説明

テトラサイクリン化合物

本発明は、構造式(I)によって表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。構造式(I)の変数は本明細書において規定される。構造式(I)の化合物を含む医薬組成物およびその治療的使用も記載される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式I:
【化1】


(式中:
Xが、−CF、−CN、−OCFおよび−OCHから選択され;
Yが、水素、−(C〜C)アルキル、カルボシクリル、−(C〜C)アルキレン−N(R)(R)、−(C〜C)アルキレン−N(R)−C(O)−[C(R5a)(R5b)]0〜4−N(R)(R)、−CH=N−OR、−C(O)−N(R)(R)、−NO、−COOH、−OH、−N=CH−N(R)(R)、−N(R)(R)、−N(R)−C(O)−[C(R5a)(R5b)]1〜4−N(R)(R)、−N(R)−C(O)−N(R)(R)、−N(R)−C(O)−(C〜C)アルキル、−N(R)−C(O)−ヘテロシクリル、−N(R)−C(O)−カルボシクリル、−N(R)−S(O)−(C〜C)アルキレン−N(R)(R)、−N(R)−S(O)−N(R)(R)および−N(R)−S(O)−(C〜C)アルキレン−カルボシクリルから選択され;
各RおよびRが、独立して、水素、(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルキレン−カルボシクリル、−(C〜C)アルキレン−ヘテロシクリル、−(C〜C)アルキレン−O−カルボシクリル、−(C〜C)アルキレン−O−ヘテロシクリル、−S(O)−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルキレン−S(O)−カルボシクリル、および−(C〜C)アルキレン−S(O)−ヘテロシクリルから選択されるか;またはRおよびRは、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;
各Rが、独立して、水素、(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルキレン−カルボシクリル、および−(C〜C)アルキレン−ヘテロシクリルから選択され;
各R5aおよび各R5bが、独立して、水素、(C〜C)アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択されるか、または
5aおよびR5bが、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、3〜7員の非芳香族カルボシクリルまたは4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、R5aおよびR5bによって形成される前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;
が、水素、(C〜C)アルキル、カルボシクリルまたはヘテロアリールから選択され、ここで:
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−(C〜C)アルキル、−OH、=O、−O−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルキレン−O−(C〜C)アルキル、ハロ置換−(C〜C)アルキル、ハロ置換−O−(C〜C)アルキル、−C(O)−(C〜C)アルキル、−C(O)−(フルオロ置換−(C〜C)アルキル)、−S(O)−(C〜C)アルキル、−N(R)(R)およびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
Yによって表される−N(R)−C(O)−ヘテロシクリルにおける前記ヘテロシクリルは、上記の置換基に加えてカルボシクリルまたはヘテロシクリルで任意選択的に置換され、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロ、(C〜C)アルキル、−OH、=O、−O−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルキレン−O−(C〜C)アルキル、ハロ置換−(C〜C)アルキル、ハロ置換−O−(C〜C)アルキル、−C(O)−(C〜C)アルキル、−C(O)−(フルオロ置換−(C〜C)アルキル)、−S(O)−(C〜C)アルキル、−N(R)(R)およびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−(C〜C)アルキル、−OH、−O−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルキレン−O−(C〜C)アルキル、フルオロ置換−(C〜C)アルキル、−S(O)−(C〜C)アルキルおよび−N(R)(R)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各Rが、水素または(C〜C)アルキルであり、Rによって表される前記基における各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、ハロ、−OH、−O−(C〜C)アルキル、および−(C〜C)アルキレン−O−(C〜C)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各mが、1または2である)
の化合物;またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項2】
式中:
Yが、水素、−(C〜C)アルキレン−N(R)(R)、−CH=N−OR、−C(O)−N(R)(R)、−NO、−COOH、−OH、−N=CH−N(R)(R)、−N(R)(R)、−N(R)−C(O)−[C(R5a)(R5b)]1〜4−N(R)(R)、−N(R)−C(O)−(C〜C)アルキル、−N(R)−C(O)−ヘテロシクリル、−N(R)−C(O)−カルボシクリル、−N(R)−S(O)−(C〜C)アルキレン−N(R)(R)、−N(R)−S(O)−N(R)(R)、および−N(R)−S(O)−(C〜C)アルキレン−カルボシクリルから選択され、ここで:
各Rが、独立して、水素、および(C〜C)アルキルから選択され;
各Rが、独立して、水素、(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルキレン−カルボシクリル、−(C〜C)アルキレン−ヘテロシクリル、−S(O)−(C〜C)アルキル、−S(O)−カルボシクリル、および−S(O)−ヘテロシクリルから選択され;
各Rが、独立して、水素、(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルキル、−(C〜C)アルキレン−カルボシクリル、および−(C〜C)アルキレン−ヘテロシクリルから選択されるか;または
およびRが、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;
各R5aおよび各R5bが、独立して、水素、(C〜C)アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または天然アミノ酸側鎖部分から選択されるか、または
5aおよびR5bが、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、3〜7員の飽和カルボシクリルまたは4〜7員の飽和ヘテロシクリルを形成し、R5aおよびR5bによって形成される前記飽和ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
が、水素または(C〜C)アルキルであり;
各mが、1または2であり、ここで:
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、クロロ、フルオロ、(C〜C)アルキル、−OH、−O−(C〜C)アルキル、フルオロ置換−(C〜C)アルキル、−C(O)−(C〜C)アルキル、−C(O)−(フルオロ置換−(C〜C)アルキル、および−N(R)(R)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−O−(C〜C)アルキル、およびフルオロ置換−(C〜C)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
式中:
Yが、水素、−N(R)(R)、−NH−C(O)−(CH1〜4−N(R)(R)、−NH−C(O)−ヘテロシクリル、−NH−C(O)−カルボシクリル、および−NH−S(O)−(C〜C)アルキルから選択され、ここで:
各Rが、独立して、水素、および(C〜C)アルキルから選択され;
各Rが、独立して、水素、(C〜C)アルキル、および−(C〜C)アルキレン−カルボシクリルから選択されるか;または
およびRが、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルキル、フルオロ置換−(C〜C)アルキル、および−N(R)(R)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C〜C)アルキル、およびフルオロ置換−(C〜C)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
式中:
Yが、水素、−NH、−NH−C(O)−CH−N(R)(R)、
【化2】


