トコフェリルアシレートの製造方法
本発明は、トコフェリルアシレートを製造する方法であって、好ましくは固体担体上のアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属を含む固体塩基触媒の存在下にトコフェロールをアシル化剤と反応させることを含む方法と、このような触媒のトコフェロールのアシル化における使用とに関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、トコフェロールをアシル化するための新規な方法およびそこで特定の触媒を使用することに関する。
【０００２】
本明細書において用いられる「トコフェロール」という用語は、遊離の６−ヒドロキシ基を有し、かつビタミンＥ活性を示す、トコール［２−メチル−２−（４’，８’，１２’−トリメチルトリデシル）−６−クロマノール］の基本構造から誘導される任意の化合物、すなわち、飽和の４’，８’，１２’−トリメチルトリデシル側鎖を有する任意のトコフェロール（α−、β−、γ−、δ−、ζ２−、またはη−トコフェロール等）に加えて、側鎖中に３つの二重結合を有する［４’，８’，１２’−トリメチルトリデカ−３’，７’，１１’−トリエニル］任意のトコトリエノール（ε−またはζ１−トコフェロール等）を指すものと理解されたい。これらの様々なトコフェロールの中でも、ビタミンＥ群の中で最も活性が高くかつ最も工業的な重要性が高い、一般にビタミンＥと称される（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールに主な関心が向けられている。
【０００３】
本発明は、好ましくは、トコフェロールのアシル化物（トコフェリルアシレート）、より具体的には酢酸トコフェリルを製造するための新規な方法に関する。より好ましい態様においては、本発明は、ビタミンＥの主な市販形態である酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルを製造するための方法に関する。α−トコフェロールそのものや上述したような他のトコフェロールは本発明の方法により容易にアシル化することができる。一般に、このトコフェロールはそれぞれ、そのラセミ体または任意の個々の立体異性体の形態でアシル化することができる。
【０００４】
α−トコフェロールを触媒の非存在下に過剰の無水酢酸でエステル化することによる酢酸α−トコフェリルの合成が、米国特許第２，７２３，２７８号明細書において、Ｊ・Ｄ・サーマティス（Ｊ．Ｄ．Ｓｕｒｍａｔｉｓ）らにより説明および例示されている。その生成物である酢酸（ｄｌ）−α−トコフェロールは、環流条件下で５時間かけて形成されているが、収率は記載されていない。この反応はピリジンを触媒として実施することもでき、室温で３日間反応させると収率９６％で酢酸α−トコフェリルが得られることが、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第６４巻、１１５８〜１１７２頁（１９８１年）の１１７２頁においてＮ．コーエン（Ｎ．Ｃｏｈｅｎ）らによって報告されている。Ｓ・ポール（Ｓ．Ｐａｕｌ）らは、マイクロ波を数分間（１６分まで）照射しながら、塩基性アルミナ上の無水酢酸／ピリジンを用いてヒドロキシ、チオール、およびアミノ化合物をアセチル化することによって好ましい結果が得られることを報告している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４３巻、４２６１〜４２６５頁（２００２年））。
【０００５】
不均一塩基触媒の種類および様々な反応における固体塩基触媒の触媒作用についての優れた総説が、Ｈ・ハットリ（Ｈ．Ｈａｔｔｏｒｉ（服部英））（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．第９５巻、５２７頁（１９９５年））ならびにＹ・オノ（Ｙ．Ｏｎｏ（小野嘉夫））およびＴ・ババ（Ｔ．Ｂａｂａ（馬場俊秀））（Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｔｏｄａｙ、第３８巻、３２１〜３３７頁（１９９７年））によって発表されている。様々な塩基を多種多様な反応に触媒として使用すること、特にこれらを二重結合の異性化、水素化、アミノ化、脱水素環二量化反応、アルドール付加、ニトロアルドール反応、マイケル付加、アルコールの共役付加、シアノエチル化、およびティシェンコ（Ｔｉｓｋｃｈｅｎｋｏ）反応に使用することが、例えば、Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、第１５巻、４０〜７２頁（２０００年）においてＥ・Ｊ・ドスコシル（Ｅ．Ｊ．Ｄｏｓｋｏｃｉｌ）らによって総説されている。
【０００６】
これらの総説は、トコフェロールのアシル化に固体塩基触媒を使用することについては触れていない。
【０００７】
本発明による新規な方法により、優れた収率が得られ、腐食の問題も回避され、添加溶媒の非存在下に実施することが可能となり、したがって、溶媒を再使用する必要性が回避され、そして連続または回分式で実施することが可能となる。
【０００８】
本発明により、トコールのアシル化物（例えば、トコトリエニルアシレートまたはトコフェリルアシレート）を製造するための方法であって、アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属を含む好ましくは固体担体上の固体塩基触媒の存在下にトコフェロールをアシル化剤と反応させることを含む方法を提供する。
【０００９】
このアシル化は、原則として、トコフェロール中に存在するようなフェノール性ヒドロキシル基のアシル化に従来使用されている任意のアシル化剤を用いて実施することができる。この種のアシル化剤のなかでも特に好適な種類は酸無水物およびハロゲン化アシルである。この種のアシル化剤のアシル基は、脂肪族カルボン酸から、例えば、線状もしくは分岐鎖状のアルカン酸、特に、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバリン酸等のＣ１〜７アルカン酸もしくは２０個までの炭素原子を有するパルミチン酸等のより高級なアルカン酸（脂肪酸）から、または芳香族カルボン酸、特に安息香酸から誘導されたものであってもよく、それにより、どの場合においても、該アシル化方法によってトコールまたはトコフェロールの適切なアシル化物（それぞれアルカノアートまたは例えばベンゾアート）が生成する。脂肪族ハロゲン化アシルは、例えば、塩化アセチル、塩化プロピオニル、および塩化ブチリル等の線状または分岐鎖状の塩化アルカノイルであり、芳香族ハロゲン化アシルは、例えば、塩化ベンゾイルである。好ましいアシル化剤は無水酢酸または塩化アセチルであり、無水酢酸が最も好ましい。
【００１０】
本発明の方法によるアシル化は、添加溶媒の存在下または非存在下に実施してもよいが、好ましくは添加溶媒を使用せずに、反応体の１種、すなわちトコールまたはトコフェロールまたはアシル化剤を過剰に使用する。好ましくはアシル化剤を過剰とし、初期反応混合物中に存在するトコールまたはトコフェロールのモル量に対し、好ましくは１〜約３倍モル量、より好ましくは１．５〜２．５倍モル量、最も好ましくは１．７５〜２．２５倍モル量を使用する。しかしながら、添加溶媒を使用する場合は、極性または非極性の非プロトン性有機溶媒、特に脂肪族（好ましくはＣ４〜Ｃ１０脂肪族）炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、もしくはデカン、脂環式（好ましくはＣ４〜Ｃ７脂環式）炭化水素、例えばシクロヘキサン、または芳香族（特にＣ６〜Ｃ１０芳香族）炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、もしくはナフタレンが好適である。
【００１１】
本発明の反応には、以下に示す種類の塩基触媒：アルカリおよびアルカリ金属、アルカリ金属酸化物およびアルカリ土類金属酸化物、固体担体上のアルカリ金属酸化物およびアルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属のアミドおよびフッ化物、ゼオライト（ｚｅｏｌｉｔｈｅｓ）（アルカリイオン交換およびアルカリイオン添加されたゼオライト）、ならびに粘土鉱物（ハイドロタルサイト、クリソタイル、およびセピオライト）を使用してもよい。さらなる詳細については、例えば上述したドスコシルらやハットリらを参照されたい。
