ピラゾール誘導体
本発明は、Ｒ１〜Ｒ４が本明細書で規定するとおりである式（Ｉ）のピラゾール誘導体
【化１】
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、ならびにこれらの調製方法、これらの調製方法で使用する中間体、これらを含有する組成物、およびこのピラゾール誘導体の使用に関する。本発明の化合物は、酵素の逆転写酵素に結合し、そのモジュレーター、特に阻害剤となる。本発明の化合物は、それ自体、逆転写酵素の阻害によって影響を受ける障害を含む様々な障害の治療に有用である。問題の障害には、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）および遺伝的に関係のあるレトロウイルスによって引き起こされるものが含まれる。
【化１】
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、ならびにこれらの調製方法、これらの調製方法で使用する中間体、これらを含有する組成物、およびこのピラゾール誘導体の使用に関する。本発明の化合物は、酵素の逆転写酵素に結合し、そのモジュレーター、特に阻害剤となる。本発明の化合物は、それ自体、逆転写酵素の阻害によって影響を受ける障害を含む様々な障害の治療に有用である。問題の障害には、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）および遺伝的に関係のあるレトロウイルスによって引き起こされるものが含まれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール誘導体、医薬としてのその使用、それを含有する組成物、その調製方法、およびその方法で使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
逆転写酵素は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染生活環に関与している。この酵素の機能を妨げる化合物は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの、ＨＩＶおよび遺伝的に関係のあるレトロウイルスによって引き起こされる状態の治療において有用性を示している。このウイルスは、突然変異して、既知のモジュレーターの効果に対して抵抗性になることができるので、ＨＩＶ逆転写酵素の新しくより良好なモジュレーター、特に阻害剤が絶えず求められている。
【０００３】
米国特許第３，３０３，２００号のＮ（ヒドロキシエチル）ピラゾール誘導体類は、抗ウイルス活性があるとされている。Ｎ−フェニルピラゾール類（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、１０３４頁）、ＣおよびＳ結合型アリールピラゾール類（ＷＯ０２／０４４２４）、およびＯおよびＳのアリール結合が窒素原子に隣接しているＯおよびＳ結合型アリールピラゾール類（ＷＯ０２／３０９０７）を含むいくつかのピラゾールが、逆転写酵素阻害剤として開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、次式（Ｉ）の化合物
【０００５】
【化１】
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体
［式中、
Ｒ１は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、５員または６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれ、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳｏｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、あるいは、２個のＲ５基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらの２個の基は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルを表し、前記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄ヘテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ９は、（ｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１個の酸素もしく硫黄へテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜７員複素環であり、前記複素環基は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、または−ＣＮで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
ｘは、０、１、または２である］が提供される。
【０００６】
上記の定義では、ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。別段の記述がない限り、必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、およびアルコキシ基は、鎖が枝分かれしていなくても、枝分かれしていてもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。アルケニルの例には、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチルプロペン−１−イル、または２−メチルプロペン−３−イルが含まれる。アルキニルの例には、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−１−イルが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、２，２−プロピレン、および１，３−プロピレンが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。Ｒ１およびＲ２が一緒になる場合、これらは、これらが結合しているピラゾール環の窒素原子および炭素原子と共に、５員または６員環を形成する。複素環基Ｒ８またはＲ９が酸素、硫黄、もしくは窒素へテロ原子に結合している場合、複素環基Ｒ８またはＲ９は、環上炭素原子を介して結合していなければならない。さらに、複素環基Ｒ９が酸素、硫黄、もしくは窒素ヘテロ原子に結合している場合、複素環基Ｒ９は、環状へテロ原子に隣接していない環状炭素原子を介して結合していなければならない。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸の付加塩および塩基の塩が含まれる。
【０００８】
適切な酸の付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものであり、その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カムシル酸塩、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エシラート、メシラート、マロン酸塩、オロト酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エシラート、およびパモ酸塩である。
【０００９】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものであり、その例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コリン、ジオールアミン、オールアミン、アルギニン、グリシン、トロメタミン、ベンザチン、リジン、メグルミン、およびジエチルアミンの塩である。
【００１０】
適切な塩の概説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻、１〜１９頁、１９７７年、およびＢｉｇｈｌｅｙら、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ、米ニューヨーク、１９９６年、第１３巻、４５３〜４９７頁を参照されたい。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物には、その水和物が含まれる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、化合物中の官能基のいずれかを変更して、薬学的に許容できるその誘導体にしてもよい。そのような誘導体の例は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ、第１９巻、第９号、１９８３年、４９９〜５３８頁；Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３１章、３０６〜３１６頁；およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年、第１章に記載されており（これらの開示における文書を参照により本明細書に援用する）、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カルバミン酸エステル、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールが含まれる。
【００１３】
本発明は、すべての幾何異性、互変異性、および光学異性の形態、ならびにその各混合物（たとえば、ラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての異性体、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む。
【００１４】
ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術、たとえば、化合物の立体異性体混合物を分別結晶化、クロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にかけることによって実現できる。化合物の個々の鏡像異性体は、光学的に純粋な対応する中間体から調製することも、あるいは対応するラセミ化合物を適切なキラル担体を使用するＨＰＬＣにかけるなどの分割によって調製することも、あるいは対応するラセミ化合物を光学活性のある適切な酸もしくは塩基と適宜反応させて生成させたジアステレオ異性体の塩を分別晶出にかけて調製することもできる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体は、１種以上の形態に結晶化する能力、すなわち、多形性として知られている特性を有していてもよく、そのようなすべての多形性の形態（「多形体」）を本発明の範囲に含める。多形は、一般に、温度もしくは圧力、またはその両方の変化に対する応答として生じることがあり、結晶化プロセスが様々であることに起因することもある。多形は、様々な物理的性質によって区別することができ、通常、化合物のｘ線回折パターン、溶解性挙動、および融点が多形の区別に使用される。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、および誘導体、それらの異性体、ならびにそれらの多形体を以下では本発明の化合物と呼ぶ。
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物である。
【００１８】
好ましくは、Ｒ１は、（ｉ）１〜２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素へテロ原子と１個の酸素ヘテロ原子もしくは１個の硫黄ヘテロ原子を含む、５もしくは６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＲ１１で置換されていてもよい。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１は、（ｉ）１〜２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素へテロ原子および１個の硫黄へテロ原子を含む、５もしくは６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＲ１１で置換されていてもよい。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１は、（ｉ）１〜２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含む、５もしくは６員芳香族複素環基であり、前記複素環基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェノキシ、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されていてもよい。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはチアゾリルであり、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシフェノキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、またはＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）で置換されていてもよい。
【００２２】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＲ９であり、前記のフェニル、ベンジル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよい。
【００２３】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、または−ＣＮで置換されていてもよい。
【００２４】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはベンジルであり、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、−ＣＮによって置換されていてもよい。
【００２５】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよい。
【００２６】
好ましくは、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ４は、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいフェニルである。
【００３０】
好ましくは、Ｒ４は、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ４は、−ＣＮで置換されているフェニルである。
【００３２】
好ましくは、Ｒ４は、３，５−ジシアノフェニルである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ８は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００３４】
好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００３５】
好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それぞれ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
【００３６】
好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それぞれ、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはメチルで置換されていてもよい。
【００３７】
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはジアゼピニルであり、それぞれ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、または−ＣＮで置換されていてもよい。
【００３８】
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、それぞれ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、または−ＣＮで置換されていてもよい。
【００３９】
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、ヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、−ＯＲ５または−ＮＲ５ＣＯＲ５で置換されていてもよい。
【００４０】
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、それぞれ、−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＯＣＨ３によって置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、−ＯＣＨ３または−ＮＨＣＯＣＨ３で置換されていてもよい。
