説明

ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤としてのアミド誘導体

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害剤であるカルボン酸誘導体に関する。本発明の化合物は癌を含む細胞増殖性疾患を治療するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、他の疾患の中でとりわけ、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中を治療するのに有用である。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
細胞の核の中のDNAは、緻密化されたクロマチン構造の階層として存在する。クロマチン中の基本反復単位はヌクレオソームである。ヌクレオソームは、細胞の核の中においてタンパク質のヒストン8量体からなっており、この周りをDNAが二重に巻いている。DNAが核の中で整然とパッケージングされていることが、遺伝子調節の機能側面において重要な役割を果たす。ヒストンの共有結合修飾は、クロマチンを、より高次の構造と機能に変え、最終的には遺伝子発現を変える重要な役割を有している。アセチル化などのヒストンの共有結合修飾は、酵素的に媒介されたプロセスで起こる。
【0002】
核酵素のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害による遺伝子発現の調節は、いくつかの可能性のある調節機構の1つであり、これによってクロマチン活性が作用することができる。ヒストンの核アセチル化の動的ホメオスタシスは、酵素のヒストンアセチル転移酵素(HAT)とヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の拮抗する活性によって調節することができる。転写的にサイレントなクロマチンは、より低いレベルのアセチル化ヒストンを有するヌクレオソームによって特徴づけられる。アセチル化はヒストンの正電荷を減少させ、これによって、ヌクレオソームの構造を拡大し、転写因子とDNAの相互作用を容易にしている。アセチル基の除去によって正電荷が回復され、ヌクレオソームの構造を凝縮化させる。ヒストンアセチル化は、DNA転写を活性化させ、遺伝子発現を増進させることができる。ヒストン脱アセチル化酵素はこのプロセスを逆転させ、遺伝子発現を抑制するのに役立つことができる。例えば、Grunstein,Nature 389,349〜352頁(1997);Pazin等、Cell 89,325〜328頁(1997);Wade等、Trends Biochem.Sci 22,128〜132頁(1997);およびWolffe、Science 272,371〜372頁(1996)を参照されたい。
【0003】
WO01/18171およびWO2005/051901はHDAC阻害剤を抗癌剤として記載している。
【技術分野】
【0004】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害剤であるカルボン酸誘導体に関する。本発明の化合物であるカルボン酸誘導体は癌を含む細胞増殖性疾患を治療するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、他の疾患の中でとりわけ、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中を治療するのに有用である。
【発明の開示】
【0005】
本発明の化合物はヒストン脱アセチル化酵素の阻害に有用である。本発明の第1の実施形態は、式Iで示す化合物、
【0006】
【化3】

[式中、
aは0または1であり、bは0または1であり、mは0、1または2であり、nは0、1、2または3であり、pは0、1、2または3であり、qは1、2、3または4であり、
は、(C=O)(C〜C)アルキル、NH(C=O)(C〜C)アルキル、N(R、(O)−アリール、(C〜C)シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されており、
は、OH、O(C〜C)アルキルおよびN(Rから選択され、
は、H、CF、オキソ、OH、ハロゲン、CN、N(R、NO、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C=O)(C〜C10)アルケニル、(C=O)(C〜C10)アルキニル、(C=O)(C〜C)シクロアルキル、(C=O)(C〜C)アルキレン−アリール、(C=O)−アリール、(C=O)(C〜C)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、(C〜C)アルキル(O)−フェニル、(C=O)(C〜C)アルキレン−N(R、N(R、O(C〜C)ペルフルオロアルキル、(C〜C)アルキレン−S(O)、S(O)、C(O)R、(C〜C)アルキレン−CO、CO、C(O)H、C(O)N(RおよびS(O)N(Rから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されており、
は、H、オキソ、OH、ハロゲン、COH、CN、(O)C=O(C〜C)アルキル、N(R、(C〜C)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C=O)O(C〜C)アルキル、C=O(C〜C)アルキルおよびS(O)から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、OH、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロゲン、COH、CN、(O)C=O(C〜C)アルキル、オキソ、N(Rおよび場合によって置換されたヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは(C〜C)アルキル、オキソまたはNHで場合によって置換されている。)から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており、
は、H、OH、O(C〜C)アルキル、N(Rおよびフェニルから独立に選択され、前記アルキルおよびフェニルは、フェニルおよびN(Rg)で場合によって置換されており、
は、H、(C=O)(C〜C)アルキル−フェニルおよび(C=O)(C〜C)アルキルから独立に選択され、
は、NO、O−アリール、O−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、NH(C=O)(C〜C)アルキル、(C=O)N(R、O−ペルフルオロアルキル、OCF、(C=O)(C〜C)アルキル、NHS(O)−アリール、NHS(O)(C〜C)アルキル、N(R、O(C〜C)アルキル−ヘテロシクリル、O(C〜C)アルキル−N(Rg)、S(O)(C〜C)アルキル、S(O)−アリール、(C=O)−アリール、O(C〜C)アルキル、CN、S(O)N(R、オキソ、OHおよびハロから独立に選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rで場合によって置換されており、
は、(C=O)CF、オキソ、OH、ハロゲン、CN、N(R、NO、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C=O)(C〜C10)アルケニル、(C=O)(C〜C10)アルキニル、(C=O)(C〜C)シクロアルキル、(C=O)(C〜C)アルキレン−アリール、(C=O)−アリール、(C=O)(C〜C)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、(C〜C)アルキル(O)−フェニル、(C=O)(C〜C)アルキレン−N(R、N(R、O(C〜C)ペルフルオロアルキル、(C〜C)アルキレン−S(O)、S(O)、C(O)R、(C〜C)アルキレン−CO、CO、C(O)H、(C〜C)アルキルNH(C〜C)アルキル−N(R、C(O)N(RおよびS(O)N(Rから独立に選択され、
はフェニル、ヘテロシクリルおよびO(C〜C)アルキルから独立に選択され、
RgはHおよび(C〜C)アルキルから独立に選択される。]
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体である。
【0007】
本発明の第2の実施形態は、式IIで示す化合物、
【0008】
【化4】

[式中、全ての置換基および変数は上記で定義した通りである。]
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体である。
【0009】
本発明の第3の実施形態は、式IIで示す化合物、
[式中、
は、H、CN、CF、N(R、(C〜C10)アルケニル、(C〜C)シクロアルキル、S(O)(C〜C)アルキル、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C=O)−アリール、(C=O)−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、(C〜C)アルキル(O)−フェニルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されており、
は、(C=O)−フェニル、(C〜C)アルキル−ヘテロシクリル、O(C〜C)アルキル、オキソ、CN、S(O)N(R、OHおよびハロから独立に選択され、前記アルキル、フェニルおよびヘテロシクリルは、Rで場合によって置換されており、
は、(C=O)−CF、オキソ、OH、ハロゲン、CN、N(R、S(O)(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル(C=O)NH(C〜C)アルキル−N(R、O(C〜C)アルキル−N(R、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C〜C)アルキル−フェニル、アリール、ヘテロシクリルおよびS(O)−フェニルから独立に選択され、
全ての置換基および変数は第2の実施形態と同様である。]
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体である。
【0010】
本発明の他の実施形態は、神経変性疾患、統合失調症、炎症性疾患、再狭窄、精神遅滞および免疫障害から選択される疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式Iで示す化合物、
【0011】
【化5】