【００１２】
本発明の固体触媒に使用されるアルカリ金属としては、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、およびＣｓが挙げられ、アルカリ土類金属としては、例えば、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、およびＢａが挙げられる。アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の１種または数種を互いに組み合わせ、様々な重量比で（重量比は決定的因子ではないため）使用してもよい。好ましい実施形態においては、少なくとも１種のアルカリ金属および少なくとも１種のアルカリ土類金属、例えばＮａ＋Ｃａが使用される。金属：担体材料の重量比も決定的因子ではないので、広い範囲内で変化させてもよい。これらは例えば０．１〜７０％の範囲にあってもよく、好ましくは、１種類の金属を使用する場合は１〜１０％の範囲にあり、２種類以上の金属を使用する場合は３０〜６０％の範囲にある。上記金属の担体としては、活性炭、シリカゲル、珪藻岩、アルミナ、タルク、ケイ酸塩、カオリン等の通常有用な担体であればどれを使用してもよく、ＳｉＯ２、Ａ１２Ｏ３、およびＴｉＯ２が好ましい。
【００１３】
この触媒は市販されている。別法として、文献に記載されている通りに、または当該技術分野において周知の方法と同様にして、例えば、オノ・Ｙ（小野嘉夫）およびババ・Ｔ（馬場俊秀）によるＣａｔａｌｙｓｉｓ Ｔｏｄａｙ、第３８巻、３２１〜３３７頁（１９９７年）ならびにそこに引用されている文献に記載されているようにこれらを調製してもよい。これらの記事を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。触媒１〜１９および２０〜２５（以下に示す表１および２）が、独国ハナウのデグサ社（Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ，Ｈａｎａｕ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により調製され、提供されている。
【００１４】
この触媒は、典型的には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩（水酸化物、炭酸塩、硝酸塩、塩化物、酢酸塩、ケイ酸塩等）の水溶液から調製される。この金属塩を固体担体に、それ自体周知の方法、例えば、含浸、浸漬、またはイオン交換によって添加する。次いで、湿潤した材料を乾燥し、１５０℃〜８００℃、好ましくは２００℃〜７００℃、最も好ましくは３００℃〜６５０℃の範囲の温度で焼結する。触媒中の金属イオンの所望の最終濃度は、対応する高濃度の水溶液を用いることによって経験的に達成される。溶媒を添加するかまたは添加せずに、固体成分を互いに混合するかまたは成形することによって触媒を調製することもできる。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態においては、この固体塩基触媒は、さらなる活性化も改質も施されることなく純粋な固体形態で反応混合物に添加される。触媒の使用量は、反応体すなわちトコフェロールまたはアシル化剤（使用モル量の少ない方、通常は前者）の量を基準とし、好適には、上記少ない方のモル量を基準として（この工程が回分操作方式で実施される場合は、トコール３８．４ｍｍｏｌ当たり）約０．００５〜約１５ｍｍｏｌ、好ましくは約０．０ｌ〜約１．０ｍｍｏｌの範囲にある。別法としての連続操作方式においては、反応器の大きさおよび反応体の流量に応じて触媒の相対量を調節することが必要であろう。その際に、回分操作方式の形態に基づき適切な相対量を決定することが製造化学当業者の技術範囲内であることが理解されるであろう。
【００１６】
本発明によるアシル化方法は、好都合には約８０℃〜約１２０℃、好ましくは約９０℃〜約１１０℃の温度で実施される。
【００１７】
さらにこの方法は、好都合には不活性ガス雰囲気中、好ましくは窒素またはアルゴンガス中、特に前者で実施される。
【００１８】
反応の進行は、好適には、反応中の反応混合物から様々な時間間隔で試料を採取してガスクロマトグラフィーにかけるなどの分析手段を用いて監視される。
【００１９】
生成したトコフェリルアシレートは、アシル化完了後にアシル化剤およびアシル化中に形成された副生成物（例えば、無水酢酸をアシル化剤として使用した場合は酢酸）を好ましくは減圧下で留去し、次いでさらに蒸留（これも同様に、好ましくは減圧下で）を行って、必要に応じた所望のアシル化生成物を純粋な画分として回収することにより単離することができる。
【００２０】
本発明の触媒をトコフェロールのアシル化に使用することの主な利点は、光学的に純粋なトコフェロールから出発した場合にクロマン核のエピマー化が起こらないことと、特定の触媒、例えば、Ｎａ＋Ｃａを含むものを用いた場合に反応時間の大幅な短縮が可能となることにある。
【００２１】
本発明のアシル化方法を以下の実施例によりさらに詳細に例示する。
【００２２】
概説
反応はすべてアルゴン中で実施した。（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール、ＫＦ／Ａ１２Ｏ３（フルカ（Ｆｌｕｋａ）、Ｎｏ ６０２４４）、および無水酢酸（市販品）、および（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェロール（実験室材料）をさらに精製することなく使用した。固体塩基触媒をデグサより入手し、さらなる活性化も改質も施すことなく使用した。これらは実施例１に記載するように調製することもできる。粗生成物はＧＣによって分析した。ＧＣ分析は、オートサンプラーＨＰ７６７３、スプリットインジェクター、およびＦＩＤを備えたガスクロマトグラフＨＰ６８９０を用いて実施した。キャピラリーカラムとしてレステック（Ｒｅｓｔｅｋ）ＸＴＩ５（溶融石英）（３０ｍ×０．３２ｍｍ、０．２５μｍ膜）を使用した。温度プログラムとして、１５０℃（０分間）−＞５℃／分−＞３３５℃（８分間）を適用した。（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールまたは（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール（シリル誘導体として検出）の保持時間ｔＲは２６．４分、酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルまたは酢酸（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリルのｔＲは２７．０分であった。（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェロール（シリル誘導体として検出）の保持時間ｔＲは２４．５分、酢酸（ＲＲＲ）−γ−トコフェリルのｔＲは２６．１分であった。
【００２３】
キラルＨＰＬＣ分析においては、試料をエタノール５ｍｌに溶解し、試料５μｌをキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＰ（＋）カラム（２４０×４．６ｍｍ、流速０．５ｍｌ／分）に注入した。このカラムを、５体積％の水／メタノールで溶出させた。保持時間を以下に示す：酢酸（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリル１３．２分、酢酸（２Ｓ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリル２４．５分。
【００２４】
以下に示す実施例により本発明をより詳細に例示する。
【００２５】
実施例１
（ａ）触媒１１（５％Ｃａ／Ａ１２Ｏ３）の調製
細孔容積が約０．７ｍｌ／ｇ（水の取り込みにより測定）であり、比表面積が約２５０ｍ２／ｇである市販のＡ１２Ｏ３を、適切な濃度の硝酸カルシウム水溶液中に、溶液量が細孔容積に見合うように浸漬した。こうして得られた触媒を１２０℃で乾燥し、次いで５００℃の空気中で２時間焼結した。
【００２６】
（ｂ）触媒１９（４％Ｎａ、１０％Ｃａ／Ａ１２Ｏ３）の調製
１０％Ｃａ／Ａ１２Ｏ３触媒（（ａ）に記載した方法と同様にして得られたもの）を同様にして適切なケイ酸ナトリウム溶液に浸漬し、乾燥して５００℃で２時間焼結することにより、所望の濃度のナトリウムおよびカルシウムを含む触媒を得た。
