ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
本発明は、式Ｉ'：
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは、本明細書に定義されたものである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、本発明の化合物の製造方法およびその治療的使用に関する。本発明はさらに、複数の薬理学的に活性な薬物の組み合わせ、および、医薬組成物を提供する。
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは、本明細書に定義されたものである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、本発明の化合物の製造方法およびその治療的使用に関する。本発明はさらに、複数の薬理学的に活性な薬物の組み合わせ、および、医薬組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ')：
【化１】
[式中、
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
それぞれの場合において、Ｒ２は、独立して、Ｃ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、Ａ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、ニトロ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは、所望によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ａ１は、結合であるか、あるいは、直鎖のＣ１−４アルキレンであって、ハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、１つの原子に結合した２個のアルキルは、所望により結合してＣ３−７シクロアルキルを形成していてもよいか；
あるいは、Ａ１は、直鎖または分枝鎖のＣ２−６アルケニレンであるか；
あるいは、Ａ１は、直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；そしてＡ１は、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；
あるいは、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
あるいは、Ａ１は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１は、何れの方向であってもよく；
Ａ２は、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ここで、ヘテロアリールはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(Ｉ)：
【化２】
[式中、
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
それぞれの場合において、Ｒ２は、独立して、Ｃ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、Ａ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ニトロ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは、所望によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ａ１は、結合であるか、あるいは、直鎖のＣ１−４アルキレンであって、ハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、１つの原子に結合した２個のアルキルは、所望により結合してＣ３−７シクロアルキルを形成していてもよいか；
あるいは、Ａ１は、直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；Ａ１は、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；
あるいは、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
あるいは、Ａ１は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１は何れの方向であってもよく；
Ａ２は、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ここで、ヘテロアリールはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−７アルキルであり；
それぞれの場合において、Ｒ２が、独立して、Ｃ１−７アルキル、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃが、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３が、Ａ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらが、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５がＨであり；
ＸおよびＸ１が、独立して、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；
Ａ１が、直鎖のＣ１−４アルキレンであって、ハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、１つの原子に結合した２個のアルキルが、所望により結合してＣ３−７シクロアルキルを形成していてもよいか；
あるいは、Ａ１が、直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；ここで、Ａ１は、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａが、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；
あるいは、Ａ１が、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールが、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ａ２が、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキレンであり；
ｎが、０、１、２、３、４または５であり；
ここで、ヘテロアリールがそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルがそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、
請求項１または２に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式IIまたはIIA：
【化３】
を有する、請求項１、２または３に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式IIIまたはIIIA:
【化４】
[式中、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。]
を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式IVまたはIVA：
【化５】
[式中、Ｙ４は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。]
を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式ＶまたはVA：
【化６】
[式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、独立して、ＮまたはＣＲｅであり、ここで、Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択される。]
を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式VIまたはVIA:
【化７】
[式中、Ａ２は(ＣＨ２)ｐであり、ｐは、０、１、２または３である。]
を有する、請求項１、２または３に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａ２が結合であり、
Ｒ４が、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾロン、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、イミダゾールおよびチアジアゾールからなる群から選択される５員環のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、
請求項８に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が、独立して、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシであり、
ｎが、０、１または２であり、
ＸおよびＸ１が、独立して、ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７アルキルである、
請求項１〜９の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが、１または２であり；
Ｒ２がメタ−クロロであり、他の所望のＲ２基が、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシである、
請求項１〜１０の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩；および、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤および５型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ５)阻害剤から選択される、１種以上の治療活性な薬物を含む組み合わせ剤。
【請求項１４】
必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する障害または疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
障害または疾患が、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎不全(ＥＳＲＤ)、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧症、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、妊娠子癇、子宮内膜症、生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、感情障害、鬱病および精神病状態、認知症、老齢期錯乱、肥満および胃腸障害、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム動脈硬化症、男性および女性の性機能低下から選択される、請求項１５に記載された方法。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
処置を必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する障害または疾患を処置するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
障害または疾患が、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎不全(ＥＳＲＤ)、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧症、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、妊娠子癇、子宮内膜症、生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、感情障害、鬱病および精神病状態、認知症、老齢期錯乱、肥満および胃腸障害、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム動脈硬化症、男性および女性の性機能低下から選択される、請求項１８に記載された使用。
【請求項１】
式(Ｉ')：
【化１】
[式中、
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
それぞれの場合において、Ｒ２は、独立して、Ｃ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、Ａ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、ニトロ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２−ベンジルまたは−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは、所望によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ａ１は、結合であるか、あるいは、直鎖のＣ１−４アルキレンであって、ハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、１つの原子に結合した２個のアルキルは、所望により結合してＣ３−７シクロアルキルを形成していてもよいか；
あるいは、Ａ１は、直鎖または分枝鎖のＣ２−６アルケニレンであるか；
