ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性化剤及びその使用
本発明は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼタンパク質に結合し、そして調節する化合物を選別するための方法を提供する。本発明は、更に、神経変性疾患、蓄積したアミロイド−ベータペプチド沈着物、Ｔａｕタンパク質レベル、及び／又はアルファ−シヌクレインの蓄積に伴う症状、並びに癌を治療するための、患者にＨＡＴ−活性化化合物を投与することによる方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、又はＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＣＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｓ−エチル、Ｏ−シクロペンチル、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ４は、Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、ここにおいて、フェニルは一つ又はそれより多いハロ或いはＣＦ３で置換されている；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｏ−エチル、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又はＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；そして
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、又はＮＨＣＯである］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物。
【請求項２】
以下の式ＩＩ：
【化２】
［式中：
Ｒ７は、Ｈ又はＣＦ３であり；
Ｒ８は、Ｏ−エチル又はＳ−メチルであり；
Ｒ９は、ブチル又はＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｙは、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、又はＮであり；
Ｗは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｚは、ＣＨ又はＮである］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能なその塩又は水和物。
【請求項３】
以下の式ＩＩＩ：
【化３】
［式中：
Ｒ１０は、ＣＦ３であり；
Ｒ１１は、ＣＮであり；そして
Ｒ１２は、Ｏ−エチルある］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能なその塩又は水和物。
【請求項４】
以下の式Ｖ：
【化４】
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、Ｏ、又はＣであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
ＡＲ１は、５員の芳香族環又は１−２個の窒素を含有する６員の芳香族環であり；
ＡＲ２は、５員の芳香族環、６員の芳香族環又は１−２個の窒素を含有する６員の芳香族環であり；
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ８Ｈ１８、Ｃ１５Ｈ２６、Ｃ１５Ｈ２８、Ｃ１５Ｈ３０、Ｃ１５Ｈ３２、ＳＲ４、又はＯＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、又は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｃｌ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＯ２、又はＣＮであり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２−又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能なその塩又は水和物。
【請求項５】
前記化合物が、以下の式：
【化５】
であり、式中、化合物３のＲは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ８Ｈ１８、Ｃ１５Ｈ２６、Ｃ１５Ｈ２８、Ｃ１５Ｈ３０、又はＣ１５Ｈ３２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下の式：
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、以下の式：
【化７】
【化８】
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
蓄積したアミロイド−ベータペプチドの沈着物に伴う症状を治療するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を選別するための方法であって：
ａ）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）のＨＡＴ活性化剤化合物を、アミロイドベータ沈着物蓄積の動物モデルに投与し；そして
ｂ）アミロイドベータ沈着物蓄積の動物モデル中のＨＡＴ活性化剤化合物の投与後に、ヒストンアセチル化を調節することができる式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）のＨＡＴ活性化剤化合物を選択すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項９】
蓄積したアミロイド−ベータペプチド沈着物に伴う症状を治療するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）活性化剤化合物を同定するための方法であって、以下の特徴：
ａ）前記化合物のＥＣ５０は、約１０００ｎＭより多くない；
ｂ）ｉｎ ｖｉｔｒｏの前記ヒストンアセチル化活性は、ヒストンタンパク質Ｈ２、Ｈ３、及び／又はＨ４を標的とする；及び
ｃ）前記化合物は、血液脳関門を透過する；又はこれらの組合せ；
の一つ又はそれより多くを有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）のＨＡＴ活性化剤化合物を選択すること含んでなる、前記方法。
【請求項１０】
前記化合物が、血液脳関門を透過するために、約５００Ｄａより小さい分子質量を有するか、約９０Å２より少ない極性表面積を有するか、８個より少ない水素結合、又はこれらの組合せを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
患者のアミロイドベータ（Ａβ）タンパク質沈着物を減少するための方法であって：
ａ）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）のＨＡＴ活性化剤化合物を含んでなる有効な量の組成物を患者に投与し、
これによって、患者のＡβタンパク質沈着物を減少すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項１２】
前記患者が、アミロイドベータプラークの異常に高いレベルを示す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、アルツハイマー病、レビー小体性認知症、封入体筋炎、又は脳アミロイド血管症に罹っている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ａβタンパク質沈着物が、Ａβ４０異性体、Ａβ４２異性体、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
患者のアルツハイマー病を治療するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
アルツハイマー病を治療するための方法であって、患者に、ＨＡＴ活性化剤化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１７】
神経変性疾患に罹った患者の記憶保持を増加するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１８】
神経変性疾患に罹った患者のシナプス可塑性を増加するための方法であって、患者に、患者のヒストンアセチル化を増加する治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなり、ここにおいて、前記組成物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる、前記方法。