【００２７】
実施例２
酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの調製
ＫＰＧ撹拌機、温度計、およびアルゴン導入口を有する環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、触媒Ｎｏ２１（５％Ｋ／Ａ１２Ｏ３）０．５ｇの存在下に（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール１６．８ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）を無水酢酸８．２３ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を３８０ｒｐｍで撹拌し、１００℃（内部温度）で２１時間加熱した。混合物を２４℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３５ｇで中和し、濾過し、ヘプタン７０ｍｌで洗浄し、減圧下（１０ｍｂａｒ、４０℃）で蒸発させた。純度９４．５４％の酢酸α−トコフェリルであることを示す（ＧＣにより分析、内部標準）褐色油状物１８．５６ｇを得た。α−トコフェロールを基準とした収率は９６．９％であった。この粗生成物をさらに２１０℃（０．０１６ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留することにより精製した。純度９４．８８％（ＧＣ、内部標準）の純粋な生成物を無色〜淡黄色の油状物として単離した。酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの収量は１６．８７ｇであり、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを基準とした収率は９３．２％であった。蒸留残渣中に酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール１．５％が検出された。
【００２８】
実施例３
酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの調製
ＫＰＧ撹拌機、温度計、およびアルゴン導入口を有する環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、触媒Ｎｏ２５（５％Ｍｇ／Ａ１２Ｏ３）０．５ｇの存在下に（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール１６．８ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）を無水酢酸８．２３ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を３８０ｒｐｍで撹拌し、１００℃（内部温度）で１９時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３５ｇで中和し、濾過し、ヘプタン７０ｍｌで洗浄し、減圧下（１０ｍｂａｒ、４０℃）で蒸発させた。純度９２．９３％の酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルであることを示す（ＧＣにより分析、内部標準）褐色油状物１８．７２ｇを得た。α−トコフェロールを基準とした収率は９６．１％であった。この粗生成物をさらに２０６℃（０．００７ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留することにより精製した。純度９４．３３％（ＧＣ、内部標準）の純粋な生成物を無色〜淡黄色の油状物として単離した。酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの収量は１７．０１ｇであり、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを基準とした収率は９４．０％であった。蒸留残渣中に酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール０．４％が検出された。
【００２９】
本発明の他の固体塩基触媒を用いた場合の酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの収率を以下の表に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【表２】
【００３２】
実施例４
酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの調製
ＫＰＧ撹拌機、温度計、およびアルゴン導入口を有する環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、固体触媒Ｎｏ２（２２％Ｃａ＋２６％Ｎａ／酸化ケイ素）０．５ｇの存在下に（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール１６．８ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）を無水酢酸８．２３ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、１００℃（内部温度）で４時間加熱した。混合物を３６℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３５ｇで中和し、濾過し、ヘプタン７０ｍｌで洗浄し、減圧下（１０ｍｂａｒ、４０℃）で蒸発させた。純度９４．４６％の酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルであることを示す（ＧＣにより分析、内部標準）黄色油状物１８．５７ｇを得た。α−トコフェロールを基準とした収率は９６．７％であった。この粗生成物をさらに２０９℃（０．００７１ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留することにより精製した。純度９６．２７％（ＧＣ、内部標準）の純粋な生成物を無色〜淡黄色の油状物として単離した。酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの収量は１７．４４ｇであり、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを基準とした収率は９６．１％であった。蒸留残渣中に酢酸エステル０．１％が検出された。
【００３３】
実施例５
酢酸（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリルの調製
ＫＰＧ撹拌機、温度計、およびアルゴン導入口を有する環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、固体触媒Ｎｏ１（１１％Ｃａ＋５０％Ｎａ／酸化ケイ素）０．５１ｇの存在下に（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール１７．２ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）を無水酢酸８．２５ｇ（８０．８ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、１００℃（内部温度）で３時間３０分加熱した。混合物を３０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３５ｇで中和し、濾過し、ヘプタン７０ｍｌで洗浄し、減圧下（１０ｍｂａｒ、４０℃）で蒸発させた。純度８７．８８％の酢酸（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリルであることを示す（ＧＣにより分析、内部標準）黄色油状物２０．５８ｇを得た。α−トコフェロールを基準とした収率は９９．７％であった。この粗生成物をさらに２０１℃（０．００７１ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留することにより精製した。純度９２．４９％（ＧＣ、内部標準）の純粋な生成物を無色〜淡黄色の油状物として単離した。酢酸（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリルの収量は１７．７３ｇであり、α−トコフェロールを基準とした収率は９７．７％であった。蒸留残渣中に酢酸エステル０．３％が検出された。