[式中、
aは0または1であり、bは0または1であり、mは0、1または2であり、nは0、1、2または3であり、pは0、1、2または3であり、qは1、2、3または4であり、
は、(C=O)(C〜C)アルキル、NH(C=O)(C〜C)アルキル、N(R、(O)−アリール、(C〜C)シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されており、
は、OH、O(C〜C)アルキルおよびN(Rから選択され、
は、H、CF、オキソ、OH、ハロゲン、CN、N(R、NO、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C=O)(C〜C10)アルケニル、(C=O)(C〜C10)アルキニル、(C=O)(C〜C)シクロアルキル、(C=O)(C〜C)アルキレン−アリール、(C=O)−アリール、(C=O)(C〜C)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、(C〜C)アルキル(O)−フェニル、(C=O)(C〜C)アルキレン−N(R、N(R、O(C〜C)ペルフルオロアルキル、(C〜C)アルキレン−S(O)、S(O)、C(O)R、(C〜C)アルキレン−CO、CO、C(O)H、C(O)N(RおよびS(O)N(Rから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されており、
は、H、オキソ、OH、ハロゲン、COH、CN、(O)C=O(C〜C)アルキル、N(R、(C〜C)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C=O)O(C〜C)アルキル、C=O(C〜C)アルキルおよびS(O)から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、OH、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロゲン、COH、CN、(O)C=O(C〜C)アルキル、オキソ、N(Rおよび場合によって置換されたヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは(C〜C)アルキル、オキソまたはNHで場合によって置換されている。)から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており、
は、H、OH、O(C〜C)アルキル、N(Rおよびフェニルから独立に選択され、前記アルキルおよびフェニルは、フェニルおよびN(Rg)で場合によって置換されており、
は、H、(C=O)(C〜C)アルキル−フェニルおよび(C=O)(C〜C)アルキルから独立に選択され、
は、NO、O−アリール、O−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、NH(C=O)(C〜C)アルキル、(C=O)N(R、Oa−ペルフルオロアルキル、OCF、(C=O)(C〜C)アルキル、NHS(O)−アリール、NHS(O)(C〜C)アルキル、N(R、O(C〜C)アルキル−ヘテロシクリル、O(C〜C)アルキル−N(Rg)、S(O)(C〜C)アルキル、S(O)−アリール、(C=O)−アリール、O(C〜C)アルキル、CN、S(O)N(R、オキソ、OHおよびハロから独立に選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rで場合によって置換されており、
は、(C=O)CF、オキソ、OH、ハロゲン、CN、N(R、NO、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C=O)(C〜C10)アルケニル、(C=O)(C〜C10)アルキニル、(C=O)(C〜C)シクロアルキル、(C=O)(C〜C)アルキレン−アリール、(C=O)−アリール、(C=O)(C〜C)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、(C〜C)アルキル(O)−フェニル、(C=O)(C〜C)アルキレン−N(R、N(R、O(C〜C)ペルフルオロアルキル、(C〜C)アルキレン−S(O)、S(O)、C(O)R、(C〜C)アルキレン−CO、CO、C(O)H、(C〜C)アルキルNH(C〜C)アルキル−N(R、C(O)N(RおよびS(O)N(Rから独立に選択され、
はフェニル、ヘテロシクリルおよびO(C〜C)アルキルから独立に選択され、
RgはHおよび(C〜C)アルキルから独立に選択される。]
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体の使用である。
【0012】
本発明の化合物の具体的な例には、
(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−オキソ−8−{[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}オクタン酸(1)、
(2S)−N−(ベンジルオキシ)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(2)、
(2S)−N−(2−アミノフェニル)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(3)、
メチル(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−オキソ−8−{[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}オクタノエート(4)、
(2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(5)、
(2S)−N−メトキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチル−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(6)、
(2S)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(7)、
(2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチル−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(8)、
(2S)−N−メトキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(9)、
(2S)−N−エトキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(10)、
(2S)−N−(tert−ブトキシ)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(11)、
(2S)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチル−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(12)、
(2S)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N,N−ジメチル−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(13)、
(2S)−8−(2,2−ジメチルヒドラジノ)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−オキソ−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンアミド(14)、
(2S)−N−ベンジル−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(15)、
(2S)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−(2−フェニルエチル)−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド(16)、
(2S)−N−(4−クロロフェニル)−N−メトキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}オクタンジアミド(17)、
(2S)−N−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチルオクタンジアミド(18)、
(2S)−N−メトキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−キノリン−3−イルオクタンジアミド(19)、
(2S)−N−メトキシ−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタンジアミド(20)、
(2S)−N−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}オクタンジアミド(21)、
(2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−キノリン−3−イルオクタンジアミド(22)、
(2S)−N−ヒドロキシ−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタンジアミド(23)、
(2S)−N−(2−アミノフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}オクタンジアミド(24)、および
(8S)−8−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−9−オキソ−9−{[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}ノナン酸(25)、
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体が含まれる。
【0013】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することができ(E.L.ElielおよびS.H.Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds,John Wiley & Sons,New York,1994,1119〜1190頁に記載されているように)、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマー(光学異性体を含む全ての可能性のある異性体およびこの混合物を含む)として出現することができる。こうした立体異性体は全て本発明に含まれる。さらに、本明細書で開示する化合物は、互変異性体として存在することができ、互変異性体構造のみ記したとしても、いずれの互変異性形態も本発明の範囲に包含されるものとする。
【0014】
任意の変数(例えばRおよびR等)が任意の構成要素において2回以上現れる場合、出現ごとの定義は、他の出現ごとの定義から独立している。また、こうした組合せが安定した化合物をもたらす場合のみ、置換基および変数の組合せも許容される。置換基から環系の中に引かれている線は、表示した結合が、置換可能な環原子のいずれにも結合できることを示している。環系が多環式である場合、結合は、近位の環上の適切な炭素原子のいずれかだけに付している。
【0015】
当業者は、容易に入手できる出発原料から、化学的に安定であり、当技術分野で周知の技術、加えて以下に示す方法により容易に合成できる化合物を提供するように、本発明の化合物での置換基および置換パターンを選択することができることを理解されたい。置換基これ自体が1つを超える基で置換されている場合、安定した構造が得られる限り、これらの複数の基は、同一炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいことを理解されたい。1つ以上の置換基で場合によって置換されている」という用語は、「少なくとも1つの置換基で場合によって置換されている」という用語と同等であると見なすべきであり、この場合、好ましい実施形態は0から3個の置換基を有している。
【0016】
本明細書で用いる「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分岐と直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「C〜C10アルキル」の場合のC〜C10は、直鎖または分岐の配列で1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「C〜C10アルキル」は具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、f−ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を含む。「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」にはシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、2,2−ジメチル−シクロブチル、2−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。本発明の実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、直ぐ上に記した基を含み、単環式の不飽和脂肪族炭化水素基をさらに含む。例えば、本実施形態で定義する「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、2,2−ジメチル−シクロブチル、2−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。
【0017】
「アルキレン」という用語は、指定された数の炭素原子を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」は−CH−、−CHCH−等を含む。
【0018】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定された数の炭素原子の環状かまたは非環状のどちらかのアルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」は上記アルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【0019】
炭素原子の数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素原子と、少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖、分岐または環状の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、1つの炭素−炭素の二重結合が存在し、最大で4つの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在することができる。したがって、「C〜Cアルケニル」は2〜6個の炭素原子を有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、2−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分岐または環状部分は二重結合を含むことができ、置換されたアルケニル基が示されている場合、置換されていてよい。
【0020】
「アルキニル」という用語は、2〜10個の炭素原子と、少なくとも1つの炭素−炭素の三重結合を含む直鎖、分岐または環状炭化水素ラジカルを指す。最大で3つの炭素−炭素三重結合が存在することができる。したがって、「C〜Cアルキニル」は2〜6個の炭素原子を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、3−メチルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を含むことができ、置換アルキニル基が示されている場合、置換されていてよい。
【0021】
本明細書で用いる「アリール」は、それぞれの環において最大で7個の原子からなる安定した任意の単環式または二環式炭素環を意味するものとし、この少なくとも1つの環は芳香族である。そうしたアリール成分の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが含まれる。
【0022】
本明細書で用いる「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、O、NおよびSから選択される1〜4ヘテロ原子を含む3員〜10員の芳香族または非芳香族複素環を意味するものとし、これらは二環基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」は、上記ヘテロアリール、加えてこのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」の他の例には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピリラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンソオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、ジヒドロイミダゾロニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、ジヒドロトリアゾロニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、トリアゾロピリミジニルジヒドロイソインドリル、ヒドロベンゾオキサゾリル、アゼパニル、オキサゾリジニル、アザビシクロヘプチルおよびこのN−オキシドである。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して起こることができる。
【0023】
当業者によって理解されているように、本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」はクロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)およびヨード(I)を含むものとする。
【0024】
一実施形態では、mは1または2である。
【0025】
他の実施形態では、nは0、1または2である。
【0026】
他の実施形態では、nは1、2または3である。
【0027】
他の実施形態では、nは2である。
【0028】
他の実施形態では、nは1である。
【0029】
他の実施形態では、nは0である。
【0030】
一実施形態では、pは0または1である。
【0031】
他の実施形態では、pは1である。
【0032】
一実施形態では、qは2〜4から選択される。
【0033】
他の実施形態では、qは3である。
【0034】
一実施形態では、Rは、(C=O)(C〜C)アルキル、NH(C=O)(C〜C)アルキル、N(R、(O)−アリール、(C〜C)シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されている。
【0035】
他の実施形態では、Rは、O(C〜C)アルキル、NH(C=O)(C〜C)アルキル、N(R、(O)−フェニル、(C〜C)シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されている。
【0036】
好ましくは、Rは(C〜C)アルキル、O(C〜C)アルキル、N(R、またはインドリル、フェニル、イソキノリル、イミダゾピリジニル、ピロリジニル、ベンゾイミダゾリル、シクロペンチル、ピリダジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フリル、イミダゾリル、フェノキシ、キノリニル、チアゾリル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロインドリル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロベンゾ[7]アヌレニル(annulenyl)、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソクロメニル、シクロヘキシル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリラジニル、シクロヘプチル、オクタヒドロキノリジニル、テトラヒドロキノリニル、ビフェニル、ベンゾオキサゾリルおよびチエニルである環であり、前記アルキルまたは環は、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されている。
【0037】
は、フェニル、インドリルまたはキノリニルで場合によって置換されていることがより好ましい。
【0038】
他の実施形態では、Rはフェニルおよびヘテロシクリルから選択され、前記フェニルおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されている。
【0039】
他の実施形態では、Rがヘテロシクリルから選択される場合、前記ヘテロシクリルは
【0040】
【化6】

から選択され、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されている。
【0041】
他の実施形態では、R
【0042】
【化7】

である。
【0043】
好ましいR基はフェニルインドリル、クロロフェニルおよびキノリニルである。
【0044】
より具体的には、R基は2−フェニル−1H−インドール−3−イル、4−クロロフェニルおよびキノリン−3−イルである。
【0045】
一実施形態では、RはOH、O(C〜C)アルキルおよびN(Rから選択される。
【0046】
はOH、メトキシまたはN(Rであることが好ましい。
【0047】
一実施形態では、RはH、CF、オキソ、OH、ハロゲン、CN、N(R、NO、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C=O)(C〜C10)アルケニル、(C=O)(C〜C10)アルキニル、(C=O)(C〜C)シクロアルキル、(C=O)(C〜C)アルキレン−アリール、(C=O)−アリール、(C=O)(C〜C)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、(C〜C)アルキル(O)−フェニル、(C=O)(C〜C)アルキレン−N(R、N(R、O(C〜C)ペルフルオロアルキル、(C〜C)アルキレン−S(O)、S(O)、C(O)R、(C〜C)アルキレン−CO、CO、C(O)H、C(O)N(RおよびS(O)N(Rから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されている。
【0048】
他の実施形態では、Rは、H、CN、CF、N(R、(C〜C10)アルケニル、(C〜C)シクロアルキル、S(O)(C〜C)アルキル、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C=O)−アリール、(C=O)−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、(C〜C)アルキル(O)−フェニルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されている。
【0049】
は、H、シアノ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、N(R、S(O)、CF、あるいは、インドリル、ベンゾフラニル、クロメニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、ナフチル、ベンゾジオキソリル、チエニル、チアジアゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、チアゾリジニル、フェニル、ベンゾイル、イソキノリニル、シクロペンチル、インドリルカルボニル、ビシクロヘプチル、ピラジニル、ピペリジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キノリニル、ピラゾリル、ジヒドロイソインドリル、トリアゾリル、ヒドロベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾリル、アゼパニル、イソオキサゾリル、ピロリル、フリルカルボニル、シクロヘプチル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、フェノキシエチル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピリラジニル、トリアゾロピリミジニル、ピロリジニル、ジヒドロイミダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾイミダゾリルエチル、アゼチジニル、アザビシクロヘプチル、オクタヒドロイソインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチエニルまたはジヒドロベンゾオキサゾリルである環であり、前記アルキル、アルケニルまたは環は、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されていることが好ましい。
【0050】
一実施形態では、Rは複素環であり、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されている。場合によって置換された複素環はインドリルおよびチエニルであることが好ましい。より具体的には、Rは(メチル)(メトキシ)インドリルまたはチエニルである。
【0051】
より具体的には、R
【0052】
【化8】

から選択される。
【0053】
一実施形態では、Rは(C〜C)アルキルから独立に選択され、前記アルキルは、OH、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロゲン、COH、CN、(O)C=O(C〜C)アルキル、オキソおよびN(Rから選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【0054】
はH、(C〜C)アルキル、(C=O)O(C〜C)アルキル、フェニルまたはピリジニルであることが好ましい。より具体的には、RはH、メチル、エチル、フェニル、ピリジン−4−イルまたはtertブトキシカルボニルである。
【0055】
一実施形態では、RはH、OH、O(C〜C)アルキル、N(Rおよびフェニルから独立に選択され、前記アルキルおよびフェニルは、フェニルおよびN(Rg)で場合によって置換されている。
【0056】
一実施形態では、RはH、OH、O〜C)アルキル、N(Rおよびフェニル−NHから独立に選択され、前記アルキルは、フェニルおよびN(Rg)で場合によって置換されている。
【0057】
各Rは独立に、H、ベンジルオキシ、アミノフェニル、OH、メトキシ、メチル、エトキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、ベンジルまたはフェニルエチルであることが好ましい。
【0058】
より具体的には、各Rは独立に、H、ベンジルオキシ、2−アミノフェニル、OH、メトキシ、メチル、エトキシ、tert−ブトキシ、ジメチルアミノ、ベンジルまたは2−フェニルエチルである。
【0059】
したがって、具体的なR基は、OH、ベンジルオキシアミノ、(2−アミノフェニル)アミノ、メトキシ、ヒドロキシアミノ、(メトキシ)(メチル)アミノ、アミノ、(ヒドロキシ)(メチル)アミノ、メトキシアミノ、エトキシアミノ、tert−ブトキシアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、2,2−ジメチルヒドラジノ、ベンジルアミノおよび(2−フェニルエチル)アミノを含む。
【0060】
一実施形態では、RはH、(C=O)(C〜C)アルキル−フェニルおよび(C=O)(C〜C)アルキルから独立に選択される。
【0061】
はH、(C=O)(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル、(C=O)O(C〜C)アルキル−フェニルおよび(C〜C)アルキル−フェニルであることが好ましい。より具体的には、RはH、アセチル、メチル、エチル、ベンジルまたはベンゾキシカルボニルである。
【0062】
他の実施形態では、RはHおよび(C〜C)アルキルから独立に選択される。
【0063】
より具体的には、Rはメチルである。
【0064】
一実施形態では、Rは、NO、O−アリール、O−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、NH(C=O)(C〜C)アルキル、(C=O)N(R、O−ペルフルオロアルキル、OCF、(C=O)(C〜C)アルキル、NHS(O)−アリール、NHS(O)(C〜C)アルキル、N(R、O(C〜C)アルキル−ヘテロシクリル、O(C〜C)アルキル−N(Rg)、S(O)(C〜C)アルキル、S(O)−アリール、(C=O)−アリール、O(C〜C)アルキル、CN、S(O)N(R、オキソ、OHおよびハロから独立に選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rで場合によって置換されている。
【0065】
他の実施形態では、Rは(C=O)−フェニル、(C〜C)アルキル−ヘテロシクリル、O(C〜C)アルキル、オキソ、CN、S(O)N(R、OHおよびハロから独立に選択され、前記ヘテロシクリルは
【0066】
【化9】