−NH−C(O)−フェニル、−NH−C(O)−チエニルおよび−NH−S(O)−(C〜C)アルキルから選択され、ここで:
各Rが、独立して、水素、および(C〜C)アルキルから選択され;
各Rが、独立して、水素、(C〜C)アルキル、および−(C〜C)アルキレン−シクロアルキルから選択されるか;または
およびRが、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
3’が、水素またはメチルであり;
各シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルキル、フルオロ置換−(C〜C)アルキル、および−N(R)(R)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C〜C)アルキル、およびフルオロ置換−(C〜C)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
式中:
Xが、−OCHであり;
Yが、−NH−C(O)−CH−N(R)(R)、
【化3】


および−NH−S(O)−(C〜C)アルキルから選択され、−NH−S(O)−(C〜C)アルキルにおけるアルキル基が、フルオロで任意選択的に置換され;
各Rが、独立して、水素および−CHから選択され;
各Rが、独立して、(C〜C)アルキル、および−(C〜C)アルキレン−カルボシクリルから選択されるか;またはRおよびRが、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、フルオロで任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
3’が、水素またはメチルであり;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルキル、フルオロ置換−(C〜C)アルキル、および−N(R)(R)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C〜C)アルキル、およびフルオロ置換−(C〜C)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項2に記載の化合物。
【請求項6】
式中:
Xが、−OCFであり;
Yが、−NH、−NH−C(O)−CH−N(R)(R)、
【化4】


−NH−C(O)−フェニル、および−NH−C(O)−チエニルから選択され、ここで:
Yによって表される前記基における前記フェニルが、−OCHまたは−N(CHで任意選択的に置換され;
各Rが、独立して、水素および−CHから選択され;
各Rが、独立して、(C〜C)アルキル、および−(C〜C)アルキレン−カルボシクリルから選択され、(C〜C)アルキルが、フルオロまたは−OCHで任意選択的に置換されるか;または
およびRが、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、フルオロまたは−OCHで任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
3’が、水素またはメチルであり;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルキル、フルオロ置換−(C〜C)アルキル、および−N(R)(R)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C〜C)アルキル、およびフルオロ置換−(C〜C)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項2に記載の化合物。
【請求項7】
式中:
Xが、−CFであり;
Yが、−NH、−NH−C(O)−CH−N(R)(R)、および
【化5】