【００３４】
得られた酢酸（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリルのキラルＨＰＬＣ分析に基づく光学純度は９９．８３％であった。
【００３５】
実施例６
酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェリルの調製
ＫＰＧ撹拌機、温度計、およびアルゴン導入口を有する環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、固体触媒Ｎｏ１（１１％Ｃａ＋５０％Ｎａ／酸化ケイ素）０．５１ｇの存在下に（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェロール１６．８９ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）を無水酢酸８．２３ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、１００℃（内部温度）で４時間ｌ５分加熱した。混合物を２６℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３５ｇで中和し、濾過し、ヘプタン７０ｍｌで洗浄し、減圧下（１０ｍｂａｒ、４０℃）で蒸発させた。純度９０．６１％の酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェリルであることを示す（ＧＣにより分析、内部標準）赤色油状物１９．１５ｇを得た。γ−トコフェロール（ｔｏｃｏｐｅｒｈｏｌ）を基準とした収率は９８．６％であった。この粗生成物をさらに２００℃（０．００７６ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留することにより精製した。純度９２．６８％（ＧＣ、内部標準）の純粋な生成物を無色〜淡黄色の油状物として単離した。酢酸（ＲＲＲ）−γ−トコフェリルの収量は１６．７３ｇであり、γ−トコフェロールを基準とした収率は９５．０％であった。
【００３６】
実施例７
酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの調製
ＫＰＧ撹拌機、温度計、およびアルゴン導入口を有する環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、ＫＦ／Ａ１２Ｏ３（Ｎｏ２０）０．５ｇの存在下に（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール１７．０４ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）を無水酢酸８．２３ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、１００℃（内部温度）で６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３５ｇで中和し、１５分間撹拌し、濾過し、ヘプタン７０ｍｌで洗浄し、減圧下（１０ｍｂａｒ、４０℃）で蒸発させた。純度９５．９１％の酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルであることを示す（ＧＣにより分析、内部標準）黄色油状物１８．８１ｇを得た。（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを基準とした収率は９９．４％であった。この粗生成物をさらに２００℃（０．００９２ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留することにより精製した。純度９５．９３％（ＧＣ、内部標準）の純粋な生成物を無色〜淡黄色の油状物として単離した。酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの収量は１７．４４ｇであり、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを基準とした収率は９６．１％であった。蒸留残渣中に酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリル１．４％が検出された。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、トコフェロールをアシル化するための新規な方法およびそこで特定の触媒を使用することに関する。
【０００２】
本明細書において用いられる「トコフェロール」という用語は、遊離の６−ヒドロキシ基を有し、かつビタミンＥ活性を示す、トコール［２−メチル−２−（４’，８’，１２’−トリメチルトリデシル）−６−クロマノール］の基本構造から誘導される任意の化合物、すなわち、飽和の４’，８’，１２’−トリメチルトリデシル側鎖を有する任意のトコフェロール（α−、β−、γ−、δ−、ζ２−、またはη−トコフェロール等）に加えて、側鎖中に３つの二重結合を有する［４’，８’，１２’−トリメチルトリデカ−３’，７’，１１’−トリエニル］任意のトコトリエノール（ε−またはζ１−トコフェロール等）を指すものと理解されたい。これらの様々なトコフェロールの中でも、ビタミンＥ群の中で最も活性が高くかつ最も工業的な重要性が高い、一般にビタミンＥと称される（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールに主な関心が向けられている。
【０００３】
本発明は、好ましくは、トコフェロールのアシル化物（トコフェリルアシレート）、より具体的には酢酸トコフェリルを製造するための新規な方法に関する。より好ましい態様においては、本発明は、ビタミンＥの主な市販形態である酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルを製造するための方法に関する。α−トコフェロールそのものや上述したような他のトコフェロールは本発明の方法により容易にアシル化することができる。一般に、このトコフェロールはそれぞれ、そのラセミ体または任意の個々の立体異性体の形態でアシル化することができる。
【０００４】
α−トコフェロールを触媒の非存在下に過剰の無水酢酸でエステル化することによる酢酸α−トコフェリルの合成が、米国特許第２，７２３，２７８号明細書において、Ｊ・Ｄ・サーマティス（Ｊ．Ｄ．Ｓｕｒｍａｔｉｓ）らにより説明および例示されている。その生成物である酢酸（ｄｌ）−α−トコフェロールは、環流条件下で５時間かけて形成されているが、収率は記載されていない。この反応はピリジンを触媒として実施することもでき、室温で３日間反応させると収率９６％で酢酸α−トコフェリルが得られることが、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第６４巻、１１５８〜１１７２頁（１９８１年）の１１７２頁においてＮ．コーエン（Ｎ．Ｃｏｈｅｎ）らによって報告されている。Ｓ・ポール（Ｓ．Ｐａｕｌ）らは、マイクロ波を数分間（１６分まで）照射しながら、塩基性アルミナ上の無水酢酸／ピリジンを用いてヒドロキシ、チオール、およびアミノ化合物をアセチル化することによって好ましい結果が得られることを報告している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４３巻、４２６１〜４２６５頁（２００２年））。
【０００５】
不均一塩基触媒の種類および様々な反応における固体塩基触媒の触媒作用についての優れた総説が、Ｈ・ハットリ（Ｈ．Ｈａｔｔｏｒｉ（服部英））（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．第９５巻、５２７頁（１９９５年））ならびにＹ・オノ（Ｙ．Ｏｎｏ（小野嘉夫））およびＴ・ババ（Ｔ．Ｂａｂａ（馬場俊秀））（Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｔｏｄａｙ、第３８巻、３２１〜３３７頁（１９９７年））によって発表されている。様々な塩基を多種多様な反応に触媒として使用すること、特にこれらを二重結合の異性化、水素化、アミノ化、脱水素環二量化反応、アルドール付加、ニトロアルドール反応、マイケル付加、アルコールの共役付加、シアノエチル化、およびティシェンコ（Ｔｉｓｋｃｈｅｎｋｏ）反応に使用することが、例えば、Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、第１５巻、４０〜７２頁（２０００年）においてＥ・Ｊ・ドスコシル（Ｅ．Ｊ．Ｄｏｓｋｏｃｉｌ）らによって総説されている。