【００４１】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４３】
好ましくは、Ｒ１０は、テトラヒドロフラニル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、または−ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されているフェニルである。
【００４５】
好ましくは、Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、または−ＯＲ５で置換されているフェニルである。
【００４６】
好ましくは、Ｒ１１は、−ＯＲ５で置換されているフェニルである。
【００４７】
好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシで置換されているフェニルである。
【００４８】
好ましい本発明による化合物群には、上で示した個々の置換基の好ましい定義の組合せがすべて含まれる。
【００４９】
好ましい本発明の化合物は、
５−［３−エチル−１−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル、すなわち実施例６の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体である。
【００５０】
本発明の化合物は、効力、作用時間、薬物動態、活性スペクトル、副作用プロフィール、溶解性、化学安定性などのいくつかの有用な性質またはこれらを兼ね備えた性質に関して、従来技術に優る利点を備え得る。
【００５１】
本発明の化合物は、構造が類似した化合物を調製するための当業界で知られているどんな方法で調製してもよい。本発明の化合物は、以下の方法の中で記載する手順によって、あるいは実施例に記載の詳細な方法によって、あるいはそのどちらかと類似の方法によって調製することができる。本発明は、本発明の化合物を調製するためのこれらの方法のいずれか１種または複数、ならびにそこで使用する新規な任意の中間体も含む。
【００５２】
以下の方法では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、別段の記述がない限り、式（Ｉ）の化合物について前に規定したとおりであり、Ｒａは、低級アルキル基（たとえばメチル）などのアルキル基である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。
【００５４】
スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、通常の条件下で式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）のアルコールと反応させて調製することができる。この反応は、遷移金属触媒などの触媒、好ましくはパラジウム触媒（たとえば、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ））の存在下、極性の非プロトン溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒の存在下、周囲温度から５０℃付近などの高い温度下、一酸化炭素などの不活性雰囲気中、かつ３４５ｋＰａ付近などの上昇させた圧力下で実施すると好都合である。
【００５５】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、そのヒドロキシ基を誘導体化して脱離基（Ｌｇ）にすることによって、調製することができる。Ｌｇは、スルホン酸エステル基、（たとえば、トリフルオロメタンスルホン酸エステル）などの反応性のエステル基とすると好都合である。この反応は、スルホン酸アミド（たとえば、フェニルトリフルアミド）などの誘導体化剤（ｄｅｒｉｖａｔｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、トリアルキルアミン塩基（たとえば、トリエチルアミン）などの塩基、ハロゲン化アルカン（たとえば、ジクロロメタン）などの溶媒の存在下、かつ周囲温度などの、周囲温度から高い温度で実施すると好都合である。
【００５６】
【化２】
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）のヒドラジンまたはその塩もしくは水和物とを反応させて調製することができる。この反応は、プロトン性溶媒（たとえば、酢酸）などの溶媒中、周囲温度などの、周囲温度から高い温度下で、場合によって酸（たとえば、酢酸）、または第３級アミン（たとえば、トリエチルアミン）などの塩基の存在下で実施すると好都合である。
【００５８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）のアルコールとを反応させて調製することができる。この反応は、極性溶媒（たとえば、アセトン）などの溶媒、無機塩基などの塩基、好ましくは金属炭酸塩（たとえば、炭酸カリウムや炭酸セシウム）、場合によってヨウ化ナトリウムやヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの求核性触媒の存在下、かつ高い温度（たとえば、還流条件下）などの、周囲温度から高い温度下で実施すると好都合である。
【００５９】
式（ＩＸ）のクロロケトエステルは、市販され、文献中で知られており、または従来の方法（たとえば、たとえば塩化スルホニルを使用する対応するケトエステルの塩素化）によって調製することができる。
【００６０】
スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、通常の条件下で、式（ＩＩＩ）のアルコールと式（ＩＩ）の化合物とを反応させて調製することもできる。この反応は、無機塩基などの塩基、好ましくは金属炭酸塩（たとえば、炭酸カリウム）、場合によって極性の非プロトン性溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）などの溶媒、場合によって銅（Ｉ）触媒などの触媒の存在下、かつ高い温度（たとえば、還流条件）などの、周囲温度から高い温度で実施すると好都合である。
【００６１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、光延反応によって与えられるように、脱水条件下で式（ＩＶ）のアルコールと反応させて調製することもできる。この反応は、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン、エーテルなどの溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン）の存在下、かつ０℃などの、低い温度から周囲温度下で実施すると好都合である。
【００６２】
Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物は、通常の条件下で次式（Ｘ）の化合物
【００６３】
【化３】
から調製することができる。無機酸塩化物（たとえば、ＰＯＣｌ３）などの無機酸ハロゲン化物、場合によって極性の非プロトン溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒の存在下、かつ周囲温度などの、低い温度から周囲温度で反応を実施すると好都合である。
【００６４】
式（Ｘ）の化合物は、必要な変更を加えて上述の経路を使用して調製することができる。
【００６５】
当業者ならば、多くの場合、たとえば、以下の相互変換を含む官能基の変換によって、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換できることがわかるであろう。
【００６６】
Ｒ２が任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＨである式（Ｉ）の化合物から、アルキル化剤との反応によって調製することができる。適切なアルキル化剤には、ブロモアセトニトリル、４−クロロアセト酢酸エチル、ブロモ酢酸メチル、およびクロロエチルアミン塩酸塩が含まれる。アルキル化は、アルコール（たとえば、エタノール）や極性の非プロトン溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適切な溶媒、金属水素化物（たとえば、水素化ナトリウム）や金属アルコキシド（たとえば、ナトリウムエトキシド）などの塩基の存在下、かつ還流条件下などの、周囲温度から高い温度で実施すると好都合である。
【００６７】
Ｒ２またはＲ３がヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２またはＲ３がエステル基を含む対応する式（Ｉ）の化合物から、還元によって調製することができる。この還元は、エーテル（たとえば、ジエチルエーテル）などの溶媒中にて、−７８℃〜０℃などの低い温度で、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物剤によって実施すると好都合である。
【００６８】
Ｒ２またはＲ３が式Ｒ８およびＲ９の複素環で置換されている式（Ｉ）の化合物は、技術者によく知られている標準の複素環生成反応によって調製することができる（たとえば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版、Ｇｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、第１〜１１巻を参照のこと）。
【００６９】
Ｒ３が−ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ５である対応する式（Ｉ）の化合物の加水分解によって調製することができる。この反応は、アルコール（たとえば、エタノール水溶液）やエーテル（たとえば、１，４−ジオキサン水溶液）などの溶媒の存在下、かつ金属水酸化物（たとえば、水酸化ナトリウム）などの塩基の存在下で実施すると好都合である。当業者ならば、このような酸を、アンモニア、およびカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適切なカップリング剤と反応させて第１級アミドに変換できること、ならびにこのような第１級アミドを、次いで塩化ホスホリルなどの適切な脱水剤で脱水してニトリルに変換できることがわかるであろう。
【００７０】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化剤を使用するハロゲン化によって、Ｒ３が、（ブロモなどの）ハロで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。この反応は、ハロアルカン（たとえば、ジクロロメタン）などの溶媒の存在下、かつ周囲温度で実施すると好都合である。適切なハロゲン化剤には、ハロゲン（たとえば、臭素）またはＮ−ハロスクシンイミド（たとえば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）が含まれる。
【００７１】
−ＯＨ、−ＮＨ−、または−ＮＨ２基を含む式（Ｉ）の化合物は、それぞれ−ＯＰ１、−ＮＰ１−、または−ＮＨＰ１基（ここで、基Ｐ１は適切な保護基である）を含む対応する化合物の脱保護によって調製することができる。適切な保護基の例は、当業者ならばわかるであろう。たとえば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第２版）、１９９１年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照されたい。このような−ＯＰ１、−ＮＰ１−、または−ＮＨＰ１基を含む化合物は、必要な変更を加えて上述の経路を使用して調製することができる。
【００７２】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、および（ＶＩ）の化合物と（ＶＩＩＩ）は、市販されており、文献で知られており、または以下の調製例で記載のものなどの、当業者によく知られている方法によって容易に調製される。
【００７３】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、または（Ｘ）の化合物は、重要な中間体であり、本発明の別の態様である。
【００７４】
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般に、目的の投与経路および標準の製薬の慣行に即して選択された適切な医薬用賦形剤、希釈剤、または担体と混合して投与されることになる。
【００７５】
たとえば、本発明の化合物は、着香剤または着色剤を含んでいてよい、即時放出、遅延放出、調整放出、持続放出、パルス放出、または制御放出の適用を考えた錠剤、カプセル剤、多粒子（multi-particulates）、ゲル、フィルム、オブル（ovules）、エリキシル、溶液、または懸濁液の形で、経口、バッカル、または舌下投与することができる。本発明の化合物は、急速分散もしくは急速溶解型剤形として、または高エネルギー分散液の形で、またはコーティングされた粒子として投与することもできる。本発明の化合物の適切な製剤は、必要に応じて、コーティングした形態にしても、コーティングしてない形態にしてもよい。
【００７６】
このような固体の医薬組成物、たとえば、錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、グリシン、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、もしくはタピオカデンプン）などの賦形剤、ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウム、ある種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、およびアカシアなどの造粒結合剤を含有していてよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクなどの滑沢剤を含めてもよい。
【００７７】
一般例
錠剤の処方は、通常、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有し得るはずであり、錠剤充填重量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲でよい。１０ｍｇ錠の処方例を以下に例示する。
【００７８】
成分 ％ｗ／ｗ
本発明の化合物 １０．０００＊
ラクトース ６４．１２５
デンプン ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム ３．０００
ステアリン酸マグネシウム １．５００
＊薬物活性に従って調整した量
【００７９】
錠剤は、標準の方法、たとえば、直接圧縮法または湿式もしくは乾式造粒法によって製造する。錠剤コアは、適切な上塗りでコーティングしてもよい。
【００８０】
同様の型の固体組成物を、充填剤としてゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル中に用いてもよい。この点に関して好ましい充填剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシルについては、本発明の化合物を、様々な甘味剤、着香剤、着色物質、または色素、乳化剤および／もしくは懸濁化剤、水、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリンなどの希釈剤、ならびにこれらの混合物と組み合わせることができる。
【００８１】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿管内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、頭蓋内、筋肉内、または皮下に投与することもでき、また、注入またはニードルレス注射技術によって投与してもよい。このような非経口投与では、本発明の化合物は、無菌水溶液の形で最もよく使用され、無菌水溶液は、他の物質、たとえばその溶液を血液と等張性にするのに十分な塩類またはグルコースを含有していてもよい。水溶液は、必要ならば、（好ましくはｐＨ３〜９に）適切に緩衝剤処理すべきである。適切な非経口製剤は、当業者によく知られている標準の製薬技術によって、無菌条件下で容易に製剤される。
【００８２】
ヒトの患者への経口および非経口投与では、本発明の化合物の１日投与量レベルは、通常、（１回分または複数回分で）０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇである。
【００８３】
すなわち、本発明の化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、一時に１つまたは２つ以上での投与向けに１〜５００ｍｇの活性化合物を含有していてよい。何にせよ、医師が、個々の任意の患者に最も適する実際の投与量を決定することになり、その投与量は、特定の患者の年齢、体重、および応答によって様々となる。上記の投与量は、平均的な場合の例である。当然、個々の事例では、より多い、またはより少ない投与量範囲が正当に与えられることがあり、そのような投与量は、本発明の範囲である。当業者ならば、ある状態の治療では、必要または希望に応じて、本発明の化合物を単回投与として服用してよいことがわかるであろう。
