セダネノライドの製造方法
【課題】 ラセミ体または光学活性セダネノライドを好収率且つ高純度で得ることができる簡便な方法を提供すること。
【解決手段】 下記式
【化１】
で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを加熱して閉環し、次いで異性化することにより下記式
【化２】
で表されるセダネノライドを製造する方法。
【解決手段】 下記式
【化１】
で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを加熱して閉環し、次いで異性化することにより下記式
【化２】
で表されるセダネノライドを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ブチル−４，５−ジヒドロフタライド（慣用名：セダネノライド）のラセミ体または光学活性体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セダネノライドは、セロリやセンキュウなどのセリ科の植物中に広く存在している成分であり、皮膚美白作用、動脈平滑筋細胞増殖抑制作用などの活性を有しており（非特許文献１、特許文献１参照）、また、セロリの特徴ある香気に大きく寄与している成分であることが報告されている（非特許文献２、非特許文献３参照）。
【０００３】
ラセミ体のセダネノライドの合成法については既に報告されているが、反応操作の煩雑さなどの点で問題がある（非特許文献４参照）。
【０００４】
また、セダネノライドは、分子内に不斉中心があるため、２種の光学異性体が存在するが、光学異性体の合成法はまだ報告されていない。
【特許文献１】特開２００４−１４９５０５号公報
【非特許文献１】Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３年，Ｖｏｌ．６３，Ｐ．３５３−３５９．
【非特許文献２】Ｊ．Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．，１９８７年，Ｖｏｌ．５２，Ｐ．６５８−６６０
【非特許文献３】Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９年，Ｖｏｌ．２８，Ｐ．１８１７−１８２４
【非特許文献４】Ｇａｏｄｅｎｇ Ｘｕｅｘｉａｏ Ｈｕａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ １９９５年，Ｖｏｌ．１６，Ｐ．１４２０−１４２２．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ラセミ体または光学活性なセダネノライドを好収率且つ高純度で製造することのできる簡便な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意検討した結果、今回、１−ヘプチン−３−オールを２，４−ペンタジエン酸と縮合させることにより得られるエステル化合物を加熱して閉環し、次いで異性化することにより、セダネノライドが良好な収率で得られること、また、光学活性１−ヘプチン−３−オールを同様な反応工程に付すことにより、光学活性なセダネノライドが良好な収率で得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
かくして、本発明は、下記式（３）
【０００８】
【化１】
で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを加熱して閉環し、次いで異性化することを特徴とする下記式（１）
【０００９】
【化２】
で表される３−ブチル−４，５−ジヒドロフタライド（セダネノライド）の製造方法を提供するものである。
【００１０】
本発明は、また、下記式（３’）
【００１１】
【化３】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを加熱して閉環し、次いで異性化することを特徴とする下記式（１’）
【００１２】
【化４】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性３−ブチル−４，５−ジヒドロフタライド（光学活性セダネノライド）の製造方法を提供するものである。
【００１３】
本発明は、さらに、新規な中間体化合物である前記式（３）または（３’）で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートまたは光学活性１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを提供するものである。
【００１４】
本発明は、さらに、下記式（２）
【００１５】
【化５】
で表される１−ヘプチン−３−オールを２，４−ペンタジエン酸と縮合させることを特徴とする前記式（３）で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの製
造方法を提供するものである。
【００１６】
本発明は、さらにまた、下記式（２’）
【００１７】
【化６】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性１−ヘプチン−３−オールを２，４−ペンタジエン酸と縮合させることを特徴とする前記式（３’）で表される光学活性１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の方法によれば、医薬品として、また香料として有用なセダネノライドのラセミ体または光学活性体を好収率且つ高純度で簡便に製造することができる。
【００１９】
以下、本発明のセダネノライドの製造方法についてさらに詳細に説明する。
【００２０】
セダネノライド（ラセミ体）の合成
本発明に従うセダネノライド（ラセミ体）の合成工程を示せば下記反応式Ａのとおりである。
【００２１】
【化７】
【００２２】
（第一工程）
式（３）の１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートは、第一工程に従い、式（２）の１−ヘプチン−３−オールを２，４−ペンタジエン酸と縮合させることにより容易に製造することができる。
【００２３】
