ジヒドロピロロキノリン誘導体
【課題】ＮＫ受容体拮抗薬として有用な化合物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基等を示し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ結合手等を示し、
Ｘ３は置換基を有するメチレン基を示し、Ｙは結合手等を示し、Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素基等を示す。］で表される化合物またはその塩。
【解決手段】式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基等を示し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ結合手等を示し、
Ｘ３は置換基を有するメチレン基を示し、Ｙは結合手等を示し、Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素基等を示す。］で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なジヒドロピロロキノリン誘導体及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳動物ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ（以下、ＮＫＡと略す）およびニューロキニンＢ（以下、ＮＫＢと略す）が知られている。これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３、以下それぞれＮＫ１、ＮＫ２、ＮＫ３と略す）に結合することによって、さまざまな生物活性を発揮することが知られている。
特に、ＮＫ２受容体の拮抗薬は、ニューロキニンA依存性の病理の予防及び治療に有用であると考えられるが、それらは、肺疾患（特に、喘息の気管支痙攣、咳、慢性閉塞性肺疾患並びに肺過敏）、胃腸管疾患（特に、腸管痙攣、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍のない消化不良、胃食道逆流症及びＧＩ管障害）、中枢神経疾患（例、鬱、不安症）、泌尿器疾患（例、排尿障害）、鎮痛疾患（例、神経性疼痛、リウマチなどの炎症性疾患に伴う疼痛など）などの疾患の予防及び治療において有用であると考えられる（非特許文献１）。
このような、ＮＫ２受容体の拮抗薬として、ヘキサヒドロピロロキノリン誘導体及びその製造方法の開示がある（特許文献１）。また、ＮＫ２受容体の拮抗薬として、ジヒドロピロロキノリン誘導体及びその製造方法の開示もある（特許文献２）。
しかし、なお、より優位な活性を有する化合物が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００８−１５３０２７号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００５−１０５８０２号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Expert Opin. Ther. Targets,2003年,7巻(3),343頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れたＮＫ２受容体拮抗作用を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、ジヒドロピロロキノリン誘導体の中でも、その側鎖として、これまでと異なる置換基を有する環状炭化水素基を有する化合物がより優れたＮＫ２受容体拮抗作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
[１]
式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｒは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基を示し、
Ｘ３は置換基を有するメチレン基を示し、
Ｙは結合手または置換基を有していてもよいイミノ基（−ＮＨ−）を示し、
Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略称する場合がある。）；
[２]
Ｘ３が(1)フッ素原子及び(2)フッ素原子で置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を有するメチレン基である前記[1]記載の化合物；
[３]
Ｘ１がエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、Ｘ２がメチレン（−ＣＨ２−）である前記[1]記載の化合物；
[４]
Ｘ３がフッ素原子を有するメチレン基である前記[2]記載の化合物；
【０００９】
[５]
Ｒが置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基である前記[1]記載の化合物；
[６]
Ａがフッ素原子で置換されてもよいベンゼン環である前記[1]記載の化合物；
[７]
Ｙが結合手またはイミノ基（−ＮＨ−）である前記[1]記載の化合物；
[８]
Ｚが置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基である前記[1]記載の化合物；
[９]
前記[1]記載の化合物のプロドラッグ；
[１０]
前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗剤；
[１１]
前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるニューロキニン２（ＮＫ２）受容体拮抗剤；
[１２]
前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
[１３]
消化器疾患または中枢疾患の予防・治療剤である前記[12]記載の医薬；
[１４]
消化器疾患が、機能性消化管疾患である前記[13]記載の医薬；
【００１０】
[１５]
機能性消化管疾患が、過敏性腸症候群または機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）である前記[14]記載の医薬；
[１６]
哺乳動物に対し、前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする消化器疾患または中枢疾患の予防・治療方法；
[１７]
消化器疾患が、機能性消化管疾患である前記[16]記載の予防・治療方法；
[１８]
機能性消化管疾患が、過敏性腸症候群または機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）である前記[17]記載の予防・治療方法；
[１９]
消化器疾患または中枢疾患の予防・治療剤を製造するための前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
[２０]
消化器疾患が、機能性消化管疾患である前記[19]記載の使用；
[２１]
機能性消化管疾患が、過敏性腸症候群または機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）である前記[20]記載の使用；
[２２]
哺乳動物に対し、前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＮＫ２受容体拮抗方法；
[２３]
ＮＫ２受容体拮抗剤を製造するための前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、ＮＫ受容体拮抗薬、特にＮＫ２受容体拮抗薬として有用な化合物（Ｉ）であるジヒドロピロロキノリン誘導体が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明について、以下詳細に説明する。
Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」とは、置換又は無置換のベンゼン環を示し、その置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ基；
(3)水酸基；
(4)カルバモイル基；
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(6)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を示す。
「Ｃ１−３アルキル基」とは、炭素数１から３の直鎖又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
「Ｃ１−３アルコキシ基」とは、炭素数１から３の直鎖又は分枝状アルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」としては、メチル基、エチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基，シアノメチル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルジフルオロメチル基、２−シアノエチル基、２−カルバモイルエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、ジフルオロヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、シアノジフルオロメトキシ基、カルバモイルジフルオロメトキシ基、２−シアノエトキシ基、２−カルバモイルエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられる。
【００１３】
「置換基を有していてもよいベンゼン環」におけるベンゼン環の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)水酸基；
(3)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(4)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が好ましく、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メチル基、エチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基がより好ましく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メチル基、メトキシ基がさらに好ましい。
置換基の置換位置は、置換可能な位置のいずれでもよく、８位がより好ましい。
置換基数は、０個から４個までが可能であり、２以下が好ましく、０又は１がより好ましい。
【００１４】
Ｒ又はＺで示される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、置換又は無置換の複素環基を示す。「複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし３種、１ないし５個のヘテロ原子を含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基を示し、非芳香族複素環基又は芳香族複素環基を示す。
「非芳香族複素環基」とは、芳香族性を示さない単環、２環又は３環式複素環基を示し、オキサゾリジニル基（２−オキサゾリジニル基、４−オキサゾリジニル基、５−オキサゾリジニル基等）、イミダゾリジニル基（１−イミダゾリジニル基、２−イミダゾリジニル基、４−イミダゾリジニル基等）、イミダゾリニル基（１−イミダゾリニル基、２−イミダゾリニル基、４−イミダゾリニル基等）、アジリジニル基（１−アジリジニル基、２−アジリジニル基等）、アゼチジニル基（１−アゼチジニル基、２−アゼチジニル基等）、ピロリジニル基（１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基等）、ピペリジニル基（１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基等）、アゼパニル基（１−アゼパニル基、２−アゼパニル基、３−アゼパニル基、４−アゼパニル基等）、アゾカニル基（１−アゾカニル基、２−アゾカニル基、３−アゾカニル基、４−アゾカニル基等）、ピペラジニル基（１，４−ピペラジン−１−イル基、１，４−ピペラジン−２−イル基等）、ジアゼパニル基（１，４−ジアゼパン−１−イル基、１，４−ジアゼパン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−５−イル基、１，４−ジアゼパン−６−イル基等）、ジアゾカニル基（１，４−ジアゾカン−１−イル基、１，４−ジアゾカン−２−イル基、１，４−ジアゾカン−５−イル基、１，４−ジアゾカン−６−イル基、１，５−ジアゾカン−１−イル基、１，５−ジアゾカン−２−イル基、１，５−ジアゾカン−３−イル基等）、１−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、インドリル基、ジヒドロキノリル基等が挙げられる。
【００１５】
「芳香族複素環基」とは、芳香族性を有する単環、２環又は３環式複素環基を示し、ピロリル基（１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基等）、フリル基（２−フリル基、３−フリル基等）、チエニル基（２−チエニル基、３−チエニル基等）、ピラゾリル基（１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基等）、イミダゾリル基（１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基等）、イソオキサゾリル基（３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基等）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基等）、イソチアゾリル基（３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基等）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基等）、トリアゾリル基（１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基等）、オキサジアゾリル基（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基等）、チアジアゾリル基（１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基等）、テトラゾリル基、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等）、ピリダジニル基（３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基等）、ピリミジニル基（２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基等）、ピラジニル基、イソインドリル基（１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、３−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、６−イソインドリル基、７−イソインドリル基等）、インドリル基（１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基等）、ベンゾ［ｂ］フラニル基（２−ベンゾ［ｂ］フラニル基、３−ベンゾ［ｂ］フラニル基、４−ベンゾ［ｂ］フラニル基、５−ベンゾ［ｂ］フラニル基、６−ベンゾ［ｂ］フラニル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基等）、ベンゾ［ｃ］フラニル基（１−ベンゾ［ｃ］フラニル基、４−ベンゾ［ｃ］フラニル基、５−ベンゾ［ｃ］フラニル基等）、ベンゾ［ｂ］チエニル基、（２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、４−ベンゾ［ｂ］チエニル基、５−ベンゾ［ｂ］チエニル基、６−ベンゾ［ｂ］チエニル基、７−ベンゾ［ｂ］チエニル基等）、ベンゾ［ｃ］チエニル基（１−ベンゾ［ｃ］チエニル基、４−ベンゾ［ｃ］チエニル基、５−ベンゾ［ｃ］チエニル基等）、インダゾリル基（１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基等）、ベンゾイミダゾリル基（１−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル基、４−ベンゾイミダゾリル基、５−ベンゾイミダゾリル基等）、１，２−ベンゾイソオキサゾリル基（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル基、１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル基、１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル基、１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル基、１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル基等）、ベンゾオキサゾリル基（２−ベンゾオキサゾリル基、４−ベンゾオキサゾリル基、５−ベンゾオキサゾリル基、６−ベンゾオキサゾリル基、７−ベンゾオキサゾリル基等）、１，２−ベンゾイソチアゾリル基（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル基、１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル基、１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル基、１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル基、１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル基等）、ベンゾチアゾリル基（２−ベンゾチアゾリル基、４−ベンゾチアゾリル基、５−ベンゾチアゾリル基、６−ベンゾチアゾリル基、７−ベンゾチアゾリル基等）、イソキノリル基（１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基等）、キノリル基（２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、８−キノリル基等）、シンノリニル基（３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基等）、フタラジニル基（１−フタラジニル基、４−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、７−フタラジニル基、８−フタラジニル基等）、キナゾリニル基（２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基等）、キノキサリニル基（２−キノキサリニル基、３−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、７−キノキサリニル基、８−キノキサリニル基等）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル基（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル基等）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル基等）等が挙げられる。
【００１６】
「非芳香族複素環基」として好ましいものは、２−オキサゾリジニル基、４−オキサゾリジニル基、５−オキサゾリジニル基、１−イミダゾリジニル基、２−イミダゾリジニル基、４−イミダゾリジニル基、１−イミダゾリニル基、２−イミダゾリニル基、４−イミダゾリニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−アゼパニル基、１，４−ピペラジン−１−イル基、１−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、インドリル基、ジヒドロキノリル基等が挙げられ、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１，４−ピペラジン−１−イル基、１−モルホリニル基がより好ましい。
「芳香族複素環基」として好ましいものは、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、１−ピロリル、４−チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４−イソオキサゾリル等が挙げられ、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−オキサゾリル、４−イソオキサゾリルがより好ましい。
複素環基としては芳香族複素環が好ましい。
【００１７】
「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ基；
(3)水酸基；
(4)カルバモイル基；
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(6)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基；
(7)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４環状炭化水素基;
(8)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基が挙げられる。
「ハロゲン原子」、「Ｃ１−３アルキル基」、「Ｃ１−３アルコキシ基」及び「複素環基」は、前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」にて例示したものと同意義である。
【００１８】
「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」とは、炭素数１から６の直鎖又は分枝状アルキル基で置換されたカルボニルオキシ基を示し、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、イソプロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ３−１４環状炭化水素基」とは、炭素数３から１４の単環又は多環であり、芳香族性又は非芳香族性の炭化水素基を示し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−アンスリル基、テトラヒドロナフチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基、１−インダニル基、２−インダニル基、４−インダニル基、１−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基、２−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基、７−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基等が挙げられる。好ましくは芳香族炭化水素基であり、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が好ましくフェニル基がより好ましい。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」としては、メチル基、エチル基、シアノメチル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ジフルオロヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、シアノメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、シアノジフルオロメトキシ基、カルバモイルジフルオロメトキシ基、アセトキシエトキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられる。
【００１９】
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４環状炭化水素基」としては、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２,３−ジメトキシフェニル基、シクロプロピル、１−アダマンチル等が挙げられ、置換基の置換位置は、置換可能な位置のいずれでもよく、置換基数は０〜２が好ましく、０又は１がより好ましい。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基」としては、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、３−メチル−１−ピラゾリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、４−メチル−１−イミダゾリル基、２−チエニル基、５−クロロ−２−チエニル基、３−チエニル基、５−クロロ−３−チエニル基、１−ピロリル基、１−ピペリジニル基、２−メチル−４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−メチル‐５−オキサゾリル基、３−メチル−４−イソオキサゾリル基等が挙げられ、置換基の置換位置は、置換可能な位置のいずれでもよく、置換基数は０〜２が好ましく、０又は１がより好ましい。
「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)水酸基；
(3)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(4)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基；
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４環状炭化水素基;
(6)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基が好ましく、
フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、フェニル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、３−メチル−１−ピラゾリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、４−メチル−１−イミダゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−メチル−４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−メチル−５−オキサゾリル基、３−メチル−４−イソオキサゾリル基がより好ましく、フッ素、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピラゾリル基、３−メチル−１−ピラゾリル基、２−メチル−４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−メチル‐５−オキサゾリル基、３−メチル−４−イソオキサゾリル基がさらに好ましい。
【００２０】
Ｒ又はＺで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、置換又は無置換の炭化水素基を示す。「炭化水素基」とは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及び芳香族炭化水素基を示す。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１から６の直鎖又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２から６の直鎖又は分枝状アルケニル基を示し、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２から６の直鎖又は分枝状アルキニル基を示し、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３から８のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基、２−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基、７−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基等が挙げられる。
「芳香族炭化水素基」とは、炭素数６から１４の単環、２環又は３環の芳香族性を有する炭化水素基を示し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−アンスリル基等のＣ６−１４アリール基が挙げられる。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ基；
(3)水酸基；
(4)カルバモイル基；
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(6)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基；
(7)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４環状炭化水素基;
(8)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基が挙げられる。
【００２１】
「ハロゲン原子」、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基」、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４環状炭化水素基」及び「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基」は前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」にて例示したもの、又は前記「置換基を有していてもよい複素環基」にて例示したものと同意義である。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(3)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基；
(4)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４環状炭化水素基;
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基が好ましく、
フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、フェニル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、３−メチル−１−ピラゾリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、４−メチル−１−イミダゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−メチル−４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−メチル−５−オキサゾリル基、３−メチル−４−イソオキサゾリル基がより好ましく、フッ素、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピラゾリル基、３−メチル−１−ピラゾリル基、２−メチル−４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−メチル‐５−オキ
サゾリル基、３−メチル−４−イソオキサゾリル基がさらに好ましい。
【００２２】
Ｘ１又はＸ２で示される「置換基を有していてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基」とは、置換又は無置換の２価のＣ１−５鎖状炭化水素基を示す。「２価のＣ１−５鎖状炭化水素基」とは、炭素数１から５の鎖状炭化水素の２価基を示し、メチレン基（−ＣＨ２−）、エチレン基（−（ＣＨ２）２−）、プロピレン基（−（ＣＨ２）３−）、ブチレン基（−（ＣＨ２）４−）、ペンチレン基（−（ＣＨ２）５−）等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基」におけるＣ１−５鎖状炭化水素基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ基；
(3)水酸基；
(4)カルバモイル基；
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(6)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」及び「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基」は前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」にて例示したものと同意義である。
【００２３】
「置換基を有していてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基」におけるＣ１−５鎖状炭化水素基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)水酸基；
(3)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(4)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が好ましく、
ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基がより好ましく、フッ素、塩素、水酸基がもっとも好ましい。置換基の数は０ないし２個が好ましく、０ないし１個がより好ましく、０個（無置換）がもっとも好ましい。
Ｘ３で示される「置換基を有するメチレン基」におけるメチレン基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ基；
(3)水酸基；
(4)カルバモイル基；
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(6)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基」は前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」にて例示したものと同意義である。
【００２４】
「置換基を有するメチレン基」におけるメチレン基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)水酸基；
(3)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(4)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が好ましく、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メチル基、エチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基がより好ましく、フッ素原子およびモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基がさらに好ましい。置換基の数は1又は２個が好ましく、２個がより好ましい。
Ｙで示される「置換基を有していてもよいイミノ基（−ＮＨ−）」とは、置換又は無置換のイミノ基を示し、その置換基としては、
(1)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基及び１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基及び１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
(3)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基及び１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基；
(4)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基及び１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよい複素環基が挙げられる。
【００２５】
「ハロゲン原子」、「炭化水素基」、「Ｃ３−１４環状炭化水素基」「複素環基」「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「芳香族炭化水素基」は、前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」にて例示したもの、前記「置換基を有していてもよい複素環基」にて例示したもの、又は前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」にて例示したものと同意義である。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１から６の直鎖又は分枝状アルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基」としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、２−プロペニルアミノ基、２−プロピニルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ基等が挙げられる。
「炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２６】
「炭化水素基で置換されたカルボニル基」としては、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、プロピオロイル基、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基、シクロプロパンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基等が挙げられる。
「炭化水素基で置換されたチオ基」としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、２−プロペニルチオ基、２−プロピニルチオ基、シクロヘキシルチオ基、フェニルチオ基等が挙げられる。
「炭化水素基で置換されたスルフィニル基」としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、２−プロペニルスルフィニル基、２−プロピニルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基等が挙げられる。
「炭化水素基で置換されたスルホニル基」としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、２−プロペニルスルホニル基、２−プロピニルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、フェニルスルホニル基等が挙げられる。
「１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、２−プロペニルカルバモイル基、２−プロピニルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、シクロヘキシルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基等が挙げられる。
【００２７】
「置換基を有していてもよいイミノ基（−ＮＨ−）」におけるイミノ基（−ＮＨ−）の置換基としては、
(1)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基及び１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換され
ていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基及び１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基が好ましく、
メチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチルアミノエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、２−メチルチオエチル基，２−メチルスルホニルエチル基、２−フェニルチオエチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ジエチルカルバモイルメチル基がより好ましく、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基がもっとも好ましい。
【００２８】
Ａ環としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、及び、
（４）ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましく、
ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基及び２−ヒドロキシエトキシ基から選択される１から３個の置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましく、
より好ましくは８位にフッ素原子を有していてもよいベンゼン環であり、もっとも好ましくは無置換のベンゼン環である。
Ｒとしては、
水素原子、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、
水素原子；ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基若しくは４−イソオキサゾリル基；又は無置換のフェニル基がより好ましく、
水素原子、フェニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、又は１−（ピバロイルオキシメチル）−２−イミダゾリル基がさらに好ましく、フェニル基、３−チエニル基、又は２−イミダゾリル基がもっとも好ましい。
【００２９】
Ｚとしては、
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、
無置換のフェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されたフェニル基、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい１−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基若しくは４−イソオキサゾリル基を有するフェニル基がより好ましく、
フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、４−ビフェニリル基、４−（３−メチル−１−ピラゾリル）フェニル基、４−（１−ピラゾリル）フェニル基、４−（２−メチル−４−チアゾリル）フェニル基、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル基、４−（２−オキサゾリル）フェニル基、４−（５−オキサゾリル）フェニル基、４−（２−メチル‐５−オキサゾリル）フェニル基、又は４−（３−メチル−４−イソオキサゾリル）フェニル基がさらに好ましく、４−（３−メチル−１−ピラゾリル）フェニル基、又は４−（１−ピラゾリル）フェニル基がもっとも好ましい。
【００３０】
Ｘ１およびＸ２としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）ハロゲン原子及び水酸基から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、及び、
（４）ハロゲン原子及び水酸基から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基が好ましく、
ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基から選択される０ないし２個の置換基を有していてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基がより好ましく、
無置換の２価のＣ１−５鎖状炭化水素基がさらに好ましく、一方がメチレン（―ＣＨ２―）であり、かつ他方がエチレン（―（ＣＨ２）２―）である態様がもっとも好ましい。
Ｘ３としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）ハロゲン原子及び水酸基から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、及び、
（４）ハロゲン原子及び水酸基から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されているメチレン基が好ましく、
ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基から選択される１又は２個の置換基で置換されているメチレン基がより好ましく、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、フルオロメチレン（−ＣＨＦ−）、ビス（トリフルオロメチル）メチレン（−Ｃ（ＣＦ３）２−、又は（トリフルオロメチル）メチレン（−ＣＨ（ＣＦ３）−）がさらに好ましく、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）がもっとも好ましい。
【００３１】
Ｙとしては、
結合手；イミノ基（無置換）；ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基及びチオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基；又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基及びチオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルイミノ基が好ましく、
結合手、イミノ基（無置換）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、１又は２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基がより好ましく、
結合手、イミノ基（無置換）、メチルイミノ基、エチルイミノ基、２−ヒドロキシエチルイミノ基、２−ジメチルアミノエチルイミノ基、カルボキシメチルイミノ基、又はメトキシカルボニルメチルイミノ基がさらに好ましく、結合手、又はイミノ基（無置換）がもっとも好ましい。
Ａ環が無置換又はハロゲン原子で置換されているとき、Ｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基が好ましく、Ｚはハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい１−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基若しくは４−イソオキサゾリル基を有するフェニル基が好ましく、Ｘ１及びＸ２は無置換の２価のＣ１−５鎖状炭化水素基が好ましく、Ｘ３はハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基から選択される１又は２個の置換基で置換されているメチレン基が好ましく、Ｙとしては結合手、イミノ基（無置換）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、１又は２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基が好ましい。
【００３２】
化合物（Ｉ）としては以下の化合物が好ましい。
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド臭化水素酸塩
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド塩酸塩
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド塩酸塩
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（４−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（４−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド塩酸塩
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（８−フルオロ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（８−フルオロ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド塩酸塩
【００３３】
本願発明化合物は構造に起因する異性体が生じる場合があり、それら光学活性異性体又は立体異性体及びそれらの混合物も本願発明に含まれる。
また、本願発明化合物は塩を形成する場合、又、水和物又は/及び溶媒和物を形成する場
合もあるが、いずれの場合も本願発明に含まれる。
本願発明化合物の塩とは、薬学的に許容される塩であり、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等との塩が挙げられ、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
水和物又は/及び溶媒和物とは、水和物又は溶媒和物及びそれらの混合の何れであってもよい。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本願発明化合物に含まれる。同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識された化合物および重水素変換体も、本願発明化合物に含まれる。
本願発明化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式１に示す方法で合成できる。
なお、反応式中の各化合物は、記載を省略しているが、本願発明化合物も含め、それぞれ記載された構造式の化合物のエナンチオマーをも示し、包含する。反応式中の各化合物は、塩を形成していてもよい。このような塩としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００３４】
また、反応式中の各化合物は水和物又は/及び溶媒和物の何れであってもよい。該水和物等としては、０．２３水和物、０．５水和物、１水和物、１水和物１溶媒和物、２溶媒和物等が挙げられる。
各工程で得られた化合物は、その反応液を粗製物として直接次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、たとえば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
以下にその反応式の略図を示した。略図中、Ｐ（Ｐ１，Ｐ２，Ｐ３）は保護基あるいは水素を示す。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、メチル基等のＣ１−６アルキル基を示す。その他の各記号は前記と同意義である。
Ｐで示される保護基としては、ペプチド化学などで一般的に用いられる基等が挙げられる。Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）に記載の基等が挙げられる。Ｐ１、Ｐ２としては、具体的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。Ｐ３としては、具体的には、エチル基、メチル基等が挙げられる。
いずれの工程においても、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応又は置換基交換反応を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせることにより、各工程の化合物を合成することができる。
反応式１
【００３５】
【化２】
化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶａ）の３化合物の３成分縮合反応により、化合物（Ｖ）を合成し（工程１）、化合物（Ｖ）の保護基を脱保護して化合物（ＶＩ）とした後（工程２）、化合物（ＶＩ）のアミノ基を化合物（ＶＩＩ）でアシル化する（工程３）ことにより、化合物（ＩＸ）を製造することができる。また、化合物（ＩＶａ）の代わりに化合物（ＩＶｂ）あるいは化合物（ＩＶｃ）を用いてもよい。一方、化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）でアシル化して化合物（Ｘ）として（工程４）、化合物（Ｘ）の保護基を脱保護して化合物（ＸＩ）とした後（工程５）、化合物（ＸＩ）のアミンを化合物（ＸＩＩａ）でアシル化する（工程６）ことにより、化合物（ＩＸ）を製造することができる。この時、化合物（ＸＩＩａ）の代わりに化合物（ＸＩＩｂ）を用いてもよい。化合物（ＩＸ）から酸化反応により化合物（Ｉ）を製造することができる（工程７）。
【００３６】
（工程１）
化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶａ）の３化合物の３成分縮合反応により、化合物（Ｖ）を合成する方法である。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）の使用量１モルに対して、約１モルないし２モル、好ましくは約１モルないし１．２モルである。化合物（ＩＶａ）の使用量は、化合物（ＩＩ）の使用量１モルに対して、約１モルないし２モル、好ましくは約１モルないし１．２モルである。触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）の使用量１モルあたり、約０．０１モルないし２モル、好ましくは約０．１モルないし１モルである。触媒としては、プロトン酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、３，４−ジヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、塩酸、硫酸、リン酸等）及びルイス酸（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＡｌＣｌ３、ＩｎＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＺｒＣｌ４、ＨｆＣｌ４，Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｙ（ＯＴｆ）３、Ｌａ（ＯＴｆ）３、Ｅｕ（ＯＴｆ）３、Ｄｙ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（ＯＴｆ）３等）等を用いることができる。必要に応じて、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤を加えてもよい。脱水剤の使用量は化合物（ＩＩ）の使用量１モルに対して、約１〜２０モルであり、好ましくは約１〜１０モル程度である。
本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、アセトニトリル、トルエン等が好ましい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。本反応では、エンド体の化合物（Ｖ）とエキソ体の化合物（Ｖ）の立体異性体混合物が得られる場合が多い。
（工程２）
化合物（Ｖ）の保護基を脱保護により、化合物（ＶＩ）を合成する方法である。本反応は保護基Ｐ１の種類により変わるが、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）に記載の方法が挙げられる。
保護基Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、例えば、反応剤として塩酸の酢酸エチル溶液あるいはトリフルオロ酢酸が用いられる。必要に応じて、メタノール、エタノール、テトラヒドフラン、アセトニトリル、酢酸エチルを溶媒として加えてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
保護基Ｐ１がベンジルオキシカルボニル基の場合、例えば、反応剤として水素雰囲気下、パラジウム炭素が用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノールが好ましい。反応温度は、通常０℃ないし６０℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【００３７】
（工程３）
化合物（ＶＩ）のアミノ基を適当な縮合剤及び必要により塩基の存在下、化合物（ＶＩＩ）でアシル化して化合物（ＩＸ）を合成する方法である。
化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）の使用量１モルに対して、約１モルないし２モル、好ましくは約１モルないし１．２モルである。縮合剤の使用量は、化合物（ＶＩ）の使用量１モルあたり、約１モルないし１０モル、好ましくは約１モルないし１．２モルである。縮合剤としては、カルボジイミド類（ＤＣＣ（すなわち、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＷＳＣ（すなわち、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＤＩＣ（すなわち、２−ジメチルアミノイソプロピルクロリド塩酸塩）等）、リン酸誘導体（シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、ＢＯＰ−Ｃｌ（すなわち、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド）等）等が挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。添加剤の使用量は化合物（ＶＩ）の使用量１モルに対して、約１〜２モルであり、好ましくは約０．０５〜１．２モル程度である。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類、アンモニア又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、これらの溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
また、化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩ）の反応性誘導体（酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）と、公知の方法によって、反応させることにより得ることもできる。
（工程４）
化合物（ＶＩ）のアミノ基を化合物（ＶＩＩＩ）でアシル化して化合物（Ｘ）を合成する方法であり、工程３と同様の方法が用いられる。
【００３８】
（工程５）
化合物（Ｘ）の保護基を脱保護により、化合物（ＸＩ）を合成する方法であり、工程２と同様の方法が用いられる。
（工程６）
化合物（ＸＩ）のアミノ基を化合物（ＸＩＩａ）または化合物（ＸＩＩｂ）でアシル化して化合物（ＩＸ）を合成する方法である。
化合物（ＸＩＩａ）を用いる場合は工程３と同様の方法が用いられる。
化合物（ＸＩＩｂ）を用いる場合は、必要により塩基の存在下で反応を行う。化合物（ＸＩＩｂ）の使用量は、化合物（ＸＩ）の使用量１モルに対して、約１モルないし２モル、好ましくは約１モルないし１．２モルである。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類、アンモニア又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、これらの溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
化合物（ＸＩＩｂ）の合成方法としては、実験化学講座第５版１４巻（２００５年、丸善出版）、実験化学講座第４版２０巻（１９９２年、丸善出版）等に記載のイソシアナートの合成方法等が採用できる。
【００３９】
（工程７）
化合物（ＩＸ）を適当な酸化剤で処理することによって相当する化合物（Ｉ）に変換する方法である。
酸化剤の使用量は、化合物（ＩＸ）の使用量１モルあたり、約１モルないし１００モル、好ましくは約１モルないし８０モルである。酸化剤としては、二酸化マンガン、キノン系酸化剤［ＤＤＱ（すなわち、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）、クロラニル（２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン）等］等が挙げられる。
本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン等が好ましい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし８０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
次に、化合物（Ｉ）を合成するのに必要な化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）の合成法を、以下の反応式２に示す。
反応式２
【００４０】
【化３】
【００４１】
化合物（ＸＩＩＩ）を（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）でアシル化して得られる化合物（ＸＩＶ）（工程８）のエステルを加水分解して化合物（ＶＩＩ）が合成できる（工程９）。一方、化合物（ＸＩＩＩ）のアミノ基を保護して得られる化合物（ＸＶ）（工程１０）のエステルを加水分解して化合物（ＶＩＩＩ）が合成できる（工程１１）。
（工程８）
化合物（ＸＩＩＩ）を（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）でアシル化して化合物（ＸＩＶ）を合成する方法であり、工程６と同様の方法が用いられる。
化合物（ＸＩＩＩ）は、例えば、国際公開ＷＯ２００８−１５３０２７号に記載の方法で合成することができる。
（工程９）
化合物（ＸＩＶ）を塩基性条件下加水分解して化合物（ＶＩＩ）を合成する方法である。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いることができる。
本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、水等が好ましく、混合して用いてもよい。反応温度は、通常−１０℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし８０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【００４２】
（工程１０）
化合物（ＸＩＩＩ）のアミノ基を保護して化合物（ＸＶ）を合成する方法である。
本反応は保護基Ｐ２の種類により変わるが、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）に記載の方法が挙げられる。
保護基Ｐ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、反応剤として、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等が用いられる。塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、水、テトラヒドフラン等が好ましく、二種類以上の溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
保護基Ｐ２がベンジルオキシカルボニル基の場合、反応剤として塩化炭酸ベンジルが用いられる。塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、水、テトラヒドフラン等が好ましく、二種類以上の溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【００４３】
（工程１１）
化合物（ＸＶ）を加水分解して化合物（ＶＩＩＩ）を合成する方法であり、工程９と同様の方法が用いられる。
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（化合物（Ｉ）のアミノ基または複素環基に含まれる窒素原子がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は、安全で低毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性が低い）であり、また、その物性面（例えば、溶解性、膜透過性、代謝安定性、熱安定性）や薬物動態においても優れ、高いＮＫ２選択性且つ優位な効果を有するＮＫ受容体拮抗薬、特にＮＫ２受容体拮抗薬として使用することができる。
【００４４】
優れたＮＫ２受容体拮抗作用を有する化合物（Ｉ）は、哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、炎症もしくはアレルギー性疾患（アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喀痰、鼻炎、リウマチ関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀胱炎等）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、認知症（アルツハイマー病等）等〕、消化器疾患〔機能性消化管疾患（過敏性腸症候群、潰瘍のない消化不良等）、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（胃炎、胃潰瘍等）等〕、嘔吐、排尿異常（頻尿、尿失禁等）、循環器疾患（狭心症、高血圧、心不全、血栓症等）、免疫異常、癌、HIV感染症、心血管疾患、日光皮膚炎、性的機能不全、運動失調、認知障害又は概日リズム障害等の疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。なかでも、機能性消化管疾患（過敏性腸症候群、潰瘍のない消化不良等）の予防及び/又は治療剤として有用である。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
【００４５】
薬学的に許容される担体としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種有機あるいは無機担体が用いられ、これらは、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ）の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば、過敏性腸症候群の患者（成人、体重40ないし80 kg：例えば60kg）に経口投与する場合、例えば1日0.01〜1000 mg/kg体重、好ましくは1日0.01〜100 mg/kg体重、さらに好ましくは1日0.5〜100 mg/kg体重、特に好ましくは1日0.1〜10 mg/kg体重、さらに好ましくは1日1〜50 mg/kg体重、特に好ましくは1日1〜25 mg/kg体重である。この量を1日1回または2〜3回に分けて投与することができる。
また、本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用することができる。
本発明の化合物は、単剤として使用しても優れたＮＫ受容体拮抗薬、特にＮＫ２受容体拮抗活性の結合活性を示すが、さらに１以上の併用薬物と併用（多剤併用）使用、つまり併用剤とすることによって、その効果をより一層増強させることができる。
併用薬物としては、例えば、以下があげられる。
【００４６】
（１）糖尿病治療剤
インスリン製剤（ウシ又はブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体等）、インスリン抵抗性増強剤（塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール等）、ビグアナイド剤（フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等）、ＧＬＰ−１アゴニスト（リラグルチド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン等）、β３アゴニスト（（２Ｒ）−６−［（２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸等）、糖新生阻害剤（グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）等。
（２）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（ラニレスタット、エパルレスタット、リドレスタット、フィダレスタット等）、神経成長促進剤（ｃｏｌｅｎｅｕｒａｍｉｄｅ等）等。
（３）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート等）等。
【００４７】
（４）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（５）抗肥満剤
中枢神経性抗肥満薬（デクスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β３アゴニスト、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）等。
（６）消化器疾患治療薬
抗便秘薬（ルビプロストン等）、酸分泌阻害薬（Ｈ２ブロッカー、プロトンポンプ阻害剤等）、胃腸運動改善薬（アロセトロン、ラモセトロン、モサプリド、テガセロド等）。
（７）利尿剤
キサンチン誘導体（サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（８）化学療法剤
アルキル化剤（サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
【００４８】
（９）免疫療法剤
微生物由来又は細菌由来成分（ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激剤（顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（１０）動物モデルや臨床使用で悪液質改善効果が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（メゲステロールアセテート等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（前記３薬剤については、（ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年）参照）、脂肪代謝改善剤（エイコサペンタエン酸等）（（ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年）参照）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、悪液質誘導因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６及びオンコスタチンＭに対する抗体等。
（１１）消炎剤
ステロイド剤（デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１２）その他
糖化阻害剤、中枢神経系作用薬（デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、ドキセピン、カルバマゼピンなどの抗うつ薬等）、抗てんかん薬（ラモトリジン等）、抗不整脈薬（メキシレチン等）、エンドセリン受容体拮抗薬（アトラセンタン等）、モノアミン取り込み阻害薬（トラマドル等）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フルオキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（モルヒネ等）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（ギャバペンチン等）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（チアガビン等）、α２受容体作動薬（クロニジン等）、局所鎮痛薬（カプサイシン等）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（ルボキシストーリン等）、抗不安薬（ベンゾジアゼピン類等）、抗うつ薬（アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、ドスレピン、アモキサピン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（シルデナフィル等）、ドーパミン受容体作動薬（アポモルフィン等）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（タムスロシン等）、筋弛緩薬（バクロフェン等）、カリウムチャンネル開口薬（ニコランジル等）、カルシウムチャンネル遮断薬（ニフェジピン等）、アルツハイマー病の予防・治療薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、パーキンソン病治療薬（Ｌ−ドーパ等）、抗血栓薬（アスピリン、シロスタゾール等）、ＮＫ２受容体拮抗薬、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン等）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、臭化チオトロピウム、シロミラスト等）等。
【００４９】
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形および投与方法により異なるが、たとえば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法があげられる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。以下、これらの投与形態と併用剤そのものを含め、本発明の併用剤と略記する。
【００５０】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は/及び前記併用薬物を自体
公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とすることができ、それらは、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈等）に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１ないし５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度の範囲である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１ないし５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度の範囲である。