【００８４】
本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与することもでき、噴霧剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ［商標］）や１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［商標］）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用し、または使用せずに、乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレーにした形で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーから送達すると好都合である。加圧エアロゾルの場合では、計量された量を送達するための弁を設けることによって、投与量単位を決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノールと噴霧剤の混合物を溶媒として使用する、活性化合物の溶液または懸濁液を含有していてよく、滑沢剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタンをさらに含有していてもよい。吸入器または注入器に使用する（たとえば、ゼラチンでできた）カプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物とラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方してもよい。
【００８５】
あるいは、本発明の化合物は、座剤またはペッサリーの形で投与することができ、またはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または粉剤の形で局所に適用してもよい。本発明の化合物は、たとえば、皮膚パッチを使用して皮膚上にまたは経皮的に投与してもよい。また、肺または直腸の経路によって投与してもよい。
【００８６】
本発明の化合物は、目の経路によって投与してもよい。目への使用では、化合物を、ｐＨを合わせた等張性の無菌生理食塩水中の微細な懸濁液として、または好ましくは、ｐＨを合わせた等張性の無菌生理食塩水の溶液として、場合によって塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤することができる。あるいは、ワセリンなどの軟膏に製剤してもよい。
【００８７】
皮膚への局所的な適用については、本発明の化合物は、たとえば、鉱油、液体パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン混成物、乳化ワックス、および水のうちの１種または複数との混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤することができる。あるいは、たとえば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、ステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの１種または複数からなる混合物に懸濁または溶解させた適切なローションまたはクリームとして製剤してもよい。
【００８８】
本発明の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用してもよい。シクロデキストリンは、薬物分子と包接複合体および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体が形成されると、薬物分子の溶解性、溶解速度、生物学的利用能、および／または安定性が変更されることがある。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に大部分の剤形および投与経路に有用である。薬物との直接の複合体形成の他に、シクロデキストリンは、補助的な添加剤、たとえば、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。α、β、およびγシクロデキストリンが最も一般に使用され、適切な例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【００８９】
本明細書では治療への言及はすべて、治癒的、対症的、および予防的治療を含むものとする。
【００９０】
経口投与が好ましい。
【００９１】
本発明の範囲に含まれるのは、本発明の化合物と１種または複数の追加の治療剤との同時投与からなる実施形態、ならびに本発明の化合物と共に１種または複数の追加の治療剤を含有する組成物である。このような併用療法は、どんな単剤療法にも耐性を有する株に急速に進化し得るＨＩＶおよび同類のレトロウイルスへの感染の予防および／または治療に特に有用である。あるいは、追加の治療剤は、本発明の化合物で治療される疾患の結果として起こり、またはこれに付随する疾患および状態の治療に望ましいものでもよい。たとえば、ＨＩＶまたは同類のレトロウイルス感染の治療では、日和見感染、新生物、および治療を受ける患者の免疫無防備状態の結果として起こる他の状態の付加的な治療に望ましいものでよい。
【００９２】
本発明の好ましい組み合わせには、本発明の化合物と、１種または複数の以下のもの、すなわち、
（ａ）アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジンなどの逆転写酵素阻害剤、
（ｂ）カパビリン（ｃａｐａｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピンなどの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、
（ｃ）インジニビル（ｉｎｄｉｎｉｖｉｒ）、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
（ｄ）ＴＡＫ−７７９やＵＫ−４２７，８５７などのＣＣＲ５拮抗剤、
（ｅ）ＡＭＤ−３１００などのＣＸＣＲ４拮抗剤、
（ｆ）Ｌ−８７０，８１０やＳ−１３６０などのインテグラーゼ阻害剤、
（ｇ）Ｔ−２０などのウイルス融合阻害剤、
（ｈ）トリジビル、ＫＮＩ−２７２、アンプレナビル、ＧＷ−３３９０８、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＫＮＩ−７６４、ＤＰＣ−０８３、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５などの治験薬、
（ｉ）フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールなどの抗真菌剤、または
（ｊ）アジスロマイシンなどの抗菌剤
とによる、同時または連続的な治療が含まれる。
【００９３】
本発明の化合物の逆転写酵素阻害剤としての活性は、以下のアッセイを使用して測定することができる。
【００９４】
［ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害］
大腸菌中で発現させて得た精製組換えＨＩＶ−１逆転写酵素（ＲＴ、酵素番号２．７．７．４９）を使用して、９６ウェルプレートアッセイ系を確立し、Ｐｏｌｙ（ｒＡ）−ｏｌｉｇｏ（ｄＴ）Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ［３Ｈ］−ＳＰＡ酵素アッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＮＫ９０２０）または［３Ｈ］−フラッシュプレート酵素アッセイ系（ＮＥＮ−ＳＭＰ１０３）を製造者の推奨事項に従って使用して、多数のサンプルのアッセイを行う。化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、適切な緩衝液で希釈して、最終ＤＭＳＯ濃度を５％とする。阻害活性は、ＤＭＳＯ対照に対する阻害百分率で示す。化合物が逆転写酵素を５０％阻害する濃度を化合物のＩＣ５０として示す。
【００９５】
実施例１および６の化合物は、上記手順に従って試験したとき、ＩＣ５０値がそれぞれ５４００ナノモルおよび３９１ナノモルであった。
【００９６】
したがって、本発明は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体の調製方法、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体と共に、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物、
（ｉｖ）医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物、
（ｖ）逆転写酵素の阻害剤もしくはモジュレーターとして使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物、
（ｖｉ）ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物、
（ｖｉｉ）逆転写酵素阻害の阻害活性、またはモジュレート活性を有する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用、
（ｖｉｉｉ）ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療向け医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用、
（ｉｘ）ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物の治療有効量投与することを含む方法、ならびに
（ｘｉ）本明細書で開示する、ある種の新規な中間体
を提供する。
【００９７】
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。そこで使用したある種の中間体の合成は、実施例の後の調製例の項で述べる。
【００９８】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合で、企図した構造と整合性があった。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを示す慣例の略語、たとえば、ｓ、すなわち一重線、ｄ、すなわち二重線、ｔ、すなわち三重線、ｑ、すなわち四重線、ｍ、すなわち多重線、ｂｒ、すなわちブロードを用い、テトラメチルシランからの低磁場側百万分比で示す。以下の略語は、すなわち、ＨＲＭＳ：高分解能質量分析、ｈｐｌｃ：高速液体クロマトグラフィー、ｎＯｅ：核オーバーハウザー効果、ｍ．ｐ．：融点、ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム、Ｄ６−ＤＭＳＯ：重水素ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤ：重水素メタノールを使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用されている場合、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣのことであり、Ｒｆは、化合物の移動距離をＴＬＣプレートに面した溶媒の移動距離で割ったものである。
【実施例】
【００９９】
（実施例１）
５−［３−エチル−１−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０１００】
【化４】
調製例５のピラゾール（１０ｍｇ、０．３７ミリモル）と２−クロロピリジン（５５ｍｇ、０．４９ミリモル）とを混合し、１．５時間１４５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。水溶液を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合わせて減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール含有ジクロロメタン（１：９９）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体（３０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１８（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６
【０１０１】
（実施例２〜１０）
次の一般式
【０１０２】
【化５】
の表１の各化合物は、対応するピラゾールおよびハロゲン化アリールを使用して、実施例
１と類似の方法によって調製した。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
（実施例２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１０（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．８（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４７
【０１０５】
（実施例３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２６（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．
【０１０６】
（実施例４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），７．５０（ｍ，８Ｈ），８．７０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３
【０１０７】
（実施例５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０
【０１０８】
（実施例６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６９
【０１０９】
（実施例７）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４７
【０１１０】
（実施例８）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５２
【０１１１】
（実施例９）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ０−ｄ６）：δ １．１０（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６
【０１１２】
（実施例１０）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．５（ｓ，３Ｈ），８．４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３
【０１１３】
（実施例１１）
５−［３−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０１１４】
【化６】
調製例１０のシリルエーテル（３２ｍｇ、０．０７ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７２μｌ、０．０７ミリモル）を加え、混合物を１．５時間攪拌した。追加の量のフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３３μｌ、０．０３ミリモル）を加え、混合物をさらに４５分間攪拌した。ブラインおよびジクロロメタンを加え、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール含有ジクロロメタン（２：９８〜３．５：９６．５の勾配）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油（２１ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１８（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．
【０１１５】
（調製例１）
１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン
【０１１６】
【化７】
３，５−ジブロモフルオロベンゼン（５．００ｇ、１９．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気中にて０℃でナトリウムメトキシド（メタノール中４．５Ｍ溶液、８．８０ｍｌ、４１．０ミリモル）を滴下した。反応液を室温に温め、１時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、水（３×３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色の固体（５．１３ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．７９（ｓ，３Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＴＳ＋ ２６６［Ｍ＋Ｈ］ ＋
