少なくとも部分的に硬化され得る。さらに、コーティングは薬物または他の治療薬などの治療薬成分を含み得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2006年11月6日に出願された同時係属中の米国仮出願第60/856983号の優先権および恩典を、両出願に共通の主題に関して主張する。前記仮出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、組織分離層を形成する埋め込み式装置、より詳しくは、標的となる位置に治療薬を送達可能であり、調節された治癒を促進するコーティングを使用する、コーティングされた外科用メッシュなどの軟部組織装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
生体適合性の医療用フィルムは、外科的介入または鈍的切開の後で癒着の形成を最小限に抑えるために、隣接する組織および医療用装置からある種の器官を分離するために役立つ物理的バリアとして、外科用セッティングにおいてほとんどの場合使用されている。例えば、マサチューセッツ州ケンブリッジのGenzyme社の製品であるSeprafilm（登録商標）は、異なる組織および器官と、軟部組織支持膜およびメッシュなどの埋め込み式医療用装置との術後癒着の発生率、範囲、および重症度を減少させることを意図する付属物として、腹腔開腹手術または骨盤開腹手術を経ている患者において使用されている。
【０００４】
米国特許第5,017,229号（特許文献１）は、ヒアルロン酸、ポリアニオン性多糖、および活性化剤の反応生成物を含む水溶性の生体適合性ゲルを対象とする。'229特許に記載のゲルは、シリンジに組み入れるために好適な膜または組成物などの癒着防止組成物の形態で与えることができる。ゲルは、圧縮または脱水されることでフィルムを形成可能なものとして記載されている。多糖で変性する際に、フィルムは、上記のSeprafilm（登録商標）癒着防止または癒着バリア製品を形成する。
【０００５】
しかしながら、そのような市販の癒着防止および癒着バリア製品は、それらの化学的構成および生体溶解性が理由で、取り扱い、および標的となる位置に対する適用がしばしば困難である。これらの生体溶解性製品の組成および構造的性質により、それらを乾燥した手または機器で取り扱うことが必要になるが、これは大部分の外科的介入手術時には困難である可能性がある。さらに、これらの生体溶解性フィルムの多くは、組織の破損を最小限に抑えるために意図的に薄く作製されており、結果的に構造的に弱くなる（すなわち、取り扱い時に容易に破れるか、または折れ曲がる）。
【０００６】
腹部組織、骨盤組織、もしくは胸部組織の弱った区域を補強するか、または、損傷してもいなければ外科的に除去されてもいない内部構造の軟部組織の一部を置換するために使用される外科用メッシュも、癒着防止性を有するように作製することができる。国際公開公報第2004/028583号（特許文献２）は、外科手術または傷害後の身体通路の完全性を維持または向上させるための組成物、装置、および方法を対象とする。外科用メッシュの薬物溶出性送達装置は、該明細書に記載のように、医療用装置および内部組織に隣接して配置される薬物溶出性メッシュラップインプラントを備えた1つまたは複数の治療薬を含み得る。メッシュは、生体吸収性の接着コーティングおよびフィルムなしに作製される各種の単層、多層、および三次元の構成で利用可能である。メッシュは、ほとんどの場合、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、およびポリプロピレンなどの合成非吸収性ポリマー材料から構築されており、治療薬がそれに付着しているか、その中に組み入れられているか、またはその上にコーティングされている担体を含み得る。この外科的用途向けのメッシュ構造は、体内での治療薬の局所送達用の薬物溶出性送達器具として役立つ。外科用メッシュ上に担体および／またはコーティングを直接取り付けることで、フィルムの欠点、すなわち、体液に接触する際の裂け、折れ曲がり、および速やかな溶解、ならびに固定手段または固着手段の欠如なしに装置を取り扱うことが容易になる。一般に、非吸収性メッシュ構造は、生体吸収性または生体溶解性のポリマーフィルムよりも良好な、設置時の取り扱い強度および方向性の配置制御を与える。
【０００７】
国際公開公報第03/028622号（特許文献３）は、癒着防止性（adhesion-limiting characteristics）と組み合わせた治療薬をで含む、フィルムおよびメッシュ装置、ならびに、薬物でコーティングされた医療用装置を用いて組織に薬物を送達する方法を対象とする。薬物でコーティングされた医療用装置を標的の組織または循環に接触させ、接触を行った後に短期間で装置周辺の区域上に薬物を急速に放出する。薬物の放出は30秒間、1分間、または3分間にわたって起こり得る。該公開に記載の一態様では、薬物の担体はリポソームである。潜在的な薬物担体として記載されている他の粒子は、脂質、糖、炭水化物、タンパク質などを含む。該公開では、これらの担体が、担体と組み合わせた薬物の急速な短期放出に適した性質を有するものとして記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第5,017,229号
【特許文献２】国際公開公報第2004/028583号
【特許文献３】国際公開公報第03/028622号
【発明の概要】
【０００９】
治療薬を送達する能力の有無にかかわらず、組織の内殖を促進し、癒着制限性（adhesion-limiting characteristic)を与える傾向がある構造を有しており、治癒を調節し、隣接する組織および／または他の医療用装置との癒着形成の程度を限定または減少させる、1つまたは複数の表面を有する、コーティングされた外科用メッシュが要求されている。本発明は、この要求に対処するためのさらなる解決策を対象とする。
【００１０】
本発明の局面によれば、コーティングされた外科用メッシュは、複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される、生体適合性メッシュ構造の形態である。
【００１１】
本発明の局面によれば、複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される、生体適合性メッシュ構造；および複数の間隙がコーティングされないように維持しながらストランドを被覆する、ビタミンEをさらに含み得る魚油由来のコーティングから構成される、コーティングされた医療外科用品が提供される。
【００１２】
本発明の局面によれば、複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される、生体適合性メッシュ構造を与える工程；魚油などの油に由来するコーティングを調製する工程；および複数の間隙がコーティングされないように維持しながらストランドを被覆するコーティングを生体適合性メッシュ構造に塗布する工程を含む、コーティングされた外科用メッシュを作製する方法が提供される。
【００１３】
本発明のさらなる局面によれば、コーティングはビタミンEをさらに含む。メッシュ上にコーティングを塗布する前に、コーティングは少なくとも部分的に硬化した状態であり得る。コーティングが少なくとも部分的に硬化した状態でメッシュ上に所在するように、メッシュ上にコーティングを塗布した後でコーティングを硬化条件に供してもよい。本発明に係る硬化とは、熱、紫外線、化学的手段、および／または反応性ガスによりもたらされる材料の肥厚、固化、または乾燥を一般に意味する。
【００１４】
本発明のさらなる局面では、コーティングを塗布する前に生体適合性メッシュ構造を処理する。好適な前処理はプラズマエッチングを含むが、それに限定されるわけではない。コーティングする前に生体適合性メッシュ構造を前処理することで、コーティングとメッシュとの間の接着力（adhesive force）を向上させ、コーティングの流動および滞留を減少させ、かつ／またはより連続したコーティング（continuous coating）を与えることができる。
【００１５】
本発明のさらなる局面では、コーティングおよび生体適合性メッシュ構造を包装および滅菌することができる。滅菌工程は、気化した過酸化水素、エチレンオキシド（ETO）ガス、γ線または電子線を用いる放射線、蒸気、およびガスプラズマにより行うことができる。
【００１６】
本発明のさらなる局面によれば、コーティングは少なくとも1つの治療薬を含む。治療薬は、抗酸化剤、抗炎症薬、抗凝固薬、脂質代謝を変化させる薬物、抗増殖薬、抗悪性腫瘍薬、組織成長刺激薬、機能性タンパク質／因子送達剤、抗感染症薬、イメージング剤、麻酔薬、化学療法薬、組織吸収増強剤、癒着防止剤、殺菌薬、鎮痛薬、プロドラッグ、および消毒薬からなる群より選択される薬剤を含み得る。
【００１７】
本発明の上記の特徴および利点、ならびに他の特徴および局面は、下記の説明および添付の図面を参照してよりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の一態様に係る、コーティングされた生体適合性メッシュ構造の概略図である。
【図２】本発明の一態様に係る、本発明のコーティングされたメッシュ構造を作製する方法を例示するフローチャートである。
【図３】本発明の別の局面に係る、スプレーコーティングと非スプレーコーティングとのフーリエ変換赤外（FTIR）スペクトルの比較である。
【図４】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造の未処理モノフィラメントのコーティングされた上昇ループの光学顕微鏡画像である。
【図５】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造の未処理モノフィラメントのコーティングされた末端の光学顕微鏡画像である。
【図６】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造の酸素プラズマでエッチングされたモノフィラメントのコーティングされた末端の光学顕微鏡画像である。
【図７】本発明の一態様に係る、非滅菌コーティングと気化した過酸化水素で滅菌した（VHP）コーティングとのFTIRスペクトルの比較である。
【図８】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造からの抗増殖薬の経時的な放出を例示するチャートである。
【図９】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ装置からの抗増殖薬の経時的な放出を例示するチャートである。
【図１０】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造からの抗増殖薬（黒塗り菱形）および薬物分解生成物（黒塗り四角）の経時的な放出を例示するグラフである。
【図１１】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造からの抗増殖薬の経時的な放出を例示するチャートである。
【図１２】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造の未処理モノフィラメントの、抗増殖薬でコーティングされた末端の光学顕微鏡画像である。
【図１３】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造の未処理モノフィラメントの、抗増殖薬でコーティングされた上昇ループの光学顕微鏡画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
本発明の例示的な一態様は、調節された治癒性、抗炎症性、非炎症性、および／または癒着防止性を示し得る、コーティングされた外科用メッシュの提供、ならびに対応する作製方法に関する。コーティングされた外科用メッシュは、それ自体が医療用装置（すなわち生体適合性メッシュ構造）であり得るか、あるいは、コーティングされた外科用メッシュは、別の医療用装置との組み合わせにより、向上した治癒および治療薬の送達に加えて癒着防止性を与えることができる。一般に、コーティングされた外科用メッシュは、複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される、生体適合性メッシュ構造；および複数の間隙の空間を維持しながらストランドを被覆する、ビタミンEをさらに含み得る油由来のコーティングから構成される。さらに、コーティングは薬物または他の生物活性物質などの治療薬を含み得る。コーティングされた外科用メッシュは、短期または長期の用途で患者に埋め込み可能であり、治療薬の制御放出を含み得る。一態様では、魚油および／またはに由来するコーティングは、非ポリマー生体吸収性架橋ゲルである。
【００２０】
本明細書で使用する「生体吸収性」という用語は、患者の身体の組織に浸透可能であるという性質または特性を有することを一般に意味する。本発明のある種の態様では、親油性機構を通じて生体吸収が生じる。生体吸収性物質は、体組織の細胞のリン脂質二重層に可溶性であり、したがって、どのようにして生体吸収性物質が細胞中に浸透するかに影響を与える。
【００２１】
生体吸収性物質が生分解性物質と異なることに留意すべきである。生分解性とは、生分解性物質の細胞取り込みをもたらさない様式で、生体物質によって分解可能であるか、または微生物もしくは生体プロセスにより分解可能であることとして一般に定義される。したがって、生分解性は、患者の体組織の細胞に対する浸透と対比した、患者の身体を通じての物質の分解および分配に関する。ポリマーなどの生分解性物質は、親物質、または分解時に形成されるその物質のいずれかが理由で炎症応答を引き起こすことがあり、それらは組織によって吸収されることもあれば、そうでないこともある。生体吸収性物質は分解して、炎症応答を引き起こさず、体組織を形成する細胞により消費され得る物質または成分になる。
【００２２】
本明細書で使用する「生体適合性」という用語は、生組織に対する傷害、毒性、または免疫反応を生じさせないという性質または特性を有することを一般に意味する。したがって、コーティングされた外科用メッシュは、対象に医療用装置を埋め込んだ際に、傷害、毒性、または異物反応もしくは炎症応答などの免疫反応を実質的に誘発しない。
【００２３】
「制御放出」および「制御された様式で放出される」という語句は、治療薬を放出する医療用装置上に治療薬を形成する際に所望および予定される、数日間、数週間、または数ヶ月間にわたる予想可能な様式での治療薬の放出を一般に意味する。制御放出は、埋め込み時の初期放出バーストの提供と、それに続く上記期間にわたる予想可能な放出とを含む。したがって、制御放出は、実質的に全部、または相当部分の治療薬を予想可能な様式で放出した後、実質的により少ない量の治療薬をある期間放出する態様を含む。さらなる態様は、標的となる位置に治療薬をコーティングの生体吸収性成分と共に細胞レベルで送達することを含む。
【００２４】
本発明に関して本明細書で使用される「架橋ゲル」という語句が、非ポリマーであり、かつ、エステル、エーテル、過酸化物、および炭素−炭素結合のうち1つまたは複数で共有架橋されて三次元ネットワークになり、油化合物に可逆的に変換できる実質的にランダムな構成をとる分子を含む油組成物に由来するゲルを意味することに留意すべきである。各種の好ましい態様では、油組成物は脂肪酸分子、グリセリド、およびその組み合わせを含む。一態様では、油組成物は魚油を含んでおり、ビタミンEをさらに含み得る。
【００２５】
調節された治癒は、生体応答が変化することで異物応答が著しく減少するという、埋め込み後に観察されるインビボでの効果として記述することができる。本明細書で使用される「調節された治癒」という語句、およびこの文言の変形は、局在化した組織傷害に応答して、それらの炎症性効果を実質的に減少させる、自然に生じる組織修復の異なるカスケードまたは順序を包含するプロセスの調節（例えば変化、延期、遅延、減少、待機）を一般に意味する。調節された治癒は、上皮の成長、フィブリン沈着、血小板活性化、血小板付着、阻害、増殖、および／または分化、線維性結合組織の生成および機能、血管新生、ならびに急性および／または慢性炎症の数個のステージ、ならびにそれらの相互関係を含む多くの異なる生体プロセスを包含する。例えば、本明細書に記載の生体吸収性油は、炎症性相（例えば血小板またはフィブリンの沈着）、および増殖性相を含むがそれに限定されるわけではない、医療手順により引き起こされる血管傷害の治癒に関連する相のうち1つ以上を変化、延期、遅延、減少、および／または待機させることができる。一態様では、「調節された治癒」とは、非ポリマー生体吸収性架橋ゲルが、組織治癒プロセスの最初に実質的に炎症性の相（例えば血小板またはフィブリンの沈着）を変化させる能力を意味する。本明細書で使用される「実質的に炎症性の相を変化させる」という語句は、非ポリマー生体吸収性架橋ゲルが傷害部位での炎症応答を実質的に減少させる能力を意味する。そのような場合では、微量の炎症が組織傷害に応答して起こり得るが、このレベルの炎症応答、例えば血小板および／またはフィブリンの沈着は、非ポリマー生体吸収性架橋ゲルの非存在下で起こる炎症に比べた場合、実質的に減少している。
【００２６】
例えば、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、血管傷害に関連する炎症応答、ならびに組織傷害後の線維性結合組織の過度の形成を延期または変化させることが動物モデルにおいて実験的に示された。また、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、血管傷害後の血液接触面に対するフィブリン沈着および血小板付着を延期または減少させることが動物モデルにおいて実験的に示された。さらに、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルが、ほとんど、さらには全く線維膜の形成がない多孔質の埋め込まれたメッシュ構造による、より低密度だが均一に集密的である細胞の過成長をもたらしたことが実験により示された。
【００２７】
したがって、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、損傷後の調節または延期された期間に瘢痕組織の発生を回避し、健常組織の形成を促進する、調節された治癒効果をもたらす外科用機器または医療用装置での使用に好適である優れた吸収性の細胞界面を与える。理論に拘束されるものではないが、この調節された治癒効果は、血管傷害の治癒プロセスに関連するいずれかの分子プロセスの調節（例えば変化、延期、遅延、減少、待機）に起因し得る。例えば、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、外科用メッシュ、血管、ならびに血管傷害の治癒プロセスに関与する細胞およびタンパク質用の遮断コーティングとして作用し得る。コーティングは、外科用メッシュと血管表面との相互作用を防止または遮断し、それにより組織および血管の細胞およびタンパク質による治癒プロセスの開始を防止する。一観点では、コーティングは、血管壁に結合し、血管壁の細胞およびタンパク質が外科用メッシュを認識することを遮断するパッチとして作用し（すなわち、コーティングは細胞−メッシュおよび／またはタンパク質−メッシュの相互作用を遮断する）、それにより血管治癒プロセスの開始を遮断し、フィブリンの活性化および沈着、ならびに血小板の活性化および沈着を回避する。
【００２８】
別の非拘束的な例では、調節された治癒効果は、それを行わないと血管治癒プロセスを開始させるであろう、組織を構成する細胞とタンパク質との間のシグナル伝達の調節（例えば変化、延期、遅延、減少、待機）に起因し得る。別言すれば、組織傷害の部位で、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、それを行わないと損傷した細胞との相互作用で治癒プロセスを開始するであろう、組織の細胞、例えば内皮細胞および／または平滑筋細胞と血液の他の細胞および／またはタンパク質との相互作用の調節を行うことができる。さらに、組織傷害の部位で、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、組織のタンパク質と血液の他の細胞および／またはタンパク質との相互作用を調節し、それにより治癒プロセスを調節することができる。
