ドンペリドン口腔内崩壊錠
【課題】本発明の目的は、ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠、およびその製造方法を提供することにある。
【解決手段】D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、ドンペリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊錠等を提供する。
【解決手段】D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、ドンペリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊錠等を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠およびその製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドンペリドンは、消化管運動改善剤であり、悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、あい気等の消化器での症状に効果を有する。
悪心や嘔吐の症状が強い場合には、水の摂取が困難なケースがあり、唾液または少量の水によって経口摂取が可能な剤形である口腔内崩壊錠で、ドンペリドンを含有する経口製剤を開発することが望まれている。また、高齢者や小児に適した剤形としても、口腔内で速やかに溶解もしくは崩壊し、飲み込みの容易な剤形である口腔内崩壊錠の開発が望まれている。
口腔内崩壊錠は、口腔内で唾液または少量の水によって速やかに溶解または崩壊することが必要とされている。しかしながら、錠剤を口腔内で速やかに崩壊する工夫を行うと、錠剤硬度が低下する虞があり、逆に硬度を高める工夫を行うと、錠剤の崩壊性が低下してしまう虞がある。錠剤の硬度を高める工夫の1つとしては、結合剤を用いる方法があり、口腔内崩壊錠に用いる結合剤としては、口腔内での崩壊性を低下させる虞が小さい結合剤が好まれている(特許文献1参照)。
特許文献1では、先験的に考えうる結合剤の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビドンK30、アラビアゴムおよび白糖があげられており、30秒未満の崩壊時間を有するものは白糖を除いて他になく、白糖は齲蝕原性があることに加え、環境湿度の影響を極めて受け易いことから、除外されるべきであることから、ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠に用いる結合剤としては、マルトデキストリンを選択したことが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表2009-530244号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠、およびその製造方法等を提供することにある。また、優れた錠剤硬度をもつことと、崩壊および溶出性を優れたものとすることを両立したドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠、およびその製造方法等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は以下の(1)〜(11)に関する。
(1) D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、ドンペリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊錠。
(2) 該賦形剤と、該ヒドロキシプロピルセルロースの重量比が、500:1〜50:1である前記(1)記載の口腔内崩壊錠。
(3) さらに、崩壊剤を含有する前記(1)または(2)記載の口腔内崩壊錠。
(4) 崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれた1つ以上の崩壊剤である、前記(3)記載の口腔内崩壊錠。
(5) 錠剤硬度が25〜150Nである、前記(1)〜(4)のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
(6) D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤ならびにドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、
該賦形剤に、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する結合液を添加して、湿式造粒する工程、および
得られた造粒物を打錠する工程、を含むことを特徴とする、該口腔内崩壊錠の製造方法。
(7) 湿式造粒が、撹拌造粒である前記(6)記載の製造方法。
(8) 造粒中の該賦形剤と、該ヒドロキシプロピルセルロースの重量比を、500:1〜50:1にすることを特徴とする前記(6)または(7)記載の製造方法。
(9) 湿式造粒する工程において、該賦形剤とともに崩壊剤を湿式造粒することを特徴とする前記(6)〜(8)のいずれかに記載の製造方法。
(10) 崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれた1つ以上の崩壊剤である、前記(9)記載の製造方法。
(11) 打錠工程における打錠圧が、錠剤硬度を25〜150Nにする打錠圧であることを特徴とする、前記(6)〜(10)のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠、およびその製造方法を提供することができる。また、優れた錠剤硬度をもつことと、崩壊および溶出性を優れたものとすることを両立したドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠、およびその製造方法等を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】実施例1および比較例1〜4で得られた口腔内崩壊錠の溶出試験結果である。横軸はサンプリング時間(分)、縦軸は溶出率(%)を示す。■は実施例1、◇は比較例1、□は比較例2、○は比較例3、●は比較例4を示す。
【図２】実施例2および3で得られた口腔内崩壊錠の溶出試験結果である。横軸はサンプリング時間(分)、縦軸は溶出率(%)を示す。●は実施例2、■は実施例3を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の口腔内崩壊錠は、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、ドンペリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースを含有する。
【０００９】
本発明におけるドンペリドンは、式(I)
【化１】
で表される5-クロロ-1-｛1-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル｝-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
【００１１】
本発明の口腔内崩壊錠は、ドンペリドンを、該口腔内崩壊錠の1〜30重量%含有することが好ましく、3〜20重量%含有することがより好ましく、5〜10重量%含有することがさらに好ましい。また、ドンペリドンの粒子径は、体積平均粒子径が2〜50μmであるのが好ましく、5〜20μmであるのがより好ましい。ドンペリドンの体積平均粒子径は、例えば画像解析装置でフェレ径を測定し、測定されたそれぞれの数値を球形粒子の径であるとみなして体積平均径を計算することにより求めればよく、具体的には、ニレゴ(NIREGO)社製の画像解析装置LUZEX APで、流動パラフィンを分散媒に用いて測定すればよい。
【００１２】
本発明において、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールとしては、それぞれ例えば日局または薬添規に収載のものがあげられる。また、これらは水和物(例えば、乳糖水和物等)も包含する。
本発明の口腔内崩壊錠は、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、好ましくはD-マンニトール、乳糖およびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、より好ましくはD-マンニトールを、20〜95重量%、より好ましくは40〜90重量%、さらに好ましくは60〜85重量%含有することが好ましい。
D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤は、体積平均粒子径が5〜150μmであるのが好ましく、10〜100μmであるのがより好ましく、15〜60μmであるのがさらに好ましい。該賦形剤の体積平均粒子径は、例えばレーザー法にて定方向径を測定し、測定されたそれぞれの数値を球形粒子の径であるとみなして体積平均径を計算することにより求めればよく、具体的には、マルバーン(MALVERN)社製、マスターサーザー(mastersizer)2000で、エタノールを分散媒に用いて測定すればよい。
【００１３】
