【課題】1個以上のFcリガンド(例えば、FcγR)へのFc領域の結合を変化させ、および／またはFcを介するエフェクター機能を調節する改変されたヒンジをさらに含むFc領域を含む免疫グロブリンを提供する。
【解決手段】少なくとも1個の抗原結合領域と、1個以上のFcリガンド(例えば、FcγR)へのFcの結合を変化させ、および／またはエフェクター機能を調節する改変されたヒンジをさらに含むFc領域とを含む新規分子(Fc変異体)。1個以上のFcγRおよび／またはC1qに対する結合親和性が改変されたFc変異体。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
Fc領域を含むポリペプチドであって、該Fc領域は改変されたヒトIgG1ヒンジ領域を有し、該ポリペプチドは、野生型ヒトIgG1ヒンジ領域を有する以外は同じアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して、低下した親和性で少なくともC1qに結合し、該改変されたヒトIgG1ヒンジ領域が以下の(a)-(e)のいずれかを含む、前記ポリペプチド；
(a)アミノ酸置換P227WおよびP228W；
(b)アミノ酸置換P227GおよびP228G；
(c)アミノ酸残基P227とP228の間に「GGG」の挿入；
(d)アミノ酸残基P227およびP228の欠失；あるいは
(e)アミノ酸残基T223、H224、P227およびP228の欠失
（ただし、Kabatに記載のEU指標番号付け系を用いる）。
【請求項２】
親和性が10％〜100％または2倍〜100倍低下する、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、野生型ヒンジ領域を有する以外は同じアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して、少なくとも10％低下したCDC活性を有する、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
前記ポリペプチドが、野生型ヒトIgG1ヒンジ領域を有する以外は同じアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して、低下した親和性でC1qおよびFcγRIIIaに結合する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記改変されたヒトIgG1ヒンジ領域が以下の(a)-(d)のいずれかを含む、請求項４に記載のポリペプチド；
(a)アミノ酸置換P227WおよびP228W；
(b)アミノ酸残基P227とP228の間に「GGG」の挿入；
(c)アミノ酸残基P227およびP228の欠失；あるいは
(d)アミノ酸残基T223、H224、P227およびP228の欠失
（ただし、Kabatに記載のEU指標番号付け系を用いる）。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリペプチドを含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１または５に記載のポリペプチドをコードする核酸。
【請求項８】
請求項７に記載の核酸を含むように操作された宿主細胞。
【請求項９】
Fc領域を含むポリペプチドのC1qに対する結合親和性を低下させる方法であって、該Fc領域はヒトIgG1ヒンジ領域を含み、該方法は該ヒンジ領域中に、以下の(a)-(e)からなる群から選択される改変を導入することを含む、前記方法；
(a)アミノ酸置換P227WおよびP228W；
(b)アミノ酸置換P227GおよびP228G；
(c)アミノ酸残基P227とP228の間に「GGG」の挿入；
(d)アミノ酸残基P227およびP228の欠失；ならびに
(e)アミノ酸残基T223、H224、P227およびP228の欠失
（ただし、Kabatに記載のEU指標番号付け系を用いる）。
【請求項１０】
Fc領域を含むポリペプチドのC1qおよびFcγRIIIaに対する結合親和性を低下させる方法であって、該Fc領域はヒトIgG1ヒンジ領域を含み、該方法は該ヒンジ領域中に、以下の(a)-(d)からなる群から選択される改変を導入することを含む、前記方法；
(a)アミノ酸置換P227WおよびP228W；
(b)アミノ酸残基P227とP228の間に「GGG」の挿入；
(c)アミノ酸残基P227およびP228の欠失；ならびに
(d)アミノ酸残基T223、H224、P227およびP228の欠失
（ただし、Kabatに記載のEU指標番号付け系を用いる）。
【請求項１１】
前記C1qに対する親和性が、未改変のポリペプチドと比較して、10％〜100％または2倍〜100倍低下する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記FcγRIIIaに対する親和性が、未改変のポリペプチドと比較して、10％〜100％または2倍〜100倍低下する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Fc領域を含むポリペプチドのCDC活性を低下させる方法であって、該Fc領域はヒトIgG1ヒンジ領域を含み、該方法は該ヒンジ領域中に、以下の(a)-(e)からなる群から選択される改変を導入することを含む、前記方法；
(a)アミノ酸置換P227WおよびP228W；
(b)アミノ酸置換P227GおよびP228G；
(c)アミノ酸残基P227とP228の間に「GGG」の挿入；
(d)アミノ酸残基P227およびP228の欠失；ならびに
(e)アミノ酸残基T223、H224、P227およびP228の欠失
（ただし、Kabatに記載のEU指標番号付け系を用いる）。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【公開番号】特開２０１３−７８３２７（Ｐ２０１３−７８３２７Ａ）
【公開日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２５９７４５（Ｐ２０１２−２５９７４５）
【出願日】平成２４年１１月２８日（２０１２．１１．２８）
【分割の表示】特願２００８−５０８９８１（Ｐ２００８−５０８９８１）の分割
【原出願日】平成１８年４月２５日（２００６．４．２５）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】