出発物質である式（２）の１−ヘプチン−３−オールは、それ自体既知の化合物であり、例えば、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８年，Ｖｏｌ．６３，Ｐ．５２８３−５２８７）記載の方法でバレルアルデヒドのグリニャール反応により容易に合成することができる。また、式（２）の１−ヘプチン−３−オールと反応せしめられる２，４−ペンタジエン酸は市販品として容易に入手することができ、あるいは、例えば、文献（Ｊ．Ａｓｉａｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２００３年，Ｖｏｌ．５，Ｐ．１６５−１６９）記載の方法に従いマロン酸をアクロレインと反応させることにより容易に合成することができる。
【００２４】
式（２）の化合物と２，４−ペンタジエン酸とのエステル化反応は、特に限定されるものではなく、それ自体既知の方法に従い、例えば、文献（日本化学会編「第４版 実験化
学講座」，第２２巻，有機合成IV，Ｐ．４３−５１頁）に記載のいくつかの方法で行うことができる。例えば、式（２）の化合物を酸触媒の存在下で２，４−ペンタジエン酸と脱水縮合させる方法；２，４−ペンタジエン酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用いて活性エステルに誘導することによりカルボキシル基を活性化し、これを式（２）の化合物と反応させる方法；２，４−ペンタジエン酸を対応する酸ハロゲン化物に誘導し、これを式（２）の化合物と反応させる方法；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）等の縮合剤を用いて式（２）の化合物を活性化し、これと２，４−ペンタジエン酸を反応させる方法；２，４−ペンタジエン酸を酸無水物に誘導し、これを式（２）の化合物と反応させる方法を挙げることができる。これらのエステル化反応において、２，４−ペンタジエン酸は、式（２）の化合物１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの割合で使用することができる。
【００２５】
生成する式（３）の化合物は、反応終了後、所望により、例えば、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製することができるが、粗製のものをそのまま次の第二工程に供することもできる。なお、第一工程に従って得られる式（３）の化合物は、従来文献未記載の新規な化合物である。
【００２６】
（第二工程）
上記第一工程で得られる式（３）の１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを、溶媒の存在下または不存在下に、必要に応じて触媒量の抗酸化剤を添加し、加熱することにより、式（１）のラセミ体のセダネノライドを製造することができる。
【００２７】
式（３）の化合物の加熱反応は、有機溶媒の存在下または不存在下、好ましくは有機溶媒の存在下に、通常約１００℃〜約３００℃、好ましくは約２００℃〜約２５０℃の温度において、１〜２４時間程度、大気圧下でまたは耐圧容器中にて０．０５〜１０ＭＰａ、好ましくは０．１〜０．５ＭＰａの加圧下で、撹拌しながら行うことができる。ここで使用しうる有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；エタノール、メタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系極性溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒をそれぞれ単独でまたは２種もしくはそれ以上混合して使用することができる。その使用量は、式（３）の化合物の重量を基準にして、通常０．５〜１００倍量、好ましくは１〜１０倍量であることができる。
【００２８】
上記反応は、必要に応じて抗酸化剤を添加して行うことができる。該抗酸化剤としては、例えば、ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール）、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、４，４’−チオビス（６−ｔ−ブチル−ｍ−クレゾール）等を挙げることができ、その使用量は、式（３）の化合物を基準にして０．０１〜１０モル％、好ましくは０．１〜３モル％であることができる。
【００２９】
以上述べた如くして得られる式（１）の化合物は、それ自体既知の方法、例えば、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより、反応混合物から分離し、精製することができる。
【００３０】
セダネノライド（光学活性体）の合成
本発明に従う光学活性セダネノライドの合成工程を示せば下記反応式Ｂのとおりである。
【００３１】
【化８】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
【００３２】
（第一工程）
式（２’）の化合物と２，４−ペンタジエン酸の反応による式（３’）の化合物の製造は、前記の反応式Ａにおける第一工程と同様にして行うことができる。出発物質である式（２’）の光学活性１−ヘプチン−３−オールは、それ自体既知の化合物であり、例えば、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４年，Ｖｏｌ．６９，Ｐ．７１０８−７１１３）記載の方法により合成することができる。なお、第一工程に従って得られる式（３’）の化合物は、従来文献未記載の新規な化合物である。
【００３３】
（第二工程）
上記第一工程で得られる式（３’）の化合物を、前記の反応式Ａにおける第二工程と同様にして加熱することにより、式（１’）の光学活性セダネノライドを製造することができる。
【００３４】
以上述べた如くして得られる式（１’）の化合物は、それ自体既知の方法、例えば、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより、反応混合物から分離し、精製することができる。
【００３５】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００３６】
実施例１：（±）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの合成