本発明におけるヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば日局に収載のものがあげられ、具体的には、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルであり、乾燥したものを定量したとき、ヒドロキシプロポキシ基53.4〜77.5重量%を含むもの等があげられる。本発明におけるヒドロキシプロピルセルロースの粘度は、日局に記載の回転粘度計法で、20℃で、2%水溶液の粘度を測定した場合に、0.5〜400 mPa.sであることが好ましく、1.0〜10であることがより好ましく、1.5〜5.9 mPa.sであることがさらに好ましく、2.0〜2.9 mPa.sであることが最も好ましい。
【００１４】
本発明の口腔内崩壊錠中の、該賦形剤と、該ヒドロキシプロピルセルロースの重量比は、500:1〜50:1であることが好ましく、300:1〜75:1であることがより好ましく、200:1〜100:1であることがさらに好ましい。
【００１５】
本発明における崩壊剤としては、例えばセルロース誘導体(例えばクロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等)、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等)、デンプン誘導体(カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等)、クロスポビドン、ベントナイト等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。また、良好な製造性および／または速やかなドンペリドンの溶出性を呈するために、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチおよびデンプン等から選ばれる1つ以上の崩壊剤が好ましく、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれる1つ以上の崩壊剤がより好ましく、クロスポビドンがさらに好ましい。なお、前記の崩壊剤は、賦形剤および/または結合剤等の他の用途を兼ねていてもよい。
【００１６】
本発明の口腔内崩壊錠は、崩壊剤、好ましくはクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチおよびデンプン等から選ばれる1つ以上の崩壊剤、より好ましくはクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれる1つ以上の崩壊剤、さらに好ましくはクロスポビドンを、1〜30重量%、より好ましくは2〜25重量%、さらに好ましくは3〜15重量%含有することが好ましい。
【００１７】
本発明の口腔内崩壊錠は、エチルセルロースを、0.2〜10重量%、より好ましくは0.5〜5重量%、さらに好ましくは1〜3重量%含有することが好ましい。
【００１８】
本発明の口腔内崩壊錠は、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、ドンペリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤ならびにエチルセルロースの他に、他の有効成分および/または他の添加剤を含有していてもよい。
他の添加剤としては、一般的な固形製剤において、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤等の用途に用いられる添加剤のうち、口腔内崩壊錠に用いることが知られた添加剤であればよい。また、本発明の口腔内崩壊錠中の他の添加剤の量は、一般的に口腔内崩壊錠に用いられる量である。
他の添加剤としての賦形剤としては、例えば糖(例えば白糖、マルトース等)、糖アルコール(例えばソルビトール等)、セルロース(例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、難水溶性無機塩(例えばタルク、軽質無水ケイ酸等)等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
他の添加剤としての結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース以外のセルロース誘導体(例えばメチルセルロース、カルメロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、セルロース(例えば結晶セルロース等)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
他の添加剤としての滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等があげられ、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
また、本発明の口腔内崩壊錠は、色素、遮光剤、香料等を含有していてもよく、例えば、酸化チタン、酸化鉄(具体的には黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄等)、酸化亜鉛、酸化ケイ素、ベンガラ、カーボンブラック、薬用炭、硫酸バリウム、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、銅クロロフィン、各種香料等があげられる。
【００１９】
本発明において口腔内崩壊錠の形状としては、具体的には、例えば丸錠、三角錠、砲丸錠等が好ましい。本発明の錠剤の大きさは、特に制限されないが、例えば質量で0.1〜1g、直径で0.5〜1.5cmであるのが好ましい。
【００２０】
本発明において口腔内崩壊錠は、例えばかけ、くずれ等が生じにくい優れた硬度を有しており、錠剤自動分包機で包装を施す工程においてもかけ、くずれ等が生じにくい硬度を有しているのが好ましく、錠剤表面に水溶性のフイルムコーティング膜を施すためのコーティング工程においてもかけ、くずれ等が生じにくい硬度を有しているのがより好ましい。
また、本発明の口腔内崩壊錠は、打錠する工程の中または後に、高温や高湿度の環境下で保存することなく、打錠する工程の中および後に、25℃、湿度60%RH下で、優れた硬度を有する。
錠剤の硬度は、一般的に錠剤硬度計で錠剤の直径方向の破壊強度として測定されるが、その値は25〜150Nであるのが好ましく、30〜100Nであるのがより好ましく、40〜60Nであるのが特に好ましい。錠剤の硬度は、市販の錠剤破壊強度測定機、例えば、ジャパンマシナリー製PTB-311E型により測定できる。錠剤自動分包機で包装を施す工程においてもかけ、くずれ等が生じにくい程度を測定するには、落下試験や摩損度試験を行うことによって測定できる。
ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠において、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースを含有することで、該口腔内崩壊錠が、かけ、くずれ等が生じにくい優れた硬度、錠剤自動分包機で包装を施す工程においてもかけ、くずれ等が生じにくい硬度、または錠剤表面に水溶性のフイルムコーティング膜を施すためのコーティング工程においてもかけ、くずれ等が生じにくい硬度を有する。
【００２１】
本発明において口腔内崩壊錠は、口腔内の崩壊時間が1分以内であることが好ましく、30秒以内であることがより好ましい。口腔内崩壊時間をシミュレートした、in vitro試験である吸水時間測定試験(Bi Yunxia,砂田久一,“ケミカル＆ファーマシューティカル・ブレチン(Chem. Pharm. Bull)”, 1996年, 第44巻, 11号, p.2121-2127参照)を行った場合には、錠剤表面全てに色素液が浸潤するまでに要した時間(吸水時間)が1分以内であることが好ましく、30秒以内であることがより好ましい。
【００２２】
本発明の口腔内崩壊錠中のドンペリドンは、薬物含有顆粒の形態であってもよく、該薬物含有顆粒の粒子径は、篩い分け法で測定したときの重量平均粒子径で75〜850μmであるのが好ましく、より好ましくは100〜500μm、さらに好ましくは125〜300μmである。
【００２３】
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法としては、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤(前記と同義)、ドンペリドン(前記と同義)ならびにヒドロキシプロピルセルロース(前記と同義)を含有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、例えば、該賦形剤に、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する結合液を添加して、湿式造粒する工程、および
得られた造粒物を、打錠する工程を含むことを特徴とする、該口腔内崩壊錠の製造方法があげられる。
なお、本発明において、湿式造粒する工程は、造粒後の乾燥を含む。
【００２４】
賦形剤に、結合液を添加して湿式造粒する方法としては、例えば、押し出し造粒法(スクリュー押し出し造粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による)、転動造粒法(回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による)、流動層造粒法(流動層造粒乾燥装置、転動流動層造粒装置等による)、攪拌造粒法(攪拌造粒装置等による)等があげられ、好ましくは流動層造粒法、攪拌造粒法等があげられ、より好ましくは攪拌造粒法があげられるが、いずれの場合も、結合液を添加して造粒し、得られた造粒物を乾燥する方法であることが好ましい。また、結合液の添加方法は、スプレー添加が好ましい。