から選択される。他のR基にはピリジン−3−イル、(C=O)(C〜C)アルキル、CF、ピロール−1−イルおよびNH(C=O)(C〜C)アルキルが含まれる。
【0067】
他の実施形態では、RはH、CHおよび(C=O)−フェニルから独立に選択される。
【0068】
さらに別の実施形態では、Rはフェニルである。
【0069】
好ましくは、Rはシアノ、ハロ、オキソ、OH、(C〜C)アルキル、O(C〜C)アルキル、(C=O)(C〜C)アルキル、SON(R、NH(C=O)(C〜C)アルキル、CF、あるいはフェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾイル、ピペリジニルまたはピロリルである環であり、前記アルキルまたは環は、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されている。
【0070】
より具体的には、Rはフェニル、トリアゾリル、メチル、イミダゾリル、ベンジル、メトキシ、モルホリニル、オキソ、イソプロピル、ピリミジニル、ピリジニルメチル、フッ素、ヒドロキシ、アミノスルホニル、ベンゾイル、メトキシフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、塩素、シアノ、アセチル、トリフルオロメチル、ピロリル、エトキシ、アセチルアミノおよびエチルである。
【0071】
具体的には、Rはハロまたはフェニルである。より具体的には、Rは塩素またはフェニルである。
【0072】
一実施形態では、Rは、(C=O)CF、オキソ、OH、ハロゲン、CN、N(R、NO、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C=O)(C〜C10)アルケニル、(C=O)(C〜C10)アルキニル、(C=O)(C〜C)シクロアルキル、(C=O)(C〜C)アルキレン−アリール、(C=O)−アリール、(C=O)(C〜C)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、(C〜C)アルキル(O)−フェニル、(C=O)(C〜C)アルキレン−N(R、N(R、O(C〜C)ペルフルオロアルキル、(C〜C)アルキレン−S(O)、S(O)、C(O)R、(C〜C)アルキレン−CO、CO、C(O)H、(C〜C)アルキルNH(C〜C)アルキル−N(R、C(O)N(RおよびS(O)N(Rから独立に選択される。
【0073】
他の実施形態では、Rは、(C=O)−CF、オキソ、OH、ハロゲン、CN、N(R、S(O)(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル(C=O)NH(C〜C)アルキル−N(R、O(C〜C)アルキル−N(R、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C〜C)アルキル−フェニル、アリール、ヘテロシクリルおよびS(O)−フェニルから独立に選択される。
【0074】
さらに他の実施形態では、Rは、(C=O)−CF、オキソ、OH、ハロゲン、CN、N(R、S(O)(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル(C=O)NH(C〜C)アルキル−N(R、O(C〜C)アルキル−N(R、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C〜C)アルキル−フェニル、アリール、ヘテロシクリル、S(O)−フェニルから独立に選択され、前記ヘテロシクリルは
【0075】
【化10】

から選択される。他のR基には(C〜C10)アルケニル、O−CFおよびピロール−1−イルが含まれる。
【0076】
は臭素、塩素、フッ素、オキソ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アセチル、トリフルオロアセチル、メトキシ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、[(アミノヘキシル)アミノ](オキソ)エチル、[(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキシルアミノ](オキソ)エチル、(ブチルオキシカルボニルアミノ)ヘキソキシ、ヘキセニル、トリフルオロメトキシ、あるいは、フェニル、ベンジル、ピリジニル、テトラゾリル、ピラゾリルまたはインドリル環であることが好ましい。
【0077】
より具体的には、Rは(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキルである。より具体的には、Rはメチルまたはメトキシである。
【0078】
一実施形態では、Rはフェニル、ヘテロシクリルおよびO(C〜C)アルキルから選択される。
【0079】
はフェニル、メトキシまたはピリジニルであることが好ましい。
【0080】
他の実施形態では、RはフェニルおよびO(C〜C)アルキルから選択される。
【0081】
一実施形態では、RgはHおよび(C〜C)アルキルから独立に選択される。
【0082】
はHであることが好ましい。
【0083】
本発明の一実施形態では、
はフェニルインドリル、クロロフェニルまたはキノリルであり、
は(メトキシ)(メチル)インドリルまたはチエニルである。
【0084】
本発明の他の実施形態では、
は2−フェニル−1H−インドール−3−イル、4−クロロフェニルまたはキノリン−3−イルであり、
は5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イルまたは2−チエニルである。
【0085】
一実施形態では、Rはチエニルではない。
【0086】
本発明の別の実施形態は、式IIIで示される化合物、
【0087】
【化11】

[式中、全ての置換基および変数は上記で定義した通りである。]
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体である。
【0088】
本発明の他の実施形態は、式IVで示される化合物、
【0089】
【化12】

[式中、全ての置換基および変数は上記で定義した通りである。]
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体である。
【0090】
式IIIおよびIVに関する好ましい実体は上記定義に必要な変更を加えたものである。
【0091】
本発明には、式Iの化合物の遊離形態、加えて薬剤として許容されるこの塩および立体異性体が含まれる。本明細書で例示する具体的な化合物のうちのいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。「遊離形態」という用語は、塩でない形態のアミン化合物を指す。包含される薬剤として許容される塩は、本明細書で述べる具体的な化合物について例示した塩を含むだけでなく、式Iの化合物の遊離形態の全ての一般に薬剤として許容される塩も含む。記載した具体的な塩化合物の遊離形態は、当技術分野で周知の技術を用いて単離することができる。例えば、遊離形態物は、この塩を、NaOH、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの低濃度水溶液などの適切な低濃度の塩基水溶液で処理することによって、元に戻すことができる。遊離形態は、極性溶媒における溶解度などのある種の物理的特性が、このそれぞれの塩の形態間で幾分異なることがあるが、本発明のためには、酸および塩基の塩は、このそれぞれの遊離形態と薬剤学的に同等である。
【0092】
本発明の化合物の薬剤として許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む本発明の化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、あるいは適切な溶媒または溶媒の様々な組合せの中で、遊離塩基を化学量論量かまたは過剰の所望の塩形成無機または有機酸と反応させることによって調製する。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機または有機塩基と反応させることによって生成させることができる。
【0093】
したがって、本発明の化合物の薬剤として許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機または有機酸と反応させることによって生成するような、本発明の化合物の従来の非毒性塩が含まれる。例えば、従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から得られる塩、加えて酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル、2−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から調製される塩が含まれる。
【0094】
本発明の化合物が酸性である場合、適切な「薬剤として許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む薬剤として許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。薬剤として許容される有機非毒性塩基から得られる塩には、第一、第二および第三アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイ、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【0095】
上記の薬剤として許容される塩および他の典型的な薬剤として許容される塩の調製は、Berg等の「Pharmaceutical Salts」J.Pharm.Sci,1977:66:1〜19頁により完全な形で記載されている。
【0096】
本発明の化合物が潜在的に内部塩または両性イオンであることも留意されたい。この理由は、生理学的条件下では、化合物中のカルボキシル基などの脱プロトン化された酸性部分はアニオンでる可能性があり、次いでこの電荷はプロトン化かまたはアルキル化された塩基性部分、例えば四級窒素原子のカチオン電荷と内部でバランスすることができるからである。
【0097】
本発明の化合物は、文献で知られているかまたは実験的手順に例示されている他の標準的操作に加えて、以下のスキームに示す反応を用いて調製することができる。したがって、以下の例示的スキームは、記載した化合物または例示のために用いられたどの特定の置換基にも限定されるものではない。スキームで示す置換基番号は、特許請求の範囲で用いたものと必ずしも対応するものではなく、明確にするために、しばしば、上記式Iの定義のもとで複数の置換基が可能である化合物に、単一の置換基を結合して示している。
【0098】
反応スキーム
スキームAに示すように、HDAC阻害剤は、以下に概要を示す一般的ケミストリーを用いて保護されたアミノα,ω−二価酸から容易に調製することができる。このケミストリーは、ラセミ体材料、示したようなS−アミノ酸またはこの対応するR−アミノ酸において実施することができる。当業者は、これらのアミノα,ω−二価酸を、Williams、R.M.Synthesis of Optically Active α−Amino Acids,Pergamon Press,1989に記載のものなどの標準的なケミストリーを用いて調製することができる。主要な保護アミノ酸を、O−脱保護し、カップリングし、次いでN−脱保護し、カップリングし、ω−酸の最終的な脱保護を行って、アミンとカップリングさせた後、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン誘導体(所望の阻害剤)を得ることができる。ω−カルボン酸は、これ自体阻害剤としても用いることもでき、また、別法として、エステル誘導体に転換させることもできる。あるいは、保護基に応じて、これらのステップを逆にして、ω−酸を最終的に官能化する前に、最初にN−末端、続いてC−末端をカップリングさせることができる。適切な手法は、Bodanszky,M.Peptide Chemistry,A Practical Textbook 2nd Edition,Springer−Verlag,1993およびJones,J.Amino Acid and Peptide Synthesis,Oxford University Press,1992に記載されている。カップリング手順、カルボン酸(および酸誘導体)をアミンとカップリングさせてカルボキサミドを生成させる方法は当技術分野で周知であり、適切な方法は、例えば、March,J.Advanced Organic Chemistry,3rd edition,John Wiley & Sons,1985,370〜376頁に記載されている。いくつかの場合、完成分子について、他の合成操作によって、他の類似物を得ることができる。
【0099】
区別をつけて保護した必要なアミノα,ω−二価酸は容易に調製することができる。1つのアプローチをスキームBに示す。ここでは、リチウム化Schollkopf誘導体を、適切に官能化されたヨウ化アルキル(例えば、塩基安定性のtert−ブチルエステルを担持する)でアルキル化して、軽く酸加水分解した後、キラルα−アミノジエステルを得る(U.Schollkopf等 Synthesis 1982,866を参照されたい)。この中間体に、まずアミノ末端でカップリングし、次いでメチルエステルを塩基性加水分解し、続いてカップリングする操作を施して、保護されたカルボン酸を得る。例えばTFAを用いて保護基を外すと、遊離酸が遊離され、これをカップリングして所望のHDAC阻害剤を得ることができる。
【0100】
スキームCに示すように、化合物にさらに操作を加えることができ、例えば、反応相手が適切な官能基を含む場合、これを反応させて他の化合物を得ることができる。例えば、次いで酸をエステル化して、末端エステル基を担持する化合物(例えばTMS−ジアゾメタンで)を生成することができる。カルボン酸を、アミンとカップリングしてアミドを得ることも、ヒドラジン誘導体とカップリングしてヒドラジドを得ることも、またヒドロキシルアミンとカップリングして対応するヒドロキサメートを生成させることもできる。
【0101】
【化13】