【００２９】
本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルが、外科用メッシュ、ならびに組織壁を構成する細胞およびタンパク質用のコーティングとして使用されている場合、生体吸収性架橋ゲルは、所望の期間その完全性を維持した後、溶解を開始し、それを取り囲む組織に吸収されるように設計することができる。あるいは、生体吸収性架橋ゲルは、ある程度は、医療用装置のインプラントが対象に挿入された直後に周囲の組織中に吸収されるように設計することができる。コーティングを構成する非ポリマー生体吸収性架橋ゲルの調合に応じて、コーティングは、1日〜24ヶ月、例えば1週間〜12ヶ月、例えば1ヶ月〜10ヶ月、例えば3ヶ月〜6ヶ月の期間内で周囲の組織中に完全に吸収される。動物研究は、コーティングの再吸収が埋め込み時に生じ、3〜6ヶ月以上の期間にわたって続くことを示した。
【００３０】
本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルの油成分は、油または油組成物のいずれかであり得る。油成分は、天然油、例えば魚油、タラ肝油、クランベリー油、または所望の特性を有する他の油であり得る。本発明の一例示態様は、下記で論じるように損傷した組織に治癒支援を与えるω−3脂肪酸の高含有量を理由の一つとして、魚油を使用する。魚油は癒着制限剤としても役立つ。さらに、魚油は、抗炎症性、非炎症性、または「調節された治癒」性も同様に維持する。本発明は、非ポリマー生体吸収性架橋ゲル用の天然油としての魚油の使用に限定されるわけではない。しかしながら、本明細書での記載は、一例示態様としての魚油の使用に言及する。他の天然油は、本明細書に記載のように、本発明に従って使用できる。
【００３１】
本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルがどのようにして機能するかをさらに理解するために、一般的に組織の傷害および治癒に関して短い議論を下記に示す。
【００３２】
血管傷害時の、一般に非血管位置での創傷治癒は、数個のステージで生じる。第1のステージは炎症性相である。炎症性相は、うっ血および炎症を特徴とする。創傷形成時に露出するコラーゲンは、凝固カスケード（内因性経路と外因性経路との両方）を活性化して、炎症性相を開始させる。組織に対する傷害が生じた後、創傷形成により損傷した細胞膜は、強力な血管収縮物質であるトロンボキサンA2およびプロスタグランジン2−αを放出する。この初期応答は出血を制限するために役立つ。短期間の後、局所的ヒスタミン放出の次に毛管血管拡張が生じ、炎症の細胞が創傷床に遊走することが可能になる。通常の創傷治癒プロセスにおける細胞遊走の時系列は予想可能である。一次応答細胞である血小板は、上皮成長因子（EGF）、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ヒスタミン、血小板由来成長因子（PDGF）、セロトニン、およびフォンウィルブランド因子を含む複数のケモカインを放出する。これらの因子は、血餅形成を通じて創傷を安定化させるために役立つ。これらのメディエーターは、出血を制御し、傷害の範囲を限定するために作用する。血小板脱顆粒も、補体カスケード、具体的には、好中球に対する強力な化学誘引物質であるC5aを活性化する。
【００３３】
炎症性相が続くと、さらなる免疫応答細胞が創傷に遊走する。創傷に対して遊走する二次応答細胞である好中球は、酸化的バースト機構（すなわちスーパーオキシドおよび過酸化水素の形成）を介した、壊死組織片の捕捉、細菌の補体媒介性オプソニン化、および細菌破壊の原因である。好中球は、細菌を死滅させ、異物である壊死組織片から創傷を除染する。
【００３４】
創傷中に存在する次の細胞は、白血球およびマクロファージ（単球）である。オーケストレーターと呼ばれるマクロファージは創傷治癒に必須である。数多くの酵素およびサイトカインがマクロファージにより分泌される。これらは、創傷の壊死組織を除去するコラゲナーゼ；線維芽細胞を刺激し（コラーゲンを生成し）、血管新生を促進するインターロイキンおよび腫瘍壊死因子（TNF）；ならびにケラチノサイトを刺激するトランスフォーミング成長因子（TGF）を含む。この段階は、組織再構築のプロセス、すなわち増殖性相への移行を示す。
【００３５】
創傷治癒の第2のステージは増殖性相である。上皮化、血管新生、肉芽組織形成、およびコラーゲン沈着が、創傷治癒のこの同化部分の主要な段階である。上皮化は創傷修復の早期に生じる。創傷の端部で、表皮は直ちに肥厚を始める。周辺の基底細胞は、互いに接触する際に停止する（接触阻害）フィブリン鎖に沿って、創傷を横切って遊走を始める。損傷後最初の48時間以内に創傷全体が上皮化する。上皮化の層形成が再開する。この時点での創傷の深部は、炎症細胞およびフィブリン鎖を含んでいる。大部分ではなくとも多くの問題となる創傷が高齢者に生じているため、加齢効果は創傷治癒において重大である。例えば、高齢患者からの細胞は増殖しにくく、より短い寿命を有し、高齢患者からの細胞はサイトカインに対してより反応性が低い。
【００３６】
慢性炎症または肉芽腫性炎症は、血管傷害および非血管傷害の治癒時にさらなる合併症を引き起こし得る。肉芽腫は、特定の種類の、ミリメートルの大きさの範囲で小結節を形成する慢性炎症細胞の凝集物である。肉芽腫は、集密的であって、より大きい区域を形成することがある。肉芽腫の必須成分は、通常はリンパ球の周囲ゾーンを有する、類上皮細胞と称する変性マクロファージの集合である。類上皮細胞は、それらが上皮細胞に組織学的に類似しているために伝統的にそう名付けられているが、実際は上皮性ではない。それらは、すべてのマクロファージと同様に、血中単球に由来する。類上皮細胞は、他のマクロファージよりも食作用性が低く、また分泌機能に関して変性しているようである。それらの機能の完全な範囲は依然として不明である。通常、肉芽腫中のマクロファージはさらに変性して多核巨細胞を形成する。これらが生じるのは、数十の核を含み得る巨大な単細胞を形成する核分裂または細胞分裂なしに、類上皮マクロファージが融合することによる。いくつかの場合では、核は、ラングハンス型巨細胞と称する細胞の周辺に配列される。他の場合では、核は、細胞質（すなわち、組織中の他の消化不能な異物の存在に応答して形成される異物型の巨細胞）全体にランダムに点在する。通常、肉芽腫性炎症の区域は壊死を経験する。
【００３７】
肉芽腫性炎症の形成は、消化不能な異物（細菌または他の源に由来する）の存在、および／または傷害性物質に対する細胞媒介性免疫反応（IV型過敏症反応）を必要とするように思われる。
【００３８】
組織を通過するのが速すぎる化合物は、関心対象の領域内で十分に濃縮された用量を与える上で有効ではないことがある。逆に、組織中で遊走しない化合物は、関心対象の領域に決して到達しないことがある。所与の細胞標的、領域、または具体的な組織位置に所与の化合物を有効に輸送するために、脂肪酸などの細胞取り込み増強剤、ならびにαおよびγ−トコフェロールなどの細胞取り込み阻害剤を単独または組み合わせで使用することができる。
【００３９】
既に記載のように、非ポリマー生体吸収性架橋ゲルを用いる調節された治癒および細胞リモデリングのプロセスは、局在化した組織傷害に応答した、自然に生じる組織修復の異なるカスケードまたは順序を包含し、それは、上皮の成長、阻害、増殖、および／または分化、線維性結合組織の生成および機能、血管新生、ならびに急性および／または慢性炎症の数個のステージを含む多くの異なる生体プロセスを包含する。したがって、例えば、調節された治癒性を有する本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルを使用することで、自然に発生する組織修復のカスケードまたは順序のうち1つまたは複数が調節され（例えば延期され）、それにより、非ポリマー生体吸収性架橋ゲルでコーティングされた装置で例えば処置される区域の長期安定化がもたらされる。可逆的に架橋したゲルは、遅延性の炎症応答を生成または誘発することがなく、組織傷害後に線維性結合組織の治癒または形成を延期することが動物モデルにおいて実験的に示された。そのため、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、創傷治癒の初期相に関連するフィブリンおよび血小板の活性化を延期することができ、この延期は、フィブリンおよび血小板の初期活性化に関連する不安定プラークの形成を理由とする組織傷害の長期危険性を低下させると考えられる。したがって、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、外科用機器または埋め込み式医療用装置での使用に好適である優れた吸収性の細胞界面を与える。
【００４０】
本明細書で使用する、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、魚油などの油、ならびに魚油脂肪酸に由来し得ることに留意すべきである。本明細書で使用する魚油脂肪酸は、ω−3脂肪酸、魚油脂肪酸、遊離脂肪酸、モノグリセリド、ジ−グリセリド、もしくはトリグリセリド、脂肪酸のエステル、またはその組み合わせを含むが、それに限定されるわけではない。魚油脂肪酸は、アラキジン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、またはその誘導体、類似体、および薬学的に許容される塩のうち1つまたは複数を含む。さらに、本明細書で使用する遊離脂肪酸という用語は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リグノセリン酸、その類似体および薬学的に許容される塩のうち1つまたは複数を含むが、それに限定されるわけではない。魚油を含む生体適合性油は、本明細書に記載のように硬化して疎水性架橋ゲルを形成する。
【００４１】
同様に、本発明を説明するために本明細書で使用される範囲で、「ビタミンE」という用語および「αおよびγ−トコフェロール」という用語は、同一または実質的に同様の物質を意味することを意図しており、したがってそれらは互換性があり、一方の使用が両方に対する暗黙の言及を含むことに留意すべきである。ビタミンEという用語に関連して、αおよびγ−トコフェロール、β−トコフェロール、δ−トコフェロール、γ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、酢酸αおよびγ−トコフェロール、酢酸β−トコフェロール、酢酸γ−トコフェロール、酢酸δ−トコフェロール、酢酸α−トコトリエノール、酢酸β−トコトリエノール、酢酸δ−トコトリエノール、酢酸γ−トコトリエノール、コハク酸αおよびγ−トコフェロール、コハク酸β−トコフェロール、コハク酸γ−トコフェロール、コハク酸δ−トコフェロール、コハク酸α−トコトリエノール、コハク酸β−トコトリエノール、コハク酸δ−トコトリエノール、コハク酸γ−トコトリエノール、混合トコフェロール、ビタミンE TPGS、その誘導体、類似体、および薬学的に許容される塩のうち1つまたは複数を含むがそれに限定されるわけではない変形がさらに含まれる。
【００４２】
上記の油に関して、脂肪酸の不飽和度が高いほど脂肪の融点が低く、炭化水素鎖が長いほど脂肪の融点が高いことが一般に知られている。したがって、ポリ不飽和脂肪はより低い融点を有し、飽和脂肪はより高い融点を有する。より低い融点を有するそれらの脂肪は、大抵は室温で油である。より高い融点を有するそれらの脂肪は、大抵は室温でワックスまたは固体である。したがって、室温で液体の物理的状態を有する脂肪は油である。一般に、ポリ不飽和脂肪は室温で液体油であり、飽和脂肪は室温でワックスまたは固体である。
【００４３】
ポリ不飽和脂肪は、身体により食物から誘導される脂肪の4つの基本的種類のうちの1つである。他の脂肪は、飽和脂肪、ならびにモノ不飽和脂肪およびコレステロールを含む。さらに、ポリ不飽和脂肪はω−3脂肪酸およびω−6脂肪酸から構成されていてもよい。不飽和脂肪酸をその最初の二重炭素結合の位置に従って命名する慣習の下で、分子のメチル末端から3番目の炭素原子にその最初の二重結合を有するそれらの脂肪酸を、ω−3脂肪酸と呼ぶ。同様に、6番目の炭素原子にある最初の二重結合をω−6脂肪酸と呼ぶ。モノ不飽和とポリ不飽和との両方のω脂肪酸が存在し得る。
【００４４】
ω−3およびω−6脂肪酸は、必須脂肪酸としても知られている。これは、人体がそれらを自ら作り出せないという事実にもかかわらず、それらが健康を維持する上で重要であるためである。そのため、ω−3およびω−6脂肪酸は、食物などの外部の源から得なければならない。さらに、ω−3脂肪酸はエイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサン酸（DHA）、およびα−リノレン酸（ALA）を含むものとして特徴づけることができる。EPAおよびDHAはいずれも、ヒト体内で抗炎症効果および創傷治癒効果を有することが知られている。
【００４５】
硬化油はワックス状固体になる。ポリ不飽和油を装置に長期間接着させるために、その油をワックスまたは固体に変換する試みが行われた。そのような1つのアプローチは、不飽和脂肪（油）に水素原子を加えることによってそれを飽和させ、室温で固体にする化学反応である、水素化として知られている。この反応は、重金属などの触媒、および高圧を必要とする。得られる材料は非架橋半固体を形成する。水素化により、ω−3脂肪酸、およびそれらが提供する任意の治療効果（抗炎症効果と創傷治癒との両方）を減少または排除できる。
【００４６】
長期の制御放出用途では、既に言及した合成ポリマーが、治療薬との組み合わせで使用されてきた。そのような組み合わせは、医療用装置からの治療薬の制御長期放出用のプラットフォームを与える。しかしながら、合成ポリマーコーティングは、体組織内で炎症を引き起こすと判定された。したがって、ポリマーコーティングは、ポリマー送達剤により引き起こされる炎症に対抗する抗炎症効果を有する少なくとも1つの治療薬をしばしば含んでいなければならない。さらに、合成ポリマーコーティングをベースとするインプラントを受け取っている患者も、非吸収性ポリマーの炎症性を相殺するために、全身抗炎症治療の過程をたどらなければならない。典型的な抗炎症薬は免疫抑制薬であり、抗炎症薬の全身送達は、感染症または敗血症などのさらなる医学的合併症を時として導くことがあり、これは長期入院または死亡を導くことがある。本明細書に記載の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルの使用は、抗炎症治療の必要性、および上記の対応する関連の危険性を打ち消すことがある。これは非ポリマー生体吸収性架橋ゲルに対する炎症反応が存在しないためである。
【００４７】
全体を通じて同様の部材が同様の参照番号で指定される図1〜13は、生体適合性メッシュ構造、および生体適合性油に由来するコーティングを含み、本発明に係るビタミンEをさらに含み得る、コーティングされた生体適合性メッシュ構造の一例示態様を例示する。図で例示される例示態様を参照して本発明を説明するが、多くの代替形態が本発明の態様となり得ることを理解すべきである。本発明の精神および範囲に依然として沿った様式で、開示された態様のパラメータ、例えば要素または材料の大きさ、形状、または種類を変化させるための異なる方策を、当業者はさらに認識すると考えられる。
【００４８】
図1は、本発明の一態様に係る、生体適合性メッシュ構造10として表される、コーティングされた外科用メッシュを例示する。生体適合性メッシュ構造10は、患者内にそれを平らな、湾曲した、または巻き状の構成で配置できる範囲で柔軟である。生体適合性メッシュ構造10は、短期用途と長期用途との両方で埋め込み可能である。生体適合性メッシュ構造10の特定の調合によっては、生体適合性メッシュ構造10は、埋め込み後数時間から数日間、場合によっては数ヶ月間、または恒久的に生体適合性メッシュ構造10が存在すると考えられる。
【００４９】
生体適合性メッシュ構造10は、生体適合性油に由来するコーティング20でコーティングされており、ビタミンEをさらに含み得る。本発明の一例示態様は、上記で論じたように損傷した組織に治癒支援を与えるω−3脂肪酸の高含有量を理由の一つとして、魚油を生体適合性油として使用する。魚油は癒着防止剤としても役立つ。さらに、魚油は、抗炎症性または非炎症性も同様に維持する。ビタミンEも、抗炎症性または非炎症性を維持し、さらには上記のように抗酸化効果を与える。本発明は、魚油を用いるコーティング20の形成に限定されるわけではない。他の好適な油、例えば植物油または種子油をコーティング20中で使用できる。しかしながら、下記の記載は、一例示態様としての魚油の使用に言及する。
【００５０】
図1を再度参照し、生体適合性メッシュ構造10が、複数の間隙40をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランド30から構成されることに留意すべきである。生体適合性油、潜在的にはさらにビタミンEに由来するコーティング20は、複数の間隙40の空間を維持しながら複数の相互連結したストランド30を被覆する。
【００５１】
本明細書で言及する生体適合性メッシュ構造10の一局面は、それが癒着防止の特性または性質を有するということである。癒着防止とは、異なる組織および器官の間の術後癒着、または他の裂傷もしくは組織傷害の発生率、範囲、または重症度を減少させる特性を意味する。癒着防止性は、コーティング20の形成に使用される材料から得られる。
【００５２】
より具体的には、コーティング20は、組織に対する滑らかな、および／または癒着防止性の表面を与える。コーティング20は、組織の2つの区分間に物理的な癒着防止の機能性を与えることができ、あるいは、コーティング20は、生体適合性メッシュ構造10などの医療用装置上に癒着防止表面を形成することができる。生体適合性油の使用は、医療用装置の表面に対する追加の潤滑を与え、これは傷害を減少させるのに役立つ。傷害の減少により、炎症応答が減少し、必要な治癒が減少する。ビタミンEも同様に抗炎症性および抗酸化性を与え、したがって、炎症を理由とする炎症応答の発生、さらには癒着を減少させる。コーティング20の油状表面は癒着防止性を与える。異なる油は異なる癒着防止性を有し、所望のように油を変性してより液状、またはより固体状もしくはワックス状にできることを、当業者は認識するであろう。したがって、コーティング20が与える癒着防止性の程度は変動し得る。
【００５３】
本発明の別の局面は、コーティング20が、本明細書に記載の例示態様に係る、天然魚油などの生体吸収性材料から形成されるということである。天然油の生体吸収性により、体組織の細胞によるコーティング20の吸収が可能になる（すなわち生体吸収性である）。本発明の例示態様では、生体吸収性コーティング20は、その多くがトリグリセリドとして生じる脂質を含む。部分加水分解トリグリセリドおよび脂肪酸分子などのトリグリセリド副生成物が、細胞膜に融合可能であり、細胞中の薬物の溶解度を増強可能であることが既に実証された。部分加水分解トリグリセリドと同様に、全トリグリセリドが細胞取り込みを増強させないことが知られている。これは、全トリグリセリドが、それらの比較的大きい分子の大きさが理由で細胞膜を横切ることが困難なためである。ビタミンE化合物も細胞膜に融合して、減少した膜流動性および細胞取り込みをもたらすことができる。
【００５４】
組織を速やかに通過しすぎる化合物は、関心対象の領域内で十分に濃縮された用量を与える上で有効ではないことがある。逆に、組織中で遊走しない化合物は、関心対象の領域に決して到達しないことがある。所与の領域または位置に所与の化合物を有効に輸送するために、脂肪酸などの細胞取り込み増強剤、ならびにα−トコフェロールなどの細胞取り込み阻害剤を単独または組み合わせで使用することができる。脂肪酸とα−トコフェロールとの両方が、本明細書に記載の本発明のコーティング20により収容される。したがって、コーティング20およびその中に混合される任意の治療薬の細胞取り込み性に対する制御を与える様式で、コーティング20に寄与する異なる量および比率で、脂肪酸およびα−トコフェロールを組み合わせることができる。