【０１１７】
（調製例２）
３，５−ジシアノメトキシベンゼン
【０１１８】
【化８】
調製例１の臭化物（３８．０ｇ、１４３ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９．３ｇ、１６．８ミリモル）、およびシアン化亜鉛（２０．０ｇ、１７２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気中にて室温でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．５３ｇ、７．１５ミリモル）を一度に加えた。反応液を１００℃で１４時間加熱し、室温に冷却した。水（１５００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）での抽出にかけた。有機物を合わせて濾過し、濾液を水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる固体をトルエン（１０００ｍｌ）で摩砕して、標題化合物（１８．０ｇ）を黄褐色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８３（３Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
【０１１９】
（調製例３）
３，５−ジシアノヒドロキシベンゼン
【０１２０】
【化９】
三塩化アルミニウム（３２．４ｇ、２４３ミリモル）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に懸濁させた攪拌懸濁液に、窒素雰囲気中にて０℃で調製例２のエーテル（９．６０ｇ、６０．７ミリモル）を少量ずつ加えた。懸濁液を４５℃で６日間攪拌し、次いで室温に冷却し、氷上に注いだ（４５０ｍｌ）。濃塩酸（４５０ｍｌ）を滴下し、得られた懸濁液を室温で１０分間攪拌した。生成した固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、標題化合物を黄褐色の固体（７．８３ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ）．
【０１２１】
（調製例４）
２−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
【０１２２】
【化１０】
２−クロロ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（２０ｇ、１２１．５ミリモル）のアセトン（１００ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気中で、アセトン（４００ｍｌ）中の調製例３のフェノール（１７．５ｇ、１２１．５ミリモル）および炭酸セシウム（４３．５ｇ、１３３．６ミリモル）に加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで２．５時間加熱還流した。水を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残りの水溶液をジクロロメタン（３×３００ｍｌ）での抽出にかけ、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの橙色の油を予めシリカゲルに吸着させ、次いで酢酸エチル含有ペンタン（２０：８０〜８０：２０の勾配）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体（２７ｇ）として得た。
Ｍ．ｐ．９３−９５℃
実測値；Ｃ，６１．５７；Ｈ，４．５４；Ｎ，１０．０６；Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ４計算値Ｃ，６１．７６；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．２９％．
【０１２３】
（調製例５）
５−（３−エチル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−イソフタロニトリル
【０１２４】
【化１１】
調製例４のエステル（４ｇ、１４．７ミリモル）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解させ、メチルヒドラジン（０．８７ｍｌ、１６．２ミリモル）を加えた。混合物を窒素雰囲気中にて室温で３時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物をピンク色の固体（２．７５ｇ）として得た。
Ｍ．ｐ．２３５−ｄｅｃ
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋ ２６９［Ｍ＋Ｈ］ ＋
【０１２５】
（調製例６）
５−［１−（２−シアノ−エチル）−３−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０１２６】
【化１２】
標題化合物は、調製例４のエステルと３−ヒドラジノ−プロピオニトリルとから、調製例５に記載のものと類似の手順に従って５７％の収率で得た。
Ｍ．ｐ．２０３．５−２０４．５℃
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
（調製例７）
５−［３−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０１２８】
【化１３】
標題化合物は、調製例４のエステルと２−ヒドラジノ−エタノールとから、調製例５に記載のものと類似の手順に従って７３％の収率で得た。
Ｍ．ｐ．２０３．５−２０４．５℃
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ−Ｈ］−
【０１２９】
（調製例８）
５−（１−ベンジル−３−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−イソフタロニトリル
【０１３０】
【化１４】
標題化合物は、調製例４のエステルとベンジルヒドラジンとから、調製例５に記載のものと類似の手順に従って５２％の収率で得た。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
（調製例９）
５−｛１−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ｝−イソフタロニトリル
【０１３２】
【化１５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（５．６ｍｌ、４０．３ミリモル）中の調製例７のアルコール（４．０ｇ、１３．４ミリモル）の溶液に、塩化ｔ−ブチル−ジメチル−シリル（２．４ｇ、１６．１ミリモル）を加えた。混合物を窒素雰囲気中にて室温で３時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．６ｇ）を得た。
Ｍ．ｐ．２０３．５−２０４．５℃
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
（調製例１０）
５−［１−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−エチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０１３４】
【化１６】
調製例９のピラゾール（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）と２−クロロピリジン（５４ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物を２時間１５０℃に加熱し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を減圧下で蒸発にかけ、残渣をメタノール含有ジクロロメタンを溶離液として使用する（２：９８）シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋ ５１２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール誘導体、医薬としてのその使用、それを含有する組成物、その調製方法、およびその方法で使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
逆転写酵素は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染生活環に関与している。この酵素の機能を妨げる化合物は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの、ＨＩＶおよび遺伝的に関係のあるレトロウイルスによって引き起こされる状態の治療において有用性を示している。このウイルスは、突然変異して、既知のモジュレーターの効果に対して抵抗性になることができるので、ＨＩＶ逆転写酵素の新しくより良好なモジュレーター、特に阻害剤が絶えず求められている。
【０００３】
米国特許第３，３０３，２００号のＮ（ヒドロキシエチル）ピラゾール誘導体類は、抗ウイルス活性があるとされている。Ｎ−フェニルピラゾール類（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、１０３４頁）、ＣおよびＳ結合型アリールピラゾール類（ＷＯ０２／０４４２４）、およびＯおよびＳのアリール結合が窒素原子に隣接しているＯおよびＳ結合型アリールピラゾール類（ＷＯ０２／３０９０７）を含むいくつかのピラゾールが、逆転写酵素阻害剤として開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、次式（Ｉ）の化合物
【０００５】
【化１】
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体
［式中、
Ｒ１は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、５員または６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれ、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳｏｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、あるいは、２個のＲ５基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらの２個の基は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルを表し、前記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄ヘテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ９は、（ｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１個の酸素もしく硫黄へテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜７員複素環であり、前記複素環基は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、または−ＣＮで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
ｘは、０、１、または２である］が提供される。
【０００６】
上記の定義では、ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。別段の記述がない限り、必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、およびアルコキシ基は、鎖が枝分かれしていなくても、枝分かれしていてもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。アルケニルの例には、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチルプロペン−１−イル、または２−メチルプロペン−３−イルが含まれる。アルキニルの例には、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−１−イルが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、２，２−プロピレン、および１，３−プロピレンが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。Ｒ１およびＲ２が一緒になる場合、これらは、これらが結合しているピラゾール環の窒素原子および炭素原子と共に、５員または６員環を形成する。複素環基Ｒ８またはＲ９が酸素、硫黄、もしくは窒素へテロ原子に結合している場合、複素環基Ｒ８またはＲ９は、環上炭素原子を介して結合していなければならない。さらに、複素環基Ｒ９が酸素、硫黄、もしくは窒素ヘテロ原子に結合している場合、複素環基Ｒ９は、環状へテロ原子に隣接していない環状炭素原子を介して結合していなければならない。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸の付加塩および塩基の塩が含まれる。
【０００８】
適切な酸の付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものであり、その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カムシル酸塩、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エシラート、メシラート、マロン酸塩、オロト酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エシラート、およびパモ酸塩である。
【０００９】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものであり、その例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コリン、ジオールアミン、オールアミン、アルギニン、グリシン、トロメタミン、ベンザチン、リジン、メグルミン、およびジエチルアミンの塩である。
【００１０】
適切な塩の概説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻、１〜１９頁、１９７７年、およびＢｉｇｈｌｅｙら、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ、米ニューヨーク、１９９６年、第１３巻、４５３〜４９７頁を参照されたい。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物には、その水和物が含まれる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、化合物中の官能基のいずれかを変更して、薬学的に許容できるその誘導体にしてもよい。そのような誘導体の例は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ、第１９巻、第９号、１９８３年、４９９〜５３８頁；Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３１章、３０６〜３１６頁；およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年、第１章に記載されており（これらの開示における文書を参照により本明細書に援用する）、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カルバミン酸エステル、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールが含まれる。
【００１３】
本発明は、すべての幾何異性、互変異性、および光学異性の形態、ならびにその各混合物（たとえば、ラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての異性体、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む。
【００１４】
ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術、たとえば、化合物の立体異性体混合物を分別結晶化、クロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にかけることによって実現できる。化合物の個々の鏡像異性体は、光学的に純粋な対応する中間体から調製することも、あるいは対応するラセミ化合物を適切なキラル担体を使用するＨＰＬＣにかけるなどの分割によって調製することも、あるいは対応するラセミ化合物を光学活性のある適切な酸もしくは塩基と適宜反応させて生成させたジアステレオ異性体の塩を分別晶出にかけて調製することもできる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体は、１種以上の形態に結晶化する能力、すなわち、多形性として知られている特性を有していてもよく、そのようなすべての多形性の形態（「多形体」）を本発明の範囲に含める。多形は、一般に、温度もしくは圧力、またはその両方の変化に対する応答として生じることがあり、結晶化プロセスが様々であることに起因することもある。多形は、様々な物理的性質によって区別することができ、通常、化合物のｘ線回折パターン、溶解性挙動、および融点が多形の区別に使用される。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、および誘導体、それらの異性体、ならびにそれらの多形体を以下では本発明の化合物と呼ぶ。