３０ｍＬフラスコに、２，４−ペンタジエン酸（６０２ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）を仕込み、水冷下撹拌する。それに塩化ベンゾイル（８６３ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６２０ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を添加する。室温下０．５時間撹拌後、生成した結晶物をろ別し、得られるろ液を減圧濃縮し、ポンプアップすると、粗製の混合酸無水物（１．３６ｇ）が得られる。
【００３７】
次に、３０ｍＬフラスコに、上記の混合酸無水物（１．３６ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と共に仕込み、水冷下撹拌する。それに（±）−１−ヘプチン−３−オール（３００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物を滴下する。室温下０．５時間撹拌後、エーテルで希釈し、希塩酸、重曹水、ブラインにて順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ポンプアップし、得られる残渣（１．１７ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（±）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエート（４８０ｍｇ）が淡黄色油状物として得られる。収率９２％。
【００３８】
ＮＭＲ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．４５（
ｄ，１Ｈ，J＝２．３Ｈｚ），５．４３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，６．７Ｈｚ），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．４６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６，１７．０Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，１５．６Ｈｚ）。
ＮＭＲ（１３Ｃ，１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．８７，２２．１９，２６．９９，３４．３４，６３．７６，７３．３９，８１．３５，１２１．５３，１２６．０６，１３４．６２，１４５．５３，１６５．６８。
ＩＲ （ｆｉｌｍ） νｍａｘ ｃｍ−１：２９５８，１７１６，１５９９，１３０４，１２６５，１１９８，１１４０，１００６，８６６。
【００３９】
実施例２：（±）−セダネノライドの合成
１００ｍＬ耐圧容器に実施例１で製造した（±）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエート（４００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）及び触媒量のＢＨＴ（２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール）を仕込み、アルゴン封入する。それを２２０℃で９時間加熱撹拌する。得られる反応物を減圧濃縮し、ポンプアップし、得られる残渣（４１５ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（±）−セダネノライド（１９１ｍｇ）が淡黄色油状物として得られる。収率５０％。
【００４０】
ＮＭＲ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，７．８Ｈｚ），５．８９−５．９２（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。
ＮＭＲ（１３Ｃ，１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．８３，２０．７７，２２．２７，２２．４２，２６．７０，３１．８８，８２．４８，１１６．８７，１２４．４９，１２８．２８，１６１．３７，１７１．２４。
ＩＲ （ｆｉｌｍ） νｍａｘ ｃｍ−１：２９３２，１７５０，１６５５，１４３５，１３３５，１２７３，１０４５，１００６，９６３，７１５。
ＭＳ：１９２（１３，[Ｍ]＋），１３５（４），１０７（１００），９１（４），８５（８），７７（２７），５７（７），５１（６），４１（４）。
【００４１】
実施例３：（Ｓ）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの合成
（±）−１−ヘプチン−３−オールの代わりに、（Ｓ）−１−ヘプチン−３−オール（９９％ｅ．ｅ．）を用いる以外は実施例１と同様に操作することにより、（Ｓ）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエート（４６７ｍｇ）が得られる。収率９０％。
【００４２】
［α］２０Ｄ：−６２．９（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．０１５）
【００４３】
実施例４：（Ｓ）−セダネノライドの合成
（±）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの代わりに、実施例３で製造した（Ｓ）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを用いる以外は実施例２と同様に操作することにより、（Ｓ）−セダネノライド（１８１ｍｇ）が得られる。収率４７％。光学異性体分離カラムを用いたガスクロマトグラフによる分析で光学純度を求めたところ、９８．０％ｅ．ｅ．であった。
【００４４】
［α］２０Ｄ：−１３３．５（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．０４０）。
【００４５】
光学活性カラムを用いたガスクロマトグラフによる光学純度の測定は以下の装置及び条件で行った。
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０Ｎ
カラム：ＣＨＩＲＡＭＩＸ（０．２５ｍｍＩ．Ｄ．×５０ｍ、長谷川香料株式会社製）
オーブン温度：４０〜１８０℃（＋０．７℃／ｍｉｎ）
キャリアガス：窒素（０．７ｍＬ／ｍｉｎ）
【００４６】
実施例５：（Ｒ）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの合成