【００２５】
また、賦形剤に、結合液を添加して湿式造粒する際に、該賦形剤とともに、ドンペリドンおよび/または崩壊剤(前記と同義)、所望により、エチルセルロース、他の有効成分(前記と同義)および/または他の添加剤(前記と同義)を混合し、該結合液を添加する湿式造粒を行っても構わない。
【００２６】
結合液としては、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、アセトン等の有機溶媒、水、これらの混合溶媒ならびにこれらと塩化メチレンとの混合溶媒等、好ましくは水に、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解または分散したもの等があげられる。
【００２７】
結合液中のヒドロキシプロピルセルロースの量は、造粒中の該賦形剤と、該ヒドロキシプロピルセルロースの重量比が、500:1〜50:1となる量であることが好ましく、300:1〜75:1となる量であることがより好ましく、200:1〜100:1となる量であることがさらに好ましい。
【００２８】
結合液は、造粒操作のハンドリング性や造粒性向上等を目的に可塑剤や滑沢剤を含有することができる。
また、所望により、崩壊剤(前記と同義)を含有していてもよい。
さらに、結合液は、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトール、エリスリトール等を含有することができる。その場合の該D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトール、エリスリトール等の量は、結合剤に対して2〜20重量%、好ましくは3〜10重量%である。
【００２９】
本発明の口腔内崩壊錠は、得られた造粒物を、打錠機で打錠することにより製造することができる。得られた造粒物に、ドンペリドンを含まない場合は、ドンペリドンと、得られた造粒物とを混合し、打錠機で打錠することにより口腔内崩壊錠を製造することができる。また、得られた造粒物に、崩壊剤を含まない場合は、崩壊剤と、得られた造粒物とを混合し、打錠機で打錠することにより口腔内崩壊錠を製造することができる。いずれの場合にも、所望により、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、ドンペリドン、崩壊剤(前記と同義)、エチルセルロース、他の有効成分(前記と同義)および/または他の添加剤(前記と同義)を、さらに混合し、打錠機で打錠することにより口腔内崩壊錠を製造してもかまわない。
【００３０】
本発明に用いることができる打錠機は、特に限定されず、例えばロータリー打錠機、油圧プレス機等の打錠機を用いることができ、打錠方法としては、乾式の打錠法が好ましい。また、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸またはその金属塩、ショ糖脂肪酸エステルまたはグリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂等の滑沢剤を、杵臼にあらかじめ極微量を塗布した杵臼を有する打錠機を用いる、いわゆる外部滑沢打錠法であってもよい。
【００３１】
打錠工程における、打錠圧は、錠剤の硬度が25〜150N、好ましくは30〜100N、より好ましくは40〜60Nとなるような値とすればよく、例えば500〜3000 kgf/cm2、好ましくは800〜2500 kgf/cm2、より好ましくは1000〜2000 kgf/cm2である。
【００３２】
次に、実施例および試験例により、本発明を具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例および試験例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３３】
ドンペリドン(ヤンセンファーマスーティカル社製、体積平均粒子径およそ10μm)70.0g、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)0.84g、D-マンニトール(Pearlitol 25C、ロケットジャパン社製、体積平均粒子径およそ25μm)508.2g、D-マンニトール(日研化成社製、体積平均粒子径およそ50μm)202.16g、クロスポビドン(ポリプラスドンXL-10、アイエスピー・ジャパン社製)42.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)1.68gおよび甘味料1.68gを撹拌造粒機(バーチカルグラニュレーターFM-VG-05、パウレック社製)に投入して混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL、日本曹達社製)の2.5%w/w水溶液168gをおよそ10分間でスプレー添加し、引き続き精製水16gを2分間でスプレー添加して造粒した。造粒品を、通風乾燥機に投入し、吸気温度70 ℃で製品温度50℃まで乾燥した後、整粒機(スクリーン径φ1.0 mm)(コーミル、パウレック社製)で整粒し、整粒品とした。
整粒品250.0gに、香料0.25gおよびステアリン酸マグネシウム(メルク社製)2.53gを混合した後、ロータリー打錠機(コレクト、菊水製作所社製、7.0 mmφ隅角平面の杵と7.0 mmφの臼を3セット使用)で、打錠圧700kgfで、打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
【００３４】
【表１】
【００３５】
比較例1
ドンペリドン(ヤンセンファーマスーティカル社製、体積平均粒子径およそ10μm)70.0g、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)0.84g、D-マンニトール(Pearlitol 25C、ロケットジャパン社製、体積平均粒子径およそ25μm)508.2g、D-マンニトール(日研化成社製、体積平均粒子径およそ50μm)202.16g、クロスポビドン(ポリプラスドンXL-10、アイエスピー・ジャパン社製)42.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)1.68gおよび甘味料1.68gを撹拌造粒機(バーチカルグラニュレーターFM-VG-05、パウレック社製)に投入して混合後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC-5E、信越化学社製)の2.5%w/w水溶液168gをおよそ10分間でスプレー添加し、引き続き精製水16gを2分間でスプレー添加して造粒した。造粒品を、通風乾燥機に投入し、吸気温度70 ℃で製品温度50℃まで乾燥した後、整粒機(スクリーン径φ1.0 mm)(コーミル、パウレック社製)で整粒し、整粒品とした。
整粒品250.0gに、香料0.25gおよびステアリン酸マグネシウム(メルク社製)2.53gを混合した後、ロータリー打錠機(コレクト、菊水製作所社製、7.0 mmφ隅角平面の杵と7.0 mmφの臼を3セット使用)で、打錠圧700kgfで、打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
【００３６】
【表２】
【００３７】
比較例2
比較例1におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースを、ポリビニルピロリドン(プラスドンK-25、ISP社製)に換えて、同様に口腔内崩壊錠を得た。
【００３８】
【表３】
【００３９】
比較例3
比較例1におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースを、部分けん化ポリビニルアルコール(ゴーセノールEG-05、日本合成化学社製)に換えて、同様に口腔内崩壊錠を得た。
【００４０】
【表４】
【００４１】
比較例4
ドンペリドン(ヤンセンファーマスーティカル社製、体積平均粒子径およそ10μm)70.0g、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)0.84g、D-マンニトール(Pearlitol 25C、ロケットジャパン社製、体積平均粒子径およそ25μm)508.2g、D-マンニトール(日研化成社製、体積平均粒子径およそ50μm)206.36g、クロスポビドン(ポリプラスドンXL-10、アイエスピー・ジャパン社製)42.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)1.68gおよび甘味料1.68gを撹拌造粒機(バーチカルグラニュレーターFM-VG-05、パウレック社製)に投入して混合後、水190gを3分間でスプレー添加して造粒した。造粒品を、通風乾燥機に投入し、吸気温度70 ℃で製品温度50℃まで乾燥した後、整粒機(スクリーン径φ0.8 mm)(エルベッカ(ERWEKA)社製、AR402)で整粒し、整粒品とした。
整粒品300.0gに、香料0.3gおよびステアリン酸マグネシウム(メルク社製)3gを混合した後、ロータリー打錠機(コレクト、菊水製作所社製、7.0 mmφ隅角平面の杵と7.0 mmφの臼を3セット使用)で、打錠圧700kgfで、打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
【００４２】
【表５】
【００４３】
試験例1