【００５１】
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０ないし９０重量％程度の範囲である。
本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与ルート、疾患、投与期間等により異なり、適宜選択することができるが、例えば、過敏性腸症候群の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物又は併用薬物として、それぞれ、１日約０．０１〜２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１日約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも１日約１．５〜３０ｍｇ／ｋｇの併用剤を、１日１回から数回に分けて経口投与する。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならなければどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔および医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量としては、通常、例えば経口投与で、哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇの範囲であり、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは約０．１〜１００ｍｇ程度の範囲であり、これを通常１日１回〜４回に分けて投与する。
【実施例】
【００５２】
以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
原料となる化合物は、国際公開ＷＯ２００８−１５３０２７号パンフレット及び国際公開ＷＯ２００５−１０５８０２号パンフレットに記載の方法、又はそれに準じて合成、使用することができる。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ＬＣＭＳ（ＥＳＩまたはＡＰＣＩ）の測定はＷａｔｅｒｓ ＬＣ−ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ（ＺＱ，ＺＭＤ−１，ＺＭＤ−２）、又はＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ６１００ ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ ｓｙｓｔｅｍにより行った。水素核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００型水素核磁気共鳴装置（３００ＭＨｚ）、又はＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ−３００型水素核磁気共鳴装置（３００ＭＨｚ）を用い、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準としてδ値（ｐｐｍ）で示した。塩素又は臭素の元素分析はＩＣＳ−１５００（Ｄｉｏｎｅｘ社製）を用い、炭素、水素及び窒素の元素分析はＶａｒｉｏ ＥＬ（ｅｌｅｍｅｎｔａｒ社製）、又はＶａｒｉｏ ＭＩＣＲＯ ＣＵＢＥ（ｅｌｅｍｅｎｔａｒ社製）を用いて行った。水分測定（電量滴定法）は、ＡＱ−２１００（ＨＩＲＡＮＵＭＡ）微量水分計を用いて行った。
【００５３】
（参考例１）
（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
【化４】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（７．３５ｇ）、４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）安息香酸（７．８９ｇ）、トリエチルアミン（９．８９ｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．４８ｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル−１−オ−ル（２．７２ｇ）及びアセトニトリル（３５５ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧下濃縮した。残留物を再結晶にて精製（再結晶溶媒：酢酸エチル、ヘキサン）し、表題化合物（１３．０ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７６−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．３３（５Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３３．５，３．２Ｈｚ），２．８９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．８１（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７７−７．９５（４Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
（参考例２）
（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸の合成
【化５】
（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１３．３ｇ）のメタノ−ル溶液（１７０ｍＬ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加え室温で１２時間撹拌した。メタノ−ルを減圧下留去し、エ−テルで洗浄後、１Ｎ塩酸で中和した。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧下濃縮した。残留物を再結晶にて精製（再結晶溶媒：ジイソプロピルエ−テル）し、表題化合物（９．００ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７３−２．２４（５Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８１−８．０１（４Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）．
【００５４】
（参考例３）
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチルの合成
【化６】
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチル二塩酸塩（１．００ｇ）、（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（０．８５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．９７８ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中で混合し、反応液を０℃に冷却し、シアノリン酸ジエチル（０．４３４ｍＬ）を加え、その後室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０〜１００：０）で精製し、表題化合物（１．３８ｇ）を非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ７００（Ｍ＋１）
（参考例４）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミドの合成
【化７】
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチル（１．３８ｇ）、２８％アンモニア水（１０ｍＬ）及びメタノ−ル（１０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０〜１００：０）で精製し、表題化合物（６８０ｍｇ）を非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ５８６（Ｍ＋１）
【００５５】
（参考例５）
（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化８】
２，２−ジメチルプロパン酸（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル（１．９ｇ）、４−フルオロアニリン（１ｇ）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合物を氷冷下２時間撹拌した。反応液に２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ）及びＤｙ（ＯＴｆ）３（０．２７ｇ）を添加し、混合物を室温で１０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製し、表題化合物（４１１ｍｇ）を非結晶状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．７１（９Ｈ，ｍ），２．０６-２．２３
（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｓ），３．１６−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｓ），５．１７−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ），６．７３−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．５７（６Ｈ，ｍ）．
（参考例６）
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチル二塩酸塩の合成
【化９】
（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１１ｍｇ）のメタノ−ル溶液（１０ｍＬ）に４Ｍ塩化水素の酢酸エチル溶液（１．７４ｍＬ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌し、減圧下濃縮し、表題化合物（３２１ｍｇ）を非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４−１．２７（１０Ｈ，ｍ），１．５６−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｓ），２．９２−３．２３（３Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５８．６，３．２Ｈｚ），６．０７−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ），７．００−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
【００５６】
（参考例７）
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチルの合成
【化１０】
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチル二塩酸塩及び（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸を用いて参考例３と同様の方法で合成した。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ７１８（Ｍ＋１）
（参考例８）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミドの合成
【化１１】
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチルを用いて参考例４と同様の方法で合成した。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋１）
【００５７】
（参考例９）
（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−チオフェン−３−イル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン二塩酸塩の合成
【化１２】
（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−チオフェン−３−イル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて参考例６と同様の方法で合成した。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋１）
（参考例１０）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−チオフェン−３−イル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミドの合成
【化１３】
（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−チオフェン−３−イル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン二塩酸塩及び（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸を用いて参考例３と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−２．２７（６Ｈ，ｍ），２．３３−２．４３（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｓ），３．４２−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．００−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３２−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８９−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
【００５８】
（参考例１１）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−４−フェニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミドの合成
【化１４】
（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−４−フェニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン二塩酸塩及び（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸を用いて参考例３と同様の方法で合成した。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋１）
（参考例１２）
２，２−ジメチルプロパン酸（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルの合成
１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１５０ｇ）、炭酸カリウム（２５８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３Ｌ）の混合物に室温で２，２−ジメチルプロパン酸クロロメチル（２５９ｇ）を加え、５５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２．２５Ｌ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）及び飽和食塩水（０．７５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０〜４０：６０）で精製し、標題化合物（２９１ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（９Ｈ，ｓ），６．３０（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），９．８４−９．８６（１Ｈ，ｍ）．
（参考例１３）
（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
アニリン（２８．６ｇ）のトルエン（１０５０ｍＬ）溶液に、無水硫酸マグネシウム（１１１ｇ）及び２，２−ジメチルプロパン酸（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル（７０ｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液にトリス（トリフルオロメタンスルホン酸）ジスプロシウム（３７．４ｇ）を加えた後、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９ｇ）のトルエン溶液（３５０ｍＬ）を１時間かけて滴下した。１２時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、直接、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．１ｋｇ、溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜３：２）で精製し、標題化合物（５１．７ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．６３（９Ｈ，ｍ），１．６６−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．９２−５．０４（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．４９（１Ｈ，ｍ），５．７７−５．９３（１Ｈ，ｍ），５．９６−６．０７（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．７４（１Ｈ，ｍ）．
（参考例１４）
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル二塩酸塩の合成
参考例１３で得られた、（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物（９２ｇ）をアセトニトリル（４６０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、２Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（９２０ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で３．５時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチル（１８０ｍＬ）を滴下し、さらに１８時間撹拌した。この混合物に酢酸エチル（４６０ｍＬ）をさらに滴下して３時間撹拌後、氷冷して２時間撹拌した。窒素気流下で析出物をろ取し、アセトニトリル／酢酸エチル混合溶媒（１：３．４，３．７Ｌ）で洗浄して粗結晶を得た。同様の反応操作を、再度（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｇ）を用いて行い、２バッチを合わせて粗結晶を１５６ｇ得た。得られた粗結晶（７８ｇ）を５５℃でメタノール（２３４ｍＬ）に溶解させ、同温下、酢酸エチル（６５０ｍＬ）をゆっくり滴下し、１時間撹拌した。さらに酢酸エチル（５２０ｍＬ）を５５℃で滴下し、同温下で１時間、室温で１８時間撹拌した。析出物をろ取し、メタノール／酢酸エチル混合溶媒（１０：９０）で洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。同様の操作で残りの粗結晶（７８ｇ）を再結晶させ、２バッチを合わせて１３８ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．２１（９Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８７−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．２４（３Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０９−６．１９（１Ｈ，ｍ），６．２１−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．５８−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７２−７．８９（１Ｈ，ｍ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（参考例１５）
８−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボン酸エチル
８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボン酸エチル（２３０ｇ）、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（１４７ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９．５８ｇ）のトルエン（１．６Ｌ）混合物を７０℃で１時間撹拌後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて脱水しながら１６時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜６：１）で精製し、標題化合物（２９０ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．４，６．３Ｈｚ），２．４６−２．５９（３Ｈ，ｍ），３．８７−４．０３（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５８−４．６５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（５Ｈ，ｍ），９．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
（参考例１６）
（７Ｓ，８Ｒ）−８−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル臭化水素酸塩の合成
イソ酪酸（１２２０ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（７３．２ｇ）を０℃で少量ずつ加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、０℃に戻した後、８−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボン酸エチル（２００ｇ）のイソ酪酸（３００ｍＬ）溶液を同温で滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、０〜１０℃に氷冷し、水（４００ｍＬ）及び８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７５Ｌ）を加えて塩基性（ｐＨ＝９）とした。酢酸エチル（２．５Ｌ）を用いて有機層を抽出後、水層に水（２．５Ｌ）を加え酢酸エチル（２．５Ｌ）で再度抽出した。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６Ｌ及び０．８Ｌ）、飽和食塩水（１．６Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．０ｋｇ、溶出溶媒 酢酸エチル）に通し、濃縮した。得られた残渣を酢酸イソプロピル（２．１Ｌ）に溶解させ、０〜１０℃に氷冷後、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で希釈した２５％臭化水素酢酸溶液（１９９ｇ）を滴下し、２時間撹拌した。生成した結晶を濾取し、酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で洗浄後乾燥し、粗結晶（２０８ｇ）を得た。このように得られた粗結晶（２９３ｇ）をエタノール（３１０ｍＬ）及び酢酸エチル（３１０ｍＬ）に７０℃で溶解させた。この溶液に同温下、酢酸エチル（７３５ｍＬ）をゆっくり滴下し、続いてヘプタン（７３５ｍＬ）をゆっくり滴下し、結晶を析出させた。この溶液を同温下３０分撹拌後、室温で１時間撹拌した。得られた結晶を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒（１：１、２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで２３０ｇの粗結晶を得た。得られた粗結晶（２２９ｇ）をエタノール（２７３ｍＬ）及び酢酸エチル（２７３ｍＬ）に７０℃で溶解させた。この溶液に同温下、酢酸エチル（５７２ｍＬ）をゆっくり滴下し、続いてヘプタン（５７２ｍＬ）をゆっくり滴下し、結晶を析出させた。この懸濁液を７０℃で３０分撹拌後、再度ヘプタン（５７２ｍＬ）をゆっくり滴下した。混合物を７０℃で３０分撹拌、室温で１時間撹拌後、０℃で１時間撹拌させた。得られた結晶を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒（１：１、５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで１８５ｇの粗結晶を得た。このように得られた粗結晶（２５０ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）に７０℃で溶解させた。この溶液に同温下、ヘプタン（７５０ｍＬ）をゆっくり滴下し、結晶を析出させた。同温下３０分撹拌後、この溶液にヘプタン（７５０ｍＬ）を滴下し、さらに３０分間撹拌した。次いで室温で２時間撹拌した後、得られた結晶を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒（１：２、５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで標題化合物（２２７ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０−１．７９（７Ｈ，ｍ），１．８５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），８．５８−９．１０（１Ｈ，ｍ）．
（参考例１７）
（７Ｓ，８Ｒ）−８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル臭化水素酸塩の合成
（７Ｓ，８Ｒ）−８−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル臭化水素酸塩（１１８ｇ）をエタノール（１．２Ｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（５０ｗｔ％含水、１１．８ｇ）を加えた後、水素雰囲気下５０℃で５時間撹拌した。反応系内を窒素ガスで置換した後、反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。同様の反応操作を（７Ｓ，８Ｒ）−８−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル臭化水素酸塩（１１８ｇ、１１８ｇ、及び１１８ｇ）を用いて３回行い、合計４バッチを合わせて標題化合物（３５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６７−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．０，２．２Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６３−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．０４（４Ｈ，ｍ），４．１１−４．３１（２Ｈ，ｍ）．
（参考例１８）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
（７Ｓ，８Ｒ）−８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル臭化水素酸塩（３５３ｇ）にＴＨＦ（１．８Ｌ）、炭酸ナトリウム（３６２ｇ）及び水（９００ｍＬ）を氷冷下加えた。クロロ炭酸ベンジル（２１５ｇ）を同温下加え、室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した後、１Ｎ塩酸（１．５Ｌ）で有機層を洗浄し、さらに飽和食塩水（１．５Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、（７Ｓ，８Ｒ）−８−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルを得た。生成物を２バッチに分け、それぞれをアセトン（１．７５Ｌ）に溶解させ、氷冷下、４Ｎ塩酸（８７５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌後、減圧下アセトンを留去し、残留した水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．０ｋｇ、溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）で精製し、２バッチを合わせて標題化合物（３５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０２−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２３（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４−４．４３（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
（参考例１９）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０３ｇ）をトルエン（１．５Ｌ）に溶解させ、氷冷下Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ(R)（１４３ｇ）をゆっくりと滴下した後、室温で３時間撹拌した。氷冷下、反応液に水（５００ｍＬ）をゆっくりと滴下した後、炭酸ナトリウム（１５０ｇ）の水溶液（１．０Ｌ）をゆっくり滴下した。同温下、粉末塩化カルシウム（１５０ｇ）をゆっくりと加え、室温で４５分撹拌した。反応液に水（１Ｌ）を加え、酢酸エチル（２．０Ｌ）で抽出し、更に酢酸エチル（１．５Ｌ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を飽和食塩水（１．５Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、粗生成物を得た。同様の反応を１１５ｇ及び１０５ｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを用いて行い、合計３バッチを合わせて粗生成物を３３２ｇ得た。得られた粗生成物のうち粗生成物（１６６ｇ）をアセトニトリル（１．０Ｌ）及び水（１．０Ｌ）に溶解させ、氷冷下、塩化ルテニウム（１．０５ｇ）を加え、同温下、過ヨウ素酸ナトリウム（１０８ｇ）をゆっくり加えた後、室温で１８時間撹拌した。反応液の有機層を酢酸エチル（２Ｌ）を用いて抽出し、さらに酢酸エチル（１．０Ｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）及び飽和食塩水（２．０Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．５ｋｇ、溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５〜１５：８５）で精製し、標題化合物を得た。同様の反応操作を残りの粗生成物（１６６ｇ）を用いて行い、２バッチを合わせて標題化合物を１６３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．７５−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ），３．９９−４．２８（３Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
（参考例２０）
４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸の合成
４−ヒドラジノ安息香酸（７５ｇ）のエタノール（１．５Ｌ）溶液に、４，４−ジメトキシブタン−２−オン（６５ｇ）を室温でゆっくり加えた。反応液を１２時間加熱還流した後、室温に冷却した。析出した結晶をろ取し、乾燥させた。得られた結晶をメタノール（５４０ｍＬ）及びＴＨＦ（２．１６Ｌ）に溶解させた後、活性炭（１５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。活性炭をろ別した後、ろ液を濃縮した。残渣をエタノール（２．６Ｌ）から再結晶することにより標題化合物（６１．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（参考例２１）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（６８ｇ）のエタノール（０．７Ｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０ｗｔ％含水、１３．６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。同様の反応操作を（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（６８ｇ）を用いて行い、２バッチを合わせて標題化合物（７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７４−２．４９（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（参考例２２）
（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（７７ｇ）、４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（８５ｇ）及びアセトニトリル（１Ｌ）の懸濁液に、氷冷下、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１．６ｇ）及び１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル−１−オ−ル（３０．５ｇ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物に水（１Ｌ）及び酢酸エチル（１Ｌ）を加えた。有機層を抽出後、再度酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）及び飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７００ｇ、溶出溶媒 酢酸エチル）を用いてろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテル（１Ｌ）で洗浄し、乾燥することで標題化合物（１３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８４−２．３５（５Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０７―４．３４（２Ｈ，ｍ），４．４１―４．５６（１Ｈ，ｍ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．９１（３Ｈ，ｍ）．
（参考例２３）
（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸の合成
（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１５４ｇ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に、氷冷下、水酸化リチウム一水和物（２１．５ｇ）の水溶液（１．０Ｌ）を滴下し、同温下３時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）で中和した後、酢酸エチル（１．５Ｌ、及び０．７５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗結晶を得た。得られた粗結晶をテトラヒドロフラン（７２０ｍＬ）に加熱溶解させ（５０−５５℃）、ヘプタン（５００ｍＬ）を同温下滴下した。同温下で１時間撹拌した後、反応液にさらにヘプタン（２２０ｍＬ）を滴下して、５０℃で１時間、室温で１４時間、氷冷下で１時間撹拌した。析出物をろ取し、テトラヒドロフラン／ヘプタン混合溶媒（１：２）で洗浄後、乾燥して、標題化合物（１２１ｇ）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１−２．２４（５Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４，３．９Ｈｚ），４．６４―４．８３（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８１−７．９６（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１２．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（参考例２４）