（±）−１−ヘプチン−３−オールの代わりに、（Ｒ）−１−ヘプチン−３−オール（９７％ｅ．ｅ．）を用いる以外は実施例１と同様に操作することにより、（Ｒ）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエート（４５７ｍｇ）が得られる。収率８８％。
【００４７】
［α］２０Ｄ：＋６０．３（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．０３５）。
【００４８】
実施例６：（Ｒ）−セダネノライドの合成
（±）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの代わりに、実施例５で製造した（Ｒ）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを用いる以外は実施例２と同様に操作することにより、（Ｒ）−セダネノライド（２０４ｍｇ）が得られる。収率５３％。光学異性体分離カラムを用いたガスクロマトグラフによる分析で光学純度を求めたところ、９６．２％ｅ．ｅ．であった。
【００４９】
［α］２０Ｄ：＋１２０．７（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．０１５）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ブチル−４，５−ジヒドロフタライド（慣用名：セダネノライド）のラセミ体または光学活性体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セダネノライドは、セロリやセンキュウなどのセリ科の植物中に広く存在している成分であり、皮膚美白作用、動脈平滑筋細胞増殖抑制作用などの活性を有しており（非特許文献１、特許文献１参照）、また、セロリの特徴ある香気に大きく寄与している成分であることが報告されている（非特許文献２、非特許文献３参照）。
【０００３】
ラセミ体のセダネノライドの合成法については既に報告されているが、反応操作の煩雑さなどの点で問題がある（非特許文献４参照）。
【０００４】
また、セダネノライドは、分子内に不斉中心があるため、２種の光学異性体が存在するが、光学異性体の合成法はまだ報告されていない。
【特許文献１】特開２００４−１４９５０５号公報
【非特許文献１】Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３年，Ｖｏｌ．６３，Ｐ．３５３−３５９．
【非特許文献２】Ｊ．Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．，１９８７年，Ｖｏｌ．５２，Ｐ．６５８−６６０
【非特許文献３】Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９年，Ｖｏｌ．２８，Ｐ．１８１７−１８２４
【非特許文献４】Ｇａｏｄｅｎｇ Ｘｕｅｘｉａｏ Ｈｕａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ １９９５年，Ｖｏｌ．１６，Ｐ．１４２０−１４２２．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ラセミ体または光学活性なセダネノライドを好収率且つ高純度で製造することのできる簡便な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意検討した結果、今回、１−ヘプチン−３−オールを２，４−ペンタジエン酸と縮合させることにより得られるエステル化合物を加熱して閉環し、次いで異性化することにより、セダネノライドが良好な収率で得られること、また、光学活性１−ヘプチン−３−オールを同様な反応工程に付すことにより、光学活性なセダネノライドが良好な収率で得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
かくして、本発明は、下記式（３）
【０００８】
【化１】
で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを加熱して閉環し、次いで異性化することを特徴とする下記式（１）
【０００９】
【化２】
で表される３−ブチル−４，５−ジヒドロフタライド（セダネノライド）の製造方法を提供するものである。
【００１０】
本発明は、また、下記式（３’）
【００１１】
【化３】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを加熱して閉環し、次いで異性化することを特徴とする下記式（１’）
【００１２】
【化４】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性３−ブチル−４，５−ジヒドロフタライド（光学活性セダネノライド）の製造方法を提供するものである。
【００１３】
本発明は、さらに、新規な中間体化合物である前記式（３）または（３’）で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートまたは光学活性１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを提供するものである。
【００１４】
本発明は、さらに、下記式（２）
【００１５】
【化５】
で表される１−ヘプチン−３−オールを２，４−ペンタジエン酸と縮合させることを特徴とする前記式（３）で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの製
造方法を提供するものである。
【００１６】
本発明は、さらにまた、下記式（２’）
【００１７】
【化６】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性１−ヘプチン−３−オールを２，４−ペンタジエン酸と縮合させることを特徴とする前記式（３’）で表される光学活性１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の方法によれば、医薬品として、また香料として有用なセダネノライドのラセミ体または光学活性体を好収率且つ高純度で簡便に製造することができる。
【００１９】
以下、本発明のセダネノライドの製造方法についてさらに詳細に説明する。
【００２０】
セダネノライド（ラセミ体）の合成
本発明に従うセダネノライド（ラセミ体）の合成工程を示せば下記反応式Ａのとおりである。