実施例1および比較例1〜4で得られた口腔内崩壊錠の、それぞれ5錠について、錠剤硬度測定器(ジャパンマシナリー製PTB-311E型)で錠剤硬度を測定した。測定結果を表6に示した。
また、崩壊性について評価するために、吸水時間の測定を行った。測定結果を表6に示した。
(吸水時間測定法)
直径55 mmの円形ろ紙上に10 mg/mLの黄色5号水溶液を2 mL滴下した。この湿潤したろ紙上に得られた口腔内崩壊錠 1錠を静置し、錠剤表面全てに色素液が浸潤するまでに要した時間を計測した。それぞれ2錠を測定し、平均値を求めた。
【００４４】
【表６】
【００４５】
試験例2
実施例1および比較例1〜4で得られた口腔内崩壊錠のそれぞれ3錠について、溶出性を評価するために、溶出試験を行った。
(溶出試験)
溶出試験は日局第2法(回転パドル法)に従い、試験液には精製水900mLを用いて行い、操作条件は、37℃、50rpmで実施した。試験開始5、10、15、20、25および30分後にサンプリングされた溶出液について、ドンペリドンの溶出量をUV法(測定波長284 nm及び 350 nm)で定量し、溶出プロファイルとして評価した。
試験例2の結果を図1に示す。比較例1〜4で得られた口腔内崩壊錠は、30分までに溶出量が30%に達しなかったのに対して、実施例1で得られた口腔内崩壊錠は、30分までに溶出量が30%を超え、優れた溶出性を示した。
【実施例２】
【００４６】
ドンペリドン(ヤンセンファーマスーティカル社製、体積平均粒子径およそ10μm)800.0g、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)9.6g、D-マンニトール(Pearlitol 25C、ロケットジャパン社製、体積平均粒子径およそ25μm)7873.6g、クロスポビドン(ポリプラスドンXL-10、アイエスピー・ジャパン社製)480.0gおよび軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)48.0gを撹拌造粒機(39 L)(バーチカルグラニュレーターFM-VG-65、パウレック社製)に投入して混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL、日本曹達社製)の2.5%w/w水溶液1920.0を10分間でスプレー添加し、引き続き精製水489.9gを3分間でスプレー添加して造粒した。造粒品を整粒機(スクリーン角9.5 mm)(コーミルQC-197S、パウレック社製)で整粒し、流動層造粒乾燥機(45 L)(フローコーターFLO-15EX、フロイント産業社製)に投入し、吸気温度80 ℃で製品温度50℃まで乾燥した後、整粒機(スクリーン径φ1.0 mm)(コーミルQC-197S、パウレック社製)で整粒し、整粒品とした。同様に整粒品を、もう1バッチ製造した。
整粒品16737.9g(2バッチ分)、エチルセルロース(エトセルPremium 10FP、ダウ・ケミカル社製)347.1g、甘味料43.4g、香料52.1gおよびステアリン酸マグネシウム(メルク社製)173.4gを混合機(60 L)(ツインブレードTBM-60、徳寿工作所社製)に入れて混合した後、ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所社製、7.0 mmφ隅角平面の杵と7.0 mmφの臼を12セット使用)で表8の打錠条件にて打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
【００４７】
【表７】
【００４８】
【表８】
【実施例３】
【００４９】
ドンペリドン(ヤンセンファーマスーティカル社製、体積平均粒子径およそ10μm)600.1g、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)9.6g、D-マンニトール(Pearlitol 25C、ロケットジャパン社製、体積平均粒子径およそ25μm)8061.6g、クロスポビドン(ポリプラスドンXL-10、アイエスピー・ジャパン社製)480.2gおよび軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)48.0gを撹拌造粒機(39 L)(バーチカルグラニュレーターFM-VG-65、パウレック社製)に投入して混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL、日本曹達社製)の2.5%w/w水溶液1920.0を14分間でスプレー添加し、引き続き精製水489.9gを1分間でスプレー添加して造粒した。造粒品を整粒機(スクリーン角9.5 mm)(コーミルQC-197S、パウレック社製)で整粒し、流動層造粒乾燥機(45 L)(フローコーターFLO-15EX、フロイント産業社製)に投入し、吸気温度80 ℃で製品温度50℃まで乾燥した後、整粒機(スクリーン径φ1.0 mm)(コーミルQC-197S、パウレック社製)で整粒し、整粒品とした。
整粒品8194.0g、エチルセルロース(エトセルPremium 10FP、ダウ・ケミカル社製)169.9g、甘味料21.2g、香料25.4gおよびステアリン酸マグネシウム(メルク社製)85.0gを混合機(60 L)(ツインブレードTBM-60、徳寿工作所社製)に入れて混合した後、ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所社製、6.0 mmφ隅角平面の杵と6.0 mmφの臼を12セット使用)で表10の打錠条件にて打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
【００５０】
【表９】
【００５１】
【表１０】
【００５２】
試験例3
実施例2および3で得られた口腔内崩壊錠のそれぞれ10錠について、錠剤硬度測定器(ジャパンマシナリー製PTB-311E型)で錠剤硬度を測定した。測定結果を表11に示した。
また、崩壊性について評価するために、吸水時間の測定を行った。測定結果を表11に示した。
(吸水時間測定法)
直径55 mmの円形ろ紙上に10 mg/mLの黄色5号水溶液を2 mL滴下した。この湿潤したろ紙上に得られた口腔内崩壊錠 1錠を静置し、錠剤表面全てに色素液が浸潤するまでに要した時間を計測した。それぞれ2錠を測定し、平均値を求めた。
【００５３】
【表１１】
【００５４】
試験例4
実施例2および3で得られた口腔内崩壊錠のそれぞれ12錠について、溶出性を評価するために、溶出試験を行った。
(溶出試験)
溶出試験は日局第2法(回転パドル法)に従い、試験液には精製水900mLを用いて行い、操作条件は、37℃、50rpmで実施した。試験開始5、10、15、20、25および30分後にサンプリングされた溶出液について、ドンペリドンの溶出量をUV法(測定波長284 nm及び 350 nm)で定量し、溶出プロファイルとして評価した。
試験例2の結果を図2に示す。実施例2および3で得られた口腔内崩壊錠は、30分までに溶出量が30%を超え、優れた溶出性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明により、ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠、およびその製造方法を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠およびその製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドンペリドンは、消化管運動改善剤であり、悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、あい気等の消化器での症状に効果を有する。
悪心や嘔吐の症状が強い場合には、水の摂取が困難なケースがあり、唾液または少量の水によって経口摂取が可能な剤形である口腔内崩壊錠で、ドンペリドンを含有する経口製剤を開発することが望まれている。また、高齢者や小児に適した剤形としても、口腔内で速やかに溶解もしくは崩壊し、飲み込みの容易な剤形である口腔内崩壊錠の開発が望まれている。
口腔内崩壊錠は、口腔内で唾液または少量の水によって速やかに溶解または崩壊することが必要とされている。しかしながら、錠剤を口腔内で速やかに崩壊する工夫を行うと、錠剤硬度が低下する虞があり、逆に硬度を高める工夫を行うと、錠剤の崩壊性が低下してしまう虞がある。錠剤の硬度を高める工夫の1つとしては、結合剤を用いる方法があり、口腔内崩壊錠に用いる結合剤としては、口腔内での崩壊性を低下させる虞が小さい結合剤が好まれている(特許文献1参照)。
特許文献1では、先験的に考えうる結合剤の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビドンK30、アラビアゴムおよび白糖があげられており、30秒未満の崩壊時間を有するものは白糖を除いて他になく、白糖は齲蝕原性があることに加え、環境湿度の影響を極めて受け易いことから、除外されるべきであることから、ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠に用いる結合剤としては、マルトデキストリンを選択したことが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表2009-530244号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠、およびその製造方法等を提供することにある。また、優れた錠剤硬度をもつことと、崩壊および溶出性を優れたものとすることを両立したドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠、およびその製造方法等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は以下の(1)〜(11)に関する。