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチルの合成
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル二塩酸塩（６９．５ｇ）、トリエチルアミン（５７．６ｇ）、（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（５９ｇ）のアセトニトリル（１．７Ｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３．４ｇ）及び１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル−１−オ−ル（５．０ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル−１−オ−ル（５．０ｇ）を加え、室温で２２時間撹拌した後、水（０．５Ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｌ）を加え、減圧下アセトニトリル（１．０Ｌ）を留去した。有機層を酢酸エチル（１．５Ｌ）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．０ｋｇ，溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０）で精製し、標題化合物（１０９ｇ）を非結晶状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７−１．２２（９Ｈ，ｍ），１．８８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．８８（８Ｈ，ｍ），３．０５−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．８９−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．７０−６．１０（３Ｈ，ｍ），６．２３−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．４６−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６６−８．０８（５Ｈ，ｍ）．
（参考例２５）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル（１０９ｇ）のメタノール（１．１Ｌ）溶液に、２８％アンモニア水（２２０ｍＬ）を室温にて滴下し、１８時間撹拌した。メタノールを減圧下留去し、残留物を酢酸エチル（１Ｌ）及び水（１Ｌ）で希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を分液し、水層を酢酸エチル（１Ｌ）で再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物（８６．４ｇ）を非結晶状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．２６（５Ｈ，ｍ），２．３２−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．４４−２．７６（３Ｈ，ｍ），２．９４−３．５８（３Ｈ，ｍ），４．２２−５．７９（４Ｈ，ｍ），６．２２−６．３２（１Ｈ，ｍ），６．３３−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８６−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５５−８．０１（５Ｈ，ｍ），１０．７７−１１．２９（１Ｈ，ｍ）．
（実施例１）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
【化１５】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（４．５４ｇ），２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（３．８１ｇ）及びテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）の混合物を４５〜６０℃で１２時間撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で３回、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 酢酸エチル）を用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜１００：０）及びＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 酢酸エチル）で精製した。得られた生成物、活性炭（６５０ｍｇ）、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した後、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル、２−プロパノール、及びヘキサンを加え、析出物をろ取することにより、表題化合物（３．３３ｇ）を白色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７２−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．７９−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００５９】
（実施例２）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド臭化水素酸塩の合成
【化１６】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（１７４ｍｇ）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）に臭化水素酸水溶液（４７％，３４．７μｌ）を添加し、不溶物が溶解するまでエタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣をエタノールと酢酸エチルの混合液で結晶化させ、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１５１ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６７−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９６−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｓ），７．９２（４Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）．
元素分析 計算値：Ｂｒ，１２．０６．実測値：Ｂｒ，１２．１４．
（実施例３）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド塩酸塩の合成
【化１７】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（２２２ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に２Ｎ塩化水素エタノール溶液（１９１μＬ）を添加し、一夜撹拌した後、約半分量まで減圧下濃縮した。一夜撹拌して結晶化した。酢酸エチルを添加してさらに１時間撹拌した後、結晶をろ取した。結晶を酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥させ、表題化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７８−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６８−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），４．７４−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８８−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｓ），７．８６−７．９８（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）．
元素分析 計算値：Ｃｌ，５．７４．実測値：Ｃｌ，５．６９．
【００６０】
（実施例４）
２，２−ジメチルプロパン酸［２−（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチルの合成
【化１８】
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ，４Ｒ，９ｂＲ）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチル（３５０ｍｇ），２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（２５７．４ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合物を４５〜６０℃で１２時間撹拌した。反応液に０．１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を０．１規定水酸化ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜６５：３５）で精製し、表題化合物（３１７ｍｇ）を淡褐色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６９６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（９Ｈ，ｓ），１．８７−２．２９（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，４．８Ｈｚ），３．７１−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６１−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ），７．５６−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．９２（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
（実施例５）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミドの合成
【化１９】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ）、二酸化マンガン（２．０２ｇ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０〜１００：０）で精製し、表題化合物（５０．０ｍｇ）を白色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６００（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．５１−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７４−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ）．
【００６１】
（実施例６）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド塩酸塩の合成
【化２０】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド（５ｍｇ）のメタノール溶液（０．１ｍＬ）に塩化水素メタノール溶液（２Ｎ，１０μＬ）を添加し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを添加して結晶をろ取し、減圧下乾燥させ、表題化合物（６．４ｍｇ）を淡黄色非結晶状固体として得た。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６００（Ｍ＋１）
（実施例７）
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（４−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド
【化２１】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−チオフェン−３−イル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド（１５５ｍｇ）を用い、実施例５と同様の方法で、表題化合物（４５ｍｇ）を白色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｓ），２．３３−２．４３（３Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｄｄ），４．３３−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｓ），６．２１−６．３５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．９１（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【００６２】
（実施例８）
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（４−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド塩酸塩の合成
【化２２】
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（４−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド（５ｍｇ）のメタノール溶液（０．１ｍＬ）に塩化水素メタノール溶液（２Ｎ，１０μＬ）を添加し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを添加して結晶をろ取し、減圧下乾燥させ、表題化合物（６．２ｍｇ）を淡黄色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋１）
（実施例９）
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（８−フルオロ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミドの合成
【化２３】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−４−フェニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド（２０５ｍｇ）を用い、実施例５と同様の方法で、表題化合物（６０ｍｇ）を白色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６１０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．２４−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），７．８１−７．８９（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
【００６３】
（実施例１０）
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（８−フルオロ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド塩酸塩の合成
【化２４】
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（８−フルオロ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド（５ｍｇ）のメタノール溶液（０．１ｍＬ）に塩化水素メタノール溶液（２Ｎ，１０μＬ）を添加し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを添加して結晶をろ取し、減圧下乾燥させ、表題化合物（６．０ｍｇ）を淡黄色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６１０（Ｍ＋１）
（実施例１１）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（７８ｇ）のアセトニトリル溶液（１．３４Ｌ）に、５５℃下、参考例２５で得られたＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（８４ｇ）を加え、２．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（０．５Ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｌ）を滴下した後、不溶物をろ別し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、この混合液中のアセトニトリルを減圧下留去し、水層を水（８４０ｍＬ）で希釈した後、有機層を酢酸エチル（１．５Ｌ、及び０．７５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル（約１．７５Ｌ）を減圧下留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．３ｋｇ、溶出溶媒 酢酸エチル）で精製し、標題化合物（７１ｇ）を非結晶状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．２０−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．４Ｈｚ），７．６１−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１２）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド塩酸塩の合成
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（１３０ｇ）をエタノール（２６０ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（６５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（６２ｍＬ）を酢酸イソプロピル（６５０ｍＬ）で希釈した溶液を滴下した。反応液を氷冷下で１５分間撹拌した後、酢酸イソプロピル（６５０ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間、６０℃で２．５時間、及び室温で１時間撹拌した。析出物をろ取し、エタノール／酢酸イソプロピル混合溶媒（１：８、１．３Ｌ）で洗浄して粗結晶（１１７ｇ）を得た。このようにして得られた粗結晶（１６９ｇ）及び５％水／エタノール混合溶媒（１．６９Ｌ）の混合物に水（１．５ｍＬ）を加え、６０℃に加熱して粗結晶を溶解させた後、不溶物をろ別し、５％水／エタノール混合溶液（１６９ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、この混合液を６０℃で加熱溶解させ、同温下でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）を滴下して２時間撹拌した。この混合物に更にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）を滴下し、３０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。析出物をろ取し、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル混合溶媒（１：２、１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（１５７ｇ）を淡黄色結晶として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−２．２６（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６８−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．７６−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．３Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｓ），７．８８−７．９８（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）．
水分測定（電量滴定法）：０．６８％（湿度４２．３％）
元素分析値：Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２・０．２３Ｈ２Ｏ
計算値 Ｃ，６１．７７；Ｈ，４．９３；Ｎ，１５．７６；Ｃｌ，５．７０
実測値 Ｃ，６１．７０；Ｈ，４．９５；Ｎ，１５．８２；Ｃｌ，５．６７
融点：２３２℃
［α］Ｄ２５ −２３０．６°（ｃ ０．２７，ＭｅＯＨ）
粉末Ｘ線：線源としてＣｕ−Ｋα線（管電圧：４０ＫＶ；管電流：５０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ Ｕｌｔｉｍａ＋２１００型粉末Ｘ線回折装置（理学電気製）を用いて測定される本結晶（Ｆｏｒｍ Ａ）の粉末Ｘ線結晶回折パターンを表１に示す。
表１ 粉末Ｘ線結晶回折のデータ（主なピーク）
【表１】
製剤例１
（１）実施例１の化合物 １０．０ｇ
（２）乳糖 ７０．０ｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン ７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
実施例１の化合物（１０．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液７０ｍＬ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化し、乾燥した後、乳糖（７０．０ｇ）及びコーンスターチ（５０．０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン及びステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品又は医薬品添加物規格適合品を用いた）。混合物を圧縮し、錠剤を得る。
【００６４】
実験例１
ｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞の膜画分を用いたラジオリガンド受容体結合阻害活性
ｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞（ユーロスクリーン社製）を、４００μｇ／ｍＬジェネテシン、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び１０％非働化血清を含むＨＡＭ−Ｆ１２培地を入れたフラスコで培養した。培地を除き、接着している細胞をＰＢＳで洗浄し、０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳを添加して、細胞をフラスコから剥がした。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液Ａ（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭＥＧＴＡ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ Ｂｉｓ（ｂｅｔａ−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ Ａｃｉｄ））に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、４℃で８５０×ｇで１０分間遠心分離し、その上清を回収して４℃で１４２０００×ｇで６０分間超遠心分離した。沈殿画分を懸濁用緩衝液Ｂ（７．５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５） 、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ スクロース）に懸濁し、ｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞の膜画分標品として凍結（−８０℃）保存した。
[受容体結合実験］
ラジオリガンド受容体結合実験は、最終容積が２００μＬの ９６ウェルマイクロアッセイプレートフォ−マットで行った。
９６ウェルマイクロアッセイプレートに、測定用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、２μｇ／ｍＬ キモスタチン、４０μｇ／ｍＬ バシトラシン、４０μｇ／ｍＬ ＡＰＭＳＦ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）５０μＬを添加し、測定用緩衝液に懸濁した前記凍結保存膜画分標品（２０μｇ／ｍＬ）５０μＬを添加した。総結合量を調べるために、２％ジメチルスルホキシドを含む測定用緩衝液（５０μＬ）を加え、非特異的結合量を調べるために、２％ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーで希釈した４μＭの非標識ＮＫＡ（ペプチド研究所株式会社製）溶液（５０μＬ）を加え、測定用緩衝液で希釈した試験化合物（５０μＬ、２％ジメチルスルホキシドを含む）を添加した。さらに各ウェルに４００ｐＭの［１２５Ｉ］−ＮＫＡ（ＮＥＮ社製）溶液（５０μＬ）を添加した。
室温で３０分反応させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー社製）を用い、０．３％ポリエチレンイミン水溶液に一日間浸漬したユニフィルタープレート（ＧＦ／Ｃ）（パーキンエルマー社製）上で急速濾過して反応を停止し、０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（２５０μＬ）で細胞を１０回洗浄した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥し、２０μＬのマイクロシンチ−Ｏ（パーキンエルマー社製）を各ウェルに添加し、トップカウント（パーキンエルマー社製）で放射活性を測定した。結果を表２に示す。
特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減じて得られる値で示される。試験化合物の結合阻害活性は、総結合量から試験化合物を加えた場合の測定値を減じて得られる値の、特異的結合量の値に対する比率で示される。
表２ ｈＮＫ２受容体結合阻害活性（阻害率（％））
【表２】
ＮＴ：測定せず。
【００６５】
実験例２
試験化合物、ニューロキニンＡ及びｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞を用いた、細胞内カルシウム濃度により決定される拮抗活性の評価
ｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞を３８４ウェルプレートに７．５×１０３細胞／ウェルで播種し、２４時間培養した。その後培地を除去し、調製した2.5 ug/mLのＦｕｌｏ４、２．５ｍＭ プロベネシドと２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む１Ｘレコ−ディング メディウム（３０μＬ、Ｃａｌｕｃｉｕｍ ｋｉｔ ＩＩ-ＦＬｕｏ４：同仁化学研究所、日本）を添加し、ＣＯ２インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）で１時間培養した。０．０５％牛血清アルブミンと２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む１Ｘレコ−ディング メディウムで希釈した試験化合物（１０μＬ、０．６％ジメチルスルホキシド）を添加した。その後、３ｎＭニューロキニンＡ溶液（２０μＬ）を添加し、細胞内カルシウム濃度変化をＦＬＩＰＲ（モレキュラーデバイス社、日本）で測定した。試験化合物の阻害率は、化合物を添加しない DMSO のみの反応を 100%阻害とし、１ｎＭ ＮＫＡ による反応を 0% 阻害として算出した。結果を表３に示す。
表３ 拮抗活性（阻害率（％））
【表３】
【００６６】
実験例３
ｈＮＫ３受容体発現ＣＨＯ細胞の膜画分を用いたラジオリガンド受容体結合阻害活性
［膜画分調整］
ｈＮＫ３受容体発現ＣＨＯ細胞を、５００μｇ／ｍＬジェネテシン、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１０％非働化血清を含むＨＡＭ−Ｆ１２培地で培養した。コンフルエンスに達する前に培地を除き、細胞をＰＢＳで洗浄後、０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳを添加して、細胞をフラスコから剥離させ、細胞懸濁液を回収した。低速遠心分離により、細胞を回収した。細胞を懸濁用緩衝液Ａ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、バシトラシン（４０μｇ／ｍＬ）、キモスタチン（２μｇ／ｍＬ）、ＡＰＭＳＦ（４０μｇ／ｍＬ）、１ｍＭ ＥＤＴＡ）で懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、２０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。その上清を回収し、４００００×ｇ、４℃で６０分間超遠心分離し、沈殿画分を懸濁用緩衝液Ｂ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０２％ＢＳＡ、バシトラシン（４０μｇ／ｍＬ）、キモスタチン（２μｇ／ｍＬ）、ＰＭＳＦ（０．５ ｍＭ））に懸濁した。この懸濁液のタンパク濃度をＢｉｏ−Ｒａｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ ｋｉｔとタンパク標品のｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎを用いて測定し、結合実験に使用するまで、ｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞の膜画分標品として凍結（−８０℃）保存した。
［受容体結合実験］
ラジオリガンド受容体結合実験は、最終容積が２００ μＬの ９６ウェルマイクロアッセイプレートフォ−マットで行った。９６ウェルマイクロアッセイプレートに５０μＬの測定用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、２μｇ／ｍＬ キモスタチン、４０μｇ／ｍＬ バシトラシン、４０μｇ／ｍＬ ＡＰＭＳＦ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）、５０μＬ（３００μｇ／ｍＬ）の測定用緩衝液で懸濁した前記凍結保存膜画分標品と５０μＬの測定用緩衝液で希釈した試験化合物（２％ジメチルスルホキシドを含む）を添加した。５０μＬ の４００ｐＭの［１２５Ｉ］−ＮＫＢ（パーキンエルマーライフサイエンス）溶液を添加して、反応を開始させた。総結合量の測定には、希釈試験化合物液の代わりに５０μＬの２％ジメチルスルホキシドを含む測定用緩衝液を、非特異的結合量の測定には、５０μＬの４μＭの非標識ＮＫＢ（ペプチド研究所株式会社製）溶液（２％ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーで希釈）を加えた。
室温で３０分反応させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー社製）を用い、０．３％ポリエチレンイミンで一日間浸漬したユニフィルタープレート（ＧＦ／Ｃ）（パーキンエルマー社製）上で急速濾過により反応を停止し、０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（２５０μＬ）で膜画分を１０回洗浄した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥させた後、２０μＬのマイクロシンチ−Ｏ（パーキンエルマー社製）を各ウェルに添加し、トップカウント（パーキンエルマー社製）で放射活性を測定した。結果を表４に示す。
特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減じて得られる値で示される。試験化合物の結合阻害活性は、総結合量から試験化合物を加えた場合の測定値を減じて得られる値の、特異的結合量の値に対する比率で示される。
表４ ｈＮＫ３受容体結合阻害活性（阻害率（％））
【表４】
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明により、ＮＫ受容体、特にＮＫ２受容体拮抗薬として有用な化合物（Ｉ）であるジヒドロピロロキノリン誘導体の提供が可能となり、ＮＫ受容体、特にＮＫ２受容体拮抗薬として治療効果の高い医薬品を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なジヒドロピロロキノリン誘導体及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳動物ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ（以下、ＮＫＡと略す）およびニューロキニンＢ（以下、ＮＫＢと略す）が知られている。これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３、以下それぞれＮＫ１、ＮＫ２、ＮＫ３と略す）に結合することによって、さまざまな生物活性を発揮することが知られている。
特に、ＮＫ２受容体の拮抗薬は、ニューロキニンA依存性の病理の予防及び治療に有用であると考えられるが、それらは、肺疾患（特に、喘息の気管支痙攣、咳、慢性閉塞性肺疾患並びに肺過敏）、胃腸管疾患（特に、腸管痙攣、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍のない消化不良、胃食道逆流症及びＧＩ管障害）、中枢神経疾患（例、鬱、不安症）、泌尿器疾患（例、排尿障害）、鎮痛疾患（例、神経性疼痛、リウマチなどの炎症性疾患に伴う疼痛など）などの疾患の予防及び治療において有用であると考えられる（非特許文献１）。
このような、ＮＫ２受容体の拮抗薬として、ヘキサヒドロピロロキノリン誘導体及びその製造方法の開示がある（特許文献１）。また、ＮＫ２受容体の拮抗薬として、ジヒドロピロロキノリン誘導体及びその製造方法の開示もある（特許文献２）。
しかし、なお、より優位な活性を有する化合物が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００８−１５３０２７号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００５−１０５８０２号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Expert Opin. Ther. Targets,2003年,7巻(3),343頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れたＮＫ２受容体拮抗作用を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、ジヒドロピロロキノリン誘導体の中でも、その側鎖として、これまでと異なる置換基を有する環状炭化水素基を有する化合物がより優れたＮＫ２受容体拮抗作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
[１]
式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｒは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基を示し、
Ｘ３は置換基を有するメチレン基を示し、
Ｙは結合手または置換基を有していてもよいイミノ基（−ＮＨ−）を示し、
Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略称する場合がある。）；
[２]
Ｘ３が(1)フッ素原子及び(2)フッ素原子で置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を有するメチレン基である前記[1]記載の化合物；
[３]
Ｘ１がエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、Ｘ２がメチレン（−ＣＨ２−）である前記[1]記載の化合物；
[４]
Ｘ３がフッ素原子を有するメチレン基である前記[2]記載の化合物；
【０００９】
[５]
Ｒが置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基である前記[1]記載の化合物；
[６]
Ａがフッ素原子で置換されてもよいベンゼン環である前記[1]記載の化合物；
[７]
Ｙが結合手またはイミノ基（−ＮＨ−）である前記[1]記載の化合物；