あるいは、Ａ１は、直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；そしてＡ１は、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；
あるいは、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
あるいは、Ａ１は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１は、何れの方向であってもよく；
Ａ２は、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ここで、ヘテロアリールはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(Ｉ)：
【化２】
[式中、
Ｒ１はＣ１−７アルキルであり；
それぞれの場合において、Ｒ２は、独立して、Ｃ１−７アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、Ａ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ニトロ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
ＸおよびＸ１は、独立して、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；ここで、アルキルは、所望によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ａ１は、結合であるか、あるいは、直鎖のＣ１−４アルキレンであって、ハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、１つの原子に結合した２個のアルキルは、所望により結合してＣ３−７シクロアルキルを形成していてもよいか；
あるいは、Ａ１は、直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；Ａ１は、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；
あるいは、Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
あるいは、Ａ１は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ６−１０−アリール−、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール−または−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル−であり、ここで、Ａ１は何れの方向であってもよく；
Ａ２は、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ここで、ヘテロアリールはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルはそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−７アルキルであり；
それぞれの場合において、Ｒ２が、独立して、Ｃ１−７アルキル、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＮＲｂＲｃ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、ＲｂおよびＲｃが、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３が、Ａ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１またはＡ２−Ｒ４であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらが、単環式であっても二環式であってもよく、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−７アルキルおよびベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５がＨであり；
ＸおよびＸ１が、独立して、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたはＮＲｂＲｃであり；
Ａ１が、直鎖のＣ１−４アルキレンであって、ハロ、Ｏ−アセテート、Ｃ１−７アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、１つの原子に結合した２個のアルキルが、所望により結合してＣ３−７シクロアルキルを形成していてもよいか；
あるいは、Ａ１が、直鎖のＣ１−４アルキレンであり、ここで、１個以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲａから選択されるヘテロ原子と置き換えられており；ここで、Ａ１は、所望によりハロおよびＣ１−７アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｒａが、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨであるか；
あるいは、Ａ１が、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールが、所望によりＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ａ２が、結合であるか、あるいは、所望によりハロ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、Ｏ−アセテートおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキレンであり；
ｎが、０、１、２、３、４または５であり；
ここで、ヘテロアリールがそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香環であり、
ヘテロシクリルがそれぞれ、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜７個の環原子を含む、単環式の飽和または部分的に飽和であるが芳香族性ではない部分であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルのヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、
請求項１または２に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式IIまたはIIA：
【化３】
を有する、請求項１、２または３に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式IIIまたはIIIA:
【化４】
[式中、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。]
を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式IVまたはIVA：
【化５】
[式中、Ｙ４は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＣＨである。]
を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式ＶまたはVA：
【化６】
[式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、独立して、ＮまたはＣＲｅであり、ここで、Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣＨ２ＣＯ２ＨおよびＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から選択される。]
を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式VIまたはVIA:
【化７】
[式中、Ａ２は(ＣＨ２)ｐであり、ｐは、０、１、２または３である。]
を有する、請求項１、２または３に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａ２が結合であり、
Ｒ４が、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾロン、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、イミダゾールおよびチアジアゾールからなる群から選択される５員環のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−７アルキルおよびベンジルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、
請求項８に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が、独立して、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシであり、
ｎが、０、１または２であり、
ＸおよびＸ１が、独立して、ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−７アルキルである、
請求項１〜９の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが、１または２であり；
Ｒ２がメタ−クロロであり、他の所望のＲ２基が、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシである、
請求項１〜１０の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩；および、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤および５型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ５)阻害剤から選択される、１種以上の治療活性な薬物を含む組み合わせ剤。
【請求項１４】
必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する障害または疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
障害または疾患が、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎不全(ＥＳＲＤ)、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧症、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、妊娠子癇、子宮内膜症、生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、感情障害、鬱病および精神病状態、認知症、老齢期錯乱、肥満および胃腸障害、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム動脈硬化症、男性および女性の性機能低下から選択される、請求項１５に記載された方法。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
処置を必要とする対象において、中性エンドペプチダーゼ EC 3.4.24.11活性に関連する障害または疾患を処置するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
障害または疾患が、高血圧症、肺高血圧、収縮期高血圧、治療抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、鬱血性心不全、左室肥大、狭心症、腎機能不全、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患の蛋白尿、腎血管高血圧症、糖尿病網膜症および末期腎不全(ＥＳＲＤ)、内皮細胞機能不全、拡張機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈および心室性不整脈、心房細動(ＡＦ)、心線維症、心房粗動、有害な血管リモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(ＭＩ)、腎線維症、多発性嚢胞腎疾患(ＰＫＤ)、肺動脈高血圧症、腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水症、緑内障、月経障害、早産、妊娠子癇、子宮内膜症、生殖障害、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、癲癇、感情障害、鬱病および精神病状態、認知症、老齢期錯乱、肥満および胃腸障害、創傷治癒、敗血症性ショック、胃酸分泌機能障害、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム動脈硬化症、男性および女性の性機能低下から選択される、請求項１８に記載された使用。
【公表番号】特表２０１２−５２８１０７（Ｐ２０１２−５２８１０７Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１２３４７（Ｐ２０１２−５１２３４７）
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５７２１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３６４７４
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５７２１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３６４７４
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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