(1) D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、ドンペリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊錠。
(2) 該賦形剤と、該ヒドロキシプロピルセルロースの重量比が、500:1〜50:1である前記(1)記載の口腔内崩壊錠。
(3) さらに、崩壊剤を含有する前記(1)または(2)記載の口腔内崩壊錠。
(4) 崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれた1つ以上の崩壊剤である、前記(3)記載の口腔内崩壊錠。
(5) 錠剤硬度が25〜150Nである、前記(1)〜(4)のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
(6) D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤ならびにドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、
該賦形剤に、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する結合液を添加して、湿式造粒する工程、および
得られた造粒物を打錠する工程、を含むことを特徴とする、該口腔内崩壊錠の製造方法。
(7) 湿式造粒が、撹拌造粒である前記(6)記載の製造方法。
(8) 造粒中の該賦形剤と、該ヒドロキシプロピルセルロースの重量比を、500:1〜50:1にすることを特徴とする前記(6)または(7)記載の製造方法。
(9) 湿式造粒する工程において、該賦形剤とともに崩壊剤を湿式造粒することを特徴とする前記(6)〜(8)のいずれかに記載の製造方法。
(10) 崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれた1つ以上の崩壊剤である、前記(9)記載の製造方法。
(11) 打錠工程における打錠圧が、錠剤硬度を25〜150Nにする打錠圧であることを特徴とする、前記(6)〜(10)のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠、およびその製造方法を提供することができる。また、優れた錠剤硬度をもつことと、崩壊および溶出性を優れたものとすることを両立したドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠、およびその製造方法等を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】実施例1および比較例1〜4で得られた口腔内崩壊錠の溶出試験結果である。横軸はサンプリング時間(分)、縦軸は溶出率(%)を示す。■は実施例1、◇は比較例1、□は比較例2、○は比較例3、●は比較例4を示す。
【図２】実施例2および3で得られた口腔内崩壊錠の溶出試験結果である。横軸はサンプリング時間(分)、縦軸は溶出率(%)を示す。●は実施例2、■は実施例3を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の口腔内崩壊錠は、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、ドンペリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースを含有する。
【０００９】
本発明におけるドンペリドンは、式(I)
【化１】
で表される5-クロロ-1-｛1-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル｝-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
【００１１】
本発明の口腔内崩壊錠は、ドンペリドンを、該口腔内崩壊錠の1〜30重量%含有することが好ましく、3〜20重量%含有することがより好ましく、5〜10重量%含有することがさらに好ましい。また、ドンペリドンの粒子径は、体積平均粒子径が2〜50μmであるのが好ましく、5〜20μmであるのがより好ましい。ドンペリドンの体積平均粒子径は、例えば画像解析装置でフェレ径を測定し、測定されたそれぞれの数値を球形粒子の径であるとみなして体積平均径を計算することにより求めればよく、具体的には、ニレゴ(NIREGO)社製の画像解析装置LUZEX APで、流動パラフィンを分散媒に用いて測定すればよい。
【００１２】
本発明において、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールとしては、それぞれ例えば日局または薬添規に収載のものがあげられる。また、これらは水和物(例えば、乳糖水和物等)も包含する。
本発明の口腔内崩壊錠は、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、好ましくはD-マンニトール、乳糖およびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、より好ましくはD-マンニトールを、20〜95重量%、より好ましくは40〜90重量%、さらに好ましくは60〜85重量%含有することが好ましい。
D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤は、体積平均粒子径が5〜150μmであるのが好ましく、10〜100μmであるのがより好ましく、15〜60μmであるのがさらに好ましい。該賦形剤の体積平均粒子径は、例えばレーザー法にて定方向径を測定し、測定されたそれぞれの数値を球形粒子の径であるとみなして体積平均径を計算することにより求めればよく、具体的には、マルバーン(MALVERN)社製、マスターサーザー(mastersizer)2000で、エタノールを分散媒に用いて測定すればよい。
【００１３】
本発明におけるヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば日局に収載のものがあげられ、具体的には、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルであり、乾燥したものを定量したとき、ヒドロキシプロポキシ基53.4〜77.5重量%を含むもの等があげられる。本発明におけるヒドロキシプロピルセルロースの粘度は、日局に記載の回転粘度計法で、20℃で、2%水溶液の粘度を測定した場合に、0.5〜400 mPa.sであることが好ましく、1.0〜10であることがより好ましく、1.5〜5.9 mPa.sであることがさらに好ましく、2.0〜2.9 mPa.sであることが最も好ましい。
【００１４】
本発明の口腔内崩壊錠中の、該賦形剤と、該ヒドロキシプロピルセルロースの重量比は、500:1〜50:1であることが好ましく、300:1〜75:1であることがより好ましく、200:1〜100:1であることがさらに好ましい。
【００１５】
本発明における崩壊剤としては、例えばセルロース誘導体(例えばクロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等)、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等)、デンプン誘導体(カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等)、クロスポビドン、ベントナイト等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。また、良好な製造性および／または速やかなドンペリドンの溶出性を呈するために、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチおよびデンプン等から選ばれる1つ以上の崩壊剤が好ましく、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれる1つ以上の崩壊剤がより好ましく、クロスポビドンがさらに好ましい。なお、前記の崩壊剤は、賦形剤および/または結合剤等の他の用途を兼ねていてもよい。
【００１６】
本発明の口腔内崩壊錠は、崩壊剤、好ましくはクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチおよびデンプン等から選ばれる1つ以上の崩壊剤、より好ましくはクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれる1つ以上の崩壊剤、さらに好ましくはクロスポビドンを、1〜30重量%、より好ましくは2〜25重量%、さらに好ましくは3〜15重量%含有することが好ましい。
【００１７】
本発明の口腔内崩壊錠は、エチルセルロースを、0.2〜10重量%、より好ましくは0.5〜5重量%、さらに好ましくは1〜3重量%含有することが好ましい。
【００１８】
本発明の口腔内崩壊錠は、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、ドンペリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤ならびにエチルセルロースの他に、他の有効成分および/または他の添加剤を含有していてもよい。