【0102】
【化14】

【0103】
【化15】

【0104】
使用方法
本発明の化合物は、療法によってヒトまたは動物の身体を処置する方法に用いることができる。
【0105】
本発明の化合物は様々な用途で使用される。本発明の化合物は、疾患の中でとりわけ癌を治療するのに有用なヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤である。HDACは、ヒストンを含むタンパク質上で、リジン残基からのアセチル基の取り外しでの触媒として作用し、HDAC阻害剤は、遺伝子発現、細胞分化、細胞周期進行、成長停止および/またはアポトーシスに影響を及ぼすことを含む様々な生物学的機能を示す。J.Med.Chem.2003,46:5097およびCurr.Med.Chem.2003,10:2343を参照されたい。
【0106】
本発明の化合物は細胞増殖疾患を治療するのに使用される。本明細書で提供する方法および組成物で治療できる病態には、これらに限定されないが、癌(以下でさらに論じる)、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中が含まれる。
【0107】
本明細書で提供する化合物、組成物および方法は、特に、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頚癌、睾丸癌などの固形腫瘍を含む癌の治療に有用であると思われる。具体的には、本発明の化合物、組成物および方法で治療できる癌には、これらに限定されないが、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;:気管支原性肺癌(へん平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(へん平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺管癌、膵島細胞腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌、ウイルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(へん平上皮細胞癌、移行上皮細胞癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、睾丸(精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝臓癌(肝細胞癌腫)、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨腫osteocartilaginous exostoses)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頚管(頚癌、前腫瘍性子宮頚部形成異常)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫]、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリーライディッヒ(Sertoli−Leydig)細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、陰門(へん平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ)、膣(明細胞胞癌、へん平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫(胎生期横紋筋肉腫)、ファローピウス管(癌腫);血液系:血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、へん平上皮細胞癌、カポジ肉腫、形成異常母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;ならびに副腎:神経芽細胞腫が含まれる。したがって本明細書で提供する「癌細胞」という用語は、上記に特定した状態のいずれか1つにかかった細胞を含む。
【0108】
本発明の化合物は、上記細胞増殖疾患、特に癌を治療するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
【0109】
本発明は、細胞増殖疾患を治療する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【0110】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、ポリグルタミン酸伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、タンパク質凝集関連神経変性、マカド−ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患および多発性硬化症(MS)を含む神経変性疾患の治療または予防にも有用である。WO02/090534およびWO03/083067を参照されたい。
【0111】
本発明の化合物は、神経変性疾患を治療または予防するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
【0112】
本発明は、神経変性疾患を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【0113】
本発明の化合物は統合失調症の治療または予防にも有用である。WO02/090534を参照されたい。
【0114】
本発明の化合物は、統合失調症を治療または予防するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
【0115】
本発明は、統合失調症を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【0116】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、脳卒中、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎および外傷性脳損傷を含む炎症性疾患の治療または予防にも有用である。Leoni等、PNAS,99(5):2995〜3000頁(2002)、Suuronen等、J.Neurochem.87:407〜416頁(2003)およびDrug Discovery Today,10:197〜204頁(2005)を参照されたい。
【0117】
本発明の化合物は、脳卒中などの炎症性疾患を治療または予防するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
【0118】
本発明は、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【0119】
本発明の化合物は、精神遅滞、特に「X染色体関連精神遅滞」および「ルビンシュタインテイビ症候群」の治療または予防にも有用である。
【0120】
本発明の化合物は、精神遅滞を治療または予防するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
【0121】
本発明は、精神遅滞を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【0122】
本発明の化合物は平滑筋細胞の増殖および/または遊走の阻害にも有用であり、したがって、例えば血管形成および/またはステント移植後での再狭窄の治療および/または予防にも有用である。
【0123】
本発明の化合物は、再狭窄を治療または予防するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
【0124】
本発明は、再狭窄を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【0125】
一実施形態では、平滑筋細胞の増殖および/または遊走を阻害し、再狭窄を、1つ以上の本発明の化合物をステントデバイス内かまたはステントデバイス上に、例えばコーティングされた形で有するステントデバイスを提供することによって予防および/または治療する。ステントデバイスは、本発明の化合物を制御可能な形で放出するように設計し、これによって平滑筋細胞の増殖および/または遊走を阻害し、再狭窄を予防および/または治療する。
【0126】
狭窄および再狭窄は血管が狭くなることに伴う状態である。血管の狭窄は通常時間をかけて徐々に進行する。これに対して、再狭窄は、バルーン血管形成および/またはステント移植などの血管内での処置あるいは血管外傷に続く血管の狭小化に関係している。
【0127】
一般に、バルーンによる血管形成によって狭窄血管の拡張を行う。ステンティングは通常、バルーンによる血管形成の後かまたはそれと組み合わせて、血管の開通性を保持するために実施する。狭窄血管は、バルーンチップ付きカテーテルを狭窄部位に誘導し、バルーンチップを拡げて、閉塞した血管を効果的に拡張させることによるバルーン血管形成によって拡げる。拡張させた血管の開通性を保持するために、ステントを血管中に埋め込んで血管の拡張させた部分への血管内からの支持を提供し、それによって、バルーンカテーテルを外した後に血管が元の閉塞した状態に戻る度合いを抑えることができる。再狭窄は一般に、例えば動脈のバルーン拡張法、アテローム切除法またはレーザー切除法によって行われる血管形成の際に負った外傷によって引き起こされる。これらの処置において、血管の位置、損傷部の長さおよび他の変動要素の数に応じて、再狭窄は約30%〜約60%の割合で発生する。これは、比較的非侵襲性であるバルーン血管形成およびステント法による処置の全体的成功率を低下させている。
【0128】
再狭窄は、平滑筋細胞(SMC)の増殖を含む多くの因子に起因している。SMC増殖は、バルーン血管形成およびステント移植の時点で保持されていた脈管内膜に、最初の機械的損傷を与えることによって引き起こされる。このプロセスは、早期の血小板活性化および血栓形成、それに続くSMCの補充および遊走、そして最後の細胞増殖および細胞外マトリクスの蓄積を特徴としている。損傷を受けた内皮細胞、SMC、血小板およびマクロファージは、再狭窄を促進するサイトカインおよび成長因子を分泌する。SMC増殖は、新生内膜過形成に至る最終的な共通経路を示している。したがって、細胞周期における特異的な調節現象の阻害を目的とした抗増殖性治療は、血管形成後の再狭窄への最も妥当なアプローチを構成するものである。
【0129】
本発明の化合物は、免疫抑制剤または免疫調節剤としても用いることができ、したがって、免疫反応または免疫介在性反応、全身的エリテマトーデス(SLE)などの疾患、および器官、組織または細胞移植のレシピエントにおける急性または慢性の移植片拒絶反応の治療または予防に用いることができる(WO05/013958を参照されたい)。
【0130】
本発明の化合物を用いることができる自己免疫疾患の例には、自己免疫血液疾患(溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症を含む)、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)内分泌眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(真性糖尿病(I型))、II型糖尿病およびこれに伴う障害、ブドウ膜炎(前ブドウ膜および炎後ブドウ膜炎)、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎(特発性ネフローゼ症候群または微少変化ネフロパシーを含むネフローゼ症候群を伴うか伴わないもの)、感染性若年性皮膚筋炎、自己抗体媒介疾患、再生不良性貧血、エバンス症候群、自己免疫溶血性貧血、B型およびC型肝炎感染症によって引き起こされるものを含む外傷性または病原性誘発免疫調節不全などの異常免疫反応および活性化を引き起こす感染性疾患、黄色ブドウ球菌感染症、ウイルス性脳炎、敗血症、損傷が炎症反応によって誘発される寄生虫症(例えばハンセン病);ならびに動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、結節性多発性動脈炎および心筋炎などの循環器系疾患が含まれる。
【0131】
本発明の化合物は、免疫障害の治療または予防に有用である医薬品を調製するのにも有用である。
【0132】
本発明は、免疫障害を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【0133】
本発明の化合物は、糖尿病、心臓血管疾患およびぜんそくなどの他の疾患の治療または予防にも有用である。
【0134】
本発明の化合物は、標準的な薬剤の実務によって、哺乳動物好ましくはヒトに、単独で投与するかまたは医薬品組成物中に薬剤として許容される担体、賦形剤または希釈剤を組み合わせて投与することができる。一実施形態では、本発明の化合物は動物に投与することができる。化合物は、投与の静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、経直腸および局所経路を含む経口または非経口で投与することができる。
【0135】
活性成分を含む医薬品組成物は、経口での使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ剤、薬用キャンデー(lozenge)、水性および油性懸濁剤、分散性粉剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質カプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤などでよい。経口使用のための組成物は、当技術分野で医薬品組成物の製造で知られている任意の方法で調製することができ、そうした組成物は、薬剤として洗練された口当たりのよい製剤物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種以上の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性薬剤として許容される賦形剤と混合して活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤;顆粒化剤および崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシでんぷんまたはアルギン酸;結合剤、例えばでんぷん、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシア、ならびに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされてなくてよく、あるいは薬物の不快な味をマスクするかまたは胃腸管における崩壊や吸収を遅延させ、これによって長期間にわたって持続的作用を提供するように既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性の味覚マスキング材料、あるいはエチルセルロース、セルロースアセテートブチレートなどの時間遅延材料を用いることができる。
【0136】
経口使用のための処方剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル、あるいは、活性成分がポリエチレングリコールなどの水溶性担体または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供できる。
【0137】
水性懸濁剤は、活性材料を水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して含む。こうした賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然由来のリン脂質、例えばレシチンであるか、あるいは、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁剤は、1種以上の保存剤、例えばエチルまたはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの1種以上の甘味剤を含むこともできる。
【0138】
油性懸濁剤は活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上記のものなどの甘味剤や香味剤を加えて口当たりのよい経口調合液を提供することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの抗酸化剤を加えて保存することができる。
【0139】
水を加えることによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は上記したものですでに例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤が存在していてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存させることができる。
【0140】
本発明の医薬品組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然由来のリン脂質、例えば大豆レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は甘味剤、香味剤、保存剤および抗酸化剤も含むことができる。
【0141】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースで処方することができる。そうした処方剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤、着色剤および抗酸化剤も含むことができる。
【0142】
医薬品組成物は無菌性の注入可能な水性液剤の形態であってよい。用いることのできる許容された媒体および溶媒の中では、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。
【0143】
無菌性の注入可能な調合液は、活性成分が油相中に溶解されている無菌性の注入可能な水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分をまず大豆油とレシチンの混合物に溶解させる。次いで油状溶液を、水とグリセロールの混合物中に導入し、処理してマイクロエマルジョンを形成させる。
【0144】
注入可能な溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注入法によって患者の血流中に導入することができる。あるいは、本発明の化合物が一定の循環濃度で保持されるように、液剤またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である。このような一定濃度を保持するために、連続的な静脈内送達デバイスを用いることができる。こうしたデバイスの例はDeltec CADD−PLUS(商標)モデル5400静脈内ポンプである。
【0145】
医薬品組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌性の注入可能な水性または油脂性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上記した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術により処方することができる。無菌性の注入可能な調合液は、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液のような非毒性で非経口として許容される希釈剤または溶媒中の無菌性注入用液剤または懸濁剤であってもよい。さらに、従来から、無菌性の不揮発性油が溶媒または懸濁用媒体として用いられている。このためには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性不揮発性油を用いることができる。さらにオレイン酸などの脂肪酸が注入可能な調合液として用いられる。
【0146】
式Iの化合物は、薬物を経直腸で投与するために座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸内の温度で液体となり、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非炎症性賦形剤と混合して調製することができる。そうした材料には、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【0147】
局所使用には、式Iの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤等が用いられる。(この用途のためには、局所での施用に、うがい薬および含嗽薬が含まれるものとする)。
【0148】
本発明の化合物は、適切な経鼻媒体および送達デバイスの局所使用による経鼻形態か、または当業者によく知られている経皮皮膚パッチの形態を用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するためには、もちろん投与処置は、投与レジメンを通じて、断続的でなく連続的に行うことになる。本発明の化合物は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどのベースを用いて、座剤として送達することもできる。
【0149】
本発明による化合物を、ヒトを対象として投与する場合、日用量は通常、一般に個々の患者の年齢、体重、性別および応答、加えて患者の症状の重篤度に応じて処方せん医師が投与量を決定する。
【0150】
1つの例示的な適用は、化合物の適切量を、癌の治療を受けている哺乳動物に投与する。1日当たり約0.1mg/kg体重〜約60mg/kg体重、好ましくは1日当たり0.5mg/kg体重〜約40mg/kgkg体重の量で投与を行う。
【0151】
本発明の化合物は既知の治療薬や抗癌剤と併用しても有用である。したがって本発明は、同時投与、個別投与または逐次的投与のための式(I)の化合物と既知の治療薬および/または抗癌剤の併用を提供する。例えば、本発明の化合物は既知の抗癌剤と併用するのに有用である。本発明で開示の化合物の他の抗癌剤または化学治療薬との併用は本発明の範囲内である。そうした薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology、V.T.DevitaおよびS.Hellman(editors),6th edition(February 15,2001),Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見ることができる。当業者は、薬物および当該の癌の具体的な特徴をもとにして、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができよう。そうした抗癌剤には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。すなわち、他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性薬/細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘発剤、ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤である。本発明の化合物は放射線治療と同時投与する場合に特に有用である。
【0152】
一実施形態では、本発明の化合物は以下のもの、すなわち、他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性薬、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HTVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤を含む既知の抗癌剤と併用するのも有用である。
【0153】
「他のHDAC阻害剤」の例には、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、LAQ824、LBH589、PXD101、MS275、FK228、バルプロ酸、酪酸およびCI−994が含まれる。
【0154】
「エストロゲン受容体修飾因子」は、その機構に関係なく、エストロゲンの受容体との結合を妨害するかまたはそれを阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体修飾因子の例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル−2,2−ジメチルプロパノエート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびSH646が含まれる。
【0155】
「アンドロゲン受容体修飾因子」は、その機構に関係なく、アンドロゲンの受容体との結合を妨害するかまたはそれを阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体修飾因子の例には、フィナステリドおよび他の5α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセテートが含まれる。
【0156】
「レチノイド受容体修飾因子」、その機構に関係なく、レチノイドの受容体との結合を妨害するかまたはそれを阻害する化合物を指す。そうしたレチノイド受容体修飾因子の例には、ベキサロテン、トレチノイン、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチンアミドおよびN−4−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【0157】
「細胞毒性薬/細胞増殖抑制剤」は、主に、細胞が機能するのを直接妨害するか、あるいは細胞有糸分裂を阻害または妨害することによって細胞死を引き起こすかまたは細胞増殖を阻害する化合物を指し、これらには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤/微小管−安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質;生物反応修飾物質;ホルモン治療剤/抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【0158】
細胞毒性薬の例には、これらに限定されないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン(prednimustine)、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatine)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(2−メチル−ピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100、(トランス,トランス,トランス)−ビス−μ−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−μ−[ジアミン−白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine)、三酸化ヒ素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、3’?デアミノ−3’?モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755および4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニル−ダウノルビシン(WO00/50032を参照されたい)が含まれる。
【0159】
低酸素活性化化合物の例はチラパザミンである。
【0160】
プロテアソーム阻害剤の例には、これらに限定されないが、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソマイシンならびにMG132、MG115およびPSIなどのペプチドアルデヒドが含まれる。
【0161】
微小管阻害剤/微小管−安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート(mivobulin isethionate)、オーリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258、エポチロン(例えば米国特許第6,284,781号および同6,288,237号を参照されたい)およびBMS188797が含まれる。
【0162】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、6−エトキシプロピオニル−3’,4’−O−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン(chartreusin)、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H,12H−ベンゾ[デ]ピラノ[3’,4’:b,7]−インドリジノ[1,2b]キノリン−10,13(9H,15H)ジオン、ラートテカン(lurtotecan)、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトセシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、2’−ジメチルアミノ−2’−デオキシ−エトポシド、GL331、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−1−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−[4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル]−5,5a,6,8,8a,9−ヘキソヒドロフロ(3’,4’:6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソール−6−オン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]−フェナントリジニウム、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソギノリン−5,10−ジオン、5−(3−アミノプロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−デ]アクリジン−6−オン、N−[1−[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オンおよびジメスナである。
【0163】
有糸分裂キネシンの阻害剤、特にヒト有糸分裂キネシンKSPの例は、PCT公開WO01/30768、WO01/98278、WO03/050064、WO03/050122、WO03/049527、WO03/049679、WO03/049678およびWO03/39460、ならびに係属中のPCT番号US03/06403(2003年3月4日出願)、US03/15861(2003年5月19日出願)、US03/15810(2003年5月19日出願)、US03/18482(2003年6月12日出願)およびUS03/18694(2003年6月12日出願)に記載されている。一実施形態では、有糸分裂キネシンの阻害剤には、これらに限定されないが、KSPの阻害剤、MKLP1の阻害剤、CENP−Eの阻害剤、MCAKの阻害剤、Kif14の阻害剤、Mphosph1の阻害剤およびRab6−KIFLの阻害剤が含まれる。
【0164】
「有糸分裂の進行の関与するキナーゼの阻害剤」には、これらに限定されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼ(PLK)の阻害剤(特にPLK−Iの阻害剤)、bub−1の阻害剤およびbub−R1の阻害剤が含まれる。
【0165】
「抗増殖性剤」には、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231およびINX3001などのアンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル)スルホニル]−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノ−ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b][1,4]チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルロウラシル、アラノシン、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−ホルミル−6−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)−テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサ、メチオニナーゼ、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシンおよび3−アミノピリジン−2−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が含まれる。
【0166】
モノクローナル抗体標的治療薬の例には、細胞毒性薬、あるいは癌細胞特異的かまたは標的細胞特異的なモノクローナル抗体と結合した放射性同位体を有する治療薬が含まれる。例としてBexxarが含まれる。
【0167】
「HMG−CoA還元酵素阻害剤」は3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA還元酵素の阻害剤を指す。用いることができるHMG−CoA還元酵素阻害剤の例には、これらに限定されないが、ロバスタチン(MEVACOR(登録商標);米国特許第4231938号、同4294926号および同4319039号を参照されたい)、シムバスタチン(ZOCOR(登録商標);米国特許第4444784号、同4820850号および同4916239号を参照されたい)、プラバスタチン(PRAVACHOL(登録商標);米国特許第4346227号、同4537859号、同4410629号、同5030447号および同5180589号を参照されたい)、フルバスタチン(LESCOL(登録商標);米国特許第5354772号、同4911165号、同4929437号、同5189164号、同5118853号、同5290946および同5356896号を参照されたい)およびアトバスタチン(LIPITOR(登録商標);米国特許第5273995号、同4681893号、同5489691号および同5342952号を参照されたい)が含まれる。本発明の方法で使用できるこれらおよび追加のHMG−CoA還元酵素阻害剤の構造式はM.Yalpani、「Cholesterol Lowering Drugs」の87頁、Chemistry & Industry,85〜89頁(5 February 1996)、ならびに米国特許第4782084号および同4885314号に記載されている。本明細書で用いるHMG−CoA還元酵素阻害剤という用語には、全ての薬剤として許容されるラクトンおよび開環型の酸(open−acid)の形態(すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している)、加えてHMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形態が含まれ、したがってこうした塩、エステル、開環型酸およびラクトンの形態の使用も本発明の範囲に含まれる。
【0168】
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質転移酵素(FPTase)、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素I型(GGPTase−I)およびゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素II型(GGPTase−H、またRabGGPTaseとも称される)を含むプレニル−タンパク質転移酵素のいずれか1つまたはこの任意の組合せを阻害する化合物を指す。
【0169】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の例は以下の出版物および特許に見ることができる。すなわち、WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、米国特許第5420245号、米国特許第5523430号、米国特許第5532359号、米国特許第5510510号、米国特許第5589485号、米国特許第5602098号、欧州特許公開第0618221、欧州特許公開第0675112号、同0604181号、同0696593号、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、米国特許第5661152号、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、米国特許第5571792号、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436および米国特許第5532359号である。血管形成におけるプレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の役割の例については、European J.of Cancer,Vol.35,No.9,1394〜1401頁(1999)を参照されたい。
【0170】
「血管形成阻害剤」は、その機構に関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の例には、これらに限定されないが、チロシンキナーゼ受容体Flt−1(VEGFR1)およびFlk−1/KDR(VEGFR2)の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤、MMP(マトリクスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、加えてセレコクシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤(PNAS,Vol.89,7384頁(1992);JNCI,Vol.69,475頁(1982);Arch.Opthalmol.,Vol.108,573頁(1990);Anat.Rec,Vol.238,68頁(1994);FEBS Letters,Vol.372,83頁(1995);Clin,Orthop.Vol.313,76頁(1995);J.Mol.Endocrinol.,Vol.16,107頁(1996);Jpn.J.Pharmacol,Vol.75,105頁(1997);Cancer Res.,Vol.57,1625頁(1997);Cell,Vol.93,705頁(1998);Intl.J.Mol.Med.,Vol.2,715頁(1998);J.Biol.Chem.,Vol.274,9116頁(1999))、ステロイド系抗炎症薬(コルチコステロイド、電解質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、βメタゾンなど)、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクアラミン、6−O−クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1、アンギオテンシンII拮抗薬(Fernandez等、J.Lab.Clin.Med.105:141〜145頁(1985)を参照されたい)、およびVEGFに対する抗体(Nature Biotechnology,Vol.17,963〜968頁(October 1999);Kimet等、Nature,362,841〜844頁(1993);WO00/44777;およびWO00/61186を参照されたい)が含まれる。