【００５５】
例えば、α−トコフェロールの量はコーティング20中で変動し得る。α−トコフェロールは、ヒドロペルオキシドの形成を減少させることで魚油中の自動酸化を遅くすることが知られている。さらに、α−トコフェロールは、コーティング20を形成する魚油中の薬物の溶解度を増加させるために使用できる。したがって、コーティング20中に存在するα−トコフェロールの量を変動させることは、得られる形成に影響を与え得る。α−トコフェロールは、硬化時に治療薬を実際に保護することができ、それにより、硬化後のコーティング20において得られる薬物負荷が増加する。さらに、ある種の治療薬に関しては、コーティング20中のα−トコフェロールの増加は、薬物放出を遅くし、延長するために役立つが、これはコーティング20のα−トコフェロール成分中の薬物の増加した溶解度が理由である。これは、薬物の取り込みが経時的に遅くなり、延長されるという点で、α−トコフェロールの細胞取り込み阻害剤としての機能性を反映している。
【００５６】
魚油対ビタミンEの比は、特に限定されるわけではない。例えば、魚油のビタミンEに対する重量比は、約0：100、約5：95、約10：90、約15：85、約20：80、約25：75、約30：70、約35：65、約40：60、約45：55、約50：50、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、または約100：0であり得る。魚油対ビタミンEの比に関して使用する「約」という用語は、±5.0重量％を意味する。一態様では、魚油対ビタミンEの比は100：0である。別の態様では、魚油対ビタミンEの比は80：20である。制御放出を与えるか、または治療薬の溶解度を増加させるために、魚油対ビタミンEの比を改変することができる。
【００５７】
コーティング20の生体吸収性は、体組織の細胞により経時的に完全に吸収されるコーティング20をもたらすことをさらに強調すべきである。炎症応答を誘発するコーティング20中の物質、またはコーティング20の分解生成物は存在しない。コーティング20は、潜在的には遊離脂肪酸とビタミンE（α−トコフェロール）との混合物も含む、トリグリセリドに結合したω−3脂肪酸から一般に構成されるか、またはそれに由来する。トリグリセリドはリパーゼ（酵素）により分解されて、その後に細胞膜を横切って運搬可能な遊離脂肪酸をもたらす。続いて、細胞による脂肪酸の代謝が生じて、コーティング20から生じる任意の物質が代謝される。本発明のコーティング20の生体吸収性は、生体適合性である下層の送達装置または他の医療用装置の構造のみを残して経時的に吸収されるコーティング20をもたらす。生体吸収性コーティング20に対する実質的な異物炎症応答は存在しない。
【００５８】
本発明のコーティング20は、コーティング20が体組織中への、または体組織を通じた取り込みを経験するという範囲で生体吸収性であるが、天然油を用いて形成される本明細書に記載の具体的な態様では、例示的な油はまた、脂質系油である。この油の脂質分は生体吸収性の高いコーティング20を与える。より具体的には、体組織の各細胞中にはリン脂質層が存在する。魚油および同等の油も同様に脂質を含む。脂質周辺の水性環境を逃れる試みとして脂質が互いに引き寄せ合うという親油性作用がもたらされる。
【００５９】
コーティング20のさらなる局面は、油の具体的な種類は変動し得るものであり、治癒に有益な要素を含み得るということである。また、コーティング20でコーティングされた生体適合性メッシュ構造10は、細胞の成長およびリモデリング用の天然骨格に、一般外科手術、脊髄修復、整形手術、腱修復および靱帯修復、婦人科手術および骨盤内手術ならびに神経修復適用における臨床用途を与える。これらの用途で使用されるコーティングに対する治療薬の付加は、除痛または感染症最小化などのさらなる有益な効果のために使用できる。さらに、非外科用途は、外部創傷のケア、例えば、清潔な、非透過性、非癒着性、抗炎症性、非炎症性の包帯材としての治療用品を用いないか、またはさらなる有益な効果のために加えられた治療用品を用いる、火傷または皮膚潰瘍の処置を含む。
【００６０】
上記で言及した生体適合性メッシュ構造10の別の局面は、その上のコーティング20が体組織に対する送達用の治療薬を含み得るということである。これまで、治療薬は、多くの異なる方法を使用してヒトにおける標的となる位置に送達されてきた。例えば、経鼻的に、経皮的に、静脈内に、経口的に、または他の慣行的な方法を介して薬剤を送達することができる。送達は放出速度（例えば急速放出か緩徐放出か）により変動し得る。送達は、どのようにして薬物を投与するかによっても変動し得る。具体的には、薬物は標的となる区域に局所投与するか、または全身投与することができる。
【００６１】
本明細書で使用される「治療薬」という語句は、入手可能な多くの異なる薬物または薬剤、ならびに本発明のコーティング20での使用について有益であり得る将来の薬剤を意味する。コーティング20、および／または本明細書で論じるコーティング20と組み合わせた医療用装置に治療薬を加えることができる。治療薬は、抗酸化剤、抗炎症薬、抗凝固薬、脂質代謝を変化させる薬物、抗増殖薬、抗悪性腫瘍薬、組織成長刺激薬、機能性タンパク質／因子送達剤、抗感染症薬、抗イメージング剤、麻酔薬、治療薬、組織吸収増強剤、癒着防止剤、殺菌薬、消毒薬、鎮痛薬、プロドラッグ、および例えば下記の表5に列挙する任意のさらなる所望の治療薬を含む多くの異なる形態をとることができる。
【表１】
【００６２】
抗再狭窄の領域で有用な治療薬のいくつかの具体例は、セリバスタチン、シロスタゾール、フルバスタチン、ロバスタチン、パクリタキセル、プラバスタチン、ラパマイシン、ラパマイシン炭水化物誘導体（例えば米国特許出願公開第2004/0235762号に記載）、ラパマイシン誘導体（例えば米国特許第6,200,985号に記載）、エベロリムス、セコ−ラパマイシン（seco-rapamycin）、セコ−エベロリムス（seco-everolimus）、およびシンバスタチンを含む。全身投与では、治療薬は経口投与または静脈内投与されて、患者により全身で処理される。しかしながら、治療薬の全身送達には欠点があり、その一つは、治療薬が、患者の身体のすべての部分を移動し、治療薬による処置の標的ではない区域において望ましくない効果を示すことがあるということである。さらに、治療薬の多い用量は、非標的区域において望ましくない効果を増幅するのみである。その結果、治療薬のより多い用量に起因する毒性による合併症を減少させるために、患者内の特定の標的となる位置に対する適用をもたらす治療薬の量を、全身投与の際に減少させなければならないことがある。
【００６３】
したがって、治療薬の全身投与に対する代替案は、標的に対する治療薬の局所送達のアプローチの使用である。治療薬の局所送達では、処置が必要な患者の選択された標的となる組織位置で、治療薬を、医療用の装置もしくは器具を用いて投与するか、手で直接投与するか、または組織上にスプレーする。治療薬は、医療用装置器具および／または担体から放出されるか、さもなくば送達され、標的となる組織位置に適用される。治療薬の局所送達は、より広範な全身副作用なしに、より濃縮された、より多い量の治療薬を、標的となる組織位置に直接送達することを可能にする。局所送達では、標的となる組織位置を逃れる治療薬は、それが患者の身体の残りを移動するに従って希釈され、それにより全身副作用を実質的に減少させるか、または排除する。
【００６４】
医療用装置を用いる、標的に対する治療薬の局所送達は、2つの分類、すなわち、一般的にはわずか数秒または数分から、数日または数週間〜何ヶ月もの間までの範囲である、短期および長期にさらに分類できる。典型的には、治療薬の長期送達を実現するには、治療薬を送達剤と組み合わせるか、さもなくば医療用装置の一部としての物理的障害と共に形成して、治療薬の放出を遅くしなければならない。
【００６５】
例えばステントの分野でフィルムおよび薬物送達プラットフォームを作り出す先行技術の試みでは、治療薬の放出をよりよく制御する能力を与えるために、高分子量合成ポリマー系材料を主に使用する。本質的には、プラットフォーム中のポリマーは、患者内のある位置に埋め込まれると、予定速度で薬物または薬剤を放出する。治療薬がどの程度損傷組織に対して最も有益であると考えられるかに関係なく、ポリマーは、そのポリマーの性質に基づいて治療薬を放出する。したがって、治療薬の効果は、コーティングを有する医療用装置に接触する組織の表面において実質的に局所的である。いくつかの場合では、治療薬の効果は、例えば治療される組織位置に押しつけられるステントストラットまたはメッシュの具体的な位置にさらに局在化する。これらの先行技術のアプローチは、局在化した毒性効果に対する潜在的可能性を作り出すことができる。
【００６６】
しかしながら、本発明のコーティング20は、所望であれば天然油を使用して、非ポリマー天然油系の治療薬送達プラットフォームを形成する。さらに、コーティング20の天然油成分の利点を依然として維持しながら治療薬の制御長期放出の潜在的可能性を作り出すという様式で、コーティング20を形成することができる。
【００６７】
より具体的には、硬化油がワックス状固体になることが知られている。ポリ不飽和油を装置に長期間接着させるために、その油をワックスまたは固体に変換する試みが行われた。そのような1つのアプローチでは、油を医療用装置に塗布し、乾燥させる。
【００６８】
本発明、および軟部組織用途の分野では、本発明の生体吸収性脂質系コーティング20が可能にする親油性機構を理由の一つとして、治療薬の取り込みが、生体吸収性コーティング20による細胞膜に対する治療薬の送達により促進される。さらに、治療薬は、体液中に自由に放出されず、むしろ細胞および組織に直接送達される。ポリマー系コーティングを使用する先行技術の構成では、薬物を受け取る細胞の部分上に、薬物の反応または必要性とは無関係の速度で薬物が放出された。
【００６９】
さらに、コーティング20を形成するために与えられる油が、ω−3脂肪酸（DHAおよびEPAを含む）を含む天然油である場合、ω−3脂肪酸の有益な性質に対する有害な効果、または少なくとも任意の持続的効果を示す上であまりにも有害な効果を引き起こすことを避けるために、コーティング20を形成するためのプロセスを手直しすることができる。本明細書に記載のように、脂肪酸のある種の性質はそれらの有効性を失わせることがあるが、他の望ましい性質は維持される。有益な効果を維持する上での懸念が存在しない場合は、コーティング20の形成を導く硬化工程および他の工程は、当業者が理解するように、ω−3脂肪酸の有益な性質のうちいくつかを減少させることがある工程を含み得る。コーティング20の形成および異なる構成を例示する例示態様は本明細書に示す通りである。
【００７０】
本発明のコーティング20は、埋め込み時に下層の生体適合性メッシュ構造10から組織を遮蔽することで炎症応答および異物応答を減少させるか、または排除する。本明細書に記載の例示態様によれば、コーティング20は魚油に由来しており、ビタミンEをさらに含み得るものであり、魚油は脂肪酸化合物（すなわちω−3脂肪酸）に由来し得る。本発明の一局面では、コーティング20は、例えば熱、紫外線、化学的手段、生物活性物質との反応、および／または反応性ガスにより硬化する。一例示態様では、コーティング20は、魚油を加熱することで硬化する。液体魚油を加熱すると、自動酸化が生じて酸素が魚油中に吸収されることで、魚油中の不飽和（C=C）部位の量に応じた量でヒドロペルオキシドが作り出される。しかしながら、（C=C）結合は初期反応では消費されない。二重結合の共役化に加えて、（C=C）二重結合のシスからトランスへの異性化がヒドロペルオキシドの形成と同時に起こる。ヒドロペルオキシドの形成が温度と共に増加することが実証された。魚油の加熱により、過酸化物（C-O-O-C）、エーテル（C-O-C）、および炭化水素（C-C）のブリッジの組み合わせを用いる魚油の不飽和鎖間の架橋が可能になる。（C=C）結合が実質的にトランス構成に異性化された後で、架橋の形成により魚油のゲル化がもたらされる。（C=C）結合はまた、ディールス−アルダー反応を用いて、グリセリド炭化水素鎖中でC-C架橋ブリッジを形成し得る。架橋を通じたコーティング20の凝固に加えて、ヒドロペルオキシドと（C=C）結合との両方は、アルデヒド、ケトン、アルコール、脂肪酸、エステル、ラクトン、エーテル、および炭化水素を含む低分子量の二次酸化副生成物に、それらを変換する二次反応を経験し得る。
【００７１】
図2は、コーティングされたメッシュ構造を調製する一例示方法を例示するフローチャートである。したがって、生体適合性メッシュ構造10が与えられる（工程200）。一態様では、メッシュは、複数の間隙40をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランド30から構成される、生体適合性ニットポリプロピレンモノフィラメントから構築される。メッシュ構造は、未処理でも、例えばプラズマエッチングで予め処理されていてもよい。いくつかの態様では、コーティング20とメッシュとの間の接着力を向上させ、コーティングの流動および滞留を減少させ、より連続したコーティング20を与えるために、コーティングする前にメッシュ構造を処理することが有利である。
【００７２】
メッシュ構造を与えた時点で、コーティング20が調製される（工程210）。本発明のコーティング20は生体適合性油に由来しており、ビタミンEをさらに含み得る。コーティング20は、例えば魚油、ビタミンE、またはその組み合わせ、および任意で治療薬を一緒に、例えばボルテックス、超音波処理、撹拌、回転、もしくは振盪、または当技術分野で周知の他の混合方法を含む任意の好適な混合技術で混合することにより調製することができる。
【００７３】
特定の一態様では、生体適合性メッシュ構造10用のコーティング20は、1つまたは複数の治療薬を含み得る。1つまたは複数の治療薬の量は、コーティング20の少なくとも約0.5〜50重量％を構成し得る。治療薬の重量パーセントに関して使用する「約」という用語は、コーティング20と比較して±0.5重量％の治療薬を意味する。一例示態様では、コーティング20は、少なくとも約6〜7重量％の1つまたは複数の治療薬を含み得る。
【００７４】
一態様では、本発明における治療薬の量は有効量であり得る。本明細書で使用する「有効量」という用語は、症状の寛解、例えば関連する医学的状態の処置、治癒、予防、もしくは寛解、またはそのような状態の処置、治癒、予防、もしくは寛解の速度の増加をもたらすために十分な化合物の量を意味する。単独投与される個々の有効成分に適用する際には、有効量とは、単独のその成分を意味する。組み合わせに適用する際には、有効量とは、組み合わせでの投与が連続投与であれ、同時投与であれ、治療効果をもたらす有効成分を組み合わせた量を意味し得る。製剤が2つ以上の治療薬を含み、そのような製剤を、徴候Aに関する有効量の化合物A、および徴候Bに関する有効量の化合物Bとして記述できる各種の態様では、そのような記述は、徴候Aには治療効果を示すが、徴候Bには必ずしもそうではないAの量、および徴候Bには治療効果を示すが、徴候Aには必ずしもそうではないBの量を意味する。さらなる態様では、治療薬のうちの1つは、治療薬の組み合わせにおいて別の治療薬に対する相乗効果を有し得る。さらに、各治療薬は、本発明で与えられる任意の他の治療薬に対して相乗効果を有し得る。本明細書で使用する「シナジー」または「相乗効果」とは、本発明の1つまたは複数の治療薬の治療性の増強を意味する。さらに、真の相乗性の有無にかかわらず、2つ以上の化合物を同一または異なる徴候のために投与することができる。別の態様では、化合物Aは化合物Bに対する増強効果を有することができ、化合物Bは化合物Aに対する増強効果を有することができる。別の態様では、AおよびBは互いに対して効果を与えないことがある。
【００７５】
コーティングされたメッシュ構造で使用される治療薬の種類は特に限定されるわけではない。一態様では、治療薬は、表1に列挙した薬剤、またはその類似体、誘導体、およびプロドラッグである。本明細書で使用する「誘導体」という用語は、公知の治療薬から誘導されるか、またはそれから得られる治療薬を意味し、その治療薬の必須要素を含む。本明細書で使用する「類似体」という用語は、公知の治療薬と同様の構造を有する治療薬を意味するが、組成がわずかに異なる。さらに、「プロドラッグ」とは、体内で通常の代謝プロセスによりSAR-943、TAFA-93、またはラパマイシンの活性型に変換される公知の治療薬の不活性前駆体を意味する。別の態様では、治療薬は、抗増殖薬に同様の治療効果を与える薬剤である。
【００７６】
当技術分野で公知である任意の好適な混合技術により、治療薬をコーティング20と混合できる。一態様では、治療薬を、魚油に単独で溶解または懸濁させた後、ビタミンEと混合でき、あるいは、ビタミンEに単独で溶解または懸濁させた後、魚油と混合できる。あるいは、治療薬を、ビタミンEと魚油との組み合わせに溶解または懸濁させることができる。別の態様では、治療薬を、溶媒に最初に溶解または懸濁させた後、魚油、ビタミンE、またはその組み合わせと混合でき、次に溶媒を除去できる。溶媒は、同定される治療薬に基づいて選択できる。当業者は、使用する適切な溶媒を決定できると考えられる。溶媒は、ある溶媒、または溶媒の混合物であり得るものであり、薬学的使用について一般に許容される溶媒を含み得る。好適な溶媒は、例えば、アルコールおよびポリオール、例えばC2〜C6アルカノール、2−エトキシエタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（transcutol）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；アミド、例えば2−ピロリドン、2−ピペリドン、2−カプロラクタム、N−アルキルピロリドン、N−メチル−2−ピロリドン、N−ヒドロキシアルキルピロリドン、N−アルキルピペリドン、N−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、プロプリオン酸エチル（ethyl proprionate）、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、エチルクチレート（cutyrate）、トラセチン（tracetin）、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトルン（valerolactorne）およびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに他の溶媒、例えば水、ジメチルスルホキシド、安息香酸ベンジル、乳酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルソルホン（dimethylsolfone）、テトラヒドロフラン、デシルメチルスホキシド（decylmethylsufoxide）、N,N−ジエチル−m−トウラミド（toulamide）または1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタンを含む。好適な溶解度増強剤は、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに他のセルロース、シクロデキストリン、およびシクロデキストリン誘導体を含み得る。
【００７７】
1つまたは複数の治療薬を、油およびビタミンEに由来するコーティング20に、1つまたは複数の治療薬を低温粉砕してコーティング20に入れることで加えることもできる。本明細書で使用する「低温粉砕（cryogrinding）」または「低温粉砕（cryogenic grinding）」という用語は、冷却剤として液体窒素を主に用いる、非常に低温での材料の粉砕を意味する。別の態様では、治療薬を溶媒に溶解または懸濁させることができ、次に、コーティングされたメッシュ構造を、（例えば浸漬により）治療薬を含む溶液でコーティングした後、溶媒を除去することができる。あるいは、治療薬を溶媒に溶解または懸濁させることができ、コーティングされていないメッシュ構造を、治療薬を含む溶液で最初にコーティングした後、溶媒を除去し、生体適合性油および追加でビタミンEに由来するコーティングでメッシュ構造をコーティングすることができる。
