説明

スピロ−オキシインドールMDM2アンタゴニスト

医薬品分野における化合物、組成物及び方法が本明細書において提供される。本明細書において提供される化合物及び組成物は、p53とMDM2との間の相互作用のアンタゴニストとして機能するスピロ−オキシインドール類、並びにがん及び他の疾患の処置のために治療薬としてのそれらの使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

[式中:
1a、R1b、R1c、及びR1dは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、カルボキサミド、及びスルホンアミドからなる群より独立して選択され;
2は、場合により置換されるアリール及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;
3は、場合により置換されるアルキル、場合により置換される(シクロアルキル)アルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;
4は、水素及び場合により置換されるC1−C6アルキルからなる群より選択され;
5は:
【化2】

からなる群より選択され
ここで:
6a及びR6bはそれぞれ、水素及び場合により置換されるC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
7は、水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
8a及びR8bは、水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
8a及びR8bはそれらが結合している炭素と一緒になって場合により置換される3〜8員のシクロアルキルを形成し;
1は−OR9a及び−NR9b9cからなる群より選択され;
9aは水素であり;
9bは、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−SO29d、及び−CONR9e9fからなる群より選択され;
9cは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;又は
9b及びR9cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
9dは、場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
9e及びR9fは、水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
9e及びR9fはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
2は−OR10及び−NR11a11bからなる群より選択され;
10は水素であり;又は
9a及びR10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり;
ただし、W1が−OR9aであり、かつW2が−OR10である場合、R7、R8a、及びR8bのうち少なくとも1つは水素以外であり;
11aは、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−SO211c、及び−CONR11d11eからなる群より選択され;
11bは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;又は
11a及びR11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
11cは場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
11d及びR11eは、水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
11d及びR11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
nは1、2、3、4、又は5であり;
12a、R12b、R12c及びR12dはそれぞれ、水素及び場合により置換されるC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
13は水素及び場合により置換されるC1−C6アルキルからなる群より選択され;
14は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
Zは−OR15及び−NR16a16bからなる群より選択され;又は
Z及びR14は一緒になってカルボニル基を形成し;
15は水素及び代謝的に切断可能な基からなる群より選択され;
16aは−SO216c及び−CONR16d16eからなる群より選択され;
16bは水素及び場合により置換されるアルキルからなる群より選択され;
16cは、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;
16d及びR16eは、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
16d及びR16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し;
oは1、2、又は3であり;
pは0、1、2、又は3であり;
17a、R17b、R17c及びR17dはそれぞれ、水素及び場合により置換されるC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
18は水素及び場合により置換されるC1−C6アルキルからなる群より選択され;
19は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
20は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
21a及びR21bはそれぞれ水素であり;又は
21a及びR21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり;
qは0、1、2、又は3であり;
rは1、2、又は3であり;
XはO、S、及びNR’からなる群より選択され;
YはO、S、及びNR’’からなる群より選択され;
R’は、水素、場合により置換されるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
R’’は、水素、場合により置換されるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;そして
【化3】

は単結合又は二重結合を表す]
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項2】
【化4】

が単結合を表す、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項3】
式II:
【化5】

を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項4】
式XII:
【化6】

を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項5】
1a、R1b、R1c、及びR1dは水素、フルオロ、及びクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
2は場合により置換されるアリールであり;
3は場合により置換されるアルキルであり;
4は水素であり;そして
X及びYはNHである、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項6】
1a及びR1dはそれぞれ水素であり;
1bは水素及びフルオロからなる群より選択され;そして
1cはフルオロ及びクロロからなる群より選択される、
請求項3若しくは4に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項7】
2が、式R2−1:
【化7】

[式中、R25a、R25b、R25c、R25d、及びR25eは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される]
を有する場合により置換されるアリールである、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項8】
25aは水素及びフルオロからなる群より選択され;
25bはクロロであり;
25cは水素及びフルオロからなる群より選択され;そして
25d及びR25eはそれぞれ水素である、
請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項9】
5が:
【化8】

からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項10】
7は場合により置換されるC1−C4アルキルであり;
8aは水素及びC1−C4アルキルからなる群より選択され;
9a及びR10はそれぞれ水素であり;又は
9及びR10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり;
9bは水素、C1−C4アルキル、−SO29d、及び−CONR9e9fからなる群より選択され;
9cは水素、C1−C4アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され;又は
9b及びR9cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
9dは場合によりC1−C6アルキル及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
9e及びR9fは水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
9e及びR9fはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
11aは水素、C1−C4アルキル、−SO211c、及び−CONR11d11eからなる群より選択され;
11bは水素、C1−C4アルキル、場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;又は
11a及びR11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
11cは場合により置換されるC1−C6アルキル及び場合により置換されるC3−C6
クロアルキルからなる群より選択され;
11d及びR11eは水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
11d及びR11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
14は水素又はC1−C4アルキルであり;
15は水素又は代謝的に切断可能な基であり;
16aは−SO216c及び−CONR16d16eからなる群より選択され;
16bは水素及びC1−C4アルキルからなる群より選択され;
16cは場合により置換されるC1−C6アルキル及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
16d及びR16eは水素、場合により置換されるC1−C4アルキル及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
16d及びR16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し;
19は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
20は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;そして
21a及びR21bはそれぞれ水素であり;又は
21a及びR21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基である、
請求項9に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項11】
式XVIIIa:
【化9】