【0171】
血管形成を調節または阻害し、本発明の化合物と併用もすることができる他の治療薬には、凝固および繊維素溶解系を調節または阻害する薬剤が含まれる(Clin.Chem.La.Med.38:679〜692頁(2000)の総説を参照されたい)。凝固および繊維素溶解経路を調節または阻害するこうした薬剤の例には、これらに限定されないが、ヘパリン(Thromb.Haemost.80:10〜23頁(1998)を参照されたい)、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼU阻害剤(活性なトロンビン活性化性繊維素溶解阻害剤[TAFIa]の阻害剤としても知られている)(Thrombosis Res.101:329〜354頁(2001)を参照されたい)が含まれる。TAFIa阻害剤はPCT公開WO03/013526および米国出願第60/349925号(2002年1月18日出願)に記載されている。
【0172】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、これによって癌細胞をDNA損傷薬剤に対して感作性にする化合物を指す。こうした薬剤には、ATR、ATMの阻害剤、Chk1およびChk2キナーゼ、ならびにcdkおよびcdcキナーゼ阻害剤が含まれ、例としては特に、7−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、CYC202(Cyclacel)およびBMS−387032が挙げられる。
【0173】
「細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体およびこれら表面受容体のこのカスケード下流へのシグナル伝達を阻害する薬剤を指す。こうした薬剤には、EGFRの阻害剤(例えばゲフィチニブおよびエルロチニブ)、ERB−2の阻害剤(例えばトラスツズマブ)、IGFRの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、METの阻害剤、PI3Kの阻害剤(例えばLY294002)、セリン/スレオニンキナーゼ(これらに限定されないが、(WO03/086404、WO03/086403、WO03/086394、WO03/086279、WO02/083675、WO02/083139、WO02/083140およびWO02/083138)に記載のAktの阻害剤などを含む、Rafキナーゼの阻害剤(例えばBAY−43−9006)、MEKの阻害剤(例えばCI−1040およびPD−098059)およびmTORの阻害剤(例えばWyeth CCI−779およびAriad AP23573)などの阻害剤が含まれる。こうした薬剤には小分子の阻害剤化合物および抗体拮抗薬が含まれる。
【0174】
「アポトーシス誘発剤」にはTNF受容体ファミリーメンバー(TRAIL受容体を含む)の活性化剤が含まれる。
【0175】
本発明は、選択的COX−2阻害剤であるNSAIDとの併用も包含する。この特異性のために、COX−2の選択的阻害剤であるNSAIDは、細胞またはミクロソームのアッセイでの評価により、COX−1のIC50に対するCOX−2のIC50の比で測定して、COX−1に対してCOX−2を少なくとも100倍阻害する特異性を有するものと定義される。こうした化合物には、これらに限定されないが、米国特許第5474995号、同5861419号、同6001843号、同6020343号、同5409944号、同5436265号、同5536752号、同5550142号、同5604260号、同5698584号、同5710140号、WO94/15932号、同5344991号、同5134142号、同5380738号、同5393790号、同5466823号、同5633272号および同5932598号に記載されているものが含まれる。これらを全て参照により本明細書に組み込む。
【0176】
本発明の治療方法で特に有用であるCOX−2の阻害剤は、3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン、および5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジンまたは薬剤として許容されるこの塩である。
【0177】
COX−2の特異的阻害剤として記載されており、したがって本発明で有用である化合物には、これらに限定されないが、パレコキシブ、CELEBREX(登録商標)およびBEXTRA(登録商標)または薬剤として許容されるこの塩が含まれる。
【0178】
血管形成阻害剤の他の例には、これらに限定されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862、5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピロ[2,5]オクタ−6−イル(クロロアセチル)カーバメート、アセチルジナナリン、5−アミノ−1−[[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル]−1Η−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、CM101、スクアラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、7,7−(カルボニル−ビス[イミノ−N−メチル−4,2−ピロロカルボニルイミノ[N−メチル−4,2−ピロール]−カルボニルイミノ]−ビス−(1,3−ナフタレンジスルホネート)および3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチレン]−2−インドリノン(SU5416)が含まれる。
【0179】
上記したように、「インテグリン遮断薬」は、生理学的リガンドのαβインテグリンとの結合に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、生理学的リガンドのαβインテグリンとの結合に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、生理学的リガンドのαβインテグリンとαβインテグリンの両方との結合に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、および毛管内皮細胞で発現した特定のインテグリンの活性に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物を指す。この用語は、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβおよびαβインテグリンの拮抗薬も指す。この用語は、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβおよびαβインテグリンの任意の組合せの拮抗薬も指す。
【0180】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例には、N−(トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルイソキサゾール−4−カルボキサミド、3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチリデニル)インドリン−2−オン、17−(アリルアミノ)−17−デメトキシゲルダナマイシン、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシル]キナゾリン、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−10−(ヒドロキシメチル)−10−ヒドロキシ−9−メチル−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ[1,2,3−fg:3’,2’,1’−kl]ピロロ[3,4−i][1,6]ベンゾジアゾシン−1−オン、SH268、ゲニステイン、STI571、CEP2563、4−(3−クロロフェニルアミノ)−5,6−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンメタンスルホネート、4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、4−(4’−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、SU6668、STI571A、N−4−クロロフェニル−4−(4−ピリジルメチル)−1−フタラジンアミンおよびEMD121974が含まれる。
【0181】
抗癌性化合物以外の化合物との併用も本発明の方法に包含される。例えば、本発明で請求する化合物と、PPAR−γ(すなわち、PPARガンマ)作用薬およびPPAR−δ(すなわちPPARデルタ)作用薬との併用はある種の悪性腫瘍の治療に有用である。PPAR−γおよびPPAR−δは核ペルオキシソーム成長因子活性化受容体γおよびδである。PPAR−γの内皮細胞での発現およびこの血管形成への関与は文献に報告されている(J.Cardiovasc.Pharmacol.1998;31:909〜913頁;J.Biol.Chem.1999;274:9116〜9121頁;Invest.Ophthalmol Vis.Sci 2000;41:2309〜2317頁を参照されたい)。より最近では、PPAR−γ作用薬はインビトロでのVEGFへの血管形成応答を阻害し、トリグリタゾンマレエートとロシグリタゾンマレエートの両方は網膜新生血管の発生を阻害することがマウスにおいて示されている(Arch.Ophthamol.2001;119:709〜717頁)。PPAR−γ作用薬およびPPAR−γ/α作用薬の例には、これらに限定されないが、チアゾリジンジオン(DRF2725、CS−011、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど)、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、GW2570、SB219994、AR−H039242、JTT−501、MCC−555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2−[(5,7−ジプロピル3−トリフルオロメチル−1,2−ベンズイソキサゾール−6−イル)オキシ]−2−メチルプロピオン酸(USSN09/782856に開示されている)および2(R)−7−(3−(2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ)プロポキシ)−2−エチルクロマン−2−カルボン酸(USSN60/235708および60/244697に開示されている)が含まれる。
【0182】
本発明の他の実施形態は、癌を治療するための本発明で開示する化合物の抗ウイルス剤(ガンシクロビルを含むヌクレオシド類似物などとの併用である。WO98/04290を参照されたい。
【0183】
本発明の他の実施形態は、癌を治療するための本発明で開示する化合物の遺伝子治療との併用である。癌を治療するための遺伝子的ストラテジーの総説については、Hall等の(Am J Hum Genet 61:785〜789頁、1997)およびKufe等の(Cancer Medicine,5th Ed,876〜889頁,BC Decker,Hamilton 2000)を参照されたい。遺伝子治療は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するのに使用することができる。こうした遺伝子の例には、これらに限定されないが、組み換え型ウイルス媒介遺伝子移入を介して送達できるp53(例えば米国特許第6,069,134号を参照されたい)、uPA/uPAR拮抗薬(「Adenovirus−Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis−Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice」Gene Therapy,August 1998;5(8):1105〜13頁)およびインターフェロンガンマ(J Immunol 2000;164:217〜222頁)が含まれる。
【0184】
本発明の化合物は、固有多剤耐性(MDR)、特に、輸送タンパク質の高レベルの発現に関連するMDRの阻害剤と併用して投与することもできる。こうしたMDR阻害剤には、LY335979、XR9576、OC144−093、R101922、VX853およびPSC833(バルスポダール)などのp−グリコタンパク質(P−gp)の阻害剤が含まれる。
【0185】
本発明の化合物を、抗嘔吐剤と一緒に用いて、吐き気または嘔吐(急性、遅延性、遅延相的および前触れ的な嘔吐を含む)を治療することができる。これは、本発明の化合物を、単独かまたは放射線治療と合わせて用いることによってもたらされる。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物は、他の抗嘔吐剤、特にニューロキニン−1受容体拮抗薬、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロンなどの5HT3受容体拮抗薬、バクロフェンなどのGABAB受容体作用薬、Decadron(デキサメタゾン)、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecortenorまたは米国特許第2789118号、同2990401号、同3048581号、同3126375号、同3929768号、同3996359号、同3928326号および同3749712号に開示されている他のものなどコルチコステロイド、フェノチアジン(例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン)、メトクロプラミドまたはドロナビノールなどの抗ドーパミンと併用することができる。一実施形態では、ニューロキニン−1受容体拮抗薬、5HT3受容体拮抗薬およびコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤を補助剤として、本発明の化合物の投与によってもたらされる嘔吐の治療または予防のために投与する。
【0186】
本発明の化合物と一緒に用いられるニューロキニン−1受容体拮抗薬は、例えば、米国特許第5162339号、同5232929号、同5242930号、同5373003号、同5387595号、同5459270号、同5494926号、同5496833号、同5637699号、同5719147号、欧州特許公開0360390、同0394989、同0428434、同0429366、同0430771、同0436334、同0443132、同0482539、同0498069、同0499313、同0512901、同0512902、同0514273、同0514274、同0514275、同0514276、同0515681、同0517589、同0520555、同0522808、同0528495、同0532456、同0533280、同0536817、同0545478、同0558156、同0577394、同0585913、同0590152、同0599538、同0610793、同0634402、同0686629、同0693489、同0694535、同0699655、同0699674、同0707006、同0708101、同0709375、同0709376、同0714891、同0723959、同0733632および同0776893;PCT国際特許公開WO90/05525、同90/05729、同91/09844、同91/18899、同92/01688、同92/06079、同92/12151、同92/15585、同92/17449、同92/20661、同92/20676、同92/21677、同92/22569、同93/00330、同93/00331、同93/01159、同93/01165、同93/01169、同93/01170、同93/06099、同93/09116、同93/10073、同93/14084、同93/14113、同93/18023、同93/19064、同93/21155、同93/21181、同93/23380、同93/24465、同94/00440、同94/01402、同94/02461、同94/02595、同94/03429、同94/03445、同94/04494、同94/04496、同94/05625、同94/07843、同94/08997、同94/10165、同94/10167、同94/10168、同94/10170、同94/11368、同94/13639、同94/13663、同94/14767、同94/15903、同94/19320、同94/19323、同94/20500、同94/26735、同94/26740、同94/29309、同95/02595、同95/04040、同95/04042、同95/06645、同95/07886、同95/07908、同95/08549、同95/11880、同95/14017、同95/15311、同95/16679、同95/17382、同95/18124、同95/18129、同95/19344、同95/20575、同95/21819、同95/22525、同95/23798、同95/26338、同95/28418、同95/30674、同95/30687、同95/33744、同96/05181、同96/05193、同96/05203、同96/06094、同96/07649、同96/10562、同96/16939、同96/18643、同96/20197、同96/21661、同96/29304、同96/29317、同96/29326、同96/29328、同96/31214、同96/32385、同96/37489、同97/01553、同97/01554、同97/03066、同97/08144、同97/14671、同97/17362、同97/18206、同97/19084、同97/19942および97/21702;ならびに英国特許公開2266529、同2268931、同2269170、同2269590、同2271774、同2292144、同2293168、同2293169および同2302689に全て記載されている。こうした化合物の調製も上記特許および出版物に全て記載されている。これらを参照により本明細書に組み込む。
【0187】
一実施形態では、本発明の化合物と一緒に用いるためのニューロキニン−1受容体拮抗薬は、2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリンまたは薬剤として許容されるこの塩から選択される。これは米国特許第5,719,147号に記載されている。
【0188】
本発明の化合物は、貧血症の治療に有用な薬剤と一緒に投与することもできる。こうした貧血症治療剤は、例えば連続的ユースロポイエシス(eythropoiesis)受容体活性化剤(エポエチンアルファなど)である。
【0189】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤と一緒に投与することもできる。こうした好中球減少症治療剤は、例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。G−CSFの例にはフィルグラスチムが含まれる。
【0190】
本発明の化合物は、レバミゾール、イソプリノシンおよびZadaxinなどの免疫性増進薬物と一緒に投与することもできる。
【0191】
本発明の化合物は、ビスホスフォネート(ビスホスフォネート、ジホスフォネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むものとする)と併用して、骨癌を含む癌を治療または予防するのにも有用である。ビスホスフォネートの例には、これらに限定されないが、エチドロネート(Didronel)、パミドロネート(Aredia)、アレンドロネート(Fosamax)、リセドロネート(Actonel)、ゾレドロネート(Zometa)、イバンドロネート(Boniva)、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、EB−1053、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネート(任意のおよび全ての薬剤として許容されるこの塩、誘導体、水和物および混合物を含む)が含まれる。
【0192】
したがって、本発明の範囲は、本発明で請求する化合物を、他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性薬/細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γ作用薬、PPAR−δ作用薬、抗ウイルス剤、固有多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症治療に有用な薬剤、免疫性増進薬物、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘発剤およびビスホスフォネートから選択される第2の化合物と併用することを包含する。
【0193】
本発明の化合物に関して、「投与」という用語およびこの派生語(例えば、化合物を「投与する(administering)」)は、化合物または化合物のプロドラッグを、治療を要する動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグを、1種以上の他の活性薬剤(例えば、細胞毒性薬等)と一緒に提供する場合、「投与」およびこの派生語は、それぞれ、化合物またはこのプロドラッグおよび他の薬剤を同時および逐次的に導入することを含むものと理解されたい。
【0194】
本明細書で用いる「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む産物、加えて、指定された成分を指定された量で組み合わせることによって直接的または間接的にもたらされる任意の産物を包含するものとする。
【0195】
本明細書で用いる「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医学者によって検討されている組織、系、動物またはヒトにおいて、生物学的または医学的応答を誘発する活性な化合物または薬剤のこの量を意味する。
【0196】
「癌を治療する」または「癌の治療」という用語は、癌性病態にある哺乳動物に投与すること、および癌細胞を死滅させることによって癌性病態を緩和させる効能を指すが、癌の成長および/または転移を阻止する結果をもたらす効能も指す。
【0197】
一実施形態では、第2の化合物として用いられる血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、MMP(マトリクスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクアラミン、6−O−クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1またはVEGFへの抗体から選択される。一実施形態では、エストロゲン受容体修飾因子はタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【0198】
式Iの化合物の治療有効量を、放射線治療と併用して、ならびに/または他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性薬/細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γ作用薬、PPAR−δ作用薬、抗ウイルス剤、固有多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫性増進薬物、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘発剤およびビスホスフォネートから選択される化合物と併用して投与することを含む癌を治療する方法も本発明の特許請求の範囲に包含される。
【0199】
本発明のさらに他の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブと併用して式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む癌を治療する方法である。
【0200】
本発明はさらに、COX−2阻害剤と併用して式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む癌を治療または予防する方法を包含する。
【0201】
本発明は、式Iの化合物、加えて他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性薬/細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γ作用薬、PPAR−δ作用薬、抗ウイルス剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘発剤およびビスホスフォネートから選択される化合物を治療有効量で含む癌を治療または予防するのに有用な医薬品組成物も含む。
【0202】
本発明の上記および他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。
【0203】
特定されている全ての特許、出版物および係属特許出願を参照により本明細書に組み込む。
【0204】
ケミストリーの説明および以下の実施例において用いる略語は次の通りである。AcOH(酢酸);BuLi(n−ブチルリチウム);BSA(ウシ血清アルブミ);DCE(1,2−ジクロロエタン);DIBAL−H(ジイソブチルアルミニウムヒドリド);DIEA(ジイソプロピルエチルアミン);DCM(ジクロロメタン);DME(エチレングリコールジメチルエーテル);DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地);DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);DTT(ジチオスレイトール);EDCI(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド.HCl);EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸);EGTA(エチレングリコテトラ酢酸);em(発光);Eq.(当量);ES(電気スプレイ);EtOAc(酢酸エチル);ex(励起);FACS(蛍光標示式細胞分取);FTTC(フルオレセインイソチオシアネート);Hepes((N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン)−N’−(2−エタンスルホン酸));HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);IPTG(イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド);KHMDS(カリウムヘキサメチルジシラジド);LEP(リシルエンドペプチダーゼ);LDA(リチウムジイソプロピルアミド);LHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド);LysC(リシルCエンドプロテアーゼ);mCPBA(m−クロロペルオキシ安息香酸);MeOH(メタノール);MS(質量分析);NaHMDS(ナトリウムビストリメチルシリルアミド);NMR(核磁気共鳴);NP40(ノニデットP40);PBS(リン酸緩衝生理食塩水);PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオリド);PTSA(p−トルエンスルホン酸);PyBop(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート);RT(室温);SCX(VarianまたはIsoluteカチオン交換樹脂);SiO(シリカゲル);SPA(シンチレーション近接アッセイ);TBAI(テトラ−n−ブチルアンモニウムアイオダイド);TEA(トリエチルアミン);THF(テトラヒドロフラン);TFA(トリフルオロ酢酸);TMSCN(トリメチルシリルシアニド);Tris(トリスヒドロキシメチルアミノエタン);トリシル(2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル);TSA(トリコスタチンA);およびTsCl(p−トルエンスルホニルクロリド)である。
【実施例1】
【0205】
化合物20を参照
(2S)−N−メトキシ−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタンジアミド(A7)
【0206】
tert−ブチル6−[(2S,5R)−5−イソプロピル−3,6−ジメトキシ−2,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ヘキサノエート(E1)
−78℃でのTHF中の(2R)−2−イソプロピル−3,6−ジメトキシ−2,5−ジヒドロピラジン(1.0eq.)の撹拌溶液に、BuLi(ヘキサン中に1.6N、1.0eq.)の溶液を加え、撹拌を15分間続行した。予め冷却したTHF中のtert−ブチル6−ヨードヘキサノエート(1.5eq.)の溶液を加え、−78℃で8時間撹拌を続行した。反応混合物を終夜かけてRT(室温)に加温した。NHCl水溶液を加えて反応をクエンチさせ、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、(NaSO)で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、4%EtOAc/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して(E1)を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ4.05〜3.95(1H,m)、3.93(1H,t,J=3.3Hz)、3.69(3H,s)、3.68(3H,s)、2.35〜2.14(3H,m)、1.85〜1.55(2H,m)、1.44(9H,s)、1.39〜1.15(6H,m)、1.58(3H,d,J=6.7Hz)、0.69(3H,d,J=6.7Hz)。MS(ES)C1934 計算値:354、実測値:355(M+H)。
【0207】
8−fert−ブチル1−メチル(2S)−2−アミノオクタンジオエート(E2)
1N HCl溶液(6.0eq.)とMeCN(0.03M)の混合液中のtert−ブチル6−[(2S,5R)−5−イソプロピル−3,6−ジメトキシ−2,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ヘキサノエート(E1)の溶液をRTで12時間撹拌した。反応液をNaHCOで中和し、減圧下でMeCNを除去した。所望の物質をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、(NaSO)で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物(E2)を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。MS(ES)C1325NO計算値:259、実測値:260(M+H)。
【0208】
8−tert−ブチル1−メチル(2S)−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタンジオエート(E3)
2−チエニルカルボン酸(1.5eq.)、HOBt(1.5eq.)、EDCI(1.5eq.)をDMF中に溶解し、この混合液をRTで10分間撹拌した。DMF中に8−tert−ブチル1−メチル(2S)−2−アミノオクタンジオエート(E2)(1.0eq.)を含む溶液を加え、混合物を終夜撹拌した。残留物をEtOAcにとり、NaHCO溶液、1M HClおよびブラインで洗浄し、(NaSO)で乾燥した。粗生成物を、30%EtOAc/石油エーテルで溶出させてカラムクロマトグラフィーで精製して(E3)を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ7.55(1H,d,J=3.7Hz)、7.49(1H,d,J=5.1Hz)7.10(1H,dd,J=3.7Hz,J=5.1Hz)、6.48(1H,d,J=7.9Hz)4.85〜4.72(1H,m)、3.78(3H,s)、2.19(2H,t,J=7.4Hz)、2.00〜1.85(1H,m)、1.85〜1.70(1H,m)、1.70〜1.30(15H,m)。MS(ES)C1827NOS 計算値:369、実測値:370(M+H)。
【0209】
(2S)−8−tert−ブトキシ−8−オキソ−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタン酸(E4)
THFとHO(2:1)の中の8−tert−ブチル1−メチル(2S)−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタンジオエート(E3)(1.0eq.)の混合液にLiOH(1.2eq.)を加え、得られた混合物をRTで終夜撹拌した。1M HClを加えて反応液を中和し、有機物ををEtOAcで抽出し、(NaSO)で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の酸(E4)を得た。これを次のステップで直接使用した。MS(ES)C1725NOS 計算値:355、実測値:356(M+H)。
【0210】
tert−ブチル(7S)−8−オキソ−8−{[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−7−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタノエート(E5)
実施例5ステップ3に記載のようにして、(2S)−8−tert−ブトキシ−8−オキソ−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタン酸(E4)(1eq.)を、2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エタンアミン[Tetrahedron Letters(1997),38(22),3871〜3874頁にしたがって調製し、ヒドラジン水和物で脱保護した](1.5eq.)とカップリングさせ、所望の物質(E5)を逆相分取高速液体クロマトグラフィー(reverse phase prep.HPLC)で単離した。H NMR(400MHz,CDCl)δMS(ES)C3339S 計算値:573、実測値:574(M+H)。
【0211】
(7S)−8−オキソ−8−{[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−7−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタン酸(E6)
tert−ブチル(7S)−8−オキソ−8−{[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−7−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタノエート(E5)(1eq.)をDCM/TFA(1:1)にとり、RTで3時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ブラインを加え、所望の物質をEtOAcで抽出し、(NaSO)で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の酸(E6)を得た。これを直接次のステップで使用した。MS(ES)C2931S 計算値:517、実測値:518(M+H)。
【0212】
(2S)−N−メトキシ−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタンジアミド(E7)
実施例5ステップ3に記載のようにして、(7S)−8−オキソ−8−{[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−7−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタン酸(E6)(1eq.)とO−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.5eq.)をDIPEA(1eq.)の存在下でカップリングさせ、所望の物質(E7)を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで単離した。H NMR(400MHz,CDCl)δ11.65(1H,s)、10.89(1H,bs)、8.44(1H,d,J=8.2Hz)、8.22(1H,m)、7.93(1H,d,J=2.8Hz)、7.75(1H,d,J=4.2Hz)、7.71〜7.60(3H,m)、7.49(2H,t,J=7.4Hz)、7.36(2H,t,J=7.4Hz)、7.20〜6.98(3H,m)、4.43〜4.30(1H,m)、3.54(3H,s)、3.45〜3.28(2H,m)、2.96(2H,t,J=7.8Hz)、1.91(2H,t,J=7.3Hz)、1.80〜1.10(8H,m)。MS(ES)C3034S 計算値:546、実測値:547(M+H)。
【実施例2】
【0213】
化合物23を参照
(2S)−N−ヒドロキシ−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタンジアミド(F1)
【0214】
(7S)−8−オキソ−8−{[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−7−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタン酸(E6)(1eq.)とO−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(7.5eq.)を、EDCI(5eq.)およびHOBt(5eq.)の存在下でカップリングさせ、所望の物質を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで単離した。この間に、不安定なTHP保護基は除去された。H NMR(300MHz,d6−MSO)δ11.17(1H,br.s)、10.30(1H,br.s)、8.44(1H,d,J=7.3Hz)、8.22(1H,m)、7.93(1H,m)、7.75(1H,d,J=3.5Hz)、7.71〜7.60(3H,m)、7.49(2H,t,J=6.7Hz)、7.36(2H,t,J=6.7Hz)、7.20〜6.98(3H,m)、4.43〜4.30(1H,m)、3.45〜3.28(2H,m)、2.96(2H,t,J=6.3Hz)、1.91(2H,t,J=6.3Hz)、1.8〜1.1(8H,m)。MS(ES)C2932S 計算値:532、実測値:533(M+H)。
【0215】
以下の化合物を、反応スキームおよび実施例1〜2によって作製することができる。
【0216】
【表1】