【００７８】
一態様では、生体適合性メッシュ構造10用のコーティング20は、メッシュ上にコーティング20を塗布する前に少なくとも部分的に硬化した状態であり得る。硬化とは、熱、紫外線、化学的手段、生物活性物質との反応、および／または反応性ガスによりもたらされる材料の肥厚、固化、または乾燥を一般に意味する。別の態様では、コーティング20が少なくとも部分的に硬化した状態でメッシュ上に所在するように、メッシュ上にコーティング20を塗布した後でコーティング20を硬化条件に供する。
【００７９】
硬化プロセスは、治療薬を加える前か、または治療薬を加えた後かのいずれかに生じ得る。いくつかの硬化方法は、ω−3脂肪酸と組み合わせた治療薬に対して有害な効果を示し、それによりそれらが部分的または完全に無効になることが示された。そのため、油、より具体的にはω−3脂肪酸を含む油は、硬化が最低限しか必要でないか、または全く必要でなくなるように、治療薬の短期非制御放出用の送達剤として使用されてきた。しかしながら、ω−3脂肪酸の治療上の利点を使用する制御放出用途における、治療薬と組み合わせた、ω−3脂肪酸を含む油の使用は知られていない。さらに、油を硬化させるためのω−3脂肪酸のある種の加熱は、ω−3脂肪酸の治療有効性全体を減少させ得るが、治療有効性を排除することはできない。加熱方法によるある種の硬化後に残存し得る1つの特性は、硬化したω−3脂肪酸材料に対して露出する際の組織の非炎症応答である。そのため、ω−3脂肪酸を含む油は、硬化目的で加熱可能であり、ω−3脂肪酸の治療有効性の一部、さらにはその大部分を依然として維持することができる。さらに、ω−3脂肪酸と組み合わせて、ω−3脂肪酸と共に硬化した治療薬は部分的に無効になり得るが、治療薬の残存部分は、本発明に従って、薬理活性を維持することができ、いくつかの場合では、他のコーティング材料と共に送達される同量の薬剤よりも有効であり得る。
【００８０】
図2を再度参照すると、生体適合性油に由来し、潜在的にはビタミンEをさらに含むコーティング20の調製時に、メッシュ構造を次にコーティング20でコーティングする（工程215）。メッシュ構造のコーティングに利用可能な方法を当業者は認識していると考えられる。例えば、コーティング20をメッシュ構造上にスプレーするか、塗り付けるか、またはブラシ掛けすることができる。一代替案では、調製されたコーティング20にメッシュ構造を浸漬できる。特定の態様では、単動内部混合式サイフォンフィードエアブラシでコーティング20をメッシュ構造に塗布する。1つの層のコーティング20を生体適合性メッシュ構造10に塗布することができる。あるいは、複数の層のコーティング20を上記方法のいずれかにより塗布することができる。コーティング20をメッシュ構造に塗布する方法によっては、塗布プロセス時にコーティング20が化学的に変性され得ることに留意することが重要である。一態様では、コーティング20を生体適合性メッシュ構造10上に、約1.0から50.0mg/in2の間の量で分散させる。一例示態様では、コーティング20を生体適合性メッシュ構造10上に、約15.0mg/in2の量で分散させる。
【００８１】
メッシュ構造のコーティングの後で、コーティングされたメッシュ構造を包装し（工程220）、滅菌する（工程225）。コーティングされたメッシュ構造の包装は、任意の適用可能な方法で行うことができる。一態様では、コーティングされたメッシュ構造の包装は、ポリエチレンテレフタレートトレー、ポリエチレンテレフタレートガード、およびTyvek（登録商標）蓋材を含む。滅菌は、例えば、気化した過酸化水素、エチレンオキシド（ETO）ガス、γ線または電子線を用いる放射線、蒸気、およびガスプラズマを含む、当技術分野で周知の様々な異なる技術により行うことができる。
【００８２】
本発明が例示された例示態様に限定されるわけではないことに留意すべきである。むしろ、例示された態様は、単に本発明の例示の実行である。
【００８３】
実施例1
80：20の魚油対ビタミンEのブレンドを重量比で調製し、ボルテックスミキサーを用いて混合した。原料汎用スプレーチップおよびニードルを取り付けた単動内部混合式サイフォンフィードエアブラシ（Badger Airbrush Co., Model 200NH）に、油ブレンドを装入した。サイフォンフィードに気泡がなくなるまでエアブラシを準備した。油ブレンドが約4mg／秒の速度で急送されるようにスプレー容量を調整した。例えば：
エアブラシスプレー容量調整スクリューを、完全密閉から2.5回転開放した。油ブレンドを、公知重量の容器に対して25psiで7秒間急送した。容器を再秤量した結果、28.6mgの質量増がみられ、これは4.1mg／秒のコーティング急送速度と一致していた。
【００８４】
一片の原料ProLite Ultra（商標）メッシュを秤量し、プラスチックトレーに配置した。メッシュの端部をピンセットでプラスチックトレーに対して押し下げ、メッシュに80：20の魚油対ビタミンEのブレンドを予定時間スプレーした。スプレー中に、エアブラシを約6”引き離し、メッシュの端部の周りを環状パターンで、中心を何回か短く通過させながら動かした。このプロセスをメッシュの反対側で繰り返した。メッシュの多孔性が理由で、スプレー時に急送されたコーティングの一部がメッシュを通過し、トレーに接着し、メッシュに塗布されたコーティングの量を決定する際に考慮されなかった。両側をスプレーした後、メッシュをトレーから取り除き、再度秤量し、コーティング重量を決定した。メッシュの面積当たりの目標コーティング重量は約15mg/in2とした。これより大きいコーティング濃度が、メッシュ以外の表面に対する増大したコーティング転写をもたらすことに留意した。例えば：
一片の1”×1.4”（2.5cm×3.5cm）の原料ProLite Ultraメッシュを秤量し、4mg／秒の速度でスプレーするようにエアブラシを調整した。メッシュの両側を、上記の技術を用いて7秒間スプレーした。メッシュを再秤量した結果、21.3mgの質量増がみられ、これは15.2mg／in2のコーティング濃度と一致していた。
また、一片の2”×4”の原料ProLite Ultraメッシュを秤量し、4mg／秒の速度でスプレーするようにエアブラシを調整した。メッシュの両側を、上記の技術を用いて約40秒間スプレーした。メッシュを再秤量した結果、119.7mgの質量増がみられ、これは15.0mg／in2のコーティング濃度と一致していた。
【００８５】
Micro ATR器具を用いるコーティング分布のFTIR分析は、スプレー時にピンセットでメッシュが押し下げられている区域であっても、メッシュの全区域上にコーティングが存在することを示した。図3で例示されるFTIR分析では、魚油およびビタミンEに由来するスプレーされていないコーティング（1010）と、原料汎用スプレーチップおよびニードルを取り付けた単動内部混合式サイフォンフィードエアブラシ（Badger Airbrush Co., Model 200NH）でスプレーされたコーティング（1020）とを比較した。このFTIR分析は、スプレーすることでコーティングの化学的性質は変化しないことを示した。
【００８６】
図4および5は、コーティングされたメッシュ構造上のコーティング分布の光学顕微鏡画像を与える。ニット、およびニットの間を通るモノフィラメントの中央に、より連続したコーティングが観察された。より連続したコーティングを有していない区域、例えば、ニット内のモノフィラメントの上昇ループ（図4）、およびニット間を通るモノフィラメントの末端（図5）をFTIRで分析し、コーティングが観察された。より連続したコーティングの区域は、液体コーティングが自由に流れかつ滞留することを可能にする、コーティングとポリプロピレンとの間の弱い接着力により説明することができる。
【００８７】
コーティングを塗布する前にメッシュ表面を処理することで、メッシュの全区域上のより連続したコーティングを実現した。プラズマエッチングなどの表面処理により、コーティングとメッシュとの間の接着力を向上させ、コーティングの流動および滞留を減少させ、それによってより連続したコーティングをもたらした。例えば：
一片の1”×1.4”（2.5cm×3.5cm）の原料ProLite Ultraメッシュをプラズマ真空室に入れ、50mTorrの真空圧に達するまで空気を除去した。真空圧が250mTorrに達するまで、酸素ガスを真空室に導入した。真空室内に生じた電流にメッシュを5分間露出した。このプラズマエッチングプロセスの直後に、メッシュを秤量し、上記のプロセスを用いてスプレーコーティングした。メッシュを再秤量し、光学顕微鏡を用いてコーティング分布を評価した。図6は、プラズマでエッチングされ、コーティングされたメッシュ構造上のコーティング分布の光学顕微鏡画像であり、未処理メッシュと比較した際に、より連続したコーティングが、ニット内のモノフィラメントの上昇ループ、および酸素プラズマでエッチングされたメッシュのニット間を通るモノフィラメントの末端で観察されたことを例示している。
【００８８】
実施例2
滅菌および輸送に使用する包装は、包装材料に対するコーティングの転写を最小限に抑えるように設計できる。滅菌後に最小限のコーティング転写を示す包装構成の一例を以下に記載する：
一片の1”×1.4”のメッシュを秤量し、ポリエチレンテレフタレート（PETE）トレーの底部に配置した。PETEガードをメッシュより上側のトレーに配置し、包装をTyvek蓋材で密封した。このガードは、その後の取り扱い時に、メッシュと蓋材との接触を妨げる。包装されたメッシュを、5.7g注入サイクルを用いて、気化した過酸化水素（VHP）により滅菌した。滅菌後、メッシュを包装から除去し、秤量した。メッシュ重量の変化は、包装および滅菌時に包装材料に転写されたコーティングの量と同等であった。表2は、コーティング、包装、および滅菌後のメッシュコーティングの再現性を例示するデータを示す。この構成で包装されたメッシュが、包装および滅菌時にメッシュからの平均2％未満のコーティング転写を示したことを、データは示している。
【表２】
【００８９】
図7は、バルクコーティング（710）と、VHP滅菌後のコーティングされたメッシュ構造（720）とを比較するFTIR分析である。VHP滅菌後のコーティングのこのFTIR分析は、コーティングが滅菌時に化学反応を経なかったことを例示している。
【００９０】
実施例3
薬物の調剤および放出：
α−メッシュ上の薬物送達実験を、魚油／ビタミンE製剤中の数個の抗増殖薬を用いて行った。全製剤を、Ocean Nutrition魚油約3g中で薬物が約15％になるように最初に調製した後、Specs Sample Prep Cryogrinder中で低温粉砕することで薬物の粒径を減少させ、完全にブレンドした。公知量の80：20の魚油対ビタミンEのコーティングを低温粉砕製剤に加え、ボルテックスにより混合して、メッシュにスプレーするために使用する最終製剤を得た。薬物の割合を、調剤手順の各段階での重量を得ることにより算出し、最終スプレー製剤は薬物を約6％含んでいた。全サンプルは、1×1.4”のProlite Ultraメッシュであり、上記と同一の技術でスプレーした。例えば、一片のメッシュ上にコーティング約20mgを実現するために、エアブラシにより薬物製剤を約3.7mg／秒で20秒間スプレーした（スプレーされたコーティングの全部がこの20秒以内にメッシュ上に堆積するわけではないことに留意されたい）。
【００９１】
毎日の溶解を0.01M PBS溶液中、37℃で行い、メッシュ抽出を、30：70の0.5M酢酸／アセトニトリル希釈剤中で行った。溶解データ用の全サンプルを、Tyvek蓋材付きのPETEガードを備えたPETEトレイ中に包装し、5.7g注入サイクルでVHP滅菌した。コーティング重量により得られる薬物負荷として理論的な薬物負荷を用いて回復パーセントを決定し、実際の薬物負荷を、HPLC分析を通じた薬物検出から算出した。メッシュ上の薬物送達に関する抽出結果を下記の表3に示す。
【表３】
【００９２】
図8は、魚油およびビタミンEに由来するコーティングでコーティングされ、0.01M PBS溶液中で8日間にわたって抗増殖薬が供給された、コーティングされたメッシュ構造からの抗増殖薬の放出を例示する。図9は、魚油およびビタミンEに由来するコーティングでコーティングされ、0.01M PBS溶液中で8日間にわたって抗増殖薬が供給された、コーティングされたメッシュ構造からの抗増殖薬の放出を例示する。図10は、魚油およびビタミンEに由来するコーティングでコーティングされ、0.01M PBS溶液中で8日間にわたって抗増殖薬が供給された、コーティングされたメッシュ構造からの抗増殖薬（黒塗り菱形）および薬物分解生成物（黒塗り四角）の放出を例示する。図11は、魚油およびビタミンEに由来するコーティングでコーティングされ、0.01M PBS溶液中で8日間にわたって抗増殖薬が供給された、コーティングされたメッシュ構造からの、薬物分解生成物で標準化された抗増殖薬の放出を例示する。
【００９３】
図12は、魚油およびビタミンEに由来するコーティングでコーティングされ、抗増殖薬が供給された、メッシュモノフィラメントのコーティング分布を例示する光学顕微鏡画像である。同様に、図13は、魚油およびビタミンEに由来するコーティングでコーティングされ、抗増殖薬が供給された、メッシュニット構造のコーティング分布を例示する光学顕微鏡画像である。
【００９４】
本発明の数多くの変形および代替態様は、前述の説明に鑑み、当業者には明らかであると考えられる。したがって、この説明は、単に例示的であると解釈すべきであり、本発明を実施するための最良の形態を当業者に教示することを目的とする。構造の詳細は、本発明の精神から逸脱することなく実質的に変動することがあり、添付の特許請求の範囲の範囲内にあるすべての変形の排他的使用は留保される。添付の特許請求の範囲および適用可能な法規則により要求される範囲でのみ、本発明が限定されることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2006年11月6日に出願された同時係属中の米国仮出願第60/856983号の優先権および恩典を、両出願に共通の主題に関して主張する。前記仮出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、組織分離層を形成する埋め込み式装置、より詳しくは、標的となる位置に治療薬を送達可能であり、調節された治癒を促進するコーティングを使用する、コーティングされた外科用メッシュなどの軟部組織装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
生体適合性の医療用フィルムは、外科的介入または鈍的切開の後で癒着の形成を最小限に抑えるために、隣接する組織および医療用装置からある種の器官を分離するために役立つ物理的バリアとして、外科用セッティングにおいてほとんどの場合使用されている。例えば、マサチューセッツ州ケンブリッジのGenzyme社の製品であるSeprafilm（登録商標）は、異なる組織および器官と、軟部組織支持膜およびメッシュなどの埋め込み式医療用装置との術後癒着の発生率、範囲、および重症度を減少させることを意図する付属物として、腹腔開腹手術または骨盤開腹手術を経ている患者において使用されている。
【０００４】
米国特許第5,017,229号（特許文献１）は、ヒアルロン酸、ポリアニオン性多糖、および活性化剤の反応生成物を含む水溶性の生体適合性ゲルを対象とする。'229特許に記載のゲルは、シリンジに組み入れるために好適な膜または組成物などの癒着防止組成物の形態で与えることができる。ゲルは、圧縮または脱水されることでフィルムを形成可能なものとして記載されている。多糖で変性する際に、フィルムは、上記のSeprafilm（登録商標）癒着防止または癒着バリア製品を形成する。
【０００５】
しかしながら、そのような市販の癒着防止および癒着バリア製品は、それらの化学的構成および生体溶解性が理由で、取り扱い、および標的となる位置に対する適用がしばしば困難である。これらの生体溶解性製品の組成および構造的性質により、それらを乾燥した手または機器で取り扱うことが必要になるが、これは大部分の外科的介入手術時には困難である可能性がある。さらに、これらの生体溶解性フィルムの多くは、組織の破損を最小限に抑えるために意図的に薄く作製されており、結果的に構造的に弱くなる（すなわち、取り扱い時に容易に破れるか、または折れ曲がる）。
【０００６】
腹部組織、骨盤組織、もしくは胸部組織の弱った区域を補強するか、または、損傷してもいなければ外科的に除去されてもいない内部構造の軟部組織の一部を置換するために使用される外科用メッシュも、癒着防止性を有するように作製することができる。国際公開公報第2004/028583号（特許文献２）は、外科手術または傷害後の身体通路の完全性を維持または向上させるための組成物、装置、および方法を対象とする。外科用メッシュの薬物溶出性送達装置は、該明細書に記載のように、医療用装置および内部組織に隣接して配置される薬物溶出性メッシュラップインプラントを備えた1つまたは複数の治療薬を含み得る。メッシュは、生体吸収性の接着コーティングおよびフィルムなしに作製される各種の単層、多層、および三次元の構成で利用可能である。メッシュは、ほとんどの場合、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、およびポリプロピレンなどの合成非吸収性ポリマー材料から構築されており、治療薬がそれに付着しているか、その中に組み入れられているか、またはその上にコーティングされている担体を含み得る。この外科的用途向けのメッシュ構造は、体内での治療薬の局所送達用の薬物溶出性送達器具として役立つ。外科用メッシュ上に担体および／またはコーティングを直接取り付けることで、フィルムの欠点、すなわち、体液に接触する際の裂け、折れ曲がり、および速やかな溶解、ならびに固定手段または固着手段の欠如なしに装置を取り扱うことが容易になる。一般に、非吸収性メッシュ構造は、生体吸収性または生体溶解性のポリマーフィルムよりも良好な、設置時の取り扱い強度および方向性の配置制御を与える。
【０００７】
国際公開公報第03/028622号（特許文献３）は、癒着防止性（adhesion-limiting characteristics）と組み合わせた治療薬をで含む、フィルムおよびメッシュ装置、ならびに、薬物でコーティングされた医療用装置を用いて組織に薬物を送達する方法を対象とする。薬物でコーティングされた医療用装置を標的の組織または循環に接触させ、接触を行った後に短期間で装置周辺の区域上に薬物を急速に放出する。薬物の放出は30秒間、1分間、または3分間にわたって起こり得る。該公開に記載の一態様では、薬物の担体はリポソームである。潜在的な薬物担体として記載されている他の粒子は、脂質、糖、炭水化物、タンパク質などを含む。該公開では、これらの担体が、担体と組み合わせた薬物の急速な短期放出に適した性質を有するものとして記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第5,017,229号
【特許文献２】国際公開公報第2004/028583号
【特許文献３】国際公開公報第03/028622号
【発明の概要】
【０００９】
治療薬を送達する能力の有無にかかわらず、組織の内殖を促進し、癒着制限性（adhesion-limiting characteristic)を与える傾向がある構造を有しており、治癒を調節し、隣接する組織および／または他の医療用装置との癒着形成の程度を限定または減少させる、1つまたは複数の表面を有する、コーティングされた外科用メッシュが要求されている。本発明は、この要求に対処するためのさらなる解決策を対象とする。
【００１０】
本発明の局面によれば、コーティングされた外科用メッシュは、複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される、生体適合性メッシュ構造の形態である。
【００１１】