【００２１】
【化７】
【００２２】
（第一工程）
式（３）の１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートは、第一工程に従い、式（２）の１−ヘプチン−３−オールを２，４−ペンタジエン酸と縮合させることにより容易に製造することができる。
【００２３】
出発物質である式（２）の１−ヘプチン−３−オールは、それ自体既知の化合物であり、例えば、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８年，Ｖｏｌ．６３，Ｐ．５２８３−５２８７）記載の方法でバレルアルデヒドのグリニャール反応により容易に合成することができる。また、式（２）の１−ヘプチン−３−オールと反応せしめられる２，４−ペンタジエン酸は市販品として容易に入手することができ、あるいは、例えば、文献（Ｊ．Ａｓｉａｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２００３年，Ｖｏｌ．５，Ｐ．１６５−１６９）記載の方法に従いマロン酸をアクロレインと反応させることにより容易に合成することができる。
【００２４】
式（２）の化合物と２，４−ペンタジエン酸とのエステル化反応は、特に限定されるものではなく、それ自体既知の方法に従い、例えば、文献（日本化学会編「第４版 実験化
学講座」，第２２巻，有機合成IV，Ｐ．４３−５１頁）に記載のいくつかの方法で行うことができる。例えば、式（２）の化合物を酸触媒の存在下で２，４−ペンタジエン酸と脱水縮合させる方法；２，４−ペンタジエン酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用いて活性エステルに誘導することによりカルボキシル基を活性化し、これを式（２）の化合物と反応させる方法；２，４−ペンタジエン酸を対応する酸ハロゲン化物に誘導し、これを式（２）の化合物と反応させる方法；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）等の縮合剤を用いて式（２）の化合物を活性化し、これと２，４−ペンタジエン酸を反応させる方法；２，４−ペンタジエン酸を酸無水物に誘導し、これを式（２）の化合物と反応させる方法を挙げることができる。これらのエステル化反応において、２，４−ペンタジエン酸は、式（２）の化合物１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの割合で使用することができる。
【００２５】
生成する式（３）の化合物は、反応終了後、所望により、例えば、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製することができるが、粗製のものをそのまま次の第二工程に供することもできる。なお、第一工程に従って得られる式（３）の化合物は、従来文献未記載の新規な化合物である。
【００２６】
（第二工程）
上記第一工程で得られる式（３）の１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを、溶媒の存在下または不存在下に、必要に応じて触媒量の抗酸化剤を添加し、加熱することにより、式（１）のラセミ体のセダネノライドを製造することができる。
【００２７】
式（３）の化合物の加熱反応は、有機溶媒の存在下または不存在下、好ましくは有機溶媒の存在下に、通常約１００℃〜約３００℃、好ましくは約２００℃〜約２５０℃の温度において、１〜２４時間程度、大気圧下でまたは耐圧容器中にて０．０５〜１０ＭＰａ、好ましくは０．１〜０．５ＭＰａの加圧下で、撹拌しながら行うことができる。ここで使用しうる有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；エタノール、メタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系極性溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒をそれぞれ単独でまたは２種もしくはそれ以上混合して使用することができる。その使用量は、式（３）の化合物の重量を基準にして、通常０．５〜１００倍量、好ましくは１〜１０倍量であることができる。
【００２８】
上記反応は、必要に応じて抗酸化剤を添加して行うことができる。該抗酸化剤としては、例えば、ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール）、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、４，４’−チオビス（６−ｔ−ブチル−ｍ−クレゾール）等を挙げることができ、その使用量は、式（３）の化合物を基準にして０．０１〜１０モル％、好ましくは０．１〜３モル％であることができる。
【００２９】
以上述べた如くして得られる式（１）の化合物は、それ自体既知の方法、例えば、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより、反応混合物から分離し、精製することができる。
【００３０】
セダネノライド（光学活性体）の合成
本発明に従う光学活性セダネノライドの合成工程を示せば下記反応式Ｂのとおりである。
【００３１】
【化８】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
【００３２】
（第一工程）
式（２’）の化合物と２，４−ペンタジエン酸の反応による式（３’）の化合物の製造は、前記の反応式Ａにおける第一工程と同様にして行うことができる。出発物質である式（２’）の光学活性１−ヘプチン−３−オールは、それ自体既知の化合物であり、例えば、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４年，Ｖｏｌ．６９，Ｐ．７１０８−７１１３）記載の方法により合成することができる。なお、第一工程に従って得られる式（３’）の化合物は、従来文献未記載の新規な化合物である。
【００３３】
（第二工程）
上記第一工程で得られる式（３’）の化合物を、前記の反応式Ａにおける第二工程と同様にして加熱することにより、式（１’）の光学活性セダネノライドを製造することができる。
【００３４】
以上述べた如くして得られる式（１’）の化合物は、それ自体既知の方法、例えば、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより、反応混合物から分離し、精製することができる。