【0217】
アッセイ
実施例に記載し表1に示した本発明の化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、それらがHDAC阻害活性(≦30μMのIC50)を有していることが分かった。他のアッセイは文献で知られており、当業者はこれを容易に実施することができる。
【0218】
HDACアッセイ1
96ウェルのミクロプレートPackard Optiplate中に2.5μlの化合物またはDMSO(20X)を調製する。各ウェルに37.5μlのミックスAを加え、振とうしながら、室温で30分間インキュベーションを実施し、次いで10μlのミックスBを加え、振とうしながら室温で3.5時間インキュベーションを実施し、次いで10μlのSTOPミックスを加え、室温で30分間インキュベーションし、次いでFLUOSTAR ex355nm em460/40nmで読取る。
【0219】
最終アッセイ条件は、Hepes(pH7.4、50mM)、グリセロール(10%)、BSA(0.1mg/ml)、トリトンX100(0.01%)、蛍光発生ペプチドIRBM91(Boc−Ala−Ala−Lys[ε−Ac]−AMC;20uM)、核からのHeLa S3抽出物(20μg/ml)またはHDAC1(1nM)、リシルエンドペプチダーゼ(LEP;0.25mAu/ml)またはリシルCエンドプロテアーゼ(LysC;4.8mU/ml)およびトリコスタチンA(1μM)を含む。
【0220】
最終アッセイ容積は50μlである。
【0221】
ミックスAは、緩衝液A1X(37.5μl)、核からのHeLa−S3抽出物(20μg/ml;50μl/ウェルとする)またはHDAC1(1nM;50μl/ウェルとする)を含む。
【0222】
ミックスBは、緩衝液A1X(10μl)およびPep IRBM91(20μM;50μl/ウェルとする)を含む。
【0223】
STOPミックスは、緩衝液A1X(10μl)、LEPまたはLysC(0.25mAu/ml)もしくは4.8mU/ml;60μl最終容積とする)およびトリコスタチンA(1μM;60μl最終容積とする)を含む。
【0224】
緩衝液A1Xは、Hepes(pH7.4;50mM)、グリセロール(10%)、BSA(0.1mg/ml)およびトリトンX100(0.01%)を含む。
【0225】
HDACアッセイ2
96ウェルのミクロプレートPackard Optiplate中に2.5μlの化合物またはDMSO(20X)を調製する。
【0226】
各ウェルに37.5μlのミックスAを加え、次いで10μlミックスBを加え、振とうしながら室温で3.5時間インキュベーションし、次いで、25μl SPA−ストレプタビジンビーズ(緩衝液A1X中の)を加え、最後にPackard TOP COUNTで読取る。
【0227】
最終アッセイ条件は、Hepes(pH7.4、50mM)、グリセロール(10%)、BSA(0.1mg/ml)、トリトンX100(0.01%)、3Hビオチン−PEP439(ビオチン−G−A−[アセチル−3H]K−R−H−R−[アセチル−3H]K−V−NH、SPA−ストレプタビジンビーズ(2mg/ml)およびHeLa S3抽出物(40μg/ml)を含む。
【0228】
最終アッセイ容積は50μlである。
【0229】
ミックスAは、緩衝液A2X(25μl)、HeLa−S3抽出物(40μg/ml)およびHO(37.5μlに)を含む。
【0230】
ミックスBは、緩衝液A2X(5μl)、Pep439(50nM;50/μml最終容積とする)およびHO(10μlに)を含む。
【0231】
緩衝液A2Xは、Hepes(pH7.4;100mM)、グリセロール(20%)、BSA(0.2mg/ml)およびトリトンX100(0.02%)を含む。
【0232】
HeLa細胞(付着細胞または懸濁液で)からの核抽出の手順
HeLa S3細胞(付着細胞または懸濁液で)からの核抽出の手順についてはNare等 1999 Anal.Biochem.,267:390〜396頁を参照する。
【0233】
付着HeLa S3細胞(0.5〜1×109細胞数)のための核の調製は以下の通りである。細胞を1×のPBSで2回洗浄し、細胞を1×のPBS中に掻き落とし、プレートを1×のPBSで洗浄して、プールし、細胞を4℃、800×gで10分間スピン処理し(spin)、細胞ペレットを1×のPBS(細胞をカウントする)で洗浄し、細胞を4℃、800×gで10分間スピン処理し、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、−80℃で保存する。
【0234】
懸濁液のHeLa S3細胞(0.5〜1×109細胞数)のための核の調製は以下の通りである。4℃、800×gで10分間遠心分離にかけて細胞を集め、細胞ペレットを1×のPBSで洗浄し、細胞を4℃、800×gで10分間スピン処理し、洗浄工程を2回繰り返し(細胞をカウントする)、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、−80℃で保存する。
【0235】
溶解緩衝液(5ml/1×108細胞数;緩衝液は、0.25Mスクロース、0.45%NP40、10mM Tris−HCl(7.5)、10mM NaCl、5mM MgCl、0.1mM EGTA、0.5mM PMSF、COMPLETEプロテアーゼ阻害剤ミックスを含む)中に細胞ペレットを再懸濁し、10秒間ボルテックス混合させ、氷上に15分間置き、クッションを介してスピン処理し(25mlの溶解物/5mlクッション;クッションは、30%スクロース、10mM Tris−HCl(7.5)、10mM NaCl、3mM MgClを含む)、クッションを介して4℃、1,300×gで10分間スピン処理し、スーパー/クッションを取り外し、上記のようにして溶解緩衝液中に再懸濁し、上記のようにクッションを介して再度スピン処理し、スーパー/クッションを取り外す。
【0236】
核抽出のために、核抽出緩衝液(13.5ml/5ml核ペレット;核抽出緩衝液は、50mM Hepes pH7.4、(HDACアッセイ2での使用に)を含み、また0.5mM PMSFおよびCOMPLETEプロテアーゼ阻害剤ミックスを含む)中に核ペレットを再懸濁させ、氷上で懸濁液に超音波をかけ(1分間、出力制御4〜5)、氷上に30分間置き、4℃、100,000×gで1時間遠心分離にかけ、スーパーを氷上で保持し、超音波処理/氷/遠心分離処理ステップを3回以上繰り返し、3つの上澄みをプールし、50mM Hepes pH7.4/10%グリセロール中で透析させ、適切な分割量を液体窒素中でスナップ凍結し、−80℃で保存する。
【0237】
HeLa細胞中で発現したFLAGタグを付けたHDAC1のための抽出および精製手順
pCDNA3−HDAC1−FLAGで一過性的に形質移入されたHeLa細胞を、10cm培養皿上で、DMEM、抗生物質およびグルタミン補充の10%ウシ胎仔血清中で80%コンフルエンスに成長させる。細胞を10mlの冷たいPBSで洗浄し、2mlのPBS中に掻き落とす。細胞を、4℃、800×gで5分間遠心分離にかけ、30ml PBSで洗浄し、10ml PBSに再懸濁し、カウントし、再度遠心分離にかけて−80℃で凍結させる。
【0238】
凍結させた細胞ペレットを、COMPLETEプロテアーゼ阻害剤を含む1mlの低張性溶解緩衝液(LB:20mM Hepes pH7.9、0.25mM EDTA、10%グリセロール)中に再懸濁し、氷上で15分間インキュベートし、続いて2−ml DounceBホモジナイザー(25ストローク)でホモジナイズする。150mM KClと0.5%NP−40をホモジネートに加え、溶液を30秒間、2回超音波処理し(出力5/6、負荷サイクル90)、4℃で1時間インキュベートする。12000rpmで、4℃で30分間遠心分離した後、上澄み(可溶性抽出物)を集め、BIORADアッセイでタンパク質濃度を測定する。
【0239】
抗FLAG M2アフィニティー樹脂(Sigma)をTBSで3回、LBで2回洗浄する。10μlのLB洗浄樹脂/mgのタンパク質(2〜3ugのフラグを付けたHDAC1)を可溶性抽出物(1mL)に加え、緩やかに撹拌しながら4℃で終夜インキュベートする。次いで樹脂を遠心分離で集め、LBで1回、LB+0.1%NP40で2回、溶離緩衝液(50mM Hepes pH7.4、5%グリセロール、100mM KCl、0.01%トリトンX−100)で2回洗浄する。
【0240】
10倍過剰(樹脂に対して)の100μg/ml 3XFLAGペプチド(SIGMA)を含む溶離緩衝液を加えてアフィニティー精製したHDACを樹脂から溶出させる。精製したHDACの濃度をウエスタンブロット分析法で測定する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iによる化合物、
【化1】