【請求項１９】
患者の神経変性疾患を治療するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与し、これによって患者の神経変性疾患を治療することを含んでなる、前記方法。
【請求項２０】
神経変性疾患に罹った患者の封入体を減少するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）のＨＡＴ活性化剤化合物を含んでなる有効な量の組成物を投与し、これによって患者の封入体を減少することを含んでなる、前記方法。
【請求項２１】
患者の癌を治療するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
患者のパーキンソン病の症状を回復するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２３】
パーキンソン病の症状を回復するための方法であって、患者に、ＨＡＴ活性化剤化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２４】
患者のハンチントン病を治療するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
ハンチントン病を治療するための方法であって、患者に、ＨＡＴ活性化剤化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２６】
前記ＨＡＴ活性化剤化合物が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）を含んでなる、請求項１６、２３、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、ＹＦ２である、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記有効な量が、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、血液脳関門を通過する、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経変性疾患が、副腎白質萎縮症（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（更にシュピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性致死性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディー病、クラッベ病、レビー小体性認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、過眠症、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、Ｔａｕ陽性前頭側頭葉認知症、Ｔａｕ陰性前頭側頭葉認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血の続発性亜急性脊髄複合変性症、シュピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病、バッテン病、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄癆、又は中毒性脳症を含んでなる、請求項１７、１８、１９、又は２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
シナプス可塑性が、学習、記憶、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
シナプス可塑性が、長期増強（ＬＴＰ）を含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫、大腸癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺癌、肝臓癌、非ホジキンスリンパ腫、ホジキンスリンパ腫、子宮癌、腎細胞癌、肝細胞腫、腺癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、原発性又は転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、脳癌、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣癌、子宮癌、子宮頚部癌、消化器癌、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支原性肺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、肺癌、上皮癌、子宮頸癌、精巣癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、又は髄様癌を含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、以下の式：
【化９】
【化１０】
である、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、以下の式：
【化１１】
である、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、以下の式：
【化１２】
【化１３】
【化１４】
である、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、ヒストンアセチル化を増加する、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
ヒストンアセチル化が、ヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４のアセチル化、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ヒストンアセチル化が、ヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６のアセチル化、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記封入体が、ベータ−アミロイドペプチド、天然の及びリン酸化されたＴａｕタンパク質、天然の及びリン酸化されたアルファ−シヌクレイン、リポフスチン、開裂されたＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項２０に記載の方法。
【請求項４１】
前記パーキンソン病の症状が、振戦、動作緩慢、運動障害、硬直、姿勢不安定性、筋緊張症、正座不能、認知症、全体的運動協調性障害、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項２２又は２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記姿勢不安定性が、不均衡障害、協調性障害、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、以下の式：
【化１５】
【化１６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、又はＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＣＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｓ−エチル、Ｏ−シクロペンチル、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ４は、Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、ここにおいて、フェニルは一つ又はそれより多いハロ或いはＣＦ３で置換されている；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｏ−エチル、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又はＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；そして
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＳＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、又はＮＨＣＯである］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又は水和物。
【請求項２】
以下の式ＩＩ：
【化２】
［式中：
Ｒ７は、Ｈ又はＣＦ３であり；