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物である。
【００１８】
好ましくは、Ｒ１は、（ｉ）１〜２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素へテロ原子と１個の酸素ヘテロ原子もしくは１個の硫黄ヘテロ原子を含む、５もしくは６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＲ１１で置換されていてもよい。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１は、（ｉ）１〜２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素へテロ原子および１個の硫黄へテロ原子を含む、５もしくは６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＲ１１で置換されていてもよい。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１は、（ｉ）１〜２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子を含む、５もしくは６員芳香族複素環基であり、前記複素環基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェノキシ、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されていてもよい。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはチアゾリルであり、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシフェノキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、またはＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）で置換されていてもよい。
【００２２】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＲ９であり、前記のフェニル、ベンジル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよい。
【００２３】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、または−ＣＮで置換されていてもよい。
【００２４】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはベンジルであり、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、−ＣＮによって置換されていてもよい。
【００２５】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよい。
【００２６】
好ましくは、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ４は、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいフェニルである。
【００３０】
好ましくは、Ｒ４は、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ４は、−ＣＮで置換されているフェニルである。
【００３２】
好ましくは、Ｒ４は、３，５−ジシアノフェニルである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ８は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００３４】
好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００３５】
好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それぞれ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
【００３６】
好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それぞれ、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはメチルで置換されていてもよい。
【００３７】
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはジアゼピニルであり、それぞれ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、または−ＣＮで置換されていてもよい。
【００３８】
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、それぞれ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、または−ＣＮで置換されていてもよい。
【００３９】
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、ヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、−ＯＲ５または−ＮＲ５ＣＯＲ５で置換されていてもよい。
【００４０】
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、それぞれ、−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＯＣＨ３によって置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、−ＯＣＨ３または−ＮＨＣＯＣＨ３で置換されていてもよい。
【００４１】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４３】
好ましくは、Ｒ１０は、テトラヒドロフラニル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、または−ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されているフェニルである。
【００４５】
好ましくは、Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、または−ＯＲ５で置換されているフェニルである。
【００４６】
好ましくは、Ｒ１１は、−ＯＲ５で置換されているフェニルである。
【００４７】
好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシで置換されているフェニルである。
【００４８】
好ましい本発明による化合物群には、上で示した個々の置換基の好ましい定義の組合せがすべて含まれる。
【００４９】
好ましい本発明の化合物は、
５−［３−エチル−１−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル、すなわち実施例６の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体である。
【００５０】
本発明の化合物は、効力、作用時間、薬物動態、活性スペクトル、副作用プロフィール、溶解性、化学安定性などのいくつかの有用な性質またはこれらを兼ね備えた性質に関して、従来技術に優る利点を備え得る。
【００５１】
本発明の化合物は、構造が類似した化合物を調製するための当業界で知られているどんな方法で調製してもよい。本発明の化合物は、以下の方法の中で記載する手順によって、あるいは実施例に記載の詳細な方法によって、あるいはそのどちらかと類似の方法によって調製することができる。本発明は、本発明の化合物を調製するためのこれらの方法のいずれか１種または複数、ならびにそこで使用する新規な任意の中間体も含む。
【００５２】
以下の方法では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、別段の記述がない限り、式（Ｉ）の化合物について前に規定したとおりであり、Ｒａは、低級アルキル基（たとえばメチル）などのアルキル基である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。
【００５４】
スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、通常の条件下で式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）のアルコールと反応させて調製することができる。この反応は、遷移金属触媒などの触媒、好ましくはパラジウム触媒（たとえば、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ））の存在下、極性の非プロトン溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒の存在下、周囲温度から５０℃付近などの高い温度下、一酸化炭素などの不活性雰囲気中、かつ３４５ｋＰａ付近などの上昇させた圧力下で実施すると好都合である。
【００５５】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、そのヒドロキシ基を誘導体化して脱離基（Ｌｇ）にすることによって、調製することができる。Ｌｇは、スルホン酸エステル基、（たとえば、トリフルオロメタンスルホン酸エステル）などの反応性のエステル基とすると好都合である。この反応は、スルホン酸アミド（たとえば、フェニルトリフルアミド）などの誘導体化剤（ｄｅｒｉｖａｔｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、トリアルキルアミン塩基（たとえば、トリエチルアミン）などの塩基、ハロゲン化アルカン（たとえば、ジクロロメタン）などの溶媒の存在下、かつ周囲温度などの、周囲温度から高い温度で実施すると好都合である。
【００５６】
【化２】
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）のヒドラジンまたはその塩もしくは水和物とを反応させて調製することができる。この反応は、プロトン性溶媒（たとえば、酢酸）などの溶媒中、周囲温度などの、周囲温度から高い温度下で、場合によって酸（たとえば、酢酸）、または第３級アミン（たとえば、トリエチルアミン）などの塩基の存在下で実施すると好都合である。
【００５８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）のアルコールとを反応させて調製することができる。この反応は、極性溶媒（たとえば、アセトン）などの溶媒、無機塩基などの塩基、好ましくは金属炭酸塩（たとえば、炭酸カリウムや炭酸セシウム）、場合によってヨウ化ナトリウムやヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの求核性触媒の存在下、かつ高い温度（たとえば、還流条件下）などの、周囲温度から高い温度下で実施すると好都合である。
【００５９】
式（ＩＸ）のクロロケトエステルは、市販され、文献中で知られており、または従来の方法（たとえば、たとえば塩化スルホニルを使用する対応するケトエステルの塩素化）によって調製することができる。
【００６０】
スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、通常の条件下で、式（ＩＩＩ）のアルコールと式（ＩＩ）の化合物とを反応させて調製することもできる。この反応は、無機塩基などの塩基、好ましくは金属炭酸塩（たとえば、炭酸カリウム）、場合によって極性の非プロトン性溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）などの溶媒、場合によって銅（Ｉ）触媒などの触媒の存在下、かつ高い温度（たとえば、還流条件）などの、周囲温度から高い温度で実施すると好都合である。
【００６１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、光延反応によって与えられるように、脱水条件下で式（ＩＶ）のアルコールと反応させて調製することもできる。この反応は、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン、エーテルなどの溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン）の存在下、かつ０℃などの、低い温度から周囲温度下で実施すると好都合である。
【００６２】
Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物は、通常の条件下で次式（Ｘ）の化合物
【００６３】
【化３】
から調製することができる。無機酸塩化物（たとえば、ＰＯＣｌ３）などの無機酸ハロゲン化物、場合によって極性の非プロトン溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒の存在下、かつ周囲温度などの、低い温度から周囲温度で反応を実施すると好都合である。
【００６４】
式（Ｘ）の化合物は、必要な変更を加えて上述の経路を使用して調製することができる。
【００６５】
当業者ならば、多くの場合、たとえば、以下の相互変換を含む官能基の変換によって、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換できることがわかるであろう。
【００６６】
Ｒ２が任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＨである式（Ｉ）の化合物から、アルキル化剤との反応によって調製することができる。適切なアルキル化剤には、ブロモアセトニトリル、４−クロロアセト酢酸エチル、ブロモ酢酸メチル、およびクロロエチルアミン塩酸塩が含まれる。アルキル化は、アルコール（たとえば、エタノール）や極性の非プロトン溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適切な溶媒、金属水素化物（たとえば、水素化ナトリウム）や金属アルコキシド（たとえば、ナトリウムエトキシド）などの塩基の存在下、かつ還流条件下などの、周囲温度から高い温度で実施すると好都合である。
【００６７】
Ｒ２またはＲ３がヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２またはＲ３がエステル基を含む対応する式（Ｉ）の化合物から、還元によって調製することができる。この還元は、エーテル（たとえば、ジエチルエーテル）などの溶媒中にて、−７８℃〜０℃などの低い温度で、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物剤によって実施すると好都合である。
【００６８】
Ｒ２またはＲ３が式Ｒ８およびＲ９の複素環で置換されている式（Ｉ）の化合物は、技術者によく知られている標準の複素環生成反応によって調製することができる（たとえば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版、Ｇｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、第１〜１１巻を参照のこと）。
【００６９】
Ｒ３が−ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ５である対応する式（Ｉ）の化合物の加水分解によって調製することができる。この反応は、アルコール（たとえば、エタノール水溶液）やエーテル（たとえば、１，４−ジオキサン水溶液）などの溶媒の存在下、かつ金属水酸化物（たとえば、水酸化ナトリウム）などの塩基の存在下で実施すると好都合である。当業者ならば、このような酸を、アンモニア、およびカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適切なカップリング剤と反応させて第１級アミドに変換できること、ならびにこのような第１級アミドを、次いで塩化ホスホリルなどの適切な脱水剤で脱水してニトリルに変換できることがわかるであろう。
【００７０】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化剤を使用するハロゲン化によって、Ｒ３が、（ブロモなどの）ハロで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。この反応は、ハロアルカン（たとえば、ジクロロメタン）などの溶媒の存在下、かつ周囲温度で実施すると好都合である。適切なハロゲン化剤には、ハロゲン（たとえば、臭素）またはＮ−ハロスクシンイミド（たとえば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）が含まれる。