[式中、
aは0または1であり、bは0または1であり、mは0、1または2であり、nは0、1、2または3であり、pは0、1、2または3であり、qは1、2、3または4であり、
は、(C=O)(C〜C)アルキル、NH(C=O)(C〜C)アルキル、N(R、(O)−アリール、(C〜C)シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されており、
は、OH、O(C〜C)アルキルおよびN(Rから選択され、
は、H、CF、オキソ、OH、ハロゲン、CN、N(R、NO、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C=O)(C〜C10)アルケニル、(C=O)(C〜C10)アルキニル、(C=O)(C〜C)シクロアルキル、(C=O)(C〜C)アルキレン−アリール、(C=O)−アリール、(C=O)(C〜C)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、(C〜C)アルキル(O)−フェニル、(C=O)(C〜C)アルキレン−N(R、N(R、O(C〜C)ペルフルオロアルキル、(C〜C)アルキレン−S(O)、S(O)、C(O)R、(C〜C)アルキレン−CO、CO、C(O)H、C(O)N(RおよびS(O)N(Rから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されており、
は、H、オキソ、OH、ハロゲン、COH、CN、(O)C=O(C〜C)アルキル、N(R、(C〜C)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C〜C)シクロアルキル、(C=O)O(C〜C)アルキル、C=O(C〜C)アルキルおよびS(O)から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、OH、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ハロゲン、COH、CN、(O)C=O(C〜C)アルキル、オキソ、N(Rおよび場合によって置換されたヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは(C〜C)アルキル、オキソまたはNHで場合によって置換されている。)から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており、
は、H、OH、O(C〜C)アルキル、N(Rおよびフェニルから独立に選択され、前記アルキルおよびフェニルは、フェニルおよびN(Rg)で場合によって置換されており、
は、H、(C=O)(C〜C)アルキル−フェニルおよび(C=O)(C〜C)アルキルから独立に選択され、
は、NO、O−アリール、O−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、NH(C=O)(C〜C)アルキル、(C=O)N(R、O−ペルフルオロアルキル、OCF、(C=O)(C〜C)アルキル、NHS(O)−アリール、NHS(O)(C〜C)アルキル、N(R、O(C〜C)アルキル−ヘテロシクリル、O(C〜C)アルキル−N(Rg)、S(O)(C〜C)アルキル、S(O)−アリール、(C=O)−アリール、O(C〜C)アルキル、CN、S(O)N(R、オキソ、OHおよびハロから独立に選択され、ここで前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rで場合によって置換されており、
は、(C=O)CF、オキソ、OH、ハロゲン、CN、N(R、NO、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C=O)(C〜C10)アルケニル、(C=O)(C〜C10)アルキニル、(C=O)(C〜C)シクロアルキル、(C=O)(C〜C)アルキレン−アリール、(C=O)−アリール、(C=O)(C〜C)アルキレン−ヘテロシクリル、(C=O)−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、(C〜C)アルキル(O)−フェニル、(C=O)(C〜C)アルキレン−N(R、N(R、O(C〜C)ペルフルオロアルキル、(C〜C)アルキレン−S(O)、S(O)、C(O)R、(C〜C)アルキレン−CO、CO、C(O)H、(C〜C)アルキルNH(C〜C)アルキル−N(R、C(O)N(RおよびS(O)N(Rから独立に選択され、
はフェニル、ヘテロシクリルおよびO(C〜C)アルキルから独立に選択され、
RgはHおよび(C〜C)アルキルから独立に選択される。]
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体。
【請求項2】
式IIの請求項1に記載の化合物
【化2】