本発明の局面によれば、複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される、生体適合性メッシュ構造；および複数の間隙がコーティングされないように維持しながらストランドを被覆する、ビタミンEをさらに含み得る魚油由来のコーティングから構成される、コーティングされた医療外科用品が提供される。
【００１２】
本発明の局面によれば、複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される、生体適合性メッシュ構造を与える工程；魚油などの油に由来するコーティングを調製する工程；および複数の間隙がコーティングされないように維持しながらストランドを被覆するコーティングを生体適合性メッシュ構造に塗布する工程を含む、コーティングされた外科用メッシュを作製する方法が提供される。
【００１３】
本発明のさらなる局面によれば、コーティングはビタミンEをさらに含む。メッシュ上にコーティングを塗布する前に、コーティングは少なくとも部分的に硬化した状態であり得る。コーティングが少なくとも部分的に硬化した状態でメッシュ上に所在するように、メッシュ上にコーティングを塗布した後でコーティングを硬化条件に供してもよい。本発明に係る硬化とは、熱、紫外線、化学的手段、および／または反応性ガスによりもたらされる材料の肥厚、固化、または乾燥を一般に意味する。
【００１４】
本発明のさらなる局面では、コーティングを塗布する前に生体適合性メッシュ構造を処理する。好適な前処理はプラズマエッチングを含むが、それに限定されるわけではない。コーティングする前に生体適合性メッシュ構造を前処理することで、コーティングとメッシュとの間の接着力（adhesive force）を向上させ、コーティングの流動および滞留を減少させ、かつ／またはより連続したコーティング（continuous coating）を与えることができる。
【００１５】
本発明のさらなる局面では、コーティングおよび生体適合性メッシュ構造を包装および滅菌することができる。滅菌工程は、気化した過酸化水素、エチレンオキシド（ETO）ガス、γ線または電子線を用いる放射線、蒸気、およびガスプラズマにより行うことができる。
【００１６】
本発明のさらなる局面によれば、コーティングは少なくとも1つの治療薬を含む。治療薬は、抗酸化剤、抗炎症薬、抗凝固薬、脂質代謝を変化させる薬物、抗増殖薬、抗悪性腫瘍薬、組織成長刺激薬、機能性タンパク質／因子送達剤、抗感染症薬、イメージング剤、麻酔薬、化学療法薬、組織吸収増強剤、癒着防止剤、殺菌薬、鎮痛薬、プロドラッグ、および消毒薬からなる群より選択される薬剤を含み得る。
【００１７】
本発明の上記の特徴および利点、ならびに他の特徴および局面は、下記の説明および添付の図面を参照してよりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の一態様に係る、コーティングされた生体適合性メッシュ構造の概略図である。
【図２】本発明の一態様に係る、本発明のコーティングされたメッシュ構造を作製する方法を例示するフローチャートである。
【図３】本発明の別の局面に係る、スプレーコーティングと非スプレーコーティングとのフーリエ変換赤外（FTIR）スペクトルの比較である。
【図４】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造の未処理モノフィラメントのコーティングされた上昇ループの光学顕微鏡画像である。
【図５】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造の未処理モノフィラメントのコーティングされた末端の光学顕微鏡画像である。
【図６】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造の酸素プラズマでエッチングされたモノフィラメントのコーティングされた末端の光学顕微鏡画像である。
【図７】本発明の一態様に係る、非滅菌コーティングと気化した過酸化水素で滅菌した（VHP）コーティングとのFTIRスペクトルの比較である。
【図８】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造からの抗増殖薬の経時的な放出を例示するチャートである。
【図９】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ装置からの抗増殖薬の経時的な放出を例示するチャートである。
【図１０】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造からの抗増殖薬（黒塗り菱形）および薬物分解生成物（黒塗り四角）の経時的な放出を例示するグラフである。
【図１１】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造からの抗増殖薬の経時的な放出を例示するチャートである。
【図１２】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造の未処理モノフィラメントの、抗増殖薬でコーティングされた末端の光学顕微鏡画像である。
【図１３】本発明の一態様に係る、コーティングされたメッシュ構造の未処理モノフィラメントの、抗増殖薬でコーティングされた上昇ループの光学顕微鏡画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
本発明の例示的な一態様は、調節された治癒性、抗炎症性、非炎症性、および／または癒着防止性を示し得る、コーティングされた外科用メッシュの提供、ならびに対応する作製方法に関する。コーティングされた外科用メッシュは、それ自体が医療用装置（すなわち生体適合性メッシュ構造）であり得るか、あるいは、コーティングされた外科用メッシュは、別の医療用装置との組み合わせにより、向上した治癒および治療薬の送達に加えて癒着防止性を与えることができる。一般に、コーティングされた外科用メッシュは、複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される、生体適合性メッシュ構造；および複数の間隙の空間を維持しながらストランドを被覆する、ビタミンEをさらに含み得る油由来のコーティングから構成される。さらに、コーティングは薬物または他の生物活性物質などの治療薬を含み得る。コーティングされた外科用メッシュは、短期または長期の用途で患者に埋め込み可能であり、治療薬の制御放出を含み得る。一態様では、魚油および／またはに由来するコーティングは、非ポリマー生体吸収性架橋ゲルである。
【００２０】
本明細書で使用する「生体吸収性」という用語は、患者の身体の組織に浸透可能であるという性質または特性を有することを一般に意味する。本発明のある種の態様では、親油性機構を通じて生体吸収が生じる。生体吸収性物質は、体組織の細胞のリン脂質二重層に可溶性であり、したがって、どのようにして生体吸収性物質が細胞中に浸透するかに影響を与える。
【００２１】
生体吸収性物質が生分解性物質と異なることに留意すべきである。生分解性とは、生分解性物質の細胞取り込みをもたらさない様式で、生体物質によって分解可能であるか、または微生物もしくは生体プロセスにより分解可能であることとして一般に定義される。したがって、生分解性は、患者の体組織の細胞に対する浸透と対比した、患者の身体を通じての物質の分解および分配に関する。ポリマーなどの生分解性物質は、親物質、または分解時に形成されるその物質のいずれかが理由で炎症応答を引き起こすことがあり、それらは組織によって吸収されることもあれば、そうでないこともある。生体吸収性物質は分解して、炎症応答を引き起こさず、体組織を形成する細胞により消費され得る物質または成分になる。
【００２２】
本明細書で使用する「生体適合性」という用語は、生組織に対する傷害、毒性、または免疫反応を生じさせないという性質または特性を有することを一般に意味する。したがって、コーティングされた外科用メッシュは、対象に医療用装置を埋め込んだ際に、傷害、毒性、または異物反応もしくは炎症応答などの免疫反応を実質的に誘発しない。
【００２３】
「制御放出」および「制御された様式で放出される」という語句は、治療薬を放出する医療用装置上に治療薬を形成する際に所望および予定される、数日間、数週間、または数ヶ月間にわたる予想可能な様式での治療薬の放出を一般に意味する。制御放出は、埋め込み時の初期放出バーストの提供と、それに続く上記期間にわたる予想可能な放出とを含む。したがって、制御放出は、実質的に全部、または相当部分の治療薬を予想可能な様式で放出した後、実質的により少ない量の治療薬をある期間放出する態様を含む。さらなる態様は、標的となる位置に治療薬をコーティングの生体吸収性成分と共に細胞レベルで送達することを含む。
【００２４】
本発明に関して本明細書で使用される「架橋ゲル」という語句が、非ポリマーであり、かつ、エステル、エーテル、過酸化物、および炭素−炭素結合のうち1つまたは複数で共有架橋されて三次元ネットワークになり、油化合物に可逆的に変換できる実質的にランダムな構成をとる分子を含む油組成物に由来するゲルを意味することに留意すべきである。各種の好ましい態様では、油組成物は脂肪酸分子、グリセリド、およびその組み合わせを含む。一態様では、油組成物は魚油を含んでおり、ビタミンEをさらに含み得る。
【００２５】
調節された治癒は、生体応答が変化することで異物応答が著しく減少するという、埋め込み後に観察されるインビボでの効果として記述することができる。本明細書で使用される「調節された治癒」という語句、およびこの文言の変形は、局在化した組織傷害に応答して、それらの炎症性効果を実質的に減少させる、自然に生じる組織修復の異なるカスケードまたは順序を包含するプロセスの調節（例えば変化、延期、遅延、減少、待機）を一般に意味する。調節された治癒は、上皮の成長、フィブリン沈着、血小板活性化、血小板付着、阻害、増殖、および／または分化、線維性結合組織の生成および機能、血管新生、ならびに急性および／または慢性炎症の数個のステージ、ならびにそれらの相互関係を含む多くの異なる生体プロセスを包含する。例えば、本明細書に記載の生体吸収性油は、炎症性相（例えば血小板またはフィブリンの沈着）、および増殖性相を含むがそれに限定されるわけではない、医療手順により引き起こされる血管傷害の治癒に関連する相のうち1つ以上を変化、延期、遅延、減少、および／または待機させることができる。一態様では、「調節された治癒」とは、非ポリマー生体吸収性架橋ゲルが、組織治癒プロセスの最初に実質的に炎症性の相（例えば血小板またはフィブリンの沈着）を変化させる能力を意味する。本明細書で使用される「実質的に炎症性の相を変化させる」という語句は、非ポリマー生体吸収性架橋ゲルが傷害部位での炎症応答を実質的に減少させる能力を意味する。そのような場合では、微量の炎症が組織傷害に応答して起こり得るが、このレベルの炎症応答、例えば血小板および／またはフィブリンの沈着は、非ポリマー生体吸収性架橋ゲルの非存在下で起こる炎症に比べた場合、実質的に減少している。
【００２６】
例えば、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、血管傷害に関連する炎症応答、ならびに組織傷害後の線維性結合組織の過度の形成を延期または変化させることが動物モデルにおいて実験的に示された。また、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、血管傷害後の血液接触面に対するフィブリン沈着および血小板付着を延期または減少させることが動物モデルにおいて実験的に示された。さらに、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルが、ほとんど、さらには全く線維膜の形成がない多孔質の埋め込まれたメッシュ構造による、より低密度だが均一に集密的である細胞の過成長をもたらしたことが実験により示された。
【００２７】
したがって、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、損傷後の調節または延期された期間に瘢痕組織の発生を回避し、健常組織の形成を促進する、調節された治癒効果をもたらす外科用機器または医療用装置での使用に好適である優れた吸収性の細胞界面を与える。理論に拘束されるものではないが、この調節された治癒効果は、血管傷害の治癒プロセスに関連するいずれかの分子プロセスの調節（例えば変化、延期、遅延、減少、待機）に起因し得る。例えば、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、外科用メッシュ、血管、ならびに血管傷害の治癒プロセスに関与する細胞およびタンパク質用の遮断コーティングとして作用し得る。コーティングは、外科用メッシュと血管表面との相互作用を防止または遮断し、それにより組織および血管の細胞およびタンパク質による治癒プロセスの開始を防止する。一観点では、コーティングは、血管壁に結合し、血管壁の細胞およびタンパク質が外科用メッシュを認識することを遮断するパッチとして作用し（すなわち、コーティングは細胞−メッシュおよび／またはタンパク質−メッシュの相互作用を遮断する）、それにより血管治癒プロセスの開始を遮断し、フィブリンの活性化および沈着、ならびに血小板の活性化および沈着を回避する。
【００２８】
別の非拘束的な例では、調節された治癒効果は、それを行わないと血管治癒プロセスを開始させるであろう、組織を構成する細胞とタンパク質との間のシグナル伝達の調節（例えば変化、延期、遅延、減少、待機）に起因し得る。別言すれば、組織傷害の部位で、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、それを行わないと損傷した細胞との相互作用で治癒プロセスを開始するであろう、組織の細胞、例えば内皮細胞および／または平滑筋細胞と血液の他の細胞および／またはタンパク質との相互作用の調節を行うことができる。さらに、組織傷害の部位で、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、組織のタンパク質と血液の他の細胞および／またはタンパク質との相互作用を調節し、それにより治癒プロセスを調節することができる。
【００２９】
本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルが、外科用メッシュ、ならびに組織壁を構成する細胞およびタンパク質用のコーティングとして使用されている場合、生体吸収性架橋ゲルは、所望の期間その完全性を維持した後、溶解を開始し、それを取り囲む組織に吸収されるように設計することができる。あるいは、生体吸収性架橋ゲルは、ある程度は、医療用装置のインプラントが対象に挿入された直後に周囲の組織中に吸収されるように設計することができる。コーティングを構成する非ポリマー生体吸収性架橋ゲルの調合に応じて、コーティングは、1日〜24ヶ月、例えば1週間〜12ヶ月、例えば1ヶ月〜10ヶ月、例えば3ヶ月〜6ヶ月の期間内で周囲の組織中に完全に吸収される。動物研究は、コーティングの再吸収が埋め込み時に生じ、3〜6ヶ月以上の期間にわたって続くことを示した。
【００３０】
本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルの油成分は、油または油組成物のいずれかであり得る。油成分は、天然油、例えば魚油、タラ肝油、クランベリー油、または所望の特性を有する他の油であり得る。本発明の一例示態様は、下記で論じるように損傷した組織に治癒支援を与えるω−3脂肪酸の高含有量を理由の一つとして、魚油を使用する。魚油は癒着制限剤としても役立つ。さらに、魚油は、抗炎症性、非炎症性、または「調節された治癒」性も同様に維持する。本発明は、非ポリマー生体吸収性架橋ゲル用の天然油としての魚油の使用に限定されるわけではない。しかしながら、本明細書での記載は、一例示態様としての魚油の使用に言及する。他の天然油は、本明細書に記載のように、本発明に従って使用できる。
【００３１】
本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルがどのようにして機能するかをさらに理解するために、一般的に組織の傷害および治癒に関して短い議論を下記に示す。
【００３２】
血管傷害時の、一般に非血管位置での創傷治癒は、数個のステージで生じる。第1のステージは炎症性相である。炎症性相は、うっ血および炎症を特徴とする。創傷形成時に露出するコラーゲンは、凝固カスケード（内因性経路と外因性経路との両方）を活性化して、炎症性相を開始させる。組織に対する傷害が生じた後、創傷形成により損傷した細胞膜は、強力な血管収縮物質であるトロンボキサンA2およびプロスタグランジン2−αを放出する。この初期応答は出血を制限するために役立つ。短期間の後、局所的ヒスタミン放出の次に毛管血管拡張が生じ、炎症の細胞が創傷床に遊走することが可能になる。通常の創傷治癒プロセスにおける細胞遊走の時系列は予想可能である。一次応答細胞である血小板は、上皮成長因子（EGF）、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ヒスタミン、血小板由来成長因子（PDGF）、セロトニン、およびフォンウィルブランド因子を含む複数のケモカインを放出する。これらの因子は、血餅形成を通じて創傷を安定化させるために役立つ。これらのメディエーターは、出血を制御し、傷害の範囲を限定するために作用する。血小板脱顆粒も、補体カスケード、具体的には、好中球に対する強力な化学誘引物質であるC5aを活性化する。
【００３３】
炎症性相が続くと、さらなる免疫応答細胞が創傷に遊走する。創傷に対して遊走する二次応答細胞である好中球は、酸化的バースト機構（すなわちスーパーオキシドおよび過酸化水素の形成）を介した、壊死組織片の捕捉、細菌の補体媒介性オプソニン化、および細菌破壊の原因である。好中球は、細菌を死滅させ、異物である壊死組織片から創傷を除染する。
【００３４】
創傷中に存在する次の細胞は、白血球およびマクロファージ（単球）である。オーケストレーターと呼ばれるマクロファージは創傷治癒に必須である。数多くの酵素およびサイトカインがマクロファージにより分泌される。これらは、創傷の壊死組織を除去するコラゲナーゼ；線維芽細胞を刺激し（コラーゲンを生成し）、血管新生を促進するインターロイキンおよび腫瘍壊死因子（TNF）；ならびにケラチノサイトを刺激するトランスフォーミング成長因子（TGF）を含む。この段階は、組織再構築のプロセス、すなわち増殖性相への移行を示す。
【００３５】
創傷治癒の第2のステージは増殖性相である。上皮化、血管新生、肉芽組織形成、およびコラーゲン沈着が、創傷治癒のこの同化部分の主要な段階である。上皮化は創傷修復の早期に生じる。創傷の端部で、表皮は直ちに肥厚を始める。周辺の基底細胞は、互いに接触する際に停止する（接触阻害）フィブリン鎖に沿って、創傷を横切って遊走を始める。損傷後最初の48時間以内に創傷全体が上皮化する。上皮化の層形成が再開する。この時点での創傷の深部は、炎症細胞およびフィブリン鎖を含んでいる。大部分ではなくとも多くの問題となる創傷が高齢者に生じているため、加齢効果は創傷治癒において重大である。例えば、高齢患者からの細胞は増殖しにくく、より短い寿命を有し、高齢患者からの細胞はサイトカインに対してより反応性が低い。
【００３６】
慢性炎症または肉芽腫性炎症は、血管傷害および非血管傷害の治癒時にさらなる合併症を引き起こし得る。肉芽腫は、特定の種類の、ミリメートルの大きさの範囲で小結節を形成する慢性炎症細胞の凝集物である。肉芽腫は、集密的であって、より大きい区域を形成することがある。肉芽腫の必須成分は、通常はリンパ球の周囲ゾーンを有する、類上皮細胞と称する変性マクロファージの集合である。類上皮細胞は、それらが上皮細胞に組織学的に類似しているために伝統的にそう名付けられているが、実際は上皮性ではない。それらは、すべてのマクロファージと同様に、血中単球に由来する。類上皮細胞は、他のマクロファージよりも食作用性が低く、また分泌機能に関して変性しているようである。それらの機能の完全な範囲は依然として不明である。通常、肉芽腫中のマクロファージはさらに変性して多核巨細胞を形成する。これらが生じるのは、数十の核を含み得る巨大な単細胞を形成する核分裂または細胞分裂なしに、類上皮マクロファージが融合することによる。いくつかの場合では、核は、ラングハンス型巨細胞と称する細胞の周辺に配列される。他の場合では、核は、細胞質（すなわち、組織中の他の消化不能な異物の存在に応答して形成される異物型の巨細胞）全体にランダムに点在する。通常、肉芽腫性炎症の区域は壊死を経験する。