【０００６】
これらの総説は、トコフェロールのアシル化に固体塩基触媒を使用することについては触れていない。
【０００７】
本発明による新規な方法により、優れた収率が得られ、腐食の問題も回避され、添加溶媒の非存在下に実施することが可能となり、したがって、溶媒を再使用する必要性が回避され、そして連続または回分式で実施することが可能となる。
【０００８】
本発明により、トコールのアシル化物（例えば、トコトリエニルアシレートまたはトコフェリルアシレート）を製造するための方法であって、アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属を含む好ましくは固体担体上の固体塩基触媒の存在下にトコフェロールをアシル化剤と反応させることを含む方法を提供する。
【０００９】
このアシル化は、原則として、トコフェロール中に存在するようなフェノール性ヒドロキシル基のアシル化に従来使用されている任意のアシル化剤を用いて実施することができる。この種のアシル化剤のなかでも特に好適な種類は酸無水物およびハロゲン化アシルである。この種のアシル化剤のアシル基は、脂肪族カルボン酸から、例えば、線状もしくは分岐鎖状のアルカン酸、特に、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバリン酸等のＣ１〜７アルカン酸もしくは２０個までの炭素原子を有するパルミチン酸等のより高級なアルカン酸（脂肪酸）から、または芳香族カルボン酸、特に安息香酸から誘導されたものであってもよく、それにより、どの場合においても、該アシル化方法によってトコールまたはトコフェロールの適切なアシル化物（それぞれアルカノアートまたは例えばベンゾアート）が生成する。脂肪族ハロゲン化アシルは、例えば、塩化アセチル、塩化プロピオニル、および塩化ブチリル等の線状または分岐鎖状の塩化アルカノイルであり、芳香族ハロゲン化アシルは、例えば、塩化ベンゾイルである。好ましいアシル化剤は無水酢酸または塩化アセチルであり、無水酢酸が最も好ましい。
【００１０】
本発明の方法によるアシル化は、添加溶媒の存在下または非存在下に実施してもよいが、好ましくは添加溶媒を使用せずに、反応体の１種、すなわちトコールまたはトコフェロールまたはアシル化剤を過剰に使用する。好ましくはアシル化剤を過剰とし、初期反応混合物中に存在するトコールまたはトコフェロールのモル量に対し、好ましくは１〜約３倍モル量、より好ましくは１．５〜２．５倍モル量、最も好ましくは１．７５〜２．２５倍モル量を使用する。しかしながら、添加溶媒を使用する場合は、極性または非極性の非プロトン性有機溶媒、特に脂肪族（好ましくはＣ４〜Ｃ１０脂肪族）炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、もしくはデカン、脂環式（好ましくはＣ４〜Ｃ７脂環式）炭化水素、例えばシクロヘキサン、または芳香族（特にＣ６〜Ｃ１０芳香族）炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、もしくはナフタレンが好適である。
【００１１】
本発明の反応には、以下に示す種類の塩基触媒：アルカリおよびアルカリ金属、アルカリ金属酸化物およびアルカリ土類金属酸化物、固体担体上のアルカリ金属酸化物およびアルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属のアミドおよびフッ化物、ゼオライト（ｚｅｏｌｉｔｈｅｓ）（アルカリイオン交換およびアルカリイオン添加されたゼオライト）、ならびに粘土鉱物（ハイドロタルサイト、クリソタイル、およびセピオライト）を使用してもよい。さらなる詳細については、例えば上述したドスコシルらやハットリらを参照されたい。
【００１２】
本発明の固体触媒に使用されるアルカリ金属としては、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、およびＣｓが挙げられ、アルカリ土類金属としては、例えば、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、およびＢａが挙げられる。アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の１種または数種を互いに組み合わせ、様々な重量比で（重量比は決定的因子ではないため）使用してもよい。好ましい実施形態においては、少なくとも１種のアルカリ金属および少なくとも１種のアルカリ土類金属、例えばＮａ＋Ｃａが使用される。金属：担体材料の重量比も決定的因子ではないので、広い範囲内で変化させてもよい。これらは例えば０．１〜７０％の範囲にあってもよく、好ましくは、１種類の金属を使用する場合は１〜１０％の範囲にあり、２種類以上の金属を使用する場合は３０〜６０％の範囲にある。上記金属の担体としては、活性炭、シリカゲル、珪藻岩、アルミナ、タルク、ケイ酸塩、カオリン等の通常有用な担体であればどれを使用してもよく、ＳｉＯ２、Ａ１２Ｏ３、およびＴｉＯ２が好ましい。
【００１３】
この触媒は市販されている。別法として、文献に記載されている通りに、または当該技術分野において周知の方法と同様にして、例えば、オノ・Ｙ（小野嘉夫）およびババ・Ｔ（馬場俊秀）によるＣａｔａｌｙｓｉｓ Ｔｏｄａｙ、第３８巻、３２１〜３３７頁（１９９７年）ならびにそこに引用されている文献に記載されているようにこれらを調製してもよい。これらの記事を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。触媒１〜１９および２０〜２５（以下に示す表１および２）が、独国ハナウのデグサ社（Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ，Ｈａｎａｕ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により調製され、提供されている。
【００１４】
この触媒は、典型的には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩（水酸化物、炭酸塩、硝酸塩、塩化物、酢酸塩、ケイ酸塩等）の水溶液から調製される。この金属塩を固体担体に、それ自体周知の方法、例えば、含浸、浸漬、またはイオン交換によって添加する。次いで、湿潤した材料を乾燥し、１５０℃〜８００℃、好ましくは２００℃〜７００℃、最も好ましくは３００℃〜６５０℃の範囲の温度で焼結する。触媒中の金属イオンの所望の最終濃度は、対応する高濃度の水溶液を用いることによって経験的に達成される。溶媒を添加するかまたは添加せずに、固体成分を互いに混合するかまたは成形することによって触媒を調製することもできる。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態においては、この固体塩基触媒は、さらなる活性化も改質も施されることなく純粋な固体形態で反応混合物に添加される。触媒の使用量は、反応体すなわちトコフェロールまたはアシル化剤（使用モル量の少ない方、通常は前者）の量を基準とし、好適には、上記少ない方のモル量を基準として（この工程が回分操作方式で実施される場合は、トコール３８．４ｍｍｏｌ当たり）約０．００５〜約１５ｍｍｏｌ、好ましくは約０．０ｌ〜約１．０ｍｍｏｌの範囲にある。別法としての連続操作方式においては、反応器の大きさおよび反応体の流量に応じて触媒の相対量を調節することが必要であろう。その際に、回分操作方式の形態に基づき適切な相対量を決定することが製造化学当業者の技術範囲内であることが理解されるであろう。
【００１６】
本発明によるアシル化方法は、好都合には約８０℃〜約１２０℃、好ましくは約９０℃〜約１１０℃の温度で実施される。
【００１７】
さらにこの方法は、好都合には不活性ガス雰囲気中、好ましくは窒素またはアルゴンガス中、特に前者で実施される。
【００１８】
反応の進行は、好適には、反応中の反応混合物から様々な時間間隔で試料を採取してガスクロマトグラフィーにかけるなどの分析手段を用いて監視される。
【００１９】