Ｒ８は、Ｏ−エチル又はＳ−メチルであり；
Ｒ９は、ブチル又はＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｙは、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、又はＮであり；
Ｗは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｚは、ＣＨ又はＮである］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能なその塩又は水和物。
【請求項３】
以下の式ＩＩＩ：
【化３】
［式中：
Ｒ１０は、ＣＦ３であり；
Ｒ１１は、ＣＮであり；そして
Ｒ１２は、Ｏ−エチルある］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能なその塩又は水和物。
【請求項４】
以下の式Ｖ：
【化４】
［式中：
Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、Ｏ、又はＣであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
ＡＲ１は、５員の芳香族環又は１−２個の窒素を含有する６員の芳香族環であり；
ＡＲ２は、５員の芳香族環、６員の芳香族環又は１−２個の窒素を含有する６員の芳香族環であり；
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ８Ｈ１８、Ｃ１５Ｈ２６、Ｃ１５Ｈ２８、Ｃ１５Ｈ３０、Ｃ１５Ｈ３２、ＳＲ４、又はＯＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、又は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｃｌ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＯ２、又はＣＮであり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２−又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能なその塩又は水和物。
【請求項５】
前記化合物が、以下の式：
【化５】
であり、式中、化合物３のＲは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ８Ｈ１８、Ｃ１５Ｈ２６、Ｃ１５Ｈ２８、Ｃ１５Ｈ３０、又はＣ１５Ｈ３２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下の式：
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、以下の式：
【化７】
【化８】
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
蓄積したアミロイド−ベータペプチドの沈着物に伴う症状を治療するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を選別するための方法であって：
ａ）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）のＨＡＴ活性化剤化合物を、アミロイドベータ沈着物蓄積の動物モデルに投与し；そして
ｂ）アミロイドベータ沈着物蓄積の動物モデル中のＨＡＴ活性化剤化合物の投与後に、ヒストンアセチル化を調節することができる式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）のＨＡＴ活性化剤化合物を選択すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項９】
蓄積したアミロイド−ベータペプチド沈着物に伴う症状を治療するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）活性化剤化合物を同定するための方法であって、以下の特徴：
ａ）前記化合物のＥＣ５０は、約１０００ｎＭより多くない；
ｂ）ｉｎ ｖｉｔｒｏの前記ヒストンアセチル化活性は、ヒストンタンパク質Ｈ２、Ｈ３、及び／又はＨ４を標的とする；及び
ｃ）前記化合物は、血液脳関門を透過する；又はこれらの組合せ；
の一つ又はそれより多くを有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）のＨＡＴ活性化剤化合物を選択すること含んでなる、前記方法。
【請求項１０】
前記化合物が、血液脳関門を透過するために、約５００Ｄａより小さい分子質量を有するか、約９０Å２より少ない極性表面積を有するか、８個より少ない水素結合、又はこれらの組合せを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
患者のアミロイドベータ（Ａβ）タンパク質沈着物を減少するための方法であって：
ａ）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）のＨＡＴ活性化剤化合物を含んでなる有効な量の組成物を患者に投与し、
これによって、患者のＡβタンパク質沈着物を減少すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項１２】
前記患者が、アミロイドベータプラークの異常に高いレベルを示す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、アルツハイマー病、レビー小体性認知症、封入体筋炎、又は脳アミロイド血管症に罹っている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ａβタンパク質沈着物が、Ａβ４０異性体、Ａβ４２異性体、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
患者のアルツハイマー病を治療するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
アルツハイマー病を治療するための方法であって、患者に、ＨＡＴ活性化剤化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１７】
神経変性疾患に罹った患者の記憶保持を増加するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１８】
神経変性疾患に罹った患者のシナプス可塑性を増加するための方法であって、患者に、患者のヒストンアセチル化を増加する治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなり、ここにおいて、前記組成物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる、前記方法。
【請求項１９】
患者の神経変性疾患を治療するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与し、これによって患者の神経変性疾患を治療することを含んでなる、前記方法。
【請求項２０】
神経変性疾患に罹った患者の封入体を減少するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）のＨＡＴ活性化剤化合物を含んでなる有効な量の組成物を投与し、これによって患者の封入体を減少することを含んでなる、前記方法。
【請求項２１】
患者の癌を治療するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
患者のパーキンソン病の症状を回復するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２３】
パーキンソン病の症状を回復するための方法であって、患者に、ＨＡＴ活性化剤化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２４】
患者のハンチントン病を治療するための方法であって、患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）の化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
ハンチントン病を治療するための方法であって、患者に、ＨＡＴ活性化剤化合物を含んでなる治療的な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２６】