[８]
Ｚが置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基である前記[1]記載の化合物；
[９]
前記[1]記載の化合物のプロドラッグ；
[１０]
前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗剤；
[１１]
前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるニューロキニン２（ＮＫ２）受容体拮抗剤；
[１２]
前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
[１３]
消化器疾患または中枢疾患の予防・治療剤である前記[12]記載の医薬；
[１４]
消化器疾患が、機能性消化管疾患である前記[13]記載の医薬；
【００１０】
[１５]
機能性消化管疾患が、過敏性腸症候群または機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）である前記[14]記載の医薬；
[１６]
哺乳動物に対し、前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする消化器疾患または中枢疾患の予防・治療方法；
[１７]
消化器疾患が、機能性消化管疾患である前記[16]記載の予防・治療方法；
[１８]
機能性消化管疾患が、過敏性腸症候群または機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）である前記[17]記載の予防・治療方法；
[１９]
消化器疾患または中枢疾患の予防・治療剤を製造するための前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
[２０]
消化器疾患が、機能性消化管疾患である前記[19]記載の使用；
[２１]
機能性消化管疾患が、過敏性腸症候群または機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）である前記[20]記載の使用；
[２２]
哺乳動物に対し、前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＮＫ２受容体拮抗方法；
[２３]
ＮＫ２受容体拮抗剤を製造するための前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、ＮＫ受容体拮抗薬、特にＮＫ２受容体拮抗薬として有用な化合物（Ｉ）であるジヒドロピロロキノリン誘導体が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明について、以下詳細に説明する。
Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」とは、置換又は無置換のベンゼン環を示し、その置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ基；
(3)水酸基；
(4)カルバモイル基；
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(6)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を示す。
「Ｃ１−３アルキル基」とは、炭素数１から３の直鎖又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
「Ｃ１−３アルコキシ基」とは、炭素数１から３の直鎖又は分枝状アルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」としては、メチル基、エチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基，シアノメチル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルジフルオロメチル基、２−シアノエチル基、２−カルバモイルエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、ジフルオロヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、シアノジフルオロメトキシ基、カルバモイルジフルオロメトキシ基、２−シアノエトキシ基、２−カルバモイルエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられる。
【００１３】
「置換基を有していてもよいベンゼン環」におけるベンゼン環の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)水酸基；
(3)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(4)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が好ましく、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メチル基、エチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基がより好ましく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メチル基、メトキシ基がさらに好ましい。
置換基の置換位置は、置換可能な位置のいずれでもよく、８位がより好ましい。
置換基数は、０個から４個までが可能であり、２以下が好ましく、０又は１がより好ましい。
【００１４】
Ｒ又はＺで示される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、置換又は無置換の複素環基を示す。「複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし３種、１ないし５個のヘテロ原子を含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基を示し、非芳香族複素環基又は芳香族複素環基を示す。
「非芳香族複素環基」とは、芳香族性を示さない単環、２環又は３環式複素環基を示し、オキサゾリジニル基（２−オキサゾリジニル基、４−オキサゾリジニル基、５−オキサゾリジニル基等）、イミダゾリジニル基（１−イミダゾリジニル基、２−イミダゾリジニル基、４−イミダゾリジニル基等）、イミダゾリニル基（１−イミダゾリニル基、２−イミダゾリニル基、４−イミダゾリニル基等）、アジリジニル基（１−アジリジニル基、２−アジリジニル基等）、アゼチジニル基（１−アゼチジニル基、２−アゼチジニル基等）、ピロリジニル基（１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基等）、ピペリジニル基（１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基等）、アゼパニル基（１−アゼパニル基、２−アゼパニル基、３−アゼパニル基、４−アゼパニル基等）、アゾカニル基（１−アゾカニル基、２−アゾカニル基、３−アゾカニル基、４−アゾカニル基等）、ピペラジニル基（１，４−ピペラジン−１−イル基、１，４−ピペラジン−２−イル基等）、ジアゼパニル基（１，４−ジアゼパン−１−イル基、１，４−ジアゼパン−２−イル基、１，４−ジアゼパン−５−イル基、１，４−ジアゼパン−６−イル基等）、ジアゾカニル基（１，４−ジアゾカン−１−イル基、１，４−ジアゾカン−２−イル基、１，４−ジアゾカン−５−イル基、１，４−ジアゾカン−６−イル基、１，５−ジアゾカン−１−イル基、１，５−ジアゾカン−２−イル基、１，５−ジアゾカン−３−イル基等）、１−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、インドリル基、ジヒドロキノリル基等が挙げられる。
【００１５】
「芳香族複素環基」とは、芳香族性を有する単環、２環又は３環式複素環基を示し、ピロリル基（１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基等）、フリル基（２−フリル基、３−フリル基等）、チエニル基（２−チエニル基、３−チエニル基等）、ピラゾリル基（１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基等）、イミダゾリル基（１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基等）、イソオキサゾリル基（３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基等）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基等）、イソチアゾリル基（３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基等）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基等）、トリアゾリル基（１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基等）、オキサジアゾリル基（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基等）、チアジアゾリル基（１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基等）、テトラゾリル基、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等）、ピリダジニル基（３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基等）、ピリミジニル基（２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基等）、ピラジニル基、イソインドリル基（１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、３−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、６−イソインドリル基、７−イソインドリル基等）、インドリル基（１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基等）、ベンゾ［ｂ］フラニル基（２−ベンゾ［ｂ］フラニル基、３−ベンゾ［ｂ］フラニル基、４−ベンゾ［ｂ］フラニル基、５−ベンゾ［ｂ］フラニル基、６−ベンゾ［ｂ］フラニル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基等）、ベンゾ［ｃ］フラニル基（１−ベンゾ［ｃ］フラニル基、４−ベンゾ［ｃ］フラニル基、５−ベンゾ［ｃ］フラニル基等）、ベンゾ［ｂ］チエニル基、（２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、４−ベンゾ［ｂ］チエニル基、５−ベンゾ［ｂ］チエニル基、６−ベンゾ［ｂ］チエニル基、７−ベンゾ［ｂ］チエニル基等）、ベンゾ［ｃ］チエニル基（１−ベンゾ［ｃ］チエニル基、４−ベンゾ［ｃ］チエニル基、５−ベンゾ［ｃ］チエニル基等）、インダゾリル基（１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基等）、ベンゾイミダゾリル基（１−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル基、４−ベンゾイミダゾリル基、５−ベンゾイミダゾリル基等）、１，２−ベンゾイソオキサゾリル基（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル基、１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル基、１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル基、１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル基、１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル基等）、ベンゾオキサゾリル基（２−ベンゾオキサゾリル基、４−ベンゾオキサゾリル基、５−ベンゾオキサゾリル基、６−ベンゾオキサゾリル基、７−ベンゾオキサゾリル基等）、１，２−ベンゾイソチアゾリル基（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル基、１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル基、１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル基、１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル基、１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル基等）、ベンゾチアゾリル基（２−ベンゾチアゾリル基、４−ベンゾチアゾリル基、５−ベンゾチアゾリル基、６−ベンゾチアゾリル基、７−ベンゾチアゾリル基等）、イソキノリル基（１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基等）、キノリル基（２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、８−キノリル基等）、シンノリニル基（３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基等）、フタラジニル基（１−フタラジニル基、４−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、７−フタラジニル基、８−フタラジニル基等）、キナゾリニル基（２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基等）、キノキサリニル基（２−キノキサリニル基、３−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、７−キノキサリニル基、８−キノキサリニル基等）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル基（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル基等）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル基等）等が挙げられる。
【００１６】
「非芳香族複素環基」として好ましいものは、２−オキサゾリジニル基、４−オキサゾリジニル基、５−オキサゾリジニル基、１−イミダゾリジニル基、２−イミダゾリジニル基、４−イミダゾリジニル基、１−イミダゾリニル基、２−イミダゾリニル基、４−イミダゾリニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−アゼパニル基、１，４−ピペラジン−１−イル基、１−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、インドリル基、ジヒドロキノリル基等が挙げられ、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１，４−ピペラジン−１−イル基、１−モルホリニル基がより好ましい。
「芳香族複素環基」として好ましいものは、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、１−ピロリル、４−チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４−イソオキサゾリル等が挙げられ、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−オキサゾリル、４−イソオキサゾリルがより好ましい。
複素環基としては芳香族複素環が好ましい。
【００１７】
「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ基；
(3)水酸基；
(4)カルバモイル基；
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(6)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基；
(7)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４環状炭化水素基;
(8)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基が挙げられる。
「ハロゲン原子」、「Ｃ１−３アルキル基」、「Ｃ１−３アルコキシ基」及び「複素環基」は、前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」にて例示したものと同意義である。
【００１８】
「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」とは、炭素数１から６の直鎖又は分枝状アルキル基で置換されたカルボニルオキシ基を示し、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、イソプロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ３−１４環状炭化水素基」とは、炭素数３から１４の単環又は多環であり、芳香族性又は非芳香族性の炭化水素基を示し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−アンスリル基、テトラヒドロナフチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基、１−インダニル基、２−インダニル基、４−インダニル基、１−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基、２−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基、７−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基等が挙げられる。好ましくは芳香族炭化水素基であり、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が好ましくフェニル基がより好ましい。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」としては、メチル基、エチル基、シアノメチル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ジフルオロヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、シアノメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、シアノジフルオロメトキシ基、カルバモイルジフルオロメトキシ基、アセトキシエトキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられる。
【００１９】
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４環状炭化水素基」としては、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２,３−ジメトキシフェニル基、シクロプロピル、１−アダマンチル等が挙げられ、置換基の置換位置は、置換可能な位置のいずれでもよく、置換基数は０〜２が好ましく、０又は１がより好ましい。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基」としては、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、３−メチル−１−ピラゾリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、４−メチル−１−イミダゾリル基、２−チエニル基、５−クロロ−２−チエニル基、３−チエニル基、５−クロロ−３−チエニル基、１−ピロリル基、１−ピペリジニル基、２−メチル−４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−メチル‐５−オキサゾリル基、３−メチル−４−イソオキサゾリル基等が挙げられ、置換基の置換位置は、置換可能な位置のいずれでもよく、置換基数は０〜２が好ましく、０又は１がより好ましい。
「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)水酸基；
(3)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(4)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基；
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４環状炭化水素基;
(6)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基が好ましく、
フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、フェニル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、３−メチル−１−ピラゾリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、４−メチル−１−イミダゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−メチル−４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−メチル−５−オキサゾリル基、３−メチル−４−イソオキサゾリル基がより好ましく、フッ素、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピラゾリル基、３−メチル−１−ピラゾリル基、２−メチル−４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−メチル‐５−オキサゾリル基、３−メチル−４−イソオキサゾリル基がさらに好ましい。
【００２０】
Ｒ又はＺで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、置換又は無置換の炭化水素基を示す。「炭化水素基」とは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及び芳香族炭化水素基を示す。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１から６の直鎖又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２から６の直鎖又は分枝状アルケニル基を示し、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２から６の直鎖又は分枝状アルキニル基を示し、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３から８のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基、２−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基、７−ビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基等が挙げられる。
「芳香族炭化水素基」とは、炭素数６から１４の単環、２環又は３環の芳香族性を有する炭化水素基を示し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−アンスリル基等のＣ６−１４アリール基が挙げられる。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ基；
(3)水酸基；
(4)カルバモイル基；
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(6)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基；
(7)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４環状炭化水素基;
(8)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基が挙げられる。
【００２１】
「ハロゲン原子」、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基」、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４環状炭化水素基」及び「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基」は前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」にて例示したもの、又は前記「置換基を有していてもよい複素環基」にて例示したものと同意義である。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(3)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基；
(4)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４環状炭化水素基;
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環基が好ましく、
フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、フェニル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、３−メチル−１−ピラゾリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、４−メチル−１−イミダゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−メチル−４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−メチル−５−オキサゾリル基、３−メチル−４−イソオキサゾリル基がより好ましく、フッ素、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピラゾリル基、３−メチル−１−ピラゾリル基、２−メチル−４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−メチル‐５−オキ
サゾリル基、３−メチル−４−イソオキサゾリル基がさらに好ましい。
【００２２】
Ｘ１又はＸ２で示される「置換基を有していてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基」とは、置換又は無置換の２価のＣ１−５鎖状炭化水素基を示す。「２価のＣ１−５鎖状炭化水素基」とは、炭素数１から５の鎖状炭化水素の２価基を示し、メチレン基（−ＣＨ２−）、エチレン基（−（ＣＨ２）２−）、プロピレン基（−（ＣＨ２）３−）、ブチレン基（−（ＣＨ２）４−）、ペンチレン基（−（ＣＨ２）５−）等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基」におけるＣ１−５鎖状炭化水素基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ基；
(3)水酸基；
(4)カルバモイル基；
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(6)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」及び「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基」は前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」にて例示したものと同意義である。
【００２３】
「置換基を有していてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基」におけるＣ１−５鎖状炭化水素基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)水酸基；
(3)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(4)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が好ましく、
ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基がより好ましく、フッ素、塩素、水酸基がもっとも好ましい。置換基の数は０ないし２個が好ましく、０ないし１個がより好ましく、０個（無置換）がもっとも好ましい。
Ｘ３で示される「置換基を有するメチレン基」におけるメチレン基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ基；
(3)水酸基；
(4)カルバモイル基；
(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(6)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基」は前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」にて例示したものと同意義である。
【００２４】
「置換基を有するメチレン基」におけるメチレン基の置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)水酸基；
(3)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基；
(4)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基が好ましく、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メチル基、エチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基がより好ましく、フッ素原子およびモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基がさらに好ましい。置換基の数は1又は２個が好ましく、２個がより好ましい。
Ｙで示される「置換基を有していてもよいイミノ基（−ＮＨ−）」とは、置換又は無置換のイミノ基を示し、その置換基としては、
(1)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基及び１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基及び１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
(3)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基及び１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基；
(4)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基及び１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよい複素環基が挙げられる。
【００２５】
「ハロゲン原子」、「炭化水素基」、「Ｃ３−１４環状炭化水素基」「複素環基」「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「芳香族炭化水素基」は、前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」にて例示したもの、前記「置換基を有していてもよい複素環基」にて例示したもの、又は前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」にて例示したものと同意義である。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１から６の直鎖又は分枝状アルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基」としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、２−プロペニルアミノ基、２−プロピニルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ基等が挙げられる。
「炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２６】
「炭化水素基で置換されたカルボニル基」としては、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、プロピオロイル基、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基、シクロプロパンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基等が挙げられる。
「炭化水素基で置換されたチオ基」としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、２−プロペニルチオ基、２−プロピニルチオ基、シクロヘキシルチオ基、フェニルチオ基等が挙げられる。
「炭化水素基で置換されたスルフィニル基」としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、２−プロペニルスルフィニル基、２−プロピニルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基等が挙げられる。
「炭化水素基で置換されたスルホニル基」としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、２−プロペニルスルホニル基、２−プロピニルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、フェニルスルホニル基等が挙げられる。
「１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、２−プロペニルカルバモイル基、２−プロピニルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、シクロヘキシルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基等が挙げられる。
【００２７】
「置換基を有していてもよいイミノ基（−ＮＨ−）」におけるイミノ基（−ＮＨ−）の置換基としては、
(1)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基及び１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(2)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換され
ていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基及び１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、チオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基が好ましく、
メチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチルアミノエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、２−メチルチオエチル基，２−メチルスルホニルエチル基、２−フェニルチオエチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ジエチルカルバモイルメチル基がより好ましく、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基がもっとも好ましい。
【００２８】
Ａ環としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、及び、
（４）ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましく、
ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基及び２−ヒドロキシエトキシ基から選択される１から３個の置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましく、
より好ましくは８位にフッ素原子を有していてもよいベンゼン環であり、もっとも好ましくは無置換のベンゼン環である。
Ｒとしては、
水素原子、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、
水素原子；ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルコキシ基及びＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基若しくは４−イソオキサゾリル基；又は無置換のフェニル基がより好ましく、