生成したトコフェリルアシレートは、アシル化完了後にアシル化剤およびアシル化中に形成された副生成物（例えば、無水酢酸をアシル化剤として使用した場合は酢酸）を好ましくは減圧下で留去し、次いでさらに蒸留（これも同様に、好ましくは減圧下で）を行って、必要に応じた所望のアシル化生成物を純粋な画分として回収することにより単離することができる。
【００２０】
本発明の触媒をトコフェロールのアシル化に使用することの主な利点は、光学的に純粋なトコフェロールから出発した場合にクロマン核のエピマー化が起こらないことと、特定の触媒、例えば、Ｎａ＋Ｃａを含むものを用いた場合に反応時間の大幅な短縮が可能となることにある。
【００２１】
本発明のアシル化方法を以下の実施例によりさらに詳細に例示する。
【００２２】
概説
反応はすべてアルゴン中で実施した。（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール、（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール、ＫＦ／Ａ１２Ｏ３（フルカ（Ｆｌｕｋａ）、Ｎｏ ６０２４４）、および無水酢酸（市販品）、および（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェロール（実験室材料）をさらに精製することなく使用した。固体塩基触媒をデグサより入手し、さらなる活性化も改質も施すことなく使用した。これらは実施例１に記載するように調製することもできる。粗生成物はＧＣによって分析した。ＧＣ分析は、オートサンプラーＨＰ７６７３、スプリットインジェクター、およびＦＩＤを備えたガスクロマトグラフＨＰ６８９０を用いて実施した。キャピラリーカラムとしてレステック（Ｒｅｓｔｅｋ）ＸＴＩ５（溶融石英）（３０ｍ×０．３２ｍｍ、０．２５μｍ膜）を使用した。温度プログラムとして、１５０℃（０分間）−＞５℃／分−＞３３５℃（８分間）を適用した。（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールまたは（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール（シリル誘導体として検出）の保持時間ｔＲは２６．４分、酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルまたは酢酸（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリルのｔＲは２７．０分であった。（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェロール（シリル誘導体として検出）の保持時間ｔＲは２４．５分、酢酸（ＲＲＲ）−γ−トコフェリルのｔＲは２６．１分であった。
【００２３】
キラルＨＰＬＣ分析においては、試料をエタノール５ｍｌに溶解し、試料５μｌをキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＰ（＋）カラム（２４０×４．６ｍｍ、流速０．５ｍｌ／分）に注入した。このカラムを、５体積％の水／メタノールで溶出させた。保持時間を以下に示す：酢酸（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリル１３．２分、酢酸（２Ｓ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリル２４．５分。
【００２４】
以下に示す実施例により本発明をより詳細に例示する。
【００２５】
実施例１
（ａ）触媒１１（５％Ｃａ／Ａ１２Ｏ３）の調製
細孔容積が約０．７ｍｌ／ｇ（水の取り込みにより測定）であり、比表面積が約２５０ｍ２／ｇである市販のＡ１２Ｏ３を、適切な濃度の硝酸カルシウム水溶液中に、溶液量が細孔容積に見合うように浸漬した。こうして得られた触媒を１２０℃で乾燥し、次いで５００℃の空気中で２時間焼結した。
【００２６】
（ｂ）触媒１９（４％Ｎａ、１０％Ｃａ／Ａ１２Ｏ３）の調製
１０％Ｃａ／Ａ１２Ｏ３触媒（（ａ）に記載した方法と同様にして得られたもの）を同様にして適切なケイ酸ナトリウム溶液に浸漬し、乾燥して５００℃で２時間焼結することにより、所望の濃度のナトリウムおよびカルシウムを含む触媒を得た。
【００２７】
実施例２
酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの調製
ＫＰＧ撹拌機、温度計、およびアルゴン導入口を有する環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、触媒Ｎｏ２１（５％Ｋ／Ａ１２Ｏ３）０．５ｇの存在下に（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール１６．８ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）を無水酢酸８．２３ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を３８０ｒｐｍで撹拌し、１００℃（内部温度）で２１時間加熱した。混合物を２４℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３５ｇで中和し、濾過し、ヘプタン７０ｍｌで洗浄し、減圧下（１０ｍｂａｒ、４０℃）で蒸発させた。純度９４．５４％の酢酸α−トコフェリルであることを示す（ＧＣにより分析、内部標準）褐色油状物１８．５６ｇを得た。α−トコフェロールを基準とした収率は９６．９％であった。この粗生成物をさらに２１０℃（０．０１６ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留することにより精製した。純度９４．８８％（ＧＣ、内部標準）の純粋な生成物を無色〜淡黄色の油状物として単離した。酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの収量は１６．８７ｇであり、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを基準とした収率は９３．２％であった。蒸留残渣中に酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール１．５％が検出された。
【００２８】
実施例３
酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの調製
ＫＰＧ撹拌機、温度計、およびアルゴン導入口を有する環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、触媒Ｎｏ２５（５％Ｍｇ／Ａ１２Ｏ３）０．５ｇの存在下に（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール１６．８ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）を無水酢酸８．２３ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を３８０ｒｐｍで撹拌し、１００℃（内部温度）で１９時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３５ｇで中和し、濾過し、ヘプタン７０ｍｌで洗浄し、減圧下（１０ｍｂａｒ、４０℃）で蒸発させた。純度９２．９３％の酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルであることを示す（ＧＣにより分析、内部標準）褐色油状物１８．７２ｇを得た。α−トコフェロールを基準とした収率は９６．１％であった。この粗生成物をさらに２０６℃（０．００７ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留することにより精製した。純度９４．３３％（ＧＣ、内部標準）の純粋な生成物を無色〜淡黄色の油状物として単離した。酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの収量は１７．０１ｇであり、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを基準とした収率は９４．０％であった。蒸留残渣中に酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール０．４％が検出された。