【００３７】
肉芽腫性炎症の形成は、消化不能な異物（細菌または他の源に由来する）の存在、および／または傷害性物質に対する細胞媒介性免疫反応（IV型過敏症反応）を必要とするように思われる。
【００３８】
組織を通過するのが速すぎる化合物は、関心対象の領域内で十分に濃縮された用量を与える上で有効ではないことがある。逆に、組織中で遊走しない化合物は、関心対象の領域に決して到達しないことがある。所与の細胞標的、領域、または具体的な組織位置に所与の化合物を有効に輸送するために、脂肪酸などの細胞取り込み増強剤、ならびにαおよびγ−トコフェロールなどの細胞取り込み阻害剤を単独または組み合わせで使用することができる。
【００３９】
既に記載のように、非ポリマー生体吸収性架橋ゲルを用いる調節された治癒および細胞リモデリングのプロセスは、局在化した組織傷害に応答した、自然に生じる組織修復の異なるカスケードまたは順序を包含し、それは、上皮の成長、阻害、増殖、および／または分化、線維性結合組織の生成および機能、血管新生、ならびに急性および／または慢性炎症の数個のステージを含む多くの異なる生体プロセスを包含する。したがって、例えば、調節された治癒性を有する本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルを使用することで、自然に発生する組織修復のカスケードまたは順序のうち1つまたは複数が調節され（例えば延期され）、それにより、非ポリマー生体吸収性架橋ゲルでコーティングされた装置で例えば処置される区域の長期安定化がもたらされる。可逆的に架橋したゲルは、遅延性の炎症応答を生成または誘発することがなく、組織傷害後に線維性結合組織の治癒または形成を延期することが動物モデルにおいて実験的に示された。そのため、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、創傷治癒の初期相に関連するフィブリンおよび血小板の活性化を延期することができ、この延期は、フィブリンおよび血小板の初期活性化に関連する不安定プラークの形成を理由とする組織傷害の長期危険性を低下させると考えられる。したがって、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、外科用機器または埋め込み式医療用装置での使用に好適である優れた吸収性の細胞界面を与える。
【００４０】
本明細書で使用する、本発明の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルは、魚油などの油、ならびに魚油脂肪酸に由来し得ることに留意すべきである。本明細書で使用する魚油脂肪酸は、ω−3脂肪酸、魚油脂肪酸、遊離脂肪酸、モノグリセリド、ジ−グリセリド、もしくはトリグリセリド、脂肪酸のエステル、またはその組み合わせを含むが、それに限定されるわけではない。魚油脂肪酸は、アラキジン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、またはその誘導体、類似体、および薬学的に許容される塩のうち1つまたは複数を含む。さらに、本明細書で使用する遊離脂肪酸という用語は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リグノセリン酸、その類似体および薬学的に許容される塩のうち1つまたは複数を含むが、それに限定されるわけではない。魚油を含む生体適合性油は、本明細書に記載のように硬化して疎水性架橋ゲルを形成する。
【００４１】
同様に、本発明を説明するために本明細書で使用される範囲で、「ビタミンE」という用語および「αおよびγ−トコフェロール」という用語は、同一または実質的に同様の物質を意味することを意図しており、したがってそれらは互換性があり、一方の使用が両方に対する暗黙の言及を含むことに留意すべきである。ビタミンEという用語に関連して、αおよびγ−トコフェロール、β−トコフェロール、δ−トコフェロール、γ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、酢酸αおよびγ−トコフェロール、酢酸β−トコフェロール、酢酸γ−トコフェロール、酢酸δ−トコフェロール、酢酸α−トコトリエノール、酢酸β−トコトリエノール、酢酸δ−トコトリエノール、酢酸γ−トコトリエノール、コハク酸αおよびγ−トコフェロール、コハク酸β−トコフェロール、コハク酸γ−トコフェロール、コハク酸δ−トコフェロール、コハク酸α−トコトリエノール、コハク酸β−トコトリエノール、コハク酸δ−トコトリエノール、コハク酸γ−トコトリエノール、混合トコフェロール、ビタミンE TPGS、その誘導体、類似体、および薬学的に許容される塩のうち1つまたは複数を含むがそれに限定されるわけではない変形がさらに含まれる。
【００４２】
上記の油に関して、脂肪酸の不飽和度が高いほど脂肪の融点が低く、炭化水素鎖が長いほど脂肪の融点が高いことが一般に知られている。したがって、ポリ不飽和脂肪はより低い融点を有し、飽和脂肪はより高い融点を有する。より低い融点を有するそれらの脂肪は、大抵は室温で油である。より高い融点を有するそれらの脂肪は、大抵は室温でワックスまたは固体である。したがって、室温で液体の物理的状態を有する脂肪は油である。一般に、ポリ不飽和脂肪は室温で液体油であり、飽和脂肪は室温でワックスまたは固体である。
【００４３】
ポリ不飽和脂肪は、身体により食物から誘導される脂肪の4つの基本的種類のうちの1つである。他の脂肪は、飽和脂肪、ならびにモノ不飽和脂肪およびコレステロールを含む。さらに、ポリ不飽和脂肪はω−3脂肪酸およびω−6脂肪酸から構成されていてもよい。不飽和脂肪酸をその最初の二重炭素結合の位置に従って命名する慣習の下で、分子のメチル末端から3番目の炭素原子にその最初の二重結合を有するそれらの脂肪酸を、ω−3脂肪酸と呼ぶ。同様に、6番目の炭素原子にある最初の二重結合をω−6脂肪酸と呼ぶ。モノ不飽和とポリ不飽和との両方のω脂肪酸が存在し得る。
【００４４】
ω−3およびω−6脂肪酸は、必須脂肪酸としても知られている。これは、人体がそれらを自ら作り出せないという事実にもかかわらず、それらが健康を維持する上で重要であるためである。そのため、ω−3およびω−6脂肪酸は、食物などの外部の源から得なければならない。さらに、ω−3脂肪酸はエイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサン酸（DHA）、およびα−リノレン酸（ALA）を含むものとして特徴づけることができる。EPAおよびDHAはいずれも、ヒト体内で抗炎症効果および創傷治癒効果を有することが知られている。
【００４５】
硬化油はワックス状固体になる。ポリ不飽和油を装置に長期間接着させるために、その油をワックスまたは固体に変換する試みが行われた。そのような1つのアプローチは、不飽和脂肪（油）に水素原子を加えることによってそれを飽和させ、室温で固体にする化学反応である、水素化として知られている。この反応は、重金属などの触媒、および高圧を必要とする。得られる材料は非架橋半固体を形成する。水素化により、ω−3脂肪酸、およびそれらが提供する任意の治療効果（抗炎症効果と創傷治癒との両方）を減少または排除できる。
【００４６】
長期の制御放出用途では、既に言及した合成ポリマーが、治療薬との組み合わせで使用されてきた。そのような組み合わせは、医療用装置からの治療薬の制御長期放出用のプラットフォームを与える。しかしながら、合成ポリマーコーティングは、体組織内で炎症を引き起こすと判定された。したがって、ポリマーコーティングは、ポリマー送達剤により引き起こされる炎症に対抗する抗炎症効果を有する少なくとも1つの治療薬をしばしば含んでいなければならない。さらに、合成ポリマーコーティングをベースとするインプラントを受け取っている患者も、非吸収性ポリマーの炎症性を相殺するために、全身抗炎症治療の過程をたどらなければならない。典型的な抗炎症薬は免疫抑制薬であり、抗炎症薬の全身送達は、感染症または敗血症などのさらなる医学的合併症を時として導くことがあり、これは長期入院または死亡を導くことがある。本明細書に記載の非ポリマー生体吸収性架橋ゲルの使用は、抗炎症治療の必要性、および上記の対応する関連の危険性を打ち消すことがある。これは非ポリマー生体吸収性架橋ゲルに対する炎症反応が存在しないためである。
【００４７】
全体を通じて同様の部材が同様の参照番号で指定される図1〜13は、生体適合性メッシュ構造、および生体適合性油に由来するコーティングを含み、本発明に係るビタミンEをさらに含み得る、コーティングされた生体適合性メッシュ構造の一例示態様を例示する。図で例示される例示態様を参照して本発明を説明するが、多くの代替形態が本発明の態様となり得ることを理解すべきである。本発明の精神および範囲に依然として沿った様式で、開示された態様のパラメータ、例えば要素または材料の大きさ、形状、または種類を変化させるための異なる方策を、当業者はさらに認識すると考えられる。
【００４８】
図1は、本発明の一態様に係る、生体適合性メッシュ構造10として表される、コーティングされた外科用メッシュを例示する。生体適合性メッシュ構造10は、患者内にそれを平らな、湾曲した、または巻き状の構成で配置できる範囲で柔軟である。生体適合性メッシュ構造10は、短期用途と長期用途との両方で埋め込み可能である。生体適合性メッシュ構造10の特定の調合によっては、生体適合性メッシュ構造10は、埋め込み後数時間から数日間、場合によっては数ヶ月間、または恒久的に生体適合性メッシュ構造10が存在すると考えられる。
【００４９】
生体適合性メッシュ構造10は、生体適合性油に由来するコーティング20でコーティングされており、ビタミンEをさらに含み得る。本発明の一例示態様は、上記で論じたように損傷した組織に治癒支援を与えるω−3脂肪酸の高含有量を理由の一つとして、魚油を生体適合性油として使用する。魚油は癒着防止剤としても役立つ。さらに、魚油は、抗炎症性または非炎症性も同様に維持する。ビタミンEも、抗炎症性または非炎症性を維持し、さらには上記のように抗酸化効果を与える。本発明は、魚油を用いるコーティング20の形成に限定されるわけではない。他の好適な油、例えば植物油または種子油をコーティング20中で使用できる。しかしながら、下記の記載は、一例示態様としての魚油の使用に言及する。
【００５０】
図1を再度参照し、生体適合性メッシュ構造10が、複数の間隙40をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランド30から構成されることに留意すべきである。生体適合性油、潜在的にはさらにビタミンEに由来するコーティング20は、複数の間隙40の空間を維持しながら複数の相互連結したストランド30を被覆する。
【００５１】
本明細書で言及する生体適合性メッシュ構造10の一局面は、それが癒着防止の特性または性質を有するということである。癒着防止とは、異なる組織および器官の間の術後癒着、または他の裂傷もしくは組織傷害の発生率、範囲、または重症度を減少させる特性を意味する。癒着防止性は、コーティング20の形成に使用される材料から得られる。
【００５２】
より具体的には、コーティング20は、組織に対する滑らかな、および／または癒着防止性の表面を与える。コーティング20は、組織の2つの区分間に物理的な癒着防止の機能性を与えることができ、あるいは、コーティング20は、生体適合性メッシュ構造10などの医療用装置上に癒着防止表面を形成することができる。生体適合性油の使用は、医療用装置の表面に対する追加の潤滑を与え、これは傷害を減少させるのに役立つ。傷害の減少により、炎症応答が減少し、必要な治癒が減少する。ビタミンEも同様に抗炎症性および抗酸化性を与え、したがって、炎症を理由とする炎症応答の発生、さらには癒着を減少させる。コーティング20の油状表面は癒着防止性を与える。異なる油は異なる癒着防止性を有し、所望のように油を変性してより液状、またはより固体状もしくはワックス状にできることを、当業者は認識するであろう。したがって、コーティング20が与える癒着防止性の程度は変動し得る。
【００５３】
本発明の別の局面は、コーティング20が、本明細書に記載の例示態様に係る、天然魚油などの生体吸収性材料から形成されるということである。天然油の生体吸収性により、体組織の細胞によるコーティング20の吸収が可能になる（すなわち生体吸収性である）。本発明の例示態様では、生体吸収性コーティング20は、その多くがトリグリセリドとして生じる脂質を含む。部分加水分解トリグリセリドおよび脂肪酸分子などのトリグリセリド副生成物が、細胞膜に融合可能であり、細胞中の薬物の溶解度を増強可能であることが既に実証された。部分加水分解トリグリセリドと同様に、全トリグリセリドが細胞取り込みを増強させないことが知られている。これは、全トリグリセリドが、それらの比較的大きい分子の大きさが理由で細胞膜を横切ることが困難なためである。ビタミンE化合物も細胞膜に融合して、減少した膜流動性および細胞取り込みをもたらすことができる。
【００５４】
組織を速やかに通過しすぎる化合物は、関心対象の領域内で十分に濃縮された用量を与える上で有効ではないことがある。逆に、組織中で遊走しない化合物は、関心対象の領域に決して到達しないことがある。所与の領域または位置に所与の化合物を有効に輸送するために、脂肪酸などの細胞取り込み増強剤、ならびにα−トコフェロールなどの細胞取り込み阻害剤を単独または組み合わせで使用することができる。脂肪酸とα−トコフェロールとの両方が、本明細書に記載の本発明のコーティング20により収容される。したがって、コーティング20およびその中に混合される任意の治療薬の細胞取り込み性に対する制御を与える様式で、コーティング20に寄与する異なる量および比率で、脂肪酸およびα−トコフェロールを組み合わせることができる。
【００５５】
例えば、α−トコフェロールの量はコーティング20中で変動し得る。α−トコフェロールは、ヒドロペルオキシドの形成を減少させることで魚油中の自動酸化を遅くすることが知られている。さらに、α−トコフェロールは、コーティング20を形成する魚油中の薬物の溶解度を増加させるために使用できる。したがって、コーティング20中に存在するα−トコフェロールの量を変動させることは、得られる形成に影響を与え得る。α−トコフェロールは、硬化時に治療薬を実際に保護することができ、それにより、硬化後のコーティング20において得られる薬物負荷が増加する。さらに、ある種の治療薬に関しては、コーティング20中のα−トコフェロールの増加は、薬物放出を遅くし、延長するために役立つが、これはコーティング20のα−トコフェロール成分中の薬物の増加した溶解度が理由である。これは、薬物の取り込みが経時的に遅くなり、延長されるという点で、α−トコフェロールの細胞取り込み阻害剤としての機能性を反映している。
【００５６】
魚油対ビタミンEの比は、特に限定されるわけではない。例えば、魚油のビタミンEに対する重量比は、約0：100、約5：95、約10：90、約15：85、約20：80、約25：75、約30：70、約35：65、約40：60、約45：55、約50：50、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、または約100：0であり得る。魚油対ビタミンEの比に関して使用する「約」という用語は、±5.0重量％を意味する。一態様では、魚油対ビタミンEの比は100：0である。別の態様では、魚油対ビタミンEの比は80：20である。制御放出を与えるか、または治療薬の溶解度を増加させるために、魚油対ビタミンEの比を改変することができる。
【００５７】
コーティング20の生体吸収性は、体組織の細胞により経時的に完全に吸収されるコーティング20をもたらすことをさらに強調すべきである。炎症応答を誘発するコーティング20中の物質、またはコーティング20の分解生成物は存在しない。コーティング20は、潜在的には遊離脂肪酸とビタミンE（α−トコフェロール）との混合物も含む、トリグリセリドに結合したω−3脂肪酸から一般に構成されるか、またはそれに由来する。トリグリセリドはリパーゼ（酵素）により分解されて、その後に細胞膜を横切って運搬可能な遊離脂肪酸をもたらす。続いて、細胞による脂肪酸の代謝が生じて、コーティング20から生じる任意の物質が代謝される。本発明のコーティング20の生体吸収性は、生体適合性である下層の送達装置または他の医療用装置の構造のみを残して経時的に吸収されるコーティング20をもたらす。生体吸収性コーティング20に対する実質的な異物炎症応答は存在しない。
【００５８】
本発明のコーティング20は、コーティング20が体組織中への、または体組織を通じた取り込みを経験するという範囲で生体吸収性であるが、天然油を用いて形成される本明細書に記載の具体的な態様では、例示的な油はまた、脂質系油である。この油の脂質分は生体吸収性の高いコーティング20を与える。より具体的には、体組織の各細胞中にはリン脂質層が存在する。魚油および同等の油も同様に脂質を含む。脂質周辺の水性環境を逃れる試みとして脂質が互いに引き寄せ合うという親油性作用がもたらされる。
【００５９】
コーティング20のさらなる局面は、油の具体的な種類は変動し得るものであり、治癒に有益な要素を含み得るということである。また、コーティング20でコーティングされた生体適合性メッシュ構造10は、細胞の成長およびリモデリング用の天然骨格に、一般外科手術、脊髄修復、整形手術、腱修復および靱帯修復、婦人科手術および骨盤内手術ならびに神経修復適用における臨床用途を与える。これらの用途で使用されるコーティングに対する治療薬の付加は、除痛または感染症最小化などのさらなる有益な効果のために使用できる。さらに、非外科用途は、外部創傷のケア、例えば、清潔な、非透過性、非癒着性、抗炎症性、非炎症性の包帯材としての治療用品を用いないか、またはさらなる有益な効果のために加えられた治療用品を用いる、火傷または皮膚潰瘍の処置を含む。
【００６０】
上記で言及した生体適合性メッシュ構造10の別の局面は、その上のコーティング20が体組織に対する送達用の治療薬を含み得るということである。これまで、治療薬は、多くの異なる方法を使用してヒトにおける標的となる位置に送達されてきた。例えば、経鼻的に、経皮的に、静脈内に、経口的に、または他の慣行的な方法を介して薬剤を送達することができる。送達は放出速度（例えば急速放出か緩徐放出か）により変動し得る。送達は、どのようにして薬物を投与するかによっても変動し得る。具体的には、薬物は標的となる区域に局所投与するか、または全身投与することができる。
【００６１】
本明細書で使用される「治療薬」という語句は、入手可能な多くの異なる薬物または薬剤、ならびに本発明のコーティング20での使用について有益であり得る将来の薬剤を意味する。コーティング20、および／または本明細書で論じるコーティング20と組み合わせた医療用装置に治療薬を加えることができる。治療薬は、抗酸化剤、抗炎症薬、抗凝固薬、脂質代謝を変化させる薬物、抗増殖薬、抗悪性腫瘍薬、組織成長刺激薬、機能性タンパク質／因子送達剤、抗感染症薬、抗イメージング剤、麻酔薬、治療薬、組織吸収増強剤、癒着防止剤、殺菌薬、消毒薬、鎮痛薬、プロドラッグ、および例えば下記の表5に列挙する任意のさらなる所望の治療薬を含む多くの異なる形態をとることができる。
【表１】
【００６２】
抗再狭窄の領域で有用な治療薬のいくつかの具体例は、セリバスタチン、シロスタゾール、フルバスタチン、ロバスタチン、パクリタキセル、プラバスタチン、ラパマイシン、ラパマイシン炭水化物誘導体（例えば米国特許出願公開第2004/0235762号に記載）、ラパマイシン誘導体（例えば米国特許第6,200,985号に記載）、エベロリムス、セコ−ラパマイシン（seco-rapamycin）、セコ−エベロリムス（seco-everolimus）、およびシンバスタチンを含む。全身投与では、治療薬は経口投与または静脈内投与されて、患者により全身で処理される。しかしながら、治療薬の全身送達には欠点があり、その一つは、治療薬が、患者の身体のすべての部分を移動し、治療薬による処置の標的ではない区域において望ましくない効果を示すことがあるということである。さらに、治療薬の多い用量は、非標的区域において望ましくない効果を増幅するのみである。その結果、治療薬のより多い用量に起因する毒性による合併症を減少させるために、患者内の特定の標的となる位置に対する適用をもたらす治療薬の量を、全身投与の際に減少させなければならないことがある。