[式中、
全ての置換基および変数は請求項1で定義した通りである。]
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体。
【請求項3】
が、H、CN、CF、N(R、(C〜C10)アルケニル、(C〜C)シクロアルキル、S(O)(C〜C)アルキル、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C=O)−アリール、(C=O)−ヘテロシクリル、S−アリール、S−ヘテロシクリル、NH(C=O)−アリール、(C〜C)アルキル(O)−フェニルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rから選択される最大で3つの置換基で場合によって置換されており、
が、(C=O)−フェニル、(C〜C)アルキル−ヘテロシクリル、O(C〜C)アルキル、オキソ、CN、S(O)N(R、OHおよびハロから独立に選択され、ここで前記アルキル、フェニルおよびヘテロシクリルは、Rで場合によって置換されており、
が、(C=O)−CF、オキソ、OH、ハロゲン、CN、N(R、S(O)(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル(C=O)NH(C〜C)アルキル−N(R、O(C〜C)アルキル−N(R、(C=O)(C〜C10)アルキル、(C〜C)アルキル−フェニル、アリール、ヘテロシクリルおよびS(O)−フェニルから独立に選択され、および
全ての置換基および変数が請求項2で定義した通りである、
式IIの請求項2に記載の化合物、または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体。
【請求項4】
(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−オキソ−8−{[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}オクタン酸、
(2S)−N−(ベンジルオキシ)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
(2S)−N−(2−アミノフェニル)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
メチル(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−オキソ−8−{[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}オクタノエート、
(2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
(2S)−N−メトキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチル−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
(2S)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
(2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチル−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
(2S)−N−メトキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
(2S)−N−エトキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
(2S)−N−(tert−ブトキシ)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
(2S)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチル−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
(2S)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N,N−ジメチル−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
(2S)−8−(2,2−ジメチルヒドラジノ)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−オキソ−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンアミド、
(2S)−N−ベンジル−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
(2S)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−(2−フェニルエチル)−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]オクタンジアミド、
(2S)−N−(4−クロロフェニル)−N−メトキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}オクタンジアミド、
(2S)−N−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチルオクタンジアミド、
(2S)−N−メトキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−キノリン−3−イルオクタンジアミド、
(2S)−N−メトキシ−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタンジアミド、
(2S)−N−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}オクタンジアミド、
(2S)−N−ヒドロキシ−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−キノリン−3−イルオクタンジアミド、
(2S)−N−ヒドロキシ−N−[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]−2−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクタンジアミド、
(2S)−N−(2−アミノフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−2−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}オクタンジアミド、および
(8S)−8−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−9−オキソ−9−{[2−(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}ノナン酸
から選択される化合物、または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体。
【請求項5】
請求項1から4のいずれかに記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩、および薬剤として許容される担体を含む医薬品組成物。
【請求項6】
治療によりヒトまたは動物の身体を処置する方法に用いるための請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩。
【請求項7】
癌、神経変性疾患、統合失調症、脳卒中、再狭窄、精神遅滞および免疫障害から選択される疾患を治療または予防する医薬品を製造するための請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩の使用。
【請求項8】
神経変性疾患、統合失調症、炎症性疾患、再狭窄、精神遅滞および免疫障害から選択される疾患を治療または予防する医薬品を製造するための請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体の使用。
【請求項9】
請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩の有効量を対象に投与することを含む、対象における癌、神経変性疾患、統合失調症、脳卒中、再狭窄、精神遅滞および免疫障害から選択される疾患を治療または予防するための方法。

【公表番号】特表2008−505964(P2008−505964A)
【公表日】平成20年2月28日(2008.2.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−520890(P2007−520890)
【出願日】平成17年7月11日(2005.7.11)
【国際出願番号】PCT/GB2005/002752
【国際公開番号】WO2006/005955
【国際公開日】平成18年1月19日(2006.1.19)
【出願人】(501209427)イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】