【００３５】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００３６】
実施例１：（±）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの合成
３０ｍＬフラスコに、２，４−ペンタジエン酸（６０２ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）を仕込み、水冷下撹拌する。それに塩化ベンゾイル（８６３ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６２０ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を添加する。室温下０．５時間撹拌後、生成した結晶物をろ別し、得られるろ液を減圧濃縮し、ポンプアップすると、粗製の混合酸無水物（１．３６ｇ）が得られる。
【００３７】
次に、３０ｍＬフラスコに、上記の混合酸無水物（１．３６ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と共に仕込み、水冷下撹拌する。それに（±）−１−ヘプチン−３−オール（３００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物を滴下する。室温下０．５時間撹拌後、エーテルで希釈し、希塩酸、重曹水、ブラインにて順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ポンプアップし、得られる残渣（１．１７ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（±）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエート（４８０ｍｇ）が淡黄色油状物として得られる。収率９２％。
【００３８】
ＮＭＲ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．４５（
ｄ，１Ｈ，J＝２．３Ｈｚ），５．４３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，６．７Ｈｚ），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．４６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６，１７．０Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，１５．６Ｈｚ）。
ＮＭＲ（１３Ｃ，１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．８７，２２．１９，２６．９９，３４．３４，６３．７６，７３．３９，８１．３５，１２１．５３，１２６．０６，１３４．６２，１４５．５３，１６５．６８。
ＩＲ （ｆｉｌｍ） νｍａｘ ｃｍ−１：２９５８，１７１６，１５９９，１３０４，１２６５，１１９８，１１４０，１００６，８６６。
【００３９】
実施例２：（±）−セダネノライドの合成
１００ｍＬ耐圧容器に実施例１で製造した（±）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエート（４００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）及び触媒量のＢＨＴ（２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール）を仕込み、アルゴン封入する。それを２２０℃で９時間加熱撹拌する。得られる反応物を減圧濃縮し、ポンプアップし、得られる残渣（４１５ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（±）−セダネノライド（１９１ｍｇ）が淡黄色油状物として得られる。収率５０％。
【００４０】
ＮＭＲ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，７．８Ｈｚ），５．８９−５．９２（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。
ＮＭＲ（１３Ｃ，１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．８３，２０．７７，２２．２７，２２．４２，２６．７０，３１．８８，８２．４８，１１６．８７，１２４．４９，１２８．２８，１６１．３７，１７１．２４。
ＩＲ （ｆｉｌｍ） νｍａｘ ｃｍ−１：２９３２，１７５０，１６５５，１４３５，１３３５，１２７３，１０４５，１００６，９６３，７１５。
ＭＳ：１９２（１３，[Ｍ]＋），１３５（４），１０７（１００），９１（４），８５（８），７７（２７），５７（７），５１（６），４１（４）。
【００４１】
実施例３：（Ｓ）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの合成
（±）−１−ヘプチン−３−オールの代わりに、（Ｓ）−１−ヘプチン−３−オール（９９％ｅ．ｅ．）を用いる以外は実施例１と同様に操作することにより、（Ｓ）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエート（４６７ｍｇ）が得られる。収率９０％。
【００４２】
［α］２０Ｄ：−６２．９（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．０１５）
【００４３】
実施例４：（Ｓ）−セダネノライドの合成
（±）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの代わりに、実施例３で製造した（Ｓ）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを用いる以外は実施例２と同様に操作することにより、（Ｓ）−セダネノライド（１８１ｍｇ）が得られる。収率４７％。光学異性体分離カラムを用いたガスクロマトグラフによる分析で光学純度を求めたところ、９８．０％ｅ．ｅ．であった。
【００４４】
［α］２０Ｄ：−１３３．５（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．０４０）。