【００２９】
本発明の他の固体塩基触媒を用いた場合の酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの収率を以下の表に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【表２】
【００３２】
実施例４
酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの調製
ＫＰＧ撹拌機、温度計、およびアルゴン導入口を有する環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、固体触媒Ｎｏ２（２２％Ｃａ＋２６％Ｎａ／酸化ケイ素）０．５ｇの存在下に（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール１６．８ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）を無水酢酸８．２３ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、１００℃（内部温度）で４時間加熱した。混合物を３６℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３５ｇで中和し、濾過し、ヘプタン７０ｍｌで洗浄し、減圧下（１０ｍｂａｒ、４０℃）で蒸発させた。純度９４．４６％の酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルであることを示す（ＧＣにより分析、内部標準）黄色油状物１８．５７ｇを得た。α−トコフェロールを基準とした収率は９６．７％であった。この粗生成物をさらに２０９℃（０．００７１ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留することにより精製した。純度９６．２７％（ＧＣ、内部標準）の純粋な生成物を無色〜淡黄色の油状物として単離した。酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの収量は１７．４４ｇであり、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを基準とした収率は９６．１％であった。蒸留残渣中に酢酸エステル０．１％が検出された。
【００３３】
実施例５
酢酸（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリルの調製
ＫＰＧ撹拌機、温度計、およびアルゴン導入口を有する環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、固体触媒Ｎｏ１（１１％Ｃａ＋５０％Ｎａ／酸化ケイ素）０．５１ｇの存在下に（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロール１７．２ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）を無水酢酸８．２５ｇ（８０．８ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、１００℃（内部温度）で３時間３０分加熱した。混合物を３０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３５ｇで中和し、濾過し、ヘプタン７０ｍｌで洗浄し、減圧下（１０ｍｂａｒ、４０℃）で蒸発させた。純度８７．８８％の酢酸（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリルであることを示す（ＧＣにより分析、内部標準）黄色油状物２０．５８ｇを得た。α−トコフェロールを基準とした収率は９９．７％であった。この粗生成物をさらに２０１℃（０．００７１ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留することにより精製した。純度９２．４９％（ＧＣ、内部標準）の純粋な生成物を無色〜淡黄色の油状物として単離した。酢酸（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリルの収量は１７．７３ｇであり、α−トコフェロールを基準とした収率は９７．７％であった。蒸留残渣中に酢酸エステル０．３％が検出された。
【００３４】
得られた酢酸（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェリルのキラルＨＰＬＣ分析に基づく光学純度は９９．８３％であった。
【００３５】
実施例６
酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェリルの調製
ＫＰＧ撹拌機、温度計、およびアルゴン導入口を有する環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、固体触媒Ｎｏ１（１１％Ｃａ＋５０％Ｎａ／酸化ケイ素）０．５１ｇの存在下に（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェロール１６．８９ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）を無水酢酸８．２３ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、１００℃（内部温度）で４時間ｌ５分加熱した。混合物を２６℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３５ｇで中和し、濾過し、ヘプタン７０ｍｌで洗浄し、減圧下（１０ｍｂａｒ、４０℃）で蒸発させた。純度９０．６１％の酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−γ−トコフェリルであることを示す（ＧＣにより分析、内部標準）赤色油状物１９．１５ｇを得た。γ−トコフェロール（ｔｏｃｏｐｅｒｈｏｌ）を基準とした収率は９８．６％であった。この粗生成物をさらに２００℃（０．００７６ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留することにより精製した。純度９２．６８％（ＧＣ、内部標準）の純粋な生成物を無色〜淡黄色の油状物として単離した。酢酸（ＲＲＲ）−γ−トコフェリルの収量は１６．７３ｇであり、γ−トコフェロールを基準とした収率は９５．０％であった。
【００３６】
実施例７
酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの調製
ＫＰＧ撹拌機、温度計、およびアルゴン導入口を有する環流冷却器を備えた５０ｍｌの四頚フラスコ内で、ＫＦ／Ａ１２Ｏ３（Ｎｏ２０）０．５ｇの存在下に（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール１７．０４ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）を無水酢酸８．２３ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、１００℃（内部温度）で６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３５ｇで中和し、１５分間撹拌し、濾過し、ヘプタン７０ｍｌで洗浄し、減圧下（１０ｍｂａｒ、４０℃）で蒸発させた。純度９５．９１％の酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルであることを示す（ＧＣにより分析、内部標準）黄色油状物１８．８１ｇを得た。（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを基準とした収率は９９．４％であった。この粗生成物をさらに２００℃（０．００９２ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留することにより精製した。純度９５．９３％（ＧＣ、内部標準）の純粋な生成物を無色〜淡黄色の油状物として単離した。酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルの収量は１７．４４ｇであり、（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールを基準とした収率は９６．１％であった。蒸留残渣中に酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリル１．４％が検出された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属を含む固体塩基触媒の存在下にトコフェロールをアシル化剤と反応させることを含むトコフェリルアシレートの製造方法。