水素原子、フェニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、又は１−（ピバロイルオキシメチル）−２−イミダゾリル基がさらに好ましく、フェニル基、３−チエニル基、又は２−イミダゾリル基がもっとも好ましい。
【００２９】
Ｚとしては、
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、
無置換のフェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されたフェニル基、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい１−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基若しくは４−イソオキサゾリル基を有するフェニル基がより好ましく、
フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、４−ビフェニリル基、４−（３−メチル−１−ピラゾリル）フェニル基、４−（１−ピラゾリル）フェニル基、４−（２−メチル−４−チアゾリル）フェニル基、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル基、４−（２−オキサゾリル）フェニル基、４−（５−オキサゾリル）フェニル基、４−（２−メチル‐５−オキサゾリル）フェニル基、又は４−（３−メチル−４−イソオキサゾリル）フェニル基がさらに好ましく、４−（３−メチル−１−ピラゾリル）フェニル基、又は４−（１−ピラゾリル）フェニル基がもっとも好ましい。
【００３０】
Ｘ１およびＸ２としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）ハロゲン原子及び水酸基から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、及び、
（４）ハロゲン原子及び水酸基から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基が好ましく、
ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基から選択される０ないし２個の置換基を有していてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基がより好ましく、
無置換の２価のＣ１−５鎖状炭化水素基がさらに好ましく、一方がメチレン（―ＣＨ２―）であり、かつ他方がエチレン（―（ＣＨ２）２―）である態様がもっとも好ましい。
Ｘ３としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）ハロゲン原子及び水酸基から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、及び、
（４）ハロゲン原子及び水酸基から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されているメチレン基が好ましく、
ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基から選択される１又は２個の置換基で置換されているメチレン基がより好ましく、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、フルオロメチレン（−ＣＨＦ−）、ビス（トリフルオロメチル）メチレン（−Ｃ（ＣＦ３）２−、又は（トリフルオロメチル）メチレン（−ＣＨ（ＣＦ３）−）がさらに好ましく、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）がもっとも好ましい。
【００３１】
Ｙとしては、
結合手；イミノ基（無置換）；ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基及びチオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基；又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ３−１４環状炭化水素基、複素環基、Ｃ１−６アルコキシ基、炭化水素基で置換されていてもよいカルボキシル基、炭化水素基で置換されたカルボニル基、炭化水素基で置換されたチオ基、炭化水素基で置換されたスルフィニル基、炭化水素基で置換されたスルホニル基、１又は２個の炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基及びチオカルバモイル基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルイミノ基が好ましく、
結合手、イミノ基（無置換）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、１又は２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基がより好ましく、
結合手、イミノ基（無置換）、メチルイミノ基、エチルイミノ基、２−ヒドロキシエチルイミノ基、２−ジメチルアミノエチルイミノ基、カルボキシメチルイミノ基、又はメトキシカルボニルメチルイミノ基がさらに好ましく、結合手、又はイミノ基（無置換）がもっとも好ましい。
Ａ環が無置換又はハロゲン原子で置換されているとき、Ｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基が好ましく、Ｚはハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１−３アルキル基及びＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１から３個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい１−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４−チアゾリル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、２−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基若しくは４−イソオキサゾリル基を有するフェニル基が好ましく、Ｘ１及びＸ２は無置換の２価のＣ１−５鎖状炭化水素基が好ましく、Ｘ３はハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基から選択される１又は２個の置換基で置換されているメチレン基が好ましく、Ｙとしては結合手、イミノ基（無置換）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、１又は２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基、又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルイミノ基が好ましい。
【００３２】
化合物（Ｉ）としては以下の化合物が好ましい。
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド臭化水素酸塩
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド塩酸塩
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド塩酸塩
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（４−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（４−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド塩酸塩
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（８−フルオロ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（８−フルオロ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド塩酸塩
【００３３】
本願発明化合物は構造に起因する異性体が生じる場合があり、それら光学活性異性体又は立体異性体及びそれらの混合物も本願発明に含まれる。
また、本願発明化合物は塩を形成する場合、又、水和物又は/及び溶媒和物を形成する場
合もあるが、いずれの場合も本願発明に含まれる。
本願発明化合物の塩とは、薬学的に許容される塩であり、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等との塩が挙げられ、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
水和物又は/及び溶媒和物とは、水和物又は溶媒和物及びそれらの混合の何れであってもよい。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本願発明化合物に含まれる。同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識された化合物および重水素変換体も、本願発明化合物に含まれる。
本願発明化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式１に示す方法で合成できる。
なお、反応式中の各化合物は、記載を省略しているが、本願発明化合物も含め、それぞれ記載された構造式の化合物のエナンチオマーをも示し、包含する。反応式中の各化合物は、塩を形成していてもよい。このような塩としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００３４】
また、反応式中の各化合物は水和物又は/及び溶媒和物の何れであってもよい。該水和物等としては、０．２３水和物、０．５水和物、１水和物、１水和物１溶媒和物、２溶媒和物等が挙げられる。
各工程で得られた化合物は、その反応液を粗製物として直接次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、たとえば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
以下にその反応式の略図を示した。略図中、Ｐ（Ｐ１，Ｐ２，Ｐ３）は保護基あるいは水素を示す。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、メチル基等のＣ１−６アルキル基を示す。その他の各記号は前記と同意義である。
Ｐで示される保護基としては、ペプチド化学などで一般的に用いられる基等が挙げられる。Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）に記載の基等が挙げられる。Ｐ１、Ｐ２としては、具体的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。Ｐ３としては、具体的には、エチル基、メチル基等が挙げられる。
いずれの工程においても、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応又は置換基交換反応を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせることにより、各工程の化合物を合成することができる。
反応式１
【００３５】
【化２】
化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶａ）の３化合物の３成分縮合反応により、化合物（Ｖ）を合成し（工程１）、化合物（Ｖ）の保護基を脱保護して化合物（ＶＩ）とした後（工程２）、化合物（ＶＩ）のアミノ基を化合物（ＶＩＩ）でアシル化する（工程３）ことにより、化合物（ＩＸ）を製造することができる。また、化合物（ＩＶａ）の代わりに化合物（ＩＶｂ）あるいは化合物（ＩＶｃ）を用いてもよい。一方、化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）でアシル化して化合物（Ｘ）として（工程４）、化合物（Ｘ）の保護基を脱保護して化合物（ＸＩ）とした後（工程５）、化合物（ＸＩ）のアミンを化合物（ＸＩＩａ）でアシル化する（工程６）ことにより、化合物（ＩＸ）を製造することができる。この時、化合物（ＸＩＩａ）の代わりに化合物（ＸＩＩｂ）を用いてもよい。化合物（ＩＸ）から酸化反応により化合物（Ｉ）を製造することができる（工程７）。
【００３６】
（工程１）
化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶａ）の３化合物の３成分縮合反応により、化合物（Ｖ）を合成する方法である。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）の使用量１モルに対して、約１モルないし２モル、好ましくは約１モルないし１．２モルである。化合物（ＩＶａ）の使用量は、化合物（ＩＩ）の使用量１モルに対して、約１モルないし２モル、好ましくは約１モルないし１．２モルである。触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）の使用量１モルあたり、約０．０１モルないし２モル、好ましくは約０．１モルないし１モルである。触媒としては、プロトン酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、３，４−ジヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、塩酸、硫酸、リン酸等）及びルイス酸（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＡｌＣｌ３、ＩｎＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＺｒＣｌ４、ＨｆＣｌ４，Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｙ（ＯＴｆ）３、Ｌａ（ＯＴｆ）３、Ｅｕ（ＯＴｆ）３、Ｄｙ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（ＯＴｆ）３等）等を用いることができる。必要に応じて、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤を加えてもよい。脱水剤の使用量は化合物（ＩＩ）の使用量１モルに対して、約１〜２０モルであり、好ましくは約１〜１０モル程度である。
本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、アセトニトリル、トルエン等が好ましい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。本反応では、エンド体の化合物（Ｖ）とエキソ体の化合物（Ｖ）の立体異性体混合物が得られる場合が多い。
（工程２）
化合物（Ｖ）の保護基を脱保護により、化合物（ＶＩ）を合成する方法である。本反応は保護基Ｐ１の種類により変わるが、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）に記載の方法が挙げられる。
保護基Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、例えば、反応剤として塩酸の酢酸エチル溶液あるいはトリフルオロ酢酸が用いられる。必要に応じて、メタノール、エタノール、テトラヒドフラン、アセトニトリル、酢酸エチルを溶媒として加えてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
保護基Ｐ１がベンジルオキシカルボニル基の場合、例えば、反応剤として水素雰囲気下、パラジウム炭素が用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノールが好ましい。反応温度は、通常０℃ないし６０℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【００３７】
（工程３）
化合物（ＶＩ）のアミノ基を適当な縮合剤及び必要により塩基の存在下、化合物（ＶＩＩ）でアシル化して化合物（ＩＸ）を合成する方法である。
化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）の使用量１モルに対して、約１モルないし２モル、好ましくは約１モルないし１．２モルである。縮合剤の使用量は、化合物（ＶＩ）の使用量１モルあたり、約１モルないし１０モル、好ましくは約１モルないし１．２モルである。縮合剤としては、カルボジイミド類（ＤＣＣ（すなわち、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＷＳＣ（すなわち、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＤＩＣ（すなわち、２−ジメチルアミノイソプロピルクロリド塩酸塩）等）、リン酸誘導体（シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、ＢＯＰ−Ｃｌ（すなわち、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド）等）等が挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。添加剤の使用量は化合物（ＶＩ）の使用量１モルに対して、約１〜２モルであり、好ましくは約０．０５〜１．２モル程度である。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類、アンモニア又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、これらの溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
また、化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩ）の反応性誘導体（酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）と、公知の方法によって、反応させることにより得ることもできる。
（工程４）
化合物（ＶＩ）のアミノ基を化合物（ＶＩＩＩ）でアシル化して化合物（Ｘ）を合成する方法であり、工程３と同様の方法が用いられる。
【００３８】
（工程５）
化合物（Ｘ）の保護基を脱保護により、化合物（ＸＩ）を合成する方法であり、工程２と同様の方法が用いられる。
（工程６）
化合物（ＸＩ）のアミノ基を化合物（ＸＩＩａ）または化合物（ＸＩＩｂ）でアシル化して化合物（ＩＸ）を合成する方法である。
化合物（ＸＩＩａ）を用いる場合は工程３と同様の方法が用いられる。
化合物（ＸＩＩｂ）を用いる場合は、必要により塩基の存在下で反応を行う。化合物（ＸＩＩｂ）の使用量は、化合物（ＸＩ）の使用量１モルに対して、約１モルないし２モル、好ましくは約１モルないし１．２モルである。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類、アンモニア又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、これらの溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
化合物（ＸＩＩｂ）の合成方法としては、実験化学講座第５版１４巻（２００５年、丸善出版）、実験化学講座第４版２０巻（１９９２年、丸善出版）等に記載のイソシアナートの合成方法等が採用できる。
【００３９】
（工程７）
化合物（ＩＸ）を適当な酸化剤で処理することによって相当する化合物（Ｉ）に変換する方法である。
酸化剤の使用量は、化合物（ＩＸ）の使用量１モルあたり、約１モルないし１００モル、好ましくは約１モルないし８０モルである。酸化剤としては、二酸化マンガン、キノン系酸化剤［ＤＤＱ（すなわち、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）、クロラニル（２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン）等］等が挙げられる。
本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン等が好ましい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし８０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
次に、化合物（Ｉ）を合成するのに必要な化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）の合成法を、以下の反応式２に示す。
反応式２
【００４０】
【化３】
【００４１】
化合物（ＸＩＩＩ）を（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）でアシル化して得られる化合物（ＸＩＶ）（工程８）のエステルを加水分解して化合物（ＶＩＩ）が合成できる（工程９）。一方、化合物（ＸＩＩＩ）のアミノ基を保護して得られる化合物（ＸＶ）（工程１０）のエステルを加水分解して化合物（ＶＩＩＩ）が合成できる（工程１１）。
（工程８）
化合物（ＸＩＩＩ）を（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）でアシル化して化合物（ＸＩＶ）を合成する方法であり、工程６と同様の方法が用いられる。
化合物（ＸＩＩＩ）は、例えば、国際公開ＷＯ２００８−１５３０２７号に記載の方法で合成することができる。
（工程９）
化合物（ＸＩＶ）を塩基性条件下加水分解して化合物（ＶＩＩ）を合成する方法である。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いることができる。
本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、水等が好ましく、混合して用いてもよい。反応温度は、通常−１０℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし８０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【００４２】
（工程１０）
化合物（ＸＩＩＩ）のアミノ基を保護して化合物（ＸＶ）を合成する方法である。
本反応は保護基Ｐ２の種類により変わるが、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）に記載の方法が挙げられる。
保護基Ｐ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、反応剤として、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等が用いられる。塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、水、テトラヒドフラン等が好ましく、二種類以上の溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
保護基Ｐ２がベンジルオキシカルボニル基の場合、反応剤として塩化炭酸ベンジルが用いられる。塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、水、テトラヒドフラン等が好ましく、二種類以上の溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは１０℃ないし４０℃である。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【００４３】
（工程１１）
化合物（ＸＶ）を加水分解して化合物（ＶＩＩＩ）を合成する方法であり、工程９と同様の方法が用いられる。
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（化合物（Ｉ）のアミノ基または複素環基に含まれる窒素原子がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は、安全で低毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性が低い）であり、また、その物性面（例えば、溶解性、膜透過性、代謝安定性、熱安定性）や薬物動態においても優れ、高いＮＫ２選択性且つ優位な効果を有するＮＫ受容体拮抗薬、特にＮＫ２受容体拮抗薬として使用することができる。
【００４４】
優れたＮＫ２受容体拮抗作用を有する化合物（Ｉ）は、哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、炎症もしくはアレルギー性疾患（アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喀痰、鼻炎、リウマチ関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀胱炎等）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、認知症（アルツハイマー病等）等〕、消化器疾患〔機能性消化管疾患（過敏性腸症候群、潰瘍のない消化不良等）、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（胃炎、胃潰瘍等）等〕、嘔吐、排尿異常（頻尿、尿失禁等）、循環器疾患（狭心症、高血圧、心不全、血栓症等）、免疫異常、癌、HIV感染症、心血管疾患、日光皮膚炎、性的機能不全、運動失調、認知障害又は概日リズム障害等の疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。なかでも、機能性消化管疾患（過敏性腸症候群、潰瘍のない消化不良等）の予防及び/又は治療剤として有用である。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
【００４５】
薬学的に許容される担体としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種有機あるいは無機担体が用いられ、これらは、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ）の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば、過敏性腸症候群の患者（成人、体重40ないし80 kg：例えば60kg）に経口投与する場合、例えば1日0.01〜1000 mg/kg体重、好ましくは1日0.01〜100 mg/kg体重、さらに好ましくは1日0.5〜100 mg/kg体重、特に好ましくは1日0.1〜10 mg/kg体重、さらに好ましくは1日1〜50 mg/kg体重、特に好ましくは1日1〜25 mg/kg体重である。この量を1日1回または2〜3回に分けて投与することができる。
また、本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用することができる。
本発明の化合物は、単剤として使用しても優れたＮＫ受容体拮抗薬、特にＮＫ２受容体拮抗活性の結合活性を示すが、さらに１以上の併用薬物と併用（多剤併用）使用、つまり併用剤とすることによって、その効果をより一層増強させることができる。
併用薬物としては、例えば、以下があげられる。
【００４６】
（１）糖尿病治療剤
インスリン製剤（ウシ又はブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体等）、インスリン抵抗性増強剤（塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール等）、ビグアナイド剤（フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等）、ＧＬＰ−１アゴニスト（リラグルチド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン等）、β３アゴニスト（（２Ｒ）−６−［（２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸等）、糖新生阻害剤（グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）等。
（２）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（ラニレスタット、エパルレスタット、リドレスタット、フィダレスタット等）、神経成長促進剤（ｃｏｌｅｎｅｕｒａｍｉｄｅ等）等。
（３）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート等）等。
【００４７】
（４）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（５）抗肥満剤
中枢神経性抗肥満薬（デクスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β３アゴニスト、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）等。
（６）消化器疾患治療薬
抗便秘薬（ルビプロストン等）、酸分泌阻害薬（Ｈ２ブロッカー、プロトンポンプ阻害剤等）、胃腸運動改善薬（アロセトロン、ラモセトロン、モサプリド、テガセロド等）。
（７）利尿剤
キサンチン誘導体（サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（８）化学療法剤
アルキル化剤（サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
【００４８】
（９）免疫療法剤
微生物由来又は細菌由来成分（ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激剤（顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（１０）動物モデルや臨床使用で悪液質改善効果が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（メゲステロールアセテート等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（前記３薬剤については、（ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年）参照）、脂肪代謝改善剤（エイコサペンタエン酸等）（（ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年）参照）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、悪液質誘導因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６及びオンコスタチンＭに対する抗体等。
（１１）消炎剤
ステロイド剤（デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１２）その他
糖化阻害剤、中枢神経系作用薬（デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、ドキセピン、カルバマゼピンなどの抗うつ薬等）、抗てんかん薬（ラモトリジン等）、抗不整脈薬（メキシレチン等）、エンドセリン受容体拮抗薬（アトラセンタン等）、モノアミン取り込み阻害薬（トラマドル等）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フルオキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（モルヒネ等）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（ギャバペンチン等）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（チアガビン等）、α２受容体作動薬（クロニジン等）、局所鎮痛薬（カプサイシン等）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（ルボキシストーリン等）、抗不安薬（ベンゾジアゼピン類等）、抗うつ薬（アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、ドスレピン、アモキサピン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（シルデナフィル等）、ドーパミン受容体作動薬（アポモルフィン等）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（タムスロシン等）、筋弛緩薬（バクロフェン等）、カリウムチャンネル開口薬（ニコランジル等）、カルシウムチャンネル遮断薬（ニフェジピン等）、アルツハイマー病の予防・治療薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、パーキンソン病治療薬（Ｌ−ドーパ等）、抗血栓薬（アスピリン、シロスタゾール等）、ＮＫ２受容体拮抗薬、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン等）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、臭化チオトロピウム、シロミラスト等）等。
【００４９】
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形および投与方法により異なるが、たとえば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法があげられる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。以下、これらの投与形態と併用剤そのものを含め、本発明の併用剤と略記する。
【００５０】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は/及び前記併用薬物を自体
公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とすることができ、それらは、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈等）に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１ないし５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度の範囲である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１ないし５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度の範囲である。
【００５１】
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０ないし９０重量％程度の範囲である。
本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与ルート、疾患、投与期間等により異なり、適宜選択することができるが、例えば、過敏性腸症候群の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物又は併用薬物として、それぞれ、１日約０．０１〜２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１日約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも１日約１．５〜３０ｍｇ／ｋｇの併用剤を、１日１回から数回に分けて経口投与する。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならなければどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔および医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量としては、通常、例えば経口投与で、哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇの範囲であり、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは約０．１〜１００ｍｇ程度の範囲であり、これを通常１日１回〜４回に分けて投与する。
【実施例】
【００５２】
以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
原料となる化合物は、国際公開ＷＯ２００８−１５３０２７号パンフレット及び国際公開ＷＯ２００５−１０５８０２号パンフレットに記載の方法、又はそれに準じて合成、使用することができる。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ＬＣＭＳ（ＥＳＩまたはＡＰＣＩ）の測定はＷａｔｅｒｓ ＬＣ−ＭＳ ｓｙｓｔｅｍ（ＺＱ，ＺＭＤ−１，ＺＭＤ−２）、又はＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ６１００ ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ ｓｙｓｔｅｍにより行った。水素核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００型水素核磁気共鳴装置（３００ＭＨｚ）、又はＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ−３００型水素核磁気共鳴装置（３００ＭＨｚ）を用い、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準としてδ値（ｐｐｍ）で示した。塩素又は臭素の元素分析はＩＣＳ−１５００（Ｄｉｏｎｅｘ社製）を用い、炭素、水素及び窒素の元素分析はＶａｒｉｏ ＥＬ（ｅｌｅｍｅｎｔａｒ社製）、又はＶａｒｉｏ ＭＩＣＲＯ ＣＵＢＥ（ｅｌｅｍｅｎｔａｒ社製）を用いて行った。水分測定（電量滴定法）は、ＡＱ−２１００（ＨＩＲＡＮＵＭＡ）微量水分計を用いて行った。