他の添加剤としては、一般的な固形製剤において、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤等の用途に用いられる添加剤のうち、口腔内崩壊錠に用いることが知られた添加剤であればよい。また、本発明の口腔内崩壊錠中の他の添加剤の量は、一般的に口腔内崩壊錠に用いられる量である。
他の添加剤としての賦形剤としては、例えば糖(例えば白糖、マルトース等)、糖アルコール(例えばソルビトール等)、セルロース(例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、難水溶性無機塩(例えばタルク、軽質無水ケイ酸等)等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
他の添加剤としての結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース以外のセルロース誘導体(例えばメチルセルロース、カルメロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、セルロース(例えば結晶セルロース等)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
他の添加剤としての滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等があげられ、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
また、本発明の口腔内崩壊錠は、色素、遮光剤、香料等を含有していてもよく、例えば、酸化チタン、酸化鉄(具体的には黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄等)、酸化亜鉛、酸化ケイ素、ベンガラ、カーボンブラック、薬用炭、硫酸バリウム、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、銅クロロフィン、各種香料等があげられる。
【００１９】
本発明において口腔内崩壊錠の形状としては、具体的には、例えば丸錠、三角錠、砲丸錠等が好ましい。本発明の錠剤の大きさは、特に制限されないが、例えば質量で0.1〜1g、直径で0.5〜1.5cmであるのが好ましい。
【００２０】
本発明において口腔内崩壊錠は、例えばかけ、くずれ等が生じにくい優れた硬度を有しており、錠剤自動分包機で包装を施す工程においてもかけ、くずれ等が生じにくい硬度を有しているのが好ましく、錠剤表面に水溶性のフイルムコーティング膜を施すためのコーティング工程においてもかけ、くずれ等が生じにくい硬度を有しているのがより好ましい。
また、本発明の口腔内崩壊錠は、打錠する工程の中または後に、高温や高湿度の環境下で保存することなく、打錠する工程の中および後に、25℃、湿度60%RH下で、優れた硬度を有する。
錠剤の硬度は、一般的に錠剤硬度計で錠剤の直径方向の破壊強度として測定されるが、その値は25〜150Nであるのが好ましく、30〜100Nであるのがより好ましく、40〜60Nであるのが特に好ましい。錠剤の硬度は、市販の錠剤破壊強度測定機、例えば、ジャパンマシナリー製PTB-311E型により測定できる。錠剤自動分包機で包装を施す工程においてもかけ、くずれ等が生じにくい程度を測定するには、落下試験や摩損度試験を行うことによって測定できる。
ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠において、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースを含有することで、該口腔内崩壊錠が、かけ、くずれ等が生じにくい優れた硬度、錠剤自動分包機で包装を施す工程においてもかけ、くずれ等が生じにくい硬度、または錠剤表面に水溶性のフイルムコーティング膜を施すためのコーティング工程においてもかけ、くずれ等が生じにくい硬度を有する。
【００２１】
本発明において口腔内崩壊錠は、口腔内の崩壊時間が1分以内であることが好ましく、30秒以内であることがより好ましい。口腔内崩壊時間をシミュレートした、in vitro試験である吸水時間測定試験(Bi Yunxia,砂田久一,“ケミカル＆ファーマシューティカル・ブレチン(Chem. Pharm. Bull)”, 1996年, 第44巻, 11号, p.2121-2127参照)を行った場合には、錠剤表面全てに色素液が浸潤するまでに要した時間(吸水時間)が1分以内であることが好ましく、30秒以内であることがより好ましい。
【００２２】
本発明の口腔内崩壊錠中のドンペリドンは、薬物含有顆粒の形態であってもよく、該薬物含有顆粒の粒子径は、篩い分け法で測定したときの重量平均粒子径で75〜850μmであるのが好ましく、より好ましくは100〜500μm、さらに好ましくは125〜300μmである。
【００２３】
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法としては、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤(前記と同義)、ドンペリドン(前記と同義)ならびにヒドロキシプロピルセルロース(前記と同義)を含有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、例えば、該賦形剤に、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する結合液を添加して、湿式造粒する工程、および
得られた造粒物を、打錠する工程を含むことを特徴とする、該口腔内崩壊錠の製造方法があげられる。
なお、本発明において、湿式造粒する工程は、造粒後の乾燥を含む。
【００２４】
賦形剤に、結合液を添加して湿式造粒する方法としては、例えば、押し出し造粒法(スクリュー押し出し造粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による)、転動造粒法(回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による)、流動層造粒法(流動層造粒乾燥装置、転動流動層造粒装置等による)、攪拌造粒法(攪拌造粒装置等による)等があげられ、好ましくは流動層造粒法、攪拌造粒法等があげられ、より好ましくは攪拌造粒法があげられるが、いずれの場合も、結合液を添加して造粒し、得られた造粒物を乾燥する方法であることが好ましい。また、結合液の添加方法は、スプレー添加が好ましい。
【００２５】
また、賦形剤に、結合液を添加して湿式造粒する際に、該賦形剤とともに、ドンペリドンおよび/または崩壊剤(前記と同義)、所望により、エチルセルロース、他の有効成分(前記と同義)および/または他の添加剤(前記と同義)を混合し、該結合液を添加する湿式造粒を行っても構わない。
【００２６】
結合液としては、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、アセトン等の有機溶媒、水、これらの混合溶媒ならびにこれらと塩化メチレンとの混合溶媒等、好ましくは水に、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解または分散したもの等があげられる。
【００２７】
結合液中のヒドロキシプロピルセルロースの量は、造粒中の該賦形剤と、該ヒドロキシプロピルセルロースの重量比が、500:1〜50:1となる量であることが好ましく、300:1〜75:1となる量であることがより好ましく、200:1〜100:1となる量であることがさらに好ましい。
【００２８】
結合液は、造粒操作のハンドリング性や造粒性向上等を目的に可塑剤や滑沢剤を含有することができる。
また、所望により、崩壊剤(前記と同義)を含有していてもよい。
さらに、結合液は、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトール、エリスリトール等を含有することができる。その場合の該D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトール、エリスリトール等の量は、結合剤に対して2〜20重量%、好ましくは3〜10重量%である。
【００２９】
本発明の口腔内崩壊錠は、得られた造粒物を、打錠機で打錠することにより製造することができる。得られた造粒物に、ドンペリドンを含まない場合は、ドンペリドンと、得られた造粒物とを混合し、打錠機で打錠することにより口腔内崩壊錠を製造することができる。また、得られた造粒物に、崩壊剤を含まない場合は、崩壊剤と、得られた造粒物とを混合し、打錠機で打錠することにより口腔内崩壊錠を製造することができる。いずれの場合にも、所望により、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、ドンペリドン、崩壊剤(前記と同義)、エチルセルロース、他の有効成分(前記と同義)および/または他の添加剤(前記と同義)を、さらに混合し、打錠機で打錠することにより口腔内崩壊錠を製造してもかまわない。
【００３０】
本発明に用いることができる打錠機は、特に限定されず、例えばロータリー打錠機、油圧プレス機等の打錠機を用いることができ、打錠方法としては、乾式の打錠法が好ましい。また、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸またはその金属塩、ショ糖脂肪酸エステルまたはグリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂等の滑沢剤を、杵臼にあらかじめ極微量を塗布した杵臼を有する打錠機を用いる、いわゆる外部滑沢打錠法であってもよい。