【請求項２】
前記アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基触媒が、固体担体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アシル化剤が、酸無水物またはハロゲン化アシルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記アシル化剤中のアシル基が、脂肪族カルボン酸から、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜７アルカン酸もしくは２０個までの炭素原子を有するより高級なアルカン酸から、または芳香族カルボン酸から誘導されたものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アシル化剤中の前記アシル基が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバリン酸、または安息香酸から誘導されたものである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アシル化剤が、無水酢酸または塩化アセチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記触媒が、固体担体上のアルカリ金属、好ましくはＳｉＯ２またはＡ１２Ｏ３上のＮａまたはＫを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記触媒が、固体担体上のアルカリ土類金属、好ましくはＳｉＯ２またはＡ１２Ｏ３上のＣａを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒が、固体担体上の少なくとも１種のアルカリ金属および少なくとも１種のアルカリ土類金属を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が、反応体の一方すなわち前記トコフェロールまたは前記アシル化剤を過剰とし、かつ添加溶媒の非存在下に実施される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アシル化剤が過剰に、好ましくは初期反応混合物中に存在するトコフェロールのモル量に対し１〜約３倍モル量、より好ましくは１．５〜２．５倍モル量、最も好ましくは１．７５〜２．２５倍モル量で使用される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールまたは（ＲＲＲ）−γ−トコフェロールがそれぞれ酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルまたは酢酸（ＲＲＲ）−γ−トコフェリルにアシル化される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法における、固体担体上、好ましくはＳｉＯ２またはＡ１２Ｏ３上のアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属を含む固体塩基触媒の使用。
【請求項１】
アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属を含む固体塩基触媒の存在下にトコフェロールをアシル化剤と反応させることを含むトコフェリルアシレートの製造方法。
【請求項２】
前記アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基触媒が、固体担体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アシル化剤が、酸無水物またはハロゲン化アシルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記アシル化剤中のアシル基が、脂肪族カルボン酸から、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜７アルカン酸もしくは２０個までの炭素原子を有するより高級なアルカン酸から、または芳香族カルボン酸から誘導されたものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アシル化剤中の前記アシル基が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバリン酸、または安息香酸から誘導されたものである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アシル化剤が、無水酢酸または塩化アセチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記触媒が、固体担体上のアルカリ金属、好ましくはＳｉＯ２またはＡ１２Ｏ３上のＮａまたはＫを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記触媒が、固体担体上のアルカリ土類金属、好ましくはＳｉＯ２またはＡ１２Ｏ３上のＣａを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒が、固体担体上の少なくとも１種のアルカリ金属および少なくとも１種のアルカリ土類金属を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が、反応体の一方すなわち前記トコフェロールまたは前記アシル化剤を過剰とし、かつ添加溶媒の非存在下に実施される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アシル化剤が過剰に、好ましくは初期反応混合物中に存在するトコフェロールのモル量に対し１〜約３倍モル量、より好ましくは１．５〜２．５倍モル量、最も好ましくは１．７５〜２．２５倍モル量で使用される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールまたは（ＲＲＲ）−γ−トコフェロールがそれぞれ酢酸（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェリルまたは酢酸（ＲＲＲ）−γ−トコフェリルにアシル化される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法における、固体担体上、好ましくはＳｉＯ２またはＡ１２Ｏ３上のアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属を含む固体塩基触媒の使用。
【公表番号】特表２００７−５３４７１３（Ｐ２００７−５３４７１３Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０９９２２（Ｐ２００７−５０９９２２）
【出願日】平成１７年４月１８日（２００５．４．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４０６８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０３０２６
【国際公開日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月１８日（２００５．４．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４０６８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０３０２６
【国際公開日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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