【００５３】
（参考例１）
（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
【化４】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（７．３５ｇ）、４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）安息香酸（７．８９ｇ）、トリエチルアミン（９．８９ｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．４８ｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル−１−オ−ル（２．７２ｇ）及びアセトニトリル（３５５ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧下濃縮した。残留物を再結晶にて精製（再結晶溶媒：酢酸エチル、ヘキサン）し、表題化合物（１３．０ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７６−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．３３（５Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３３．５，３．２Ｈｚ），２．８９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．８１（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７７−７．９５（４Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
（参考例２）
（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸の合成
【化５】
（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１３．３ｇ）のメタノ−ル溶液（１７０ｍＬ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加え室温で１２時間撹拌した。メタノ−ルを減圧下留去し、エ−テルで洗浄後、１Ｎ塩酸で中和した。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧下濃縮した。残留物を再結晶にて精製（再結晶溶媒：ジイソプロピルエ−テル）し、表題化合物（９．００ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７３−２．２４（５Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８１−８．０１（４Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）．
【００５４】
（参考例３）
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチルの合成
【化６】
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチル二塩酸塩（１．００ｇ）、（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（０．８５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．９７８ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中で混合し、反応液を０℃に冷却し、シアノリン酸ジエチル（０．４３４ｍＬ）を加え、その後室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０〜１００：０）で精製し、表題化合物（１．３８ｇ）を非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ７００（Ｍ＋１）
（参考例４）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミドの合成
【化７】
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチル（１．３８ｇ）、２８％アンモニア水（１０ｍＬ）及びメタノ−ル（１０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０〜１００：０）で精製し、表題化合物（６８０ｍｇ）を非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ５８６（Ｍ＋１）
【００５５】
（参考例５）
（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化８】
２，２−ジメチルプロパン酸（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル（１．９ｇ）、４−フルオロアニリン（１ｇ）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合物を氷冷下２時間撹拌した。反応液に２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ）及びＤｙ（ＯＴｆ）３（０．２７ｇ）を添加し、混合物を室温で１０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製し、表題化合物（４１１ｍｇ）を非結晶状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．７１（９Ｈ，ｍ），２．０６-２．２３
（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｓ），３．１６−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｓ），５．１７−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ），６．７３−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．５７（６Ｈ，ｍ）．
（参考例６）
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチル二塩酸塩の合成
【化９】
（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１１ｍｇ）のメタノ−ル溶液（１０ｍＬ）に４Ｍ塩化水素の酢酸エチル溶液（１．７４ｍＬ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌し、減圧下濃縮し、表題化合物（３２１ｍｇ）を非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４−１．２７（１０Ｈ，ｍ），１．５６−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｓ），２．９２−３．２３（３Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５８．６，３．２Ｈｚ），６．０７−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ），７．００−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．
【００５６】
（参考例７）
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチルの合成
【化１０】
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチル二塩酸塩及び（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸を用いて参考例３と同様の方法で合成した。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ７１８（Ｍ＋１）
（参考例８）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミドの合成
【化１１】
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−８−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチルを用いて参考例４と同様の方法で合成した。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋１）
【００５７】
（参考例９）
（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−チオフェン−３−イル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン二塩酸塩の合成
【化１２】
（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−チオフェン−３−イル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて参考例６と同様の方法で合成した。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋１）
（参考例１０）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−チオフェン−３−イル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミドの合成
【化１３】
（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−チオフェン−３−イル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン二塩酸塩及び（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸を用いて参考例３と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−２．２７（６Ｈ，ｍ），２．３３−２．４３（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｓ），３．４２−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．００−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３２−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８９−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
【００５８】
（参考例１１）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−４−フェニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミドの合成
【化１４】
（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−４−フェニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン二塩酸塩及び（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸を用いて参考例３と同様の方法で合成した。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋１）
（参考例１２）
２，２−ジメチルプロパン酸（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルの合成
１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１５０ｇ）、炭酸カリウム（２５８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３Ｌ）の混合物に室温で２，２−ジメチルプロパン酸クロロメチル（２５９ｇ）を加え、５５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２．２５Ｌ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）及び飽和食塩水（０．７５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０〜４０：６０）で精製し、標題化合物（２９１ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（９Ｈ，ｓ），６．３０（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），９．８４−９．８６（１Ｈ，ｍ）．
（参考例１３）
（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
アニリン（２８．６ｇ）のトルエン（１０５０ｍＬ）溶液に、無水硫酸マグネシウム（１１１ｇ）及び２，２−ジメチルプロパン酸（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル（７０ｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液にトリス（トリフルオロメタンスルホン酸）ジスプロシウム（３７．４ｇ）を加えた後、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９ｇ）のトルエン溶液（３５０ｍＬ）を１時間かけて滴下した。１２時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、直接、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．１ｋｇ、溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜３：２）で精製し、標題化合物（５１．７ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．６３（９Ｈ，ｍ），１．６６−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．９２−５．０４（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．４９（１Ｈ，ｍ），５．７７−５．９３（１Ｈ，ｍ），５．９６−６．０７（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．７４（１Ｈ，ｍ）．
（参考例１４）
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル二塩酸塩の合成
参考例１３で得られた、（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物（９２ｇ）をアセトニトリル（４６０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、２Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（９２０ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で３．５時間撹拌後、反応混合物に酢酸エチル（１８０ｍＬ）を滴下し、さらに１８時間撹拌した。この混合物に酢酸エチル（４６０ｍＬ）をさらに滴下して３時間撹拌後、氷冷して２時間撹拌した。窒素気流下で析出物をろ取し、アセトニトリル／酢酸エチル混合溶媒（１：３．４，３．７Ｌ）で洗浄して粗結晶を得た。同様の反応操作を、再度（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｇ）を用いて行い、２バッチを合わせて粗結晶を１５６ｇ得た。得られた粗結晶（７８ｇ）を５５℃でメタノール（２３４ｍＬ）に溶解させ、同温下、酢酸エチル（６５０ｍＬ）をゆっくり滴下し、１時間撹拌した。さらに酢酸エチル（５２０ｍＬ）を５５℃で滴下し、同温下で１時間、室温で１８時間撹拌した。析出物をろ取し、メタノール／酢酸エチル混合溶媒（１０：９０）で洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。同様の操作で残りの粗結晶（７８ｇ）を再結晶させ、２バッチを合わせて１３８ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．２１（９Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８７−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．２４（３Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０９−６．１９（１Ｈ，ｍ），６．２１−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．５８−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７２−７．８９（１Ｈ，ｍ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（参考例１５）
８−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボン酸エチル
８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボン酸エチル（２３０ｇ）、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（１４７ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９．５８ｇ）のトルエン（１．６Ｌ）混合物を７０℃で１時間撹拌後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて脱水しながら１６時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜６：１）で精製し、標題化合物（２９０ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．４，６．３Ｈｚ），２．４６−２．５９（３Ｈ，ｍ），３．８７−４．０３（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５８−４．６５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（５Ｈ，ｍ），９．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
（参考例１６）
（７Ｓ，８Ｒ）−８−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル臭化水素酸塩の合成
イソ酪酸（１２２０ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（７３．２ｇ）を０℃で少量ずつ加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、０℃に戻した後、８−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボン酸エチル（２００ｇ）のイソ酪酸（３００ｍＬ）溶液を同温で滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、０〜１０℃に氷冷し、水（４００ｍＬ）及び８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７５Ｌ）を加えて塩基性（ｐＨ＝９）とした。酢酸エチル（２．５Ｌ）を用いて有機層を抽出後、水層に水（２．５Ｌ）を加え酢酸エチル（２．５Ｌ）で再度抽出した。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６Ｌ及び０．８Ｌ）、飽和食塩水（１．６Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．０ｋｇ、溶出溶媒 酢酸エチル）に通し、濃縮した。得られた残渣を酢酸イソプロピル（２．１Ｌ）に溶解させ、０〜１０℃に氷冷後、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で希釈した２５％臭化水素酢酸溶液（１９９ｇ）を滴下し、２時間撹拌した。生成した結晶を濾取し、酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で洗浄後乾燥し、粗結晶（２０８ｇ）を得た。このように得られた粗結晶（２９３ｇ）をエタノール（３１０ｍＬ）及び酢酸エチル（３１０ｍＬ）に７０℃で溶解させた。この溶液に同温下、酢酸エチル（７３５ｍＬ）をゆっくり滴下し、続いてヘプタン（７３５ｍＬ）をゆっくり滴下し、結晶を析出させた。この溶液を同温下３０分撹拌後、室温で１時間撹拌した。得られた結晶を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒（１：１、２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで２３０ｇの粗結晶を得た。得られた粗結晶（２２９ｇ）をエタノール（２７３ｍＬ）及び酢酸エチル（２７３ｍＬ）に７０℃で溶解させた。この溶液に同温下、酢酸エチル（５７２ｍＬ）をゆっくり滴下し、続いてヘプタン（５７２ｍＬ）をゆっくり滴下し、結晶を析出させた。この懸濁液を７０℃で３０分撹拌後、再度ヘプタン（５７２ｍＬ）をゆっくり滴下した。混合物を７０℃で３０分撹拌、室温で１時間撹拌後、０℃で１時間撹拌させた。得られた結晶を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒（１：１、５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで１８５ｇの粗結晶を得た。このように得られた粗結晶（２５０ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）に７０℃で溶解させた。この溶液に同温下、ヘプタン（７５０ｍＬ）をゆっくり滴下し、結晶を析出させた。同温下３０分撹拌後、この溶液にヘプタン（７５０ｍＬ）を滴下し、さらに３０分間撹拌した。次いで室温で２時間撹拌した後、得られた結晶を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒（１：２、５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで標題化合物（２２７ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０−１．７９（７Ｈ，ｍ），１．８５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），８．５８−９．１０（１Ｈ，ｍ）．
（参考例１７）
（７Ｓ，８Ｒ）−８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル臭化水素酸塩の合成
（７Ｓ，８Ｒ）−８−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル臭化水素酸塩（１１８ｇ）をエタノール（１．２Ｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（５０ｗｔ％含水、１１．８ｇ）を加えた後、水素雰囲気下５０℃で５時間撹拌した。反応系内を窒素ガスで置換した後、反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。同様の反応操作を（７Ｓ，８Ｒ）−８−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル臭化水素酸塩（１１８ｇ、１１８ｇ、及び１１８ｇ）を用いて３回行い、合計４バッチを合わせて標題化合物（３５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６７−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．０，２．２Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６３−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．０４（４Ｈ，ｍ），４．１１−４．３１（２Ｈ，ｍ）．
（参考例１８）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
（７Ｓ，８Ｒ）−８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチル臭化水素酸塩（３５３ｇ）にＴＨＦ（１．８Ｌ）、炭酸ナトリウム（３６２ｇ）及び水（９００ｍＬ）を氷冷下加えた。クロロ炭酸ベンジル（２１５ｇ）を同温下加え、室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した後、１Ｎ塩酸（１．５Ｌ）で有機層を洗浄し、さらに飽和食塩水（１．５Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、（７Ｓ，８Ｒ）−８−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルを得た。生成物を２バッチに分け、それぞれをアセトン（１．７５Ｌ）に溶解させ、氷冷下、４Ｎ塩酸（８７５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌後、減圧下アセトンを留去し、残留した水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．０ｋｇ、溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：１）で精製し、２バッチを合わせて標題化合物（３５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０２−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２３（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４−４．４３（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
（参考例１９）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０３ｇ）をトルエン（１．５Ｌ）に溶解させ、氷冷下Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ(R)（１４３ｇ）をゆっくりと滴下した後、室温で３時間撹拌した。氷冷下、反応液に水（５００ｍＬ）をゆっくりと滴下した後、炭酸ナトリウム（１５０ｇ）の水溶液（１．０Ｌ）をゆっくり滴下した。同温下、粉末塩化カルシウム（１５０ｇ）をゆっくりと加え、室温で４５分撹拌した。反応液に水（１Ｌ）を加え、酢酸エチル（２．０Ｌ）で抽出し、更に酢酸エチル（１．５Ｌ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を飽和食塩水（１．５Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、粗生成物を得た。同様の反応を１１５ｇ及び１０５ｇの（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを用いて行い、合計３バッチを合わせて粗生成物を３３２ｇ得た。得られた粗生成物のうち粗生成物（１６６ｇ）をアセトニトリル（１．０Ｌ）及び水（１．０Ｌ）に溶解させ、氷冷下、塩化ルテニウム（１．０５ｇ）を加え、同温下、過ヨウ素酸ナトリウム（１０８ｇ）をゆっくり加えた後、室温で１８時間撹拌した。反応液の有機層を酢酸エチル（２Ｌ）を用いて抽出し、さらに酢酸エチル（１．０Ｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）及び飽和食塩水（２．０Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．５ｋｇ、溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５〜１５：８５）で精製し、標題化合物を得た。同様の反応操作を残りの粗生成物（１６６ｇ）を用いて行い、２バッチを合わせて標題化合物を１６３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．７５−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ），３．９９−４．２８（３Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
（参考例２０）
４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸の合成
４−ヒドラジノ安息香酸（７５ｇ）のエタノール（１．５Ｌ）溶液に、４，４−ジメトキシブタン−２−オン（６５ｇ）を室温でゆっくり加えた。反応液を１２時間加熱還流した後、室温に冷却した。析出した結晶をろ取し、乾燥させた。得られた結晶をメタノール（５４０ｍＬ）及びＴＨＦ（２．１６Ｌ）に溶解させた後、活性炭（１５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。活性炭をろ別した後、ろ液を濃縮した。残渣をエタノール（２．６Ｌ）から再結晶することにより標題化合物（６１．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（参考例２１）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（６８ｇ）のエタノール（０．７Ｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０ｗｔ％含水、１３．６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。同様の反応操作を（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（６８ｇ）を用いて行い、２バッチを合わせて標題化合物（７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７４−２．４９（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（参考例２２）
（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（７７ｇ）、４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（８５ｇ）及びアセトニトリル（１Ｌ）の懸濁液に、氷冷下、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１．６ｇ）及び１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル−１−オ−ル（３０．５ｇ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物に水（１Ｌ）及び酢酸エチル（１Ｌ）を加えた。有機層を抽出後、再度酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）及び飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７００ｇ、溶出溶媒 酢酸エチル）を用いてろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテル（１Ｌ）で洗浄し、乾燥することで標題化合物（１３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８４−２．３５（５Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０７―４．３４（２Ｈ，ｍ），４．４１―４．５６（１Ｈ，ｍ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．９１（３Ｈ，ｍ）．
（参考例２３）
（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸の合成
（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１５４ｇ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に、氷冷下、水酸化リチウム一水和物（２１．５ｇ）の水溶液（１．０Ｌ）を滴下し、同温下３時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）で中和した後、酢酸エチル（１．５Ｌ、及び０．７５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗結晶を得た。得られた粗結晶をテトラヒドロフラン（７２０ｍＬ）に加熱溶解させ（５０−５５℃）、ヘプタン（５００ｍＬ）を同温下滴下した。同温下で１時間撹拌した後、反応液にさらにヘプタン（２２０ｍＬ）を滴下して、５０℃で１時間、室温で１４時間、氷冷下で１時間撹拌した。析出物をろ取し、テトラヒドロフラン／ヘプタン混合溶媒（１：２）で洗浄後、乾燥して、標題化合物（１２１ｇ）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１−２．２４（５Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４，３．９Ｈｚ），４．６４―４．８３（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８１−７．９６（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１２．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（参考例２４）
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチルの合成
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル二塩酸塩（６９．５ｇ）、トリエチルアミン（５７．６ｇ）、（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（５９ｇ）のアセトニトリル（１．７Ｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３．４ｇ）及び１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル−１−オ−ル（５．０ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル−１−オ−ル（５．０ｇ）を加え、室温で２２時間撹拌した後、水（０．５Ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｌ）を加え、減圧下アセトニトリル（１．０Ｌ）を留去した。有機層を酢酸エチル（１．５Ｌ）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．０ｋｇ，溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０）で精製し、標題化合物（１０９ｇ）を非結晶状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７−１．２２（９Ｈ，ｍ），１．８８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．８８（８Ｈ，ｍ），３．０５−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．８９−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．７０−６．１０（３Ｈ，ｍ），６．２３−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．４６−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６６−８．０８（５Ｈ，ｍ）．
（参考例２５）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル（１０９ｇ）のメタノール（１．１Ｌ）溶液に、２８％アンモニア水（２２０ｍＬ）を室温にて滴下し、１８時間撹拌した。メタノールを減圧下留去し、残留物を酢酸エチル（１Ｌ）及び水（１Ｌ）で希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を分液し、水層を酢酸エチル（１Ｌ）で再度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物（８６．４ｇ）を非結晶状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．２６（５Ｈ，ｍ），２．３２−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．４４−２．７６（３Ｈ，ｍ），２．９４−３．５８（３Ｈ，ｍ），４．２２−５．７９（４Ｈ，ｍ），６．２２−６．３２（１Ｈ，ｍ），６．３３−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８６−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５５−８．０１（５Ｈ，ｍ），１０．７７−１１．２９（１Ｈ，ｍ）．