【００３１】
打錠工程における、打錠圧は、錠剤の硬度が25〜150N、好ましくは30〜100N、より好ましくは40〜60Nとなるような値とすればよく、例えば500〜3000 kgf/cm2、好ましくは800〜2500 kgf/cm2、より好ましくは1000〜2000 kgf/cm2である。
【００３２】
次に、実施例および試験例により、本発明を具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例および試験例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３３】
ドンペリドン(ヤンセンファーマスーティカル社製、体積平均粒子径およそ10μm)70.0g、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)0.84g、D-マンニトール(Pearlitol 25C、ロケットジャパン社製、体積平均粒子径およそ25μm)508.2g、D-マンニトール(日研化成社製、体積平均粒子径およそ50μm)202.16g、クロスポビドン(ポリプラスドンXL-10、アイエスピー・ジャパン社製)42.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)1.68gおよび甘味料1.68gを撹拌造粒機(バーチカルグラニュレーターFM-VG-05、パウレック社製)に投入して混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL、日本曹達社製)の2.5%w/w水溶液168gをおよそ10分間でスプレー添加し、引き続き精製水16gを2分間でスプレー添加して造粒した。造粒品を、通風乾燥機に投入し、吸気温度70 ℃で製品温度50℃まで乾燥した後、整粒機(スクリーン径φ1.0 mm)(コーミル、パウレック社製)で整粒し、整粒品とした。
整粒品250.0gに、香料0.25gおよびステアリン酸マグネシウム(メルク社製)2.53gを混合した後、ロータリー打錠機(コレクト、菊水製作所社製、7.0 mmφ隅角平面の杵と7.0 mmφの臼を3セット使用)で、打錠圧700kgfで、打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
【００３４】
【表１】
【００３５】
比較例1
ドンペリドン(ヤンセンファーマスーティカル社製、体積平均粒子径およそ10μm)70.0g、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)0.84g、D-マンニトール(Pearlitol 25C、ロケットジャパン社製、体積平均粒子径およそ25μm)508.2g、D-マンニトール(日研化成社製、体積平均粒子径およそ50μm)202.16g、クロスポビドン(ポリプラスドンXL-10、アイエスピー・ジャパン社製)42.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)1.68gおよび甘味料1.68gを撹拌造粒機(バーチカルグラニュレーターFM-VG-05、パウレック社製)に投入して混合後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC-5E、信越化学社製)の2.5%w/w水溶液168gをおよそ10分間でスプレー添加し、引き続き精製水16gを2分間でスプレー添加して造粒した。造粒品を、通風乾燥機に投入し、吸気温度70 ℃で製品温度50℃まで乾燥した後、整粒機(スクリーン径φ1.0 mm)(コーミル、パウレック社製)で整粒し、整粒品とした。
整粒品250.0gに、香料0.25gおよびステアリン酸マグネシウム(メルク社製)2.53gを混合した後、ロータリー打錠機(コレクト、菊水製作所社製、7.0 mmφ隅角平面の杵と7.0 mmφの臼を3セット使用)で、打錠圧700kgfで、打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
【００３６】
【表２】
【００３７】
比較例2
比較例1におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースを、ポリビニルピロリドン(プラスドンK-25、ISP社製)に換えて、同様に口腔内崩壊錠を得た。
【００３８】
【表３】
【００３９】
比較例3
比較例1におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースを、部分けん化ポリビニルアルコール(ゴーセノールEG-05、日本合成化学社製)に換えて、同様に口腔内崩壊錠を得た。
【００４０】
【表４】
【００４１】
比較例4
ドンペリドン(ヤンセンファーマスーティカル社製、体積平均粒子径およそ10μm)70.0g、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)0.84g、D-マンニトール(Pearlitol 25C、ロケットジャパン社製、体積平均粒子径およそ25μm)508.2g、D-マンニトール(日研化成社製、体積平均粒子径およそ50μm)206.36g、クロスポビドン(ポリプラスドンXL-10、アイエスピー・ジャパン社製)42.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)1.68gおよび甘味料1.68gを撹拌造粒機(バーチカルグラニュレーターFM-VG-05、パウレック社製)に投入して混合後、水190gを3分間でスプレー添加して造粒した。造粒品を、通風乾燥機に投入し、吸気温度70 ℃で製品温度50℃まで乾燥した後、整粒機(スクリーン径φ0.8 mm)(エルベッカ(ERWEKA)社製、AR402)で整粒し、整粒品とした。
整粒品300.0gに、香料0.3gおよびステアリン酸マグネシウム(メルク社製)3gを混合した後、ロータリー打錠機(コレクト、菊水製作所社製、7.0 mmφ隅角平面の杵と7.0 mmφの臼を3セット使用)で、打錠圧700kgfで、打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
【００４２】
【表５】
【００４３】
試験例1
実施例1および比較例1〜4で得られた口腔内崩壊錠の、それぞれ5錠について、錠剤硬度測定器(ジャパンマシナリー製PTB-311E型)で錠剤硬度を測定した。測定結果を表6に示した。
また、崩壊性について評価するために、吸水時間の測定を行った。測定結果を表6に示した。
(吸水時間測定法)
直径55 mmの円形ろ紙上に10 mg/mLの黄色5号水溶液を2 mL滴下した。この湿潤したろ紙上に得られた口腔内崩壊錠 1錠を静置し、錠剤表面全てに色素液が浸潤するまでに要した時間を計測した。それぞれ2錠を測定し、平均値を求めた。
【００４４】
【表６】
【００４５】
試験例2
実施例1および比較例1〜4で得られた口腔内崩壊錠のそれぞれ3錠について、溶出性を評価するために、溶出試験を行った。
(溶出試験)
溶出試験は日局第2法(回転パドル法)に従い、試験液には精製水900mLを用いて行い、操作条件は、37℃、50rpmで実施した。試験開始5、10、15、20、25および30分後にサンプリングされた溶出液について、ドンペリドンの溶出量をUV法(測定波長284 nm及び 350 nm)で定量し、溶出プロファイルとして評価した。
試験例2の結果を図1に示す。比較例1〜4で得られた口腔内崩壊錠は、30分までに溶出量が30%に達しなかったのに対して、実施例1で得られた口腔内崩壊錠は、30分までに溶出量が30%を超え、優れた溶出性を示した。
【実施例２】
【００４６】
ドンペリドン(ヤンセンファーマスーティカル社製、体積平均粒子径およそ10μm)800.0g、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)9.6g、D-マンニトール(Pearlitol 25C、ロケットジャパン社製、体積平均粒子径およそ25μm)7873.6g、クロスポビドン(ポリプラスドンXL-10、アイエスピー・ジャパン社製)480.0gおよび軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)48.0gを撹拌造粒機(39 L)(バーチカルグラニュレーターFM-VG-65、パウレック社製)に投入して混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL、日本曹達社製)の2.5%w/w水溶液1920.0を10分間でスプレー添加し、引き続き精製水489.9gを3分間でスプレー添加して造粒した。造粒品を整粒機(スクリーン角9.5 mm)(コーミルQC-197S、パウレック社製)で整粒し、流動層造粒乾燥機(45 L)(フローコーターFLO-15EX、フロイント産業社製)に投入し、吸気温度80 ℃で製品温度50℃まで乾燥した後、整粒機(スクリーン径φ1.0 mm)(コーミルQC-197S、パウレック社製)で整粒し、整粒品とした。同様に整粒品を、もう1バッチ製造した。