【００７１】
−ＯＨ、−ＮＨ−、または−ＮＨ２基を含む式（Ｉ）の化合物は、それぞれ−ＯＰ１、−ＮＰ１−、または−ＮＨＰ１基（ここで、基Ｐ１は適切な保護基である）を含む対応する化合物の脱保護によって調製することができる。適切な保護基の例は、当業者ならばわかるであろう。たとえば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第２版）、１９９１年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照されたい。このような−ＯＰ１、−ＮＰ１−、または−ＮＨＰ１基を含む化合物は、必要な変更を加えて上述の経路を使用して調製することができる。
【００７２】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、および（ＶＩ）の化合物と（ＶＩＩＩ）は、市販されており、文献で知られており、または以下の調製例で記載のものなどの、当業者によく知られている方法によって容易に調製される。
【００７３】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、または（Ｘ）の化合物は、重要な中間体であり、本発明の別の態様である。
【００７４】
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般に、目的の投与経路および標準の製薬の慣行に即して選択された適切な医薬用賦形剤、希釈剤、または担体と混合して投与されることになる。
【００７５】
たとえば、本発明の化合物は、着香剤または着色剤を含んでいてよい、即時放出、遅延放出、調整放出、持続放出、パルス放出、または制御放出の適用を考えた錠剤、カプセル剤、多粒子（multi-particulates）、ゲル、フィルム、オブル（ovules）、エリキシル、溶液、または懸濁液の形で、経口、バッカル、または舌下投与することができる。本発明の化合物は、急速分散もしくは急速溶解型剤形として、または高エネルギー分散液の形で、またはコーティングされた粒子として投与することもできる。本発明の化合物の適切な製剤は、必要に応じて、コーティングした形態にしても、コーティングしてない形態にしてもよい。
【００７６】
このような固体の医薬組成物、たとえば、錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、グリシン、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、もしくはタピオカデンプン）などの賦形剤、ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウム、ある種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、およびアカシアなどの造粒結合剤を含有していてよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクなどの滑沢剤を含めてもよい。
【００７７】
一般例
錠剤の処方は、通常、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有し得るはずであり、錠剤充填重量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲でよい。１０ｍｇ錠の処方例を以下に例示する。
【００７８】
成分 ％ｗ／ｗ
本発明の化合物 １０．０００＊
ラクトース ６４．１２５
デンプン ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム ３．０００
ステアリン酸マグネシウム １．５００
＊薬物活性に従って調整した量
【００７９】
錠剤は、標準の方法、たとえば、直接圧縮法または湿式もしくは乾式造粒法によって製造する。錠剤コアは、適切な上塗りでコーティングしてもよい。
【００８０】
同様の型の固体組成物を、充填剤としてゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル中に用いてもよい。この点に関して好ましい充填剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシルについては、本発明の化合物を、様々な甘味剤、着香剤、着色物質、または色素、乳化剤および／もしくは懸濁化剤、水、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリンなどの希釈剤、ならびにこれらの混合物と組み合わせることができる。
【００８１】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿管内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、頭蓋内、筋肉内、または皮下に投与することもでき、また、注入またはニードルレス注射技術によって投与してもよい。このような非経口投与では、本発明の化合物は、無菌水溶液の形で最もよく使用され、無菌水溶液は、他の物質、たとえばその溶液を血液と等張性にするのに十分な塩類またはグルコースを含有していてもよい。水溶液は、必要ならば、（好ましくはｐＨ３〜９に）適切に緩衝剤処理すべきである。適切な非経口製剤は、当業者によく知られている標準の製薬技術によって、無菌条件下で容易に製剤される。
【００８２】
ヒトの患者への経口および非経口投与では、本発明の化合物の１日投与量レベルは、通常、（１回分または複数回分で）０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇである。
【００８３】
すなわち、本発明の化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、一時に１つまたは２つ以上での投与向けに１〜５００ｍｇの活性化合物を含有していてよい。何にせよ、医師が、個々の任意の患者に最も適する実際の投与量を決定することになり、その投与量は、特定の患者の年齢、体重、および応答によって様々となる。上記の投与量は、平均的な場合の例である。当然、個々の事例では、より多い、またはより少ない投与量範囲が正当に与えられることがあり、そのような投与量は、本発明の範囲である。当業者ならば、ある状態の治療では、必要または希望に応じて、本発明の化合物を単回投与として服用してよいことがわかるであろう。
【００８４】
本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与することもでき、噴霧剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ［商標］）や１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［商標］）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用し、または使用せずに、乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレーにした形で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーから送達すると好都合である。加圧エアロゾルの場合では、計量された量を送達するための弁を設けることによって、投与量単位を決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノールと噴霧剤の混合物を溶媒として使用する、活性化合物の溶液または懸濁液を含有していてよく、滑沢剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタンをさらに含有していてもよい。吸入器または注入器に使用する（たとえば、ゼラチンでできた）カプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物とラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方してもよい。
【００８５】
あるいは、本発明の化合物は、座剤またはペッサリーの形で投与することができ、またはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または粉剤の形で局所に適用してもよい。本発明の化合物は、たとえば、皮膚パッチを使用して皮膚上にまたは経皮的に投与してもよい。また、肺または直腸の経路によって投与してもよい。
【００８６】
本発明の化合物は、目の経路によって投与してもよい。目への使用では、化合物を、ｐＨを合わせた等張性の無菌生理食塩水中の微細な懸濁液として、または好ましくは、ｐＨを合わせた等張性の無菌生理食塩水の溶液として、場合によって塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤することができる。あるいは、ワセリンなどの軟膏に製剤してもよい。
【００８７】
皮膚への局所的な適用については、本発明の化合物は、たとえば、鉱油、液体パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン混成物、乳化ワックス、および水のうちの１種または複数との混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤することができる。あるいは、たとえば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、ステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの１種または複数からなる混合物に懸濁または溶解させた適切なローションまたはクリームとして製剤してもよい。
【００８８】
本発明の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用してもよい。シクロデキストリンは、薬物分子と包接複合体および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体が形成されると、薬物分子の溶解性、溶解速度、生物学的利用能、および／または安定性が変更されることがある。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に大部分の剤形および投与経路に有用である。薬物との直接の複合体形成の他に、シクロデキストリンは、補助的な添加剤、たとえば、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。α、β、およびγシクロデキストリンが最も一般に使用され、適切な例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【００８９】
本明細書では治療への言及はすべて、治癒的、対症的、および予防的治療を含むものとする。
【００９０】
経口投与が好ましい。
【００９１】
本発明の範囲に含まれるのは、本発明の化合物と１種または複数の追加の治療剤との同時投与からなる実施形態、ならびに本発明の化合物と共に１種または複数の追加の治療剤を含有する組成物である。このような併用療法は、どんな単剤療法にも耐性を有する株に急速に進化し得るＨＩＶおよび同類のレトロウイルスへの感染の予防および／または治療に特に有用である。あるいは、追加の治療剤は、本発明の化合物で治療される疾患の結果として起こり、またはこれに付随する疾患および状態の治療に望ましいものでもよい。たとえば、ＨＩＶまたは同類のレトロウイルス感染の治療では、日和見感染、新生物、および治療を受ける患者の免疫無防備状態の結果として起こる他の状態の付加的な治療に望ましいものでよい。
【００９２】
本発明の好ましい組み合わせには、本発明の化合物と、１種または複数の以下のもの、すなわち、
（ａ）アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジンなどの逆転写酵素阻害剤、
（ｂ）カパビリン（ｃａｐａｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピンなどの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、
（ｃ）インジニビル（ｉｎｄｉｎｉｖｉｒ）、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
（ｄ）ＴＡＫ−７７９やＵＫ−４２７，８５７などのＣＣＲ５拮抗剤、
（ｅ）ＡＭＤ−３１００などのＣＸＣＲ４拮抗剤、
（ｆ）Ｌ−８７０，８１０やＳ−１３６０などのインテグラーゼ阻害剤、
（ｇ）Ｔ−２０などのウイルス融合阻害剤、
（ｈ）トリジビル、ＫＮＩ−２７２、アンプレナビル、ＧＷ−３３９０８、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＫＮＩ−７６４、ＤＰＣ−０８３、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５などの治験薬、
（ｉ）フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールなどの抗真菌剤、または
（ｊ）アジスロマイシンなどの抗菌剤
とによる、同時または連続的な治療が含まれる。
【００９３】
本発明の化合物の逆転写酵素阻害剤としての活性は、以下のアッセイを使用して測定することができる。
【００９４】
［ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害］
大腸菌中で発現させて得た精製組換えＨＩＶ−１逆転写酵素（ＲＴ、酵素番号２．７．７．４９）を使用して、９６ウェルプレートアッセイ系を確立し、Ｐｏｌｙ（ｒＡ）−ｏｌｉｇｏ（ｄＴ）Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ［３Ｈ］−ＳＰＡ酵素アッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＮＫ９０２０）または［３Ｈ］−フラッシュプレート酵素アッセイ系（ＮＥＮ−ＳＭＰ１０３）を製造者の推奨事項に従って使用して、多数のサンプルのアッセイを行う。化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、適切な緩衝液で希釈して、最終ＤＭＳＯ濃度を５％とする。阻害活性は、ＤＭＳＯ対照に対する阻害百分率で示す。化合物が逆転写酵素を５０％阻害する濃度を化合物のＩＣ５０として示す。
【００９５】
実施例１および６の化合物は、上記手順に従って試験したとき、ＩＣ５０値がそれぞれ５４００ナノモルおよび３９１ナノモルであった。
【００９６】
したがって、本発明は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体の調製方法、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体と共に、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物、
（ｉｖ）医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物、
（ｖ）逆転写酵素の阻害剤もしくはモジュレーターとして使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物、
（ｖｉ）ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物、
（ｖｉｉ）逆転写酵素阻害の阻害活性、またはモジュレート活性を有する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用、
（ｖｉｉｉ）ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療向け医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用、
（ｉｘ）ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物の治療有効量投与することを含む方法、ならびに
（ｘｉ）本明細書で開示する、ある種の新規な中間体
を提供する。
【００９７】
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。そこで使用したある種の中間体の合成は、実施例の後の調製例の項で述べる。