から選択され;
各Rが、独立して、水素および−CHから選択され;
各Rが、独立して、(C〜C)アルキル、および−(C〜C)アルキレン−カルボシクリルから選択され、(C〜C)アルキルが、フルオロまたは−OCHで任意選択的に置換されるか;または
およびRが、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、フルオロまたは−OCHで任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
3’が、水素またはメチルであり;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C〜C)アルキル、−O−(C〜C)アルキル、フルオロ置換−(C〜C)アルキル、および−N(R)(R)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C〜C)アルキル、およびフルオロ置換−(C〜C)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項2に記載の化合物。
【請求項8】
化合物番号101、102、103、104、105、106、107、109、112、114、115、120、123、125、126、127、128、130、131、132、133、135、136、142、144、145、146、147、148、152、154、169、170、173、209、210、212、213、214、217、218、220、221、222、224、226、230、234、239、243、244、245、246、247、248、250、251、252、257、258、259、260、261、263、270、271、272、273、275、277、278、279、281、282、283、286、291、292、293、294、295、296、299、302、303、307、308、309、311、312、325、332、334、または335のいずれか1つから選択される、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項9】
薬学的に許容できる担体または希釈剤と、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項10】
対象における感染症またはコロニー形成を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項11】
前記感染症が、グラム陽性生物によって引き起こされる、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記グラム陽性生物が、ブドウ球菌属(Staphylococcus spp.)、連鎖球菌属(Streptococcus spp.)、プロピオニバクテリウム属(Propionibacterium spp.)、腸球菌属(Enterococcus spp.)、バチルス属(Bacillus spp.)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium spp.)、ノカルジア属(Nocardia spp.)、クロストリジウム属(Clostridium spp.)、アクチノバクテリア属(Actinobacteria spp.)、およびリステリア属(Listeria spp.)からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
前記感染症が、グラム陰性生物によって引き起こされる、請求項10に記載の方法。
【請求項14】
前記グラム陰性生物が、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、バクテロイデス科(Bacteroidaceae)、ビブリオ科(Vibrionaceae)、パスツレラ(Pasteurellae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)、ナイセリア科(Neisseriaceae)、リケッチア(Rickettsiae)、モラクセラ科(Moraxellaceae)、プロテアエ(Proteeae)の任意の種、アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)、ヘリコバクター属(Helicobacter spp.)、およびカンピロバクター属(Campylobacter spp.)からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
前記感染症が、リケッチア(rickettsiae)、クラミジア(chlamydiae)、レジオネラ属(Legionella spp.)、マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)、および任意の他の細胞内病原体からなる群から選択される生物によって引き起こされる、請求項10に記載の方法。
【請求項16】
前記感染症が、2種以上の生物によって引き起こされる、請求項10に記載の方法。
【請求項17】
前記感染症が、1種以上の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項10に記載の方法。
【請求項18】
前記感染症が、テトラサイクリンまたは第1および第2世代のテトラサイクリン抗生物質の任意のメンバーに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
前記感染症が、メチシリンまたは第2、第3および第4世代のセファロスポリンを含むβ−ラクタム種の任意の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項17に記載の方法。
【請求項20】
前記感染症が、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項17に記載の方法。
【請求項21】
前記感染症が、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項17に記載の方法。
【請求項22】
前記感染症が、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項17に記載の方法。

【公表番号】特表2013−503196(P2013−503196A)
【公表日】平成25年1月31日(2013.1.31)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−527047(P2012−527047)
【出願日】平成22年8月27日(2010.8.27)
【国際出願番号】PCT/US2010/047035
【国際公開番号】WO2011/025982
【国際公開日】平成23年3月3日(2011.3.3)
【出願人】(511032017)テトラフェース ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド (3)
【Fターム(参考)】