【００４５】
光学活性カラムを用いたガスクロマトグラフによる光学純度の測定は以下の装置及び条件で行った。
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０Ｎ
カラム：ＣＨＩＲＡＭＩＸ（０．２５ｍｍＩ．Ｄ．×５０ｍ、長谷川香料株式会社製）
オーブン温度：４０〜１８０℃（＋０．７℃／ｍｉｎ）
キャリアガス：窒素（０．７ｍＬ／ｍｉｎ）
【００４６】
実施例５：（Ｒ）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの合成
（±）−１−ヘプチン−３−オールの代わりに、（Ｒ）−１−ヘプチン−３−オール（９７％ｅ．ｅ．）を用いる以外は実施例１と同様に操作することにより、（Ｒ）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエート（４５７ｍｇ）が得られる。収率８８％。
【００４７】
［α］２０Ｄ：＋６０．３（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．０３５）。
【００４８】
実施例６：（Ｒ）−セダネノライドの合成
（±）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの代わりに、実施例５で製造した（Ｒ）−１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを用いる以外は実施例２と同様に操作することにより、（Ｒ）−セダネノライド（２０４ｍｇ）が得られる。収率５３％。光学異性体分離カラムを用いたガスクロマトグラフによる分析で光学純度を求めたところ、９６．２％ｅ．ｅ．であった。
【００４９】
［α］２０Ｄ：＋１２０．７（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．０１５）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（３）
【化１】
で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを加熱して閉環し、次いで異性化することを特徴とする下記式（１）
【化２】
で表される３−ブチル−４，５−ジヒドロフタライドの製造方法。
【請求項２】
下記式（３’）
【化３】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを加熱して閉環し、次いで異性化することを特徴とする下記式（１’）
【化４】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性３−ブチル−４，５−ジヒドロフタライドの製造方法。
【請求項３】
下記式（３）
【化５】
で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエート。
【請求項４】
下記式（３’）
【化６】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエート。
【請求項５】
下記式（２）
【化７】
で表される１−ヘプチン−３−オールを２，４−ペンタジエン酸と縮合させることを特徴とする下記式（３）
【化８】
で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの製造方法。
【請求項６】
下記式（２’）
【化９】
で表される光学活性１−ヘプチン−３−オールを２，４−ペンタジエン酸と縮合させることを特徴とする下記式（３’）
【化１０】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの製造方法。
【請求項１】
下記式（３）
【化１】
で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを加熱して閉環し、次いで異性化することを特徴とする下記式（１）
【化２】
で表される３−ブチル−４，５−ジヒドロフタライドの製造方法。
【請求項２】
下記式（３’）
【化３】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートを加熱して閉環し、次いで異性化することを特徴とする下記式（１’）
【化４】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性３−ブチル−４，５−ジヒドロフタライドの製造方法。
【請求項３】
下記式（３）
【化５】
で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエート。
【請求項４】
下記式（３’）
【化６】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエート。
【請求項５】
下記式（２）
【化７】
で表される１−ヘプチン−３−オールを２，４−ペンタジエン酸と縮合させることを特徴とする下記式（３）
【化８】
で表される１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの製造方法。
【請求項６】
下記式（２’）
【化９】
で表される光学活性１−ヘプチン−３−オールを２，４−ペンタジエン酸と縮合させることを特徴とする下記式（３’）
【化１０】
［式中、＊は不斉炭素原子を示す］
で表される光学活性１−エチニルペンチル ２，４−ペンタジエノエートの製造方法。
【公開番号】特開２００８−９４８０７（Ｐ２００８−９４８０７Ａ）
【公開日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２８１４６７（Ｐ２００６−２８１４６７）
【出願日】平成１８年１０月１６日（２００６．１０．１６）
【出願人】（５０４１３７９１２）国立大学法人 東京大学 (1,942)
【出願人】（０００２１４５３７）長谷川香料株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月１６日（２００６．１０．１６）
【出願人】（５０４１３７９１２）国立大学法人 東京大学 (1,942)
【出願人】（０００２１４５３７）長谷川香料株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
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