[式中:
1b及びR1cは水素、フルオロ、及びクロロからなる群より独立して選択され;
3は場合により置換されるアルキル、場合により置換される(シクロアルキル)アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
26a、R26b、及びR26cは水素、フルオロ、及びクロロからなる群より独立して選択され;そして
27は:
【化10】

からなる群より選択され、
ここで:
7は場合により置換されるC1−C4アルキルであり;
2は−OR10及び−NR11a11bからなる群より選択され;
9a及びR10はそれぞれ水素であり;又は
9a及びR10の一方は水素であり、そして他方は代謝的に切断可能な基であり;
11aは水素、場合により置換されるC1−C4アルキル、場合により置換されるC3−C6シクロアルキル、−SO211c、及び−CONR11d11eからなる群より選択され;
11bは水素、場合により置換されるC1−C4アルキル、場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;又は
11a及びR11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
11cは場合により置換されるC1−C6アルキル及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
11d及びR11eは水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
11d及びR11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
14は水素、場合により置換されるC1−C4アルキル及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
Zは−OR15及び−NR16a16bからなる群より選択され;
15は水素及び代謝的に切断可能な基からなる群より選択され;
16aは−SO216c及び−CONR16d16eからなる群より選択され;
16bは水素及び場合により置換されるC1−C4アルキルからなる群より選択され;
16cは場合により置換されるC1−C6アルキル及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
16d及びR16eは水素、場合により置換されるC1−C4アルキル、場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
16d及びR16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し;
19は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
20は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
21a及びR21bはそれぞれ水素であり;又は
21a及びR21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基である]
を有する請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項12】
式XIX:
【化11】

を有する請求項11に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項13】
式XXIX:
【化12】

を有する請求項11に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項14】
3がアルキルである、請求項12に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項15】
27が:
【化13】

からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項16】
27が:
【化14】

からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項17】
27が:
【化15】

[ここで、R11a及びR11bはそれらが結合している窒素と一緒になって場合により置換される5又は6員のヘテロシクロを形成する]
からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項18】
27が:
【化16】

[ここで:
14は水素及びC1−C4アルキルからなる群より選択され;そして
15は代謝的に切断可能な基である]
からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項19】
代謝的に切断可能な基が:
【化17】

[ここで:
28a及びR28bはそれぞれ、水素、場合により置換されるアルキル、及びアラルキルからなる群より独立して選択され;
29a及びR29bはそれぞれ、水素及び場合により置換されるアルキルからなる群より選択され;
vは1、2、3、又は4であり;そして
30a及びR30bはそれぞれ、水素,場合により置換されるアルキル、アラルキル、場合により置換されるアリール、及び一価の薬学的に許容しうるカチオンからなる群より選択され;又は
30a及びR30bは一緒になって二価の薬学的に許容しうるカチオン又は場合により置換されるアルキレニルを表す]
からなる群より選択される、請求項18に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項20】
3がC1−C10アルキルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項21】
1−C10アルキルが、−CH2C(CH33、−CH2C(CH32CH2CH3、−CH2C(CH32CH2CH2CH3、−CH2C(CH32CH2CH2CH2CH3、−CH2C(CH2CH32CH3、及び−CH2C(CH32CH2CH(CH32からなる群より選択される、請求項20に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項22】
1−C10アルキルが−CH2C(CH33である、請求項21に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項23】
【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項24】
【化22】

からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項25】
【化23】

からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項26】
請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項27】
過剰増殖性疾患を有する患者に、治療有効量の、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、患者を処置する方法。
【請求項28】
過剰増殖性疾患を有する患者に治療有効量の請求項26に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者を処置する方法。
【請求項29】
過剰増殖性疾患ががんである、請求項27又は28に記載の方法。
【請求項30】
過剰増殖性疾患の細胞が機能的p53を発現する、請求項27又は28に記載の方法。
【請求項31】
患者に1つ又はそれ以上の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項29に記載の方法。
【請求項32】
抗がん剤が化学療法薬である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
抗がん剤が放射線治療である、請求項31に記載の方法。
【請求項34】
過剰増殖性障害を有し、抗がん剤で処置されている患者に、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む、患者を処置する方法。
【請求項35】
患者が粘膜炎、口内炎、口内乾燥、脱毛、及び胃腸障害からなる群より選択される、抗がん剤処置の副作用を経験している、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
過剰増殖性障害の細胞が機能的p53を発現する、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、及び該化合物を過剰増殖性疾患を有する患者に投与するための説明書を含むキット。
【請求項38】
過剰増殖性疾患ががんである、請求項37に記載のキット。
【請求項39】
1つ又はそれ以上の抗がん剤をさらに含む、請求項38に記載のキット。
【請求項40】
説明書が、化合物を1つ又はそれ以上の抗がん剤と一緒に共投与することを指導する、請求項39に記載のキット。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13A】
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【図13B】
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【図13C】
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【図13D】
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【図14A】
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【図14B】
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【図15A】
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【図15B】
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【図15C】
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【図15D】
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【図16】
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【図17A】
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【図17B】
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【図18A】
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【図18B】
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【図18C】
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【図18D】
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【図19A】
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【図19B】
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【図19C】
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【公表番号】特表2013−510860(P2013−510860A)
【公表日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−538940(P2012−538940)
【出願日】平成22年11月10日(2010.11.10)
【国際出願番号】PCT/US2010/056197
【国際公開番号】WO2011/060049
【国際公開日】平成23年5月19日(2011.5.19)
【出願人】(500047572)ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン (12)
【氏名又は名称原語表記】THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN
【Fターム(参考)】