【００６３】
したがって、治療薬の全身投与に対する代替案は、標的に対する治療薬の局所送達のアプローチの使用である。治療薬の局所送達では、処置が必要な患者の選択された標的となる組織位置で、治療薬を、医療用の装置もしくは器具を用いて投与するか、手で直接投与するか、または組織上にスプレーする。治療薬は、医療用装置器具および／または担体から放出されるか、さもなくば送達され、標的となる組織位置に適用される。治療薬の局所送達は、より広範な全身副作用なしに、より濃縮された、より多い量の治療薬を、標的となる組織位置に直接送達することを可能にする。局所送達では、標的となる組織位置を逃れる治療薬は、それが患者の身体の残りを移動するに従って希釈され、それにより全身副作用を実質的に減少させるか、または排除する。
【００６４】
医療用装置を用いる、標的に対する治療薬の局所送達は、2つの分類、すなわち、一般的にはわずか数秒または数分から、数日または数週間〜何ヶ月もの間までの範囲である、短期および長期にさらに分類できる。典型的には、治療薬の長期送達を実現するには、治療薬を送達剤と組み合わせるか、さもなくば医療用装置の一部としての物理的障害と共に形成して、治療薬の放出を遅くしなければならない。
【００６５】
例えばステントの分野でフィルムおよび薬物送達プラットフォームを作り出す先行技術の試みでは、治療薬の放出をよりよく制御する能力を与えるために、高分子量合成ポリマー系材料を主に使用する。本質的には、プラットフォーム中のポリマーは、患者内のある位置に埋め込まれると、予定速度で薬物または薬剤を放出する。治療薬がどの程度損傷組織に対して最も有益であると考えられるかに関係なく、ポリマーは、そのポリマーの性質に基づいて治療薬を放出する。したがって、治療薬の効果は、コーティングを有する医療用装置に接触する組織の表面において実質的に局所的である。いくつかの場合では、治療薬の効果は、例えば治療される組織位置に押しつけられるステントストラットまたはメッシュの具体的な位置にさらに局在化する。これらの先行技術のアプローチは、局在化した毒性効果に対する潜在的可能性を作り出すことができる。
【００６６】
しかしながら、本発明のコーティング20は、所望であれば天然油を使用して、非ポリマー天然油系の治療薬送達プラットフォームを形成する。さらに、コーティング20の天然油成分の利点を依然として維持しながら治療薬の制御長期放出の潜在的可能性を作り出すという様式で、コーティング20を形成することができる。
【００６７】
より具体的には、硬化油がワックス状固体になることが知られている。ポリ不飽和油を装置に長期間接着させるために、その油をワックスまたは固体に変換する試みが行われた。そのような1つのアプローチでは、油を医療用装置に塗布し、乾燥させる。
【００６８】
本発明、および軟部組織用途の分野では、本発明の生体吸収性脂質系コーティング20が可能にする親油性機構を理由の一つとして、治療薬の取り込みが、生体吸収性コーティング20による細胞膜に対する治療薬の送達により促進される。さらに、治療薬は、体液中に自由に放出されず、むしろ細胞および組織に直接送達される。ポリマー系コーティングを使用する先行技術の構成では、薬物を受け取る細胞の部分上に、薬物の反応または必要性とは無関係の速度で薬物が放出された。
【００６９】
さらに、コーティング20を形成するために与えられる油が、ω−3脂肪酸（DHAおよびEPAを含む）を含む天然油である場合、ω−3脂肪酸の有益な性質に対する有害な効果、または少なくとも任意の持続的効果を示す上であまりにも有害な効果を引き起こすことを避けるために、コーティング20を形成するためのプロセスを手直しすることができる。本明細書に記載のように、脂肪酸のある種の性質はそれらの有効性を失わせることがあるが、他の望ましい性質は維持される。有益な効果を維持する上での懸念が存在しない場合は、コーティング20の形成を導く硬化工程および他の工程は、当業者が理解するように、ω−3脂肪酸の有益な性質のうちいくつかを減少させることがある工程を含み得る。コーティング20の形成および異なる構成を例示する例示態様は本明細書に示す通りである。
【００７０】
本発明のコーティング20は、埋め込み時に下層の生体適合性メッシュ構造10から組織を遮蔽することで炎症応答および異物応答を減少させるか、または排除する。本明細書に記載の例示態様によれば、コーティング20は魚油に由来しており、ビタミンEをさらに含み得るものであり、魚油は脂肪酸化合物（すなわちω−3脂肪酸）に由来し得る。本発明の一局面では、コーティング20は、例えば熱、紫外線、化学的手段、生物活性物質との反応、および／または反応性ガスにより硬化する。一例示態様では、コーティング20は、魚油を加熱することで硬化する。液体魚油を加熱すると、自動酸化が生じて酸素が魚油中に吸収されることで、魚油中の不飽和（C=C）部位の量に応じた量でヒドロペルオキシドが作り出される。しかしながら、（C=C）結合は初期反応では消費されない。二重結合の共役化に加えて、（C=C）二重結合のシスからトランスへの異性化がヒドロペルオキシドの形成と同時に起こる。ヒドロペルオキシドの形成が温度と共に増加することが実証された。魚油の加熱により、過酸化物（C-O-O-C）、エーテル（C-O-C）、および炭化水素（C-C）のブリッジの組み合わせを用いる魚油の不飽和鎖間の架橋が可能になる。（C=C）結合が実質的にトランス構成に異性化された後で、架橋の形成により魚油のゲル化がもたらされる。（C=C）結合はまた、ディールス−アルダー反応を用いて、グリセリド炭化水素鎖中でC-C架橋ブリッジを形成し得る。架橋を通じたコーティング20の凝固に加えて、ヒドロペルオキシドと（C=C）結合との両方は、アルデヒド、ケトン、アルコール、脂肪酸、エステル、ラクトン、エーテル、および炭化水素を含む低分子量の二次酸化副生成物に、それらを変換する二次反応を経験し得る。
【００７１】
図2は、コーティングされたメッシュ構造を調製する一例示方法を例示するフローチャートである。したがって、生体適合性メッシュ構造10が与えられる（工程200）。一態様では、メッシュは、複数の間隙40をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランド30から構成される、生体適合性ニットポリプロピレンモノフィラメントから構築される。メッシュ構造は、未処理でも、例えばプラズマエッチングで予め処理されていてもよい。いくつかの態様では、コーティング20とメッシュとの間の接着力を向上させ、コーティングの流動および滞留を減少させ、より連続したコーティング20を与えるために、コーティングする前にメッシュ構造を処理することが有利である。
【００７２】
メッシュ構造を与えた時点で、コーティング20が調製される（工程210）。本発明のコーティング20は生体適合性油に由来しており、ビタミンEをさらに含み得る。コーティング20は、例えば魚油、ビタミンE、またはその組み合わせ、および任意で治療薬を一緒に、例えばボルテックス、超音波処理、撹拌、回転、もしくは振盪、または当技術分野で周知の他の混合方法を含む任意の好適な混合技術で混合することにより調製することができる。
【００７３】
特定の一態様では、生体適合性メッシュ構造10用のコーティング20は、1つまたは複数の治療薬を含み得る。1つまたは複数の治療薬の量は、コーティング20の少なくとも約0.5〜50重量％を構成し得る。治療薬の重量パーセントに関して使用する「約」という用語は、コーティング20と比較して±0.5重量％の治療薬を意味する。一例示態様では、コーティング20は、少なくとも約6〜7重量％の1つまたは複数の治療薬を含み得る。
【００７４】
一態様では、本発明における治療薬の量は有効量であり得る。本明細書で使用する「有効量」という用語は、症状の寛解、例えば関連する医学的状態の処置、治癒、予防、もしくは寛解、またはそのような状態の処置、治癒、予防、もしくは寛解の速度の増加をもたらすために十分な化合物の量を意味する。単独投与される個々の有効成分に適用する際には、有効量とは、単独のその成分を意味する。組み合わせに適用する際には、有効量とは、組み合わせでの投与が連続投与であれ、同時投与であれ、治療効果をもたらす有効成分を組み合わせた量を意味し得る。製剤が2つ以上の治療薬を含み、そのような製剤を、徴候Aに関する有効量の化合物A、および徴候Bに関する有効量の化合物Bとして記述できる各種の態様では、そのような記述は、徴候Aには治療効果を示すが、徴候Bには必ずしもそうではないAの量、および徴候Bには治療効果を示すが、徴候Aには必ずしもそうではないBの量を意味する。さらなる態様では、治療薬のうちの1つは、治療薬の組み合わせにおいて別の治療薬に対する相乗効果を有し得る。さらに、各治療薬は、本発明で与えられる任意の他の治療薬に対して相乗効果を有し得る。本明細書で使用する「シナジー」または「相乗効果」とは、本発明の1つまたは複数の治療薬の治療性の増強を意味する。さらに、真の相乗性の有無にかかわらず、2つ以上の化合物を同一または異なる徴候のために投与することができる。別の態様では、化合物Aは化合物Bに対する増強効果を有することができ、化合物Bは化合物Aに対する増強効果を有することができる。別の態様では、AおよびBは互いに対して効果を与えないことがある。
【００７５】
コーティングされたメッシュ構造で使用される治療薬の種類は特に限定されるわけではない。一態様では、治療薬は、表1に列挙した薬剤、またはその類似体、誘導体、およびプロドラッグである。本明細書で使用する「誘導体」という用語は、公知の治療薬から誘導されるか、またはそれから得られる治療薬を意味し、その治療薬の必須要素を含む。本明細書で使用する「類似体」という用語は、公知の治療薬と同様の構造を有する治療薬を意味するが、組成がわずかに異なる。さらに、「プロドラッグ」とは、体内で通常の代謝プロセスによりSAR-943、TAFA-93、またはラパマイシンの活性型に変換される公知の治療薬の不活性前駆体を意味する。別の態様では、治療薬は、抗増殖薬に同様の治療効果を与える薬剤である。
【００７６】
当技術分野で公知である任意の好適な混合技術により、治療薬をコーティング20と混合できる。一態様では、治療薬を、魚油に単独で溶解または懸濁させた後、ビタミンEと混合でき、あるいは、ビタミンEに単独で溶解または懸濁させた後、魚油と混合できる。あるいは、治療薬を、ビタミンEと魚油との組み合わせに溶解または懸濁させることができる。別の態様では、治療薬を、溶媒に最初に溶解または懸濁させた後、魚油、ビタミンE、またはその組み合わせと混合でき、次に溶媒を除去できる。溶媒は、同定される治療薬に基づいて選択できる。当業者は、使用する適切な溶媒を決定できると考えられる。溶媒は、ある溶媒、または溶媒の混合物であり得るものであり、薬学的使用について一般に許容される溶媒を含み得る。好適な溶媒は、例えば、アルコールおよびポリオール、例えばC2〜C6アルカノール、2−エトキシエタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（transcutol）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；アミド、例えば2−ピロリドン、2−ピペリドン、2−カプロラクタム、N−アルキルピロリドン、N−メチル−2−ピロリドン、N−ヒドロキシアルキルピロリドン、N−アルキルピペリドン、N−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、プロプリオン酸エチル（ethyl proprionate）、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、エチルクチレート（cutyrate）、トラセチン（tracetin）、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトルン（valerolactorne）およびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに他の溶媒、例えば水、ジメチルスルホキシド、安息香酸ベンジル、乳酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルソルホン（dimethylsolfone）、テトラヒドロフラン、デシルメチルスホキシド（decylmethylsufoxide）、N,N−ジエチル−m−トウラミド（toulamide）または1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタンを含む。好適な溶解度増強剤は、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに他のセルロース、シクロデキストリン、およびシクロデキストリン誘導体を含み得る。
【００７７】
1つまたは複数の治療薬を、油およびビタミンEに由来するコーティング20に、1つまたは複数の治療薬を低温粉砕してコーティング20に入れることで加えることもできる。本明細書で使用する「低温粉砕（cryogrinding）」または「低温粉砕（cryogenic grinding）」という用語は、冷却剤として液体窒素を主に用いる、非常に低温での材料の粉砕を意味する。別の態様では、治療薬を溶媒に溶解または懸濁させることができ、次に、コーティングされたメッシュ構造を、（例えば浸漬により）治療薬を含む溶液でコーティングした後、溶媒を除去することができる。あるいは、治療薬を溶媒に溶解または懸濁させることができ、コーティングされていないメッシュ構造を、治療薬を含む溶液で最初にコーティングした後、溶媒を除去し、生体適合性油および追加でビタミンEに由来するコーティングでメッシュ構造をコーティングすることができる。
【００７８】
一態様では、生体適合性メッシュ構造10用のコーティング20は、メッシュ上にコーティング20を塗布する前に少なくとも部分的に硬化した状態であり得る。硬化とは、熱、紫外線、化学的手段、生物活性物質との反応、および／または反応性ガスによりもたらされる材料の肥厚、固化、または乾燥を一般に意味する。別の態様では、コーティング20が少なくとも部分的に硬化した状態でメッシュ上に所在するように、メッシュ上にコーティング20を塗布した後でコーティング20を硬化条件に供する。
【００７９】
硬化プロセスは、治療薬を加える前か、または治療薬を加えた後かのいずれかに生じ得る。いくつかの硬化方法は、ω−3脂肪酸と組み合わせた治療薬に対して有害な効果を示し、それによりそれらが部分的または完全に無効になることが示された。そのため、油、より具体的にはω−3脂肪酸を含む油は、硬化が最低限しか必要でないか、または全く必要でなくなるように、治療薬の短期非制御放出用の送達剤として使用されてきた。しかしながら、ω−3脂肪酸の治療上の利点を使用する制御放出用途における、治療薬と組み合わせた、ω−3脂肪酸を含む油の使用は知られていない。さらに、油を硬化させるためのω−3脂肪酸のある種の加熱は、ω−3脂肪酸の治療有効性全体を減少させ得るが、治療有効性を排除することはできない。加熱方法によるある種の硬化後に残存し得る1つの特性は、硬化したω−3脂肪酸材料に対して露出する際の組織の非炎症応答である。そのため、ω−3脂肪酸を含む油は、硬化目的で加熱可能であり、ω−3脂肪酸の治療有効性の一部、さらにはその大部分を依然として維持することができる。さらに、ω−3脂肪酸と組み合わせて、ω−3脂肪酸と共に硬化した治療薬は部分的に無効になり得るが、治療薬の残存部分は、本発明に従って、薬理活性を維持することができ、いくつかの場合では、他のコーティング材料と共に送達される同量の薬剤よりも有効であり得る。
【００８０】
図2を再度参照すると、生体適合性油に由来し、潜在的にはビタミンEをさらに含むコーティング20の調製時に、メッシュ構造を次にコーティング20でコーティングする（工程215）。メッシュ構造のコーティングに利用可能な方法を当業者は認識していると考えられる。例えば、コーティング20をメッシュ構造上にスプレーするか、塗り付けるか、またはブラシ掛けすることができる。一代替案では、調製されたコーティング20にメッシュ構造を浸漬できる。特定の態様では、単動内部混合式サイフォンフィードエアブラシでコーティング20をメッシュ構造に塗布する。1つの層のコーティング20を生体適合性メッシュ構造10に塗布することができる。あるいは、複数の層のコーティング20を上記方法のいずれかにより塗布することができる。コーティング20をメッシュ構造に塗布する方法によっては、塗布プロセス時にコーティング20が化学的に変性され得ることに留意することが重要である。一態様では、コーティング20を生体適合性メッシュ構造10上に、約1.0から50.0mg/in2の間の量で分散させる。一例示態様では、コーティング20を生体適合性メッシュ構造10上に、約15.0mg/in2の量で分散させる。
【００８１】
メッシュ構造のコーティングの後で、コーティングされたメッシュ構造を包装し（工程220）、滅菌する（工程225）。コーティングされたメッシュ構造の包装は、任意の適用可能な方法で行うことができる。一態様では、コーティングされたメッシュ構造の包装は、ポリエチレンテレフタレートトレー、ポリエチレンテレフタレートガード、およびTyvek（登録商標）蓋材を含む。滅菌は、例えば、気化した過酸化水素、エチレンオキシド（ETO）ガス、γ線または電子線を用いる放射線、蒸気、およびガスプラズマを含む、当技術分野で周知の様々な異なる技術により行うことができる。
【００８２】
本発明が例示された例示態様に限定されるわけではないことに留意すべきである。むしろ、例示された態様は、単に本発明の例示の実行である。
【００８３】
実施例1
80：20の魚油対ビタミンEのブレンドを重量比で調製し、ボルテックスミキサーを用いて混合した。原料汎用スプレーチップおよびニードルを取り付けた単動内部混合式サイフォンフィードエアブラシ（Badger Airbrush Co., Model 200NH）に、油ブレンドを装入した。サイフォンフィードに気泡がなくなるまでエアブラシを準備した。油ブレンドが約4mg／秒の速度で急送されるようにスプレー容量を調整した。例えば：
エアブラシスプレー容量調整スクリューを、完全密閉から2.5回転開放した。油ブレンドを、公知重量の容器に対して25psiで7秒間急送した。容器を再秤量した結果、28.6mgの質量増がみられ、これは4.1mg／秒のコーティング急送速度と一致していた。
【００８４】
一片の原料ProLite Ultra（商標）メッシュを秤量し、プラスチックトレーに配置した。メッシュの端部をピンセットでプラスチックトレーに対して押し下げ、メッシュに80：20の魚油対ビタミンEのブレンドを予定時間スプレーした。スプレー中に、エアブラシを約6”引き離し、メッシュの端部の周りを環状パターンで、中心を何回か短く通過させながら動かした。このプロセスをメッシュの反対側で繰り返した。メッシュの多孔性が理由で、スプレー時に急送されたコーティングの一部がメッシュを通過し、トレーに接着し、メッシュに塗布されたコーティングの量を決定する際に考慮されなかった。両側をスプレーした後、メッシュをトレーから取り除き、再度秤量し、コーティング重量を決定した。メッシュの面積当たりの目標コーティング重量は約15mg/in2とした。これより大きいコーティング濃度が、メッシュ以外の表面に対する増大したコーティング転写をもたらすことに留意した。例えば：
一片の1”×1.4”（2.5cm×3.5cm）の原料ProLite Ultraメッシュを秤量し、4mg／秒の速度でスプレーするようにエアブラシを調整した。メッシュの両側を、上記の技術を用いて7秒間スプレーした。メッシュを再秤量した結果、21.3mgの質量増がみられ、これは15.2mg／in2のコーティング濃度と一致していた。