【００９８】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合で、企図した構造と整合性があった。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを示す慣例の略語、たとえば、ｓ、すなわち一重線、ｄ、すなわち二重線、ｔ、すなわち三重線、ｑ、すなわち四重線、ｍ、すなわち多重線、ｂｒ、すなわちブロードを用い、テトラメチルシランからの低磁場側百万分比で示す。以下の略語は、すなわち、ＨＲＭＳ：高分解能質量分析、ｈｐｌｃ：高速液体クロマトグラフィー、ｎＯｅ：核オーバーハウザー効果、ｍ．ｐ．：融点、ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム、Ｄ６−ＤＭＳＯ：重水素ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤ：重水素メタノールを使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用されている場合、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣのことであり、Ｒｆは、化合物の移動距離をＴＬＣプレートに面した溶媒の移動距離で割ったものである。
【実施例】
【００９９】
（実施例１）
５−［３−エチル−１−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０１００】
【化４】
調製例５のピラゾール（１０ｍｇ、０．３７ミリモル）と２−クロロピリジン（５５ｍｇ、０．４９ミリモル）とを混合し、１．５時間１４５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。水溶液を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合わせて減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール含有ジクロロメタン（１：９９）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体（３０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１８（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６
【０１０１】
（実施例２〜１０）
次の一般式
【０１０２】
【化５】
の表１の各化合物は、対応するピラゾールおよびハロゲン化アリールを使用して、実施例
１と類似の方法によって調製した。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
（実施例２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１０（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．８（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４７
【０１０５】
（実施例３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２６（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．
【０１０６】
（実施例４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），７．５０（ｍ，８Ｈ），８．７０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３
【０１０７】
（実施例５）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０
【０１０８】
（実施例６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６９
【０１０９】
（実施例７）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４７
【０１１０】
（実施例８）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５２
【０１１１】
（実施例９）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ０−ｄ６）：δ １．１０（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６
【０１１２】
（実施例１０）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．５（ｓ，３Ｈ），８．４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３
【０１１３】
（実施例１１）
５−［３−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０１１４】
【化６】
調製例１０のシリルエーテル（３２ｍｇ、０．０７ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７２μｌ、０．０７ミリモル）を加え、混合物を１．５時間攪拌した。追加の量のフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３３μｌ、０．０３ミリモル）を加え、混合物をさらに４５分間攪拌した。ブラインおよびジクロロメタンを加え、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール含有ジクロロメタン（２：９８〜３．５：９６．５の勾配）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油（２１ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１８（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７６．
【０１１５】
（調製例１）
１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン
【０１１６】
【化７】
３，５−ジブロモフルオロベンゼン（５．００ｇ、１９．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気中にて０℃でナトリウムメトキシド（メタノール中４．５Ｍ溶液、８．８０ｍｌ、４１．０ミリモル）を滴下した。反応液を室温に温め、１時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、水（３×３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色の固体（５．１３ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．７９（ｓ，３Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＴＳ＋ ２６６［Ｍ＋Ｈ］ ＋
【０１１７】
（調製例２）
３，５−ジシアノメトキシベンゼン
【０１１８】
【化８】
調製例１の臭化物（３８．０ｇ、１４３ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９．３ｇ、１６．８ミリモル）、およびシアン化亜鉛（２０．０ｇ、１７２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気中にて室温でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．５３ｇ、７．１５ミリモル）を一度に加えた。反応液を１００℃で１４時間加熱し、室温に冷却した。水（１５００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）での抽出にかけた。有機物を合わせて濾過し、濾液を水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる固体をトルエン（１０００ｍｌ）で摩砕して、標題化合物（１８．０ｇ）を黄褐色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８３（３Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
【０１１９】
（調製例３）
３，５−ジシアノヒドロキシベンゼン
【０１２０】
【化９】
三塩化アルミニウム（３２．４ｇ、２４３ミリモル）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に懸濁させた攪拌懸濁液に、窒素雰囲気中にて０℃で調製例２のエーテル（９．６０ｇ、６０．７ミリモル）を少量ずつ加えた。懸濁液を４５℃で６日間攪拌し、次いで室温に冷却し、氷上に注いだ（４５０ｍｌ）。濃塩酸（４５０ｍｌ）を滴下し、得られた懸濁液を室温で１０分間攪拌した。生成した固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、標題化合物を黄褐色の固体（７．８３ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ）．
【０１２１】
（調製例４）
２−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
【０１２２】
【化１０】
２−クロロ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（２０ｇ、１２１．５ミリモル）のアセトン（１００ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気中で、アセトン（４００ｍｌ）中の調製例３のフェノール（１７．５ｇ、１２１．５ミリモル）および炭酸セシウム（４３．５ｇ、１３３．６ミリモル）に加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで２．５時間加熱還流した。水を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残りの水溶液をジクロロメタン（３×３００ｍｌ）での抽出にかけ、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残りの橙色の油を予めシリカゲルに吸着させ、次いで酢酸エチル含有ペンタン（２０：８０〜８０：２０の勾配）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体（２７ｇ）として得た。
Ｍ．ｐ．９３−９５℃
実測値；Ｃ，６１．５７；Ｈ，４．５４；Ｎ，１０．０６；Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ４計算値Ｃ，６１．７６；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．２９％．
【０１２３】
（調製例５）
５−（３−エチル−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−イソフタロニトリル
【０１２４】
【化１１】
調製例４のエステル（４ｇ、１４．７ミリモル）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解させ、メチルヒドラジン（０．８７ｍｌ、１６．２ミリモル）を加えた。混合物を窒素雰囲気中にて室温で３時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物をピンク色の固体（２．７５ｇ）として得た。
Ｍ．ｐ．２３５−ｄｅｃ
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋ ２６９［Ｍ＋Ｈ］ ＋
【０１２５】
（調製例６）
５−［１−（２−シアノ−エチル）−３−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０１２６】
【化１２】
標題化合物は、調製例４のエステルと３−ヒドラジノ−プロピオニトリルとから、調製例５に記載のものと類似の手順に従って５７％の収率で得た。
Ｍ．ｐ．２０３．５−２０４．５℃
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
（調製例７）
５−［３−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０１２８】
【化１３】
標題化合物は、調製例４のエステルと２−ヒドラジノ−エタノールとから、調製例５に記載のものと類似の手順に従って７３％の収率で得た。
Ｍ．ｐ．２０３．５−２０４．５℃
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｍ−Ｈ］−
【０１２９】
（調製例８）
５−（１−ベンジル−３−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−イソフタロニトリル
【０１３０】
【化１４】
標題化合物は、調製例４のエステルとベンジルヒドラジンとから、調製例５に記載のものと類似の手順に従って５２％の収率で得た。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
（調製例９）
５−｛１−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ｝−イソフタロニトリル
【０１３２】
【化１５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（５．６ｍｌ、４０．３ミリモル）中の調製例７のアルコール（４．０ｇ、１３．４ミリモル）の溶液に、塩化ｔ−ブチル−ジメチル−シリル（２．４ｇ、１６．１ミリモル）を加えた。混合物を窒素雰囲気中にて室温で３時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．６ｇ）を得た。
Ｍ．ｐ．２０３．５−２０４．５℃
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
（調製例１０）
５−［１−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−エチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【０１３４】
【化１６】
調製例９のピラゾール（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）と２−クロロピリジン（５４ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物を２時間１５０℃に加熱し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を減圧下で蒸発にかけ、残渣をメタノール含有ジクロロメタンを溶離液として使用する（２：９８）シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ＋ ５１２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）の化合物
【化１】
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体
［式中、
Ｒ１は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、５員または６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれ、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳｏｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、あるいは、２個のＲ５基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらの２個の基は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルを表し、前記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ９は、（ｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜７員複素環であり、前記複素環基は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、または−ＣＮで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
ｘは、０、１、または２である］。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体を、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３】
１種または複数の追加の治療剤を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
逆転写酵素の阻害剤またはモジュレーターとして使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
逆転写酵素の阻害活性またはモジュレート活性を有する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは薬学的に許容できる誘導体の調製方法であって、
（Ａ）式（Ｖ）の化合物
【化２】
と式（ＩＶ）のアルコール、すなわちＲ１−ＯＨ（ＩＶ）との通常の条件下での反応、
（Ｂ）式（ＩＩＩ）のアルコール
【化３】