（実施例１）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
【化１５】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（４．５４ｇ），２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（３．８１ｇ）及びテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）の混合物を４５〜６０℃で１２時間撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で３回、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 酢酸エチル）を用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜１００：０）及びＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 酢酸エチル）で精製した。得られた生成物、活性炭（６５０ｍｇ）、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した後、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル、２−プロパノール、及びヘキサンを加え、析出物をろ取することにより、表題化合物（３．３３ｇ）を白色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７２−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．７９−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００５９】
（実施例２）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド臭化水素酸塩の合成
【化１６】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（１７４ｍｇ）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）に臭化水素酸水溶液（４７％，３４．７μｌ）を添加し、不溶物が溶解するまでエタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣をエタノールと酢酸エチルの混合液で結晶化させ、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１５１ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６７−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９６−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｓ），７．９２（４Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）．
元素分析 計算値：Ｂｒ，１２．０６．実測値：Ｂｒ，１２．１４．
（実施例３）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド塩酸塩の合成
【化１７】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（２２２ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に２Ｎ塩化水素エタノール溶液（１９１μＬ）を添加し、一夜撹拌した後、約半分量まで減圧下濃縮した。一夜撹拌して結晶化した。酢酸エチルを添加してさらに１時間撹拌した後、結晶をろ取した。結晶を酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥させ、表題化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７８−２．２４（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６８−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），４．７４−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８８−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｓ），７．８６−７．９８（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）．
元素分析 計算値：Ｃｌ，５．７４．実測値：Ｃｌ，５．６９．
【００６０】
（実施例４）
２，２−ジメチルプロパン酸［２−（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチルの合成
【化１８】
２，２−ジメチルプロパン酸｛２−［（３ａＲ，４Ｒ，９ｂＲ）−１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（｛［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル｝メチル（３５０ｍｇ），２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（２５７．４ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合物を４５〜６０℃で１２時間撹拌した。反応液に０．１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を０．１規定水酸化ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜６５：３５）で精製し、表題化合物（３１７ｍｇ）を淡褐色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６９６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（９Ｈ，ｓ），１．８７−２．２９（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，４．８Ｈｚ），３．７１−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６１−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ），７．５６−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．９２（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
（実施例５）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミドの合成
【化１９】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ）、二酸化マンガン（２．０２ｇ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０〜１００：０）で精製し、表題化合物（５０．０ｍｇ）を白色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６００（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．５１−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７４−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ）．
【００６１】
（実施例６）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド塩酸塩の合成
【化２０】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［８−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド（５ｍｇ）のメタノール溶液（０．１ｍＬ）に塩化水素メタノール溶液（２Ｎ，１０μＬ）を添加し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを添加して結晶をろ取し、減圧下乾燥させ、表題化合物（６．４ｍｇ）を淡黄色非結晶状固体として得た。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６００（Ｍ＋１）
（実施例７）
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（４−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド
【化２１】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−チオフェン−３−イル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド（１５５ｍｇ）を用い、実施例５と同様の方法で、表題化合物（４５ｍｇ）を白色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｓ），２．３３−２．４３（３Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｄｄ），４．３３−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｓ），６．２１−６．３５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．９１（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【００６２】
（実施例８）
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（４−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド塩酸塩の合成
【化２２】
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（４−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド（５ｍｇ）のメタノール溶液（０．１ｍＬ）に塩化水素メタノール溶液（２Ｎ，１０μＬ）を添加し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを添加して結晶をろ取し、減圧下乾燥させ、表題化合物（６．２ｍｇ）を淡黄色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋１）
（実施例９）
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（８−フルオロ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミドの合成
【化２３】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−８−フルオロ−４−フェニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド（２０５ｍｇ）を用い、実施例５と同様の方法で、表題化合物（６０ｍｇ）を白色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６１０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．２４−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），７．８１−７．８９（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
【００６３】
（実施例１０）
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（８−フルオロ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド塩酸塩の合成
【化２４】
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［（８−フルオロ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）ベンズアミド（５ｍｇ）のメタノール溶液（０．１ｍＬ）に塩化水素メタノール溶液（２Ｎ，１０μＬ）を添加し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを添加して結晶をろ取し、減圧下乾燥させ、表題化合物（６．０ｍｇ）を淡黄色非結晶状固体として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ６１０（Ｍ＋１）
（実施例１１）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（７８ｇ）のアセトニトリル溶液（１．３４Ｌ）に、５５℃下、参考例２５で得られたＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［（３ａＲ＊，４Ｒ＊，９ｂＲ＊）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（８４ｇ）を加え、２．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（０．５Ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｌ）を滴下した後、不溶物をろ別し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、この混合液中のアセトニトリルを減圧下留去し、水層を水（８４０ｍＬ）で希釈した後、有機層を酢酸エチル（１．５Ｌ、及び０．７５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル（約１．７５Ｌ）を減圧下留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．３ｋｇ、溶出溶媒 酢酸エチル）で精製し、標題化合物（７１ｇ）を非結晶状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．２０−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．４Ｈｚ），７．６１−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１２）
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド塩酸塩の合成
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（１３０ｇ）をエタノール（２６０ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（６５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（６２ｍＬ）を酢酸イソプロピル（６５０ｍＬ）で希釈した溶液を滴下した。反応液を氷冷下で１５分間撹拌した後、酢酸イソプロピル（６５０ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間、６０℃で２．５時間、及び室温で１時間撹拌した。析出物をろ取し、エタノール／酢酸イソプロピル混合溶媒（１：８、１．３Ｌ）で洗浄して粗結晶（１１７ｇ）を得た。このようにして得られた粗結晶（１６９ｇ）及び５％水／エタノール混合溶媒（１．６９Ｌ）の混合物に水（１．５ｍＬ）を加え、６０℃に加熱して粗結晶を溶解させた後、不溶物をろ別し、５％水／エタノール混合溶液（１６９ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、この混合液を６０℃で加熱溶解させ、同温下でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）を滴下して２時間撹拌した。この混合物に更にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）を滴下し、３０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。析出物をろ取し、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル混合溶媒（１：２、１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（１５７ｇ）を淡黄色結晶として得た。
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−２．２６（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６８−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．７６−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．３Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｓ），７．８８−７．９８（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）．
水分測定（電量滴定法）：０．６８％（湿度４２．３％）
元素分析値：Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２・０．２３Ｈ２Ｏ
計算値 Ｃ，６１．７７；Ｈ，４．９３；Ｎ，１５．７６；Ｃｌ，５．７０
実測値 Ｃ，６１．７０；Ｈ，４．９５；Ｎ，１５．８２；Ｃｌ，５．６７
融点：２３２℃
［α］Ｄ２５ −２３０．６°（ｃ ０．２７，ＭｅＯＨ）
粉末Ｘ線：線源としてＣｕ−Ｋα線（管電圧：４０ＫＶ；管電流：５０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ Ｕｌｔｉｍａ＋２１００型粉末Ｘ線回折装置（理学電気製）を用いて測定される本結晶（Ｆｏｒｍ Ａ）の粉末Ｘ線結晶回折パターンを表１に示す。
表１ 粉末Ｘ線結晶回折のデータ（主なピーク）
【表１】
製剤例１
（１）実施例１の化合物 １０．０ｇ
（２）乳糖 ７０．０ｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン ７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
実施例１の化合物（１０．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液７０ｍＬ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化し、乾燥した後、乳糖（７０．０ｇ）及びコーンスターチ（５０．０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン及びステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品又は医薬品添加物規格適合品を用いた）。混合物を圧縮し、錠剤を得る。
【００６４】
実験例１
ｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞の膜画分を用いたラジオリガンド受容体結合阻害活性
ｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞（ユーロスクリーン社製）を、４００μｇ／ｍＬジェネテシン、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び１０％非働化血清を含むＨＡＭ−Ｆ１２培地を入れたフラスコで培養した。培地を除き、接着している細胞をＰＢＳで洗浄し、０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳを添加して、細胞をフラスコから剥がした。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液Ａ（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭＥＧＴＡ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ Ｂｉｓ（ｂｅｔａ−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ Ａｃｉｄ））に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、４℃で８５０×ｇで１０分間遠心分離し、その上清を回収して４℃で１４２０００×ｇで６０分間超遠心分離した。沈殿画分を懸濁用緩衝液Ｂ（７．５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５） 、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ スクロース）に懸濁し、ｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞の膜画分標品として凍結（−８０℃）保存した。
[受容体結合実験］
ラジオリガンド受容体結合実験は、最終容積が２００μＬの ９６ウェルマイクロアッセイプレートフォ−マットで行った。
９６ウェルマイクロアッセイプレートに、測定用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、２μｇ／ｍＬ キモスタチン、４０μｇ／ｍＬ バシトラシン、４０μｇ／ｍＬ ＡＰＭＳＦ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）５０μＬを添加し、測定用緩衝液に懸濁した前記凍結保存膜画分標品（２０μｇ／ｍＬ）５０μＬを添加した。総結合量を調べるために、２％ジメチルスルホキシドを含む測定用緩衝液（５０μＬ）を加え、非特異的結合量を調べるために、２％ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーで希釈した４μＭの非標識ＮＫＡ（ペプチド研究所株式会社製）溶液（５０μＬ）を加え、測定用緩衝液で希釈した試験化合物（５０μＬ、２％ジメチルスルホキシドを含む）を添加した。さらに各ウェルに４００ｐＭの［１２５Ｉ］−ＮＫＡ（ＮＥＮ社製）溶液（５０μＬ）を添加した。
室温で３０分反応させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー社製）を用い、０．３％ポリエチレンイミン水溶液に一日間浸漬したユニフィルタープレート（ＧＦ／Ｃ）（パーキンエルマー社製）上で急速濾過して反応を停止し、０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（２５０μＬ）で細胞を１０回洗浄した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥し、２０μＬのマイクロシンチ−Ｏ（パーキンエルマー社製）を各ウェルに添加し、トップカウント（パーキンエルマー社製）で放射活性を測定した。結果を表２に示す。
特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減じて得られる値で示される。試験化合物の結合阻害活性は、総結合量から試験化合物を加えた場合の測定値を減じて得られる値の、特異的結合量の値に対する比率で示される。
表２ ｈＮＫ２受容体結合阻害活性（阻害率（％））
【表２】
ＮＴ：測定せず。
【００６５】
実験例２
試験化合物、ニューロキニンＡ及びｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞を用いた、細胞内カルシウム濃度により決定される拮抗活性の評価
ｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞を３８４ウェルプレートに７．５×１０３細胞／ウェルで播種し、２４時間培養した。その後培地を除去し、調製した2.5 ug/mLのＦｕｌｏ４、２．５ｍＭ プロベネシドと２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む１Ｘレコ−ディング メディウム（３０μＬ、Ｃａｌｕｃｉｕｍ ｋｉｔ ＩＩ-ＦＬｕｏ４：同仁化学研究所、日本）を添加し、ＣＯ２インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）で１時間培養した。０．０５％牛血清アルブミンと２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む１Ｘレコ−ディング メディウムで希釈した試験化合物（１０μＬ、０．６％ジメチルスルホキシド）を添加した。その後、３ｎＭニューロキニンＡ溶液（２０μＬ）を添加し、細胞内カルシウム濃度変化をＦＬＩＰＲ（モレキュラーデバイス社、日本）で測定した。試験化合物の阻害率は、化合物を添加しない DMSO のみの反応を 100%阻害とし、１ｎＭ ＮＫＡ による反応を 0% 阻害として算出した。結果を表３に示す。
表３ 拮抗活性（阻害率（％））
【表３】
【００６６】
実験例３
ｈＮＫ３受容体発現ＣＨＯ細胞の膜画分を用いたラジオリガンド受容体結合阻害活性
［膜画分調整］
ｈＮＫ３受容体発現ＣＨＯ細胞を、５００μｇ／ｍＬジェネテシン、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１０％非働化血清を含むＨＡＭ−Ｆ１２培地で培養した。コンフルエンスに達する前に培地を除き、細胞をＰＢＳで洗浄後、０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳを添加して、細胞をフラスコから剥離させ、細胞懸濁液を回収した。低速遠心分離により、細胞を回収した。細胞を懸濁用緩衝液Ａ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、バシトラシン（４０μｇ／ｍＬ）、キモスタチン（２μｇ／ｍＬ）、ＡＰＭＳＦ（４０μｇ／ｍＬ）、１ｍＭ ＥＤＴＡ）で懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、２０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。その上清を回収し、４００００×ｇ、４℃で６０分間超遠心分離し、沈殿画分を懸濁用緩衝液Ｂ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０２％ＢＳＡ、バシトラシン（４０μｇ／ｍＬ）、キモスタチン（２μｇ／ｍＬ）、ＰＭＳＦ（０．５ ｍＭ））に懸濁した。この懸濁液のタンパク濃度をＢｉｏ−Ｒａｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ ｋｉｔとタンパク標品のｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎを用いて測定し、結合実験に使用するまで、ｈＮＫ２受容体発現ＣＨＯ細胞の膜画分標品として凍結（−８０℃）保存した。
［受容体結合実験］
ラジオリガンド受容体結合実験は、最終容積が２００ μＬの ９６ウェルマイクロアッセイプレートフォ−マットで行った。９６ウェルマイクロアッセイプレートに５０μＬの測定用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、２μｇ／ｍＬ キモスタチン、４０μｇ／ｍＬ バシトラシン、４０μｇ／ｍＬ ＡＰＭＳＦ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）、５０μＬ（３００μｇ／ｍＬ）の測定用緩衝液で懸濁した前記凍結保存膜画分標品と５０μＬの測定用緩衝液で希釈した試験化合物（２％ジメチルスルホキシドを含む）を添加した。５０μＬ の４００ｐＭの［１２５Ｉ］−ＮＫＢ（パーキンエルマーライフサイエンス）溶液を添加して、反応を開始させた。総結合量の測定には、希釈試験化合物液の代わりに５０μＬの２％ジメチルスルホキシドを含む測定用緩衝液を、非特異的結合量の測定には、５０μＬの４μＭの非標識ＮＫＢ（ペプチド研究所株式会社製）溶液（２％ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーで希釈）を加えた。
室温で３０分反応させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー社製）を用い、０．３％ポリエチレンイミンで一日間浸漬したユニフィルタープレート（ＧＦ／Ｃ）（パーキンエルマー社製）上で急速濾過により反応を停止し、０．０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（２５０μＬ）で膜画分を１０回洗浄した。ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥させた後、２０μＬのマイクロシンチ−Ｏ（パーキンエルマー社製）を各ウェルに添加し、トップカウント（パーキンエルマー社製）で放射活性を測定した。結果を表４に示す。
特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量を減じて得られる値で示される。試験化合物の結合阻害活性は、総結合量から試験化合物を加えた場合の測定値を減じて得られる値の、特異的結合量の値に対する比率で示される。
表４ ｈＮＫ３受容体結合阻害活性（阻害率（％））
【表４】
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明により、ＮＫ受容体、特にＮＫ２受容体拮抗薬として有用な化合物（Ｉ）であるジヒドロピロロキノリン誘導体の提供が可能となり、ＮＫ受容体、特にＮＫ２受容体拮抗薬として治療効果の高い医薬品を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｒは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基を示し、
Ｘ３は置換基を有するメチレン基を示し、
Ｙは結合手または置換基を有していてもよいイミノ基（−ＮＨ−）を示し、
Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ３が(1)フッ素原子及び(2)フッ素原子で置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を有するメチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、Ｘ２がメチレン（−ＣＨ２−）である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ３がフッ素原子を有するメチレン基である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａがフッ素原子で置換されてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが結合手またはイミノ基（−ＮＨ−）である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗剤。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるニューロキニン２（ＮＫ２）受容体拮抗剤。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１３】
消化器疾患または中枢疾患の予防・治療剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
消化器疾患が、機能性消化管疾患である請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
機能性消化管疾患が、過敏性腸症候群または機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）である請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする消化器疾患または中枢疾患の予防・治療方法。
【請求項１７】
消化器疾患が、機能性消化管疾患である請求項１６記載の予防・治療方法。
【請求項１８】
機能性消化管疾患が、過敏性腸症候群または機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）である請求項１７記載の予防・治療方法。
【請求項１９】
消化器疾患または中枢疾患の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２０】
消化器疾患が、機能性消化管疾患である請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
機能性消化管疾患が、過敏性腸症候群または機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）である請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＮＫ２受容体拮抗方法。
【請求項２３】
ＮＫ２受容体拮抗剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｒは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい２価のＣ１−５鎖状炭化水素基を示し、
Ｘ３は置換基を有するメチレン基を示し、
Ｙは結合手または置換基を有していてもよいイミノ基（−ＮＨ−）を示し、
Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ３が(1)フッ素原子及び(2)フッ素原子で置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基を有するメチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、Ｘ２がメチレン（−ＣＨ２−）である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ３がフッ素原子を有するメチレン基である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａがフッ素原子で置換されてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが結合手またはイミノ基（−ＮＨ−）である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗剤。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるニューロキニン２（ＮＫ２）受容体拮抗剤。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１３】
消化器疾患または中枢疾患の予防・治療剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
消化器疾患が、機能性消化管疾患である請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
機能性消化管疾患が、過敏性腸症候群または機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）である請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする消化器疾患または中枢疾患の予防・治療方法。
【請求項１７】
消化器疾患が、機能性消化管疾患である請求項１６記載の予防・治療方法。
【請求項１８】
機能性消化管疾患が、過敏性腸症候群または機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）である請求項１７記載の予防・治療方法。
【請求項１９】
消化器疾患または中枢疾患の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２０】
消化器疾患が、機能性消化管疾患である請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
機能性消化管疾患が、過敏性腸症候群または機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）である請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＮＫ２受容体拮抗方法。
【請求項２３】
ＮＫ２受容体拮抗剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【公開番号】特開２０１３−５３０７０（Ｐ２０１３−５３０７０Ａ）
【公開日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−９４１４４（Ｐ２０１０−９４１４４）
【出願日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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