整粒品16737.9g(2バッチ分)、エチルセルロース(エトセルPremium 10FP、ダウ・ケミカル社製)347.1g、甘味料43.4g、香料52.1gおよびステアリン酸マグネシウム(メルク社製)173.4gを混合機(60 L)(ツインブレードTBM-60、徳寿工作所社製)に入れて混合した後、ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所社製、7.0 mmφ隅角平面の杵と7.0 mmφの臼を12セット使用)で表8の打錠条件にて打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
【００４７】
【表７】
【００４８】
【表８】
【実施例３】
【００４９】
ドンペリドン(ヤンセンファーマスーティカル社製、体積平均粒子径およそ10μm)600.1g、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)9.6g、D-マンニトール(Pearlitol 25C、ロケットジャパン社製、体積平均粒子径およそ25μm)8061.6g、クロスポビドン(ポリプラスドンXL-10、アイエスピー・ジャパン社製)480.2gおよび軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)48.0gを撹拌造粒機(39 L)(バーチカルグラニュレーターFM-VG-65、パウレック社製)に投入して混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SSL、日本曹達社製)の2.5%w/w水溶液1920.0を14分間でスプレー添加し、引き続き精製水489.9gを1分間でスプレー添加して造粒した。造粒品を整粒機(スクリーン角9.5 mm)(コーミルQC-197S、パウレック社製)で整粒し、流動層造粒乾燥機(45 L)(フローコーターFLO-15EX、フロイント産業社製)に投入し、吸気温度80 ℃で製品温度50℃まで乾燥した後、整粒機(スクリーン径φ1.0 mm)(コーミルQC-197S、パウレック社製)で整粒し、整粒品とした。
整粒品8194.0g、エチルセルロース(エトセルPremium 10FP、ダウ・ケミカル社製)169.9g、甘味料21.2g、香料25.4gおよびステアリン酸マグネシウム(メルク社製)85.0gを混合機(60 L)(ツインブレードTBM-60、徳寿工作所社製)に入れて混合した後、ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所社製、6.0 mmφ隅角平面の杵と6.0 mmφの臼を12セット使用)で表10の打錠条件にて打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
【００５０】
【表９】
【００５１】
【表１０】
【００５２】
試験例3
実施例2および3で得られた口腔内崩壊錠のそれぞれ10錠について、錠剤硬度測定器(ジャパンマシナリー製PTB-311E型)で錠剤硬度を測定した。測定結果を表11に示した。
また、崩壊性について評価するために、吸水時間の測定を行った。測定結果を表11に示した。
(吸水時間測定法)
直径55 mmの円形ろ紙上に10 mg/mLの黄色5号水溶液を2 mL滴下した。この湿潤したろ紙上に得られた口腔内崩壊錠 1錠を静置し、錠剤表面全てに色素液が浸潤するまでに要した時間を計測した。それぞれ2錠を測定し、平均値を求めた。
【００５３】
【表１１】
【００５４】
試験例4
実施例2および3で得られた口腔内崩壊錠のそれぞれ12錠について、溶出性を評価するために、溶出試験を行った。
(溶出試験)
溶出試験は日局第2法(回転パドル法)に従い、試験液には精製水900mLを用いて行い、操作条件は、37℃、50rpmで実施した。試験開始5、10、15、20、25および30分後にサンプリングされた溶出液について、ドンペリドンの溶出量をUV法(測定波長284 nm及び 350 nm)で定量し、溶出プロファイルとして評価した。
試験例2の結果を図2に示す。実施例2および3で得られた口腔内崩壊錠は、30分までに溶出量が30%を超え、優れた溶出性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明により、ドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠、およびその製造方法を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、ドンペリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊錠。
【請求項２】
該賦形剤と、該ヒドロキシプロピルセルロースの重量比が、500:1〜50:1である請求項1記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
さらに、崩壊剤を含有する請求項1または2記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれた1つ以上の崩壊剤である、請求項3記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
錠剤硬度が25〜150Nである、請求項1〜4のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤ならびにドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、
該賦形剤に、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する結合液を添加して、湿式造粒する工程、および
得られた造粒物を打錠する工程、を含むことを特徴とする、該口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項７】
湿式造粒が、撹拌造粒である請求項6記載の製造方法。
【請求項８】
造粒中の該賦形剤と、該ヒドロキシプロピルセルロースの重量比を、500:1〜50:1にすることを特徴とする請求項6または7記載の製造方法。
【請求項９】
湿式造粒する工程において、該賦形剤とともに崩壊剤を湿式造粒することを特徴とする請求項6〜8のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれた1つ以上の崩壊剤である、請求項9記載の製造方法。
【請求項１１】
打錠工程における打錠圧が、錠剤硬度を25〜150Nにする打錠圧であることを特徴とする、請求項6〜10のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１】
D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、ドンペリドンならびにヒドロキシプロピルセルロースを含有する口腔内崩壊錠。
【請求項２】
該賦形剤と、該ヒドロキシプロピルセルロースの重量比が、500:1〜50:1である請求項1記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
さらに、崩壊剤を含有する請求項1または2記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれた1つ以上の崩壊剤である、請求項3記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
錠剤硬度が25〜150Nである、請求項1〜4のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤ならびにドンペリドンを含有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、
該賦形剤に、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する結合液を添加して、湿式造粒する工程、および
得られた造粒物を打錠する工程、を含むことを特徴とする、該口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項７】
湿式造粒が、撹拌造粒である請求項6記載の製造方法。
【請求項８】
造粒中の該賦形剤と、該ヒドロキシプロピルセルロースの重量比を、500:1〜50:1にすることを特徴とする請求項6または7記載の製造方法。
【請求項９】
湿式造粒する工程において、該賦形剤とともに崩壊剤を湿式造粒することを特徴とする請求項6〜8のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれた1つ以上の崩壊剤である、請求項9記載の製造方法。
【請求項１１】
打錠工程における打錠圧が、錠剤硬度を25〜150Nにする打錠圧であることを特徴とする、請求項6〜10のいずれかに記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１３−３５８２４（Ｐ２０１３−３５８２４Ａ）
【公開日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１４４２９３（Ｐ２０１２−１４４２９３）
【出願日】平成２４年６月２７日（２０１２．６．２７）
【出願人】（０００００１０２９）協和発酵キリン株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年６月２７日（２０１２．６．２７）
【出願人】（０００００１０２９）協和発酵キリン株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
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