また、一片の2”×4”の原料ProLite Ultraメッシュを秤量し、4mg／秒の速度でスプレーするようにエアブラシを調整した。メッシュの両側を、上記の技術を用いて約40秒間スプレーした。メッシュを再秤量した結果、119.7mgの質量増がみられ、これは15.0mg／in2のコーティング濃度と一致していた。
【００８５】
Micro ATR器具を用いるコーティング分布のFTIR分析は、スプレー時にピンセットでメッシュが押し下げられている区域であっても、メッシュの全区域上にコーティングが存在することを示した。図3で例示されるFTIR分析では、魚油およびビタミンEに由来するスプレーされていないコーティング（1010）と、原料汎用スプレーチップおよびニードルを取り付けた単動内部混合式サイフォンフィードエアブラシ（Badger Airbrush Co., Model 200NH）でスプレーされたコーティング（1020）とを比較した。このFTIR分析は、スプレーすることでコーティングの化学的性質は変化しないことを示した。
【００８６】
図4および5は、コーティングされたメッシュ構造上のコーティング分布の光学顕微鏡画像を与える。ニット、およびニットの間を通るモノフィラメントの中央に、より連続したコーティングが観察された。より連続したコーティングを有していない区域、例えば、ニット内のモノフィラメントの上昇ループ（図4）、およびニット間を通るモノフィラメントの末端（図5）をFTIRで分析し、コーティングが観察された。より連続したコーティングの区域は、液体コーティングが自由に流れかつ滞留することを可能にする、コーティングとポリプロピレンとの間の弱い接着力により説明することができる。
【００８７】
コーティングを塗布する前にメッシュ表面を処理することで、メッシュの全区域上のより連続したコーティングを実現した。プラズマエッチングなどの表面処理により、コーティングとメッシュとの間の接着力を向上させ、コーティングの流動および滞留を減少させ、それによってより連続したコーティングをもたらした。例えば：
一片の1”×1.4”（2.5cm×3.5cm）の原料ProLite Ultraメッシュをプラズマ真空室に入れ、50mTorrの真空圧に達するまで空気を除去した。真空圧が250mTorrに達するまで、酸素ガスを真空室に導入した。真空室内に生じた電流にメッシュを5分間露出した。このプラズマエッチングプロセスの直後に、メッシュを秤量し、上記のプロセスを用いてスプレーコーティングした。メッシュを再秤量し、光学顕微鏡を用いてコーティング分布を評価した。図6は、プラズマでエッチングされ、コーティングされたメッシュ構造上のコーティング分布の光学顕微鏡画像であり、未処理メッシュと比較した際に、より連続したコーティングが、ニット内のモノフィラメントの上昇ループ、および酸素プラズマでエッチングされたメッシュのニット間を通るモノフィラメントの末端で観察されたことを例示している。
【００８８】
実施例2
滅菌および輸送に使用する包装は、包装材料に対するコーティングの転写を最小限に抑えるように設計できる。滅菌後に最小限のコーティング転写を示す包装構成の一例を以下に記載する：
一片の1”×1.4”のメッシュを秤量し、ポリエチレンテレフタレート（PETE）トレーの底部に配置した。PETEガードをメッシュより上側のトレーに配置し、包装をTyvek蓋材で密封した。このガードは、その後の取り扱い時に、メッシュと蓋材との接触を妨げる。包装されたメッシュを、5.7g注入サイクルを用いて、気化した過酸化水素（VHP）により滅菌した。滅菌後、メッシュを包装から除去し、秤量した。メッシュ重量の変化は、包装および滅菌時に包装材料に転写されたコーティングの量と同等であった。表2は、コーティング、包装、および滅菌後のメッシュコーティングの再現性を例示するデータを示す。この構成で包装されたメッシュが、包装および滅菌時にメッシュからの平均2％未満のコーティング転写を示したことを、データは示している。
【表２】
【００８９】
図7は、バルクコーティング（710）と、VHP滅菌後のコーティングされたメッシュ構造（720）とを比較するFTIR分析である。VHP滅菌後のコーティングのこのFTIR分析は、コーティングが滅菌時に化学反応を経なかったことを例示している。
【００９０】
実施例3
薬物の調剤および放出：
α−メッシュ上の薬物送達実験を、魚油／ビタミンE製剤中の数個の抗増殖薬を用いて行った。全製剤を、Ocean Nutrition魚油約3g中で薬物が約15％になるように最初に調製した後、Specs Sample Prep Cryogrinder中で低温粉砕することで薬物の粒径を減少させ、完全にブレンドした。公知量の80：20の魚油対ビタミンEのコーティングを低温粉砕製剤に加え、ボルテックスにより混合して、メッシュにスプレーするために使用する最終製剤を得た。薬物の割合を、調剤手順の各段階での重量を得ることにより算出し、最終スプレー製剤は薬物を約6％含んでいた。全サンプルは、1×1.4”のProlite Ultraメッシュであり、上記と同一の技術でスプレーした。例えば、一片のメッシュ上にコーティング約20mgを実現するために、エアブラシにより薬物製剤を約3.7mg／秒で20秒間スプレーした（スプレーされたコーティングの全部がこの20秒以内にメッシュ上に堆積するわけではないことに留意されたい）。
【００９１】
毎日の溶解を0.01M PBS溶液中、37℃で行い、メッシュ抽出を、30：70の0.5M酢酸／アセトニトリル希釈剤中で行った。溶解データ用の全サンプルを、Tyvek蓋材付きのPETEガードを備えたPETEトレイ中に包装し、5.7g注入サイクルでVHP滅菌した。コーティング重量により得られる薬物負荷として理論的な薬物負荷を用いて回復パーセントを決定し、実際の薬物負荷を、HPLC分析を通じた薬物検出から算出した。メッシュ上の薬物送達に関する抽出結果を下記の表3に示す。
【表３】
【００９２】
図8は、魚油およびビタミンEに由来するコーティングでコーティングされ、0.01M PBS溶液中で8日間にわたって抗増殖薬が供給された、コーティングされたメッシュ構造からの抗増殖薬の放出を例示する。図9は、魚油およびビタミンEに由来するコーティングでコーティングされ、0.01M PBS溶液中で8日間にわたって抗増殖薬が供給された、コーティングされたメッシュ構造からの抗増殖薬の放出を例示する。図10は、魚油およびビタミンEに由来するコーティングでコーティングされ、0.01M PBS溶液中で8日間にわたって抗増殖薬が供給された、コーティングされたメッシュ構造からの抗増殖薬（黒塗り菱形）および薬物分解生成物（黒塗り四角）の放出を例示する。図11は、魚油およびビタミンEに由来するコーティングでコーティングされ、0.01M PBS溶液中で8日間にわたって抗増殖薬が供給された、コーティングされたメッシュ構造からの、薬物分解生成物で標準化された抗増殖薬の放出を例示する。
【００９３】
図12は、魚油およびビタミンEに由来するコーティングでコーティングされ、抗増殖薬が供給された、メッシュモノフィラメントのコーティング分布を例示する光学顕微鏡画像である。同様に、図13は、魚油およびビタミンEに由来するコーティングでコーティングされ、抗増殖薬が供給された、メッシュニット構造のコーティング分布を例示する光学顕微鏡画像である。
【００９４】
本発明の数多くの変形および代替態様は、前述の説明に鑑み、当業者には明らかであると考えられる。したがって、この説明は、単に例示的であると解釈すべきであり、本発明を実施するための最良の形態を当業者に教示することを目的とする。構造の詳細は、本発明の精神から逸脱することなく実質的に変動することがあり、添付の特許請求の範囲の範囲内にあるすべての変形の排他的使用は留保される。添付の特許請求の範囲および適用可能な法規則により要求される範囲でのみ、本発明が限定されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される、生体適合性メッシュ構造；および
複数の間隙がコーティングされないように維持しながらストランドを被覆する、魚油由来のコーティング
を含む、コーティングされた外科用メッシュ。
【請求項２】
コーティングがビタミンEをさらに含む、請求項1記載のメッシュ。
【請求項３】
治療薬の溶解度を増加させるために、コーティングする前に魚油とビタミンEとの比を変動させることができる、請求項2記載のメッシュ。
【請求項４】
魚油対ビタミンEの比が重量比で少なくとも約80：20である、請求項2記載のメッシュ。
【請求項５】
コーティングが少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項1記載のメッシュ。
【請求項６】
治療薬が、抗酸化剤、抗炎症薬、抗凝固薬、脂質代謝を変化させる薬物、抗増殖薬、抗悪性腫瘍薬、組織成長刺激薬、機能性タンパク質／因子送達剤、抗感染症薬、イメージング剤、麻酔薬、化学療法薬、組織吸収増強剤、癒着防止剤、殺菌薬、鎮痛薬、プロドラッグ、および消毒薬からなる群より選択される薬剤を含む、請求項5記載のメッシュ。
【請求項７】
対象に装置を埋め込んだ後に制御された様式で治療薬を放出するようにコーティングが調合されている、請求項1記載のメッシュ。
【請求項８】
メッシュ上にコーティングを塗布する前にコーティングが少なくとも部分的に硬化した状態である、請求項1記載のメッシュ。
【請求項９】
コーティングが少なくとも部分的に硬化した状態でメッシュ上に所在するように、メッシュ上にコーティングを塗布した後でコーティングが硬化条件に供される、請求項1記載のメッシュ。
【請求項１０】
複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される、生体適合性メッシュ構造を与える工程；
魚油由来のコーティングを調製する工程；および
複数の間隙がコーティングされないように維持しながらストランドを被覆するコーティングを生体適合性メッシュ構造に塗布する工程
を含む、コーティングされた外科用メッシュを作製する方法。
【請求項１１】
コーティングがビタミンEをさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
約80重量％の魚油と約20重量％のビタミンEとを混合することでコーティングを調製する、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
コーティングを生体適合性メッシュ構造に塗布する前に、1つまたは複数の治療薬をコーティングに溶解させる工程をさらに含む、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
溶媒に溶解した1つまたは複数の治療薬で生体適合性メッシュ構造をコーティングする工程をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１５】
コーティングが約0.1から50重量％の間の治療薬を含む、請求項10記載の方法。
【請求項１６】
コーティングが約6から7重量％の間の治療薬を含む、請求項10記載の方法。
【請求項１７】
コーティングが、生体適合性メッシュ構造上に約15mg/in2の量で分散している、請求項10記載の方法。
【請求項１８】
コーティングを塗布する前に生体適合性メッシュ構造を処理する工程をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１９】
コーティングする前に生体適合性メッシュ構造を処理することで、コーティングとメッシュとの間の接着力を向上させ、コーティングの流動および滞留を減少させ、より連続したコーティング（continuous coating）を与える、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
メッシュ上にコーティングを塗布する前にコーティングが少なくとも部分的に硬化した状態である、請求項10記載の方法。
【請求項２１】
硬化が、熱、紫外線、化学的手段、および反応性ガスを含む硬化機構の群より選択される硬化機構を適用することを含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
コーティングを生体適合性メッシュ構造に塗布した後にコーティングを部分的に硬化する工程をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項２３】
硬化が、熱、紫外線、化学的手段、および反応性ガスを含む硬化機構の群より選択される硬化機構を適用することを含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
生体適合性メッシュ構造およびコーティングを包装および滅菌する工程をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項２５】
滅菌工程を、気化した過酸化水素、エチレンオキシド（ETO）ガス、γ線または電子線を用いる放射線、蒸気、およびガスプラズマにより行う、請求項24記載の方法。
【請求項１】
複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される、生体適合性メッシュ構造；および
複数の間隙がコーティングされないように維持しながらストランドを被覆する、魚油由来のコーティング
を含む、コーティングされた外科用メッシュ。
【請求項２】
コーティングがビタミンEをさらに含む、請求項1記載のメッシュ。
【請求項３】
治療薬の溶解度を増加させるために、コーティングする前に魚油とビタミンEとの比を変動させることができる、請求項2記載のメッシュ。
【請求項４】
魚油対ビタミンEの比が重量比で少なくとも約80：20である、請求項2記載のメッシュ。
【請求項５】
コーティングが少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項1記載のメッシュ。
【請求項６】
治療薬が、抗酸化剤、抗炎症薬、抗凝固薬、脂質代謝を変化させる薬物、抗増殖薬、抗悪性腫瘍薬、組織成長刺激薬、機能性タンパク質／因子送達剤、抗感染症薬、イメージング剤、麻酔薬、化学療法薬、組織吸収増強剤、癒着防止剤、殺菌薬、鎮痛薬、プロドラッグ、および消毒薬からなる群より選択される薬剤を含む、請求項5記載のメッシュ。
【請求項７】
対象に装置を埋め込んだ後に制御された様式で治療薬を放出するようにコーティングが調合されている、請求項1記載のメッシュ。
【請求項８】
メッシュ上にコーティングを塗布する前にコーティングが少なくとも部分的に硬化した状態である、請求項1記載のメッシュ。
【請求項９】
コーティングが少なくとも部分的に硬化した状態でメッシュ上に所在するように、メッシュ上にコーティングを塗布した後でコーティングが硬化条件に供される、請求項1記載のメッシュ。
【請求項１０】
複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される、生体適合性メッシュ構造を与える工程；
魚油由来のコーティングを調製する工程；および
複数の間隙がコーティングされないように維持しながらストランドを被覆するコーティングを生体適合性メッシュ構造に塗布する工程
を含む、コーティングされた外科用メッシュを作製する方法。
【請求項１１】
コーティングがビタミンEをさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
約80重量％の魚油と約20重量％のビタミンEとを混合することでコーティングを調製する、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
コーティングを生体適合性メッシュ構造に塗布する前に、1つまたは複数の治療薬をコーティングに溶解させる工程をさらに含む、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
溶媒に溶解した1つまたは複数の治療薬で生体適合性メッシュ構造をコーティングする工程をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１５】
コーティングが約0.1から50重量％の間の治療薬を含む、請求項10記載の方法。
【請求項１６】
コーティングが約6から7重量％の間の治療薬を含む、請求項10記載の方法。
【請求項１７】
コーティングが、生体適合性メッシュ構造上に約15mg/in2の量で分散している、請求項10記載の方法。
【請求項１８】
コーティングを塗布する前に生体適合性メッシュ構造を処理する工程をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１９】
コーティングする前に生体適合性メッシュ構造を処理することで、コーティングとメッシュとの間の接着力を向上させ、コーティングの流動および滞留を減少させ、より連続したコーティング（continuous coating）を与える、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
メッシュ上にコーティングを塗布する前にコーティングが少なくとも部分的に硬化した状態である、請求項10記載の方法。
【請求項２１】
硬化が、熱、紫外線、化学的手段、および反応性ガスを含む硬化機構の群より選択される硬化機構を適用することを含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
コーティングを生体適合性メッシュ構造に塗布した後にコーティングを部分的に硬化する工程をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項２３】
硬化が、熱、紫外線、化学的手段、および反応性ガスを含む硬化機構の群より選択される硬化機構を適用することを含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
生体適合性メッシュ構造およびコーティングを包装および滅菌する工程をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項２５】
滅菌工程を、気化した過酸化水素、エチレンオキシド（ETO）ガス、γ線または電子線を用いる放射線、蒸気、およびガスプラズマにより行う、請求項24記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２０１０−５０８８９７（Ｐ２０１０−５０８８９７Ａ）
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３５２９９（Ｐ２００９−５３５２９９）
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２９４４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５７３４４
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５０６０８７００４）アトリウム メディカル コーポレーション (8)
【氏名又は名称原語表記】ＡＴＲＩＵＭ ＭＥＤＩＣＡＬ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【住所又は居所原語表記】５ Ｗｅｎｔｗｏｒｔｈ Ｄｒｉｖｅ， Ｈｕｄｓｏｎ， ＮＨ０３０５１ （ＵＳ）．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２９４４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５７３４４
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５０６０８７００４）アトリウム メディカル コーポレーション (8)
【氏名又は名称原語表記】ＡＴＲＩＵＭ ＭＥＤＩＣＡＬ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【住所又は居所原語表記】５ Ｗｅｎｔｗｏｒｔｈ Ｄｒｉｖｅ， Ｈｕｄｓｏｎ， ＮＨ０３０５１ （ＵＳ）．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]