前記ＨＡＴ活性化剤化合物が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（Ｖ）を含んでなる、請求項１６、２３、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、ＹＦ２である、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記有効な量が、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、血液脳関門を通過する、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経変性疾患が、副腎白質萎縮症（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（更にシュピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性致死性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディー病、クラッベ病、レビー小体性認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、過眠症、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、Ｔａｕ陽性前頭側頭葉認知症、Ｔａｕ陰性前頭側頭葉認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血の続発性亜急性脊髄複合変性症、シュピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病、バッテン病、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄癆、又は中毒性脳症を含んでなる、請求項１７、１８、１９、又は２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
シナプス可塑性が、学習、記憶、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
シナプス可塑性が、長期増強（ＬＴＰ）を含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫、大腸癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺癌、肝臓癌、非ホジキンスリンパ腫、ホジキンスリンパ腫、子宮癌、腎細胞癌、肝細胞腫、腺癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、原発性又は転移性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、脳癌、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣癌、子宮癌、子宮頚部癌、消化器癌、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支原性肺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、肺癌、上皮癌、子宮頸癌、精巣癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、膀胱癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、又は髄様癌を含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、以下の式：
【化９】
【化１０】
である、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、以下の式：
【化１１】
である、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、以下の式：
【化１２】
【化１３】
【化１４】
である、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、ヒストンアセチル化を増加する、請求項１１、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
ヒストンアセチル化が、ヒストンＨ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４のアセチル化、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ヒストンアセチル化が、ヒストンリジン残基Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ１４、Ｈ４Ｋ５、Ｈ４Ｋ８、Ｈ４Ｋ１２、Ｈ４Ｋ１６のアセチル化、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記封入体が、ベータ−アミロイドペプチド、天然の及びリン酸化されたＴａｕタンパク質、天然の及びリン酸化されたアルファ−シヌクレイン、リポフスチン、開裂されたＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項２０に記載の方法。
【請求項４１】
前記パーキンソン病の症状が、振戦、動作緩慢、運動障害、硬直、姿勢不安定性、筋緊張症、正座不能、認知症、全体的運動協調性障害、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項２２又は２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記姿勢不安定性が、不均衡障害、協調性障害、又はこれらの組合せを含んでなる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、以下の式：
【化１５】
【化１６】
である、請求項１に記載の化合物。
【図３】
【図４】
【図５】
【図２９】
【図３１】
【図３２−１】
【図３２−２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３−１】
【図４３−２】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９−１】
【図４９−２】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図７４】
【図１】
【図２】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図３０】
【図６４】
【図６５】
【図６６−１】
【図６６−２】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２】
【図７３】
【図４】
【図５】
【図２９】
【図３１】
【図３２−１】
【図３２−２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３−１】
【図４３−２】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９−１】
【図４９−２】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図７４】
【図１】
【図２】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図３０】
【図６４】
【図６５】
【図６６−１】
【図６６−２】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２】
【図７３】
【公表番号】特表２０１３−５１３６１８（Ｐ２０１３−５１３６１８Ａ）
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３３１１（Ｐ２０１２−５４３３１１）
【出願日】平成２２年１２月１０日（２０１０．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９９２５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７２２４３
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０５０１９９９８）トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１０日（２０１０．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９９２５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７２２４３
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０５０１９９９８）トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク (7)
【Ｆターム（参考）】
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