と式（ＩＩ）の化合物、すなわちＬｇ−Ｒ１（ＩＩ）との通常の条件下での反応、
（Ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）のアルコールとの脱水条件下での反応、
（Ｄ）Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物の調製については、式（Ｘ）の化合物
【化４】
の通常の条件下でのハロゲン化、
（Ｅ）式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への相互変換、または
（Ｆ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体の脱保護を含み、さらに
プロセス（Ａ）〜（Ｆ）のいずれか１プロセスによって調製された式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体に変換してもよい方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｘ）の化合物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物
【化１】
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、または誘導体
［式中、
Ｒ１は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、５員または６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ４は、３，５−ジシアノフェニルであり、
各Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、あるいは、２個のＲ５基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらの２個の基は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルを表し、前記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ９は、（ｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜７員複素環であり、前記複素環基は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、または−ＣＮで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
ｘは、０、１、または２である］。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物
【化２】
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、または誘導体
［式中、
Ｒ１は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、５員または６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれ、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳｏｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、あるいは、２個のＲ５基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらの２個の基は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルを表し、前記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄ヘテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ９は、（ｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜７員複素環であり、前記複素環基は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、または−ＣＮで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
ｘは、０、１、または２である］と共に、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
１種または複数の追加の治療剤を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
逆転写酵素の阻害剤またはモジュレーターとして使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
逆転写酵素の阻害活性またはモジュレート活性を有する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
式（ＩＡ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは薬学的に許容できる誘導体の調製方法であって、
（Ａ）式（Ｖ）の化合物
【化３】
［式中、Ｌｇは反応性のエステル脱離基である］と式（ＩＶ）のアルコール、すなわち
Ｒ１−ＯＨ（ＩＶ）との通常の条件下での反応、
（Ｂ）式（ＩＩＩ）のアルコール
【化４】
と式（ＩＩ）の化合物、すなわちＬｇ−Ｒ１（ＩＩ）［式中、Ｌｇは反応性のエステル脱離基である］との通常の条件下での反応、
（Ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）のアルコールとの脱水条件下での反応、
（Ｄ）Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物の調製については、式（Ｘ）の化合物
【化５】
の通常の条件下でのハロゲン化、
（Ｅ）式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への相互変換、または
（Ｆ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体の脱保護を含み、さらに
プロセス（Ａ）〜（Ｆ）のいずれか１プロセスによって調製された式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、または誘導体に変換してもよい方法。
【請求項１】
次式（Ｉ）の化合物
【化１】
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体
［式中、
Ｒ１は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、５員または６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれ、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳｏｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、あるいは、２個のＲ５基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらの２個の基は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルを表し、前記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ９は、（ｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜７員複素環であり、前記複素環基は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、または−ＣＮで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
ｘは、０、１、または２である］。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体を、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３】
１種または複数の追加の治療剤を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
逆転写酵素の阻害剤またはモジュレーターとして使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
逆転写酵素の阻害活性またはモジュレート活性を有する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは薬学的に許容できる誘導体の調製方法であって、
（Ａ）式（Ｖ）の化合物
【化２】
と式（ＩＶ）のアルコール、すなわちＲ１−ＯＨ（ＩＶ）との通常の条件下での反応、
（Ｂ）式（ＩＩＩ）のアルコール
【化３】
と式（ＩＩ）の化合物、すなわちＬｇ−Ｒ１（ＩＩ）との通常の条件下での反応、
（Ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）のアルコールとの脱水条件下での反応、
（Ｄ）Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物の調製については、式（Ｘ）の化合物
【化４】
の通常の条件下でのハロゲン化、
（Ｅ）式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への相互変換、または
（Ｆ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体の脱保護を含み、さらに
プロセス（Ａ）〜（Ｆ）のいずれか１プロセスによって調製された式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体に変換してもよい方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｘ）の化合物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物
【化１】
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、または誘導体
［式中、
Ｒ１は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、５員または６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ４は、３，５−ジシアノフェニルであり、
各Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、あるいは、２個のＲ５基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらの２個の基は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルを表し、前記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ９は、（ｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜７員複素環であり、前記複素環基は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、または−ＣＮで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
ｘは、０、１、または２である］。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物
【化２】
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、または誘導体
［式中、
Ｒ１は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、５員または６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８、またはＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、それぞれ、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳｏｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、あるいは、２個のＲ５基が同じ窒素原子に結合しているとき、これらの２個の基は、これらの結合相手である窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルを表し、前記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、およびモルホリニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８は、（ｉ）１〜４個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄ヘテロ原子、または（ｉｉｉ）１もしくは２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香族複素環基であり、前記複素環基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ９は、（ｉ）１もしくは２個の窒素へテロ原子、または（ｉｉ）１個の窒素へテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄へテロ原子、または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくは硫黄へテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜７員複素環であり、前記複素環基は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５、または−ＣＯＲ５で置換されていてもよく、またヘテロ原子に隣接していない炭素原子が、ハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、または−ＣＮで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、または−ＮＲ５Ｒ５で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、
ｘは、０、１、または２である］と共に、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
１種または複数の追加の治療剤を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
逆転写酵素の阻害剤またはモジュレーターとして使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
逆転写酵素の阻害活性またはモジュレート活性を有する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関係のあるレトロウイルスへの感染、またはその結果として起こる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
式（ＩＡ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは薬学的に許容できる誘導体の調製方法であって、
（Ａ）式（Ｖ）の化合物
【化３】
［式中、Ｌｇは反応性のエステル脱離基である］と式（ＩＶ）のアルコール、すなわち
Ｒ１−ＯＨ（ＩＶ）との通常の条件下での反応、
（Ｂ）式（ＩＩＩ）のアルコール
【化４】
と式（ＩＩ）の化合物、すなわちＬｇ−Ｒ１（ＩＩ）［式中、Ｌｇは反応性のエステル脱離基である］との通常の条件下での反応、
（Ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）のアルコールとの脱水条件下での反応、
（Ｄ）Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物の調製については、式（Ｘ）の化合物
【化５】
の通常の条件下でのハロゲン化、
（Ｅ）式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への相互変換、または
（Ｆ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体の脱保護を含み、さらに
プロセス（Ａ）〜（Ｆ）のいずれか１プロセスによって調製された式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、または誘導体に変換してもよい方法。
【公表番号】特表２００６−５０４８０３（Ｐ２００６−５０４８０３Ａ）
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０１９４３（Ｐ２００５−５０１９４３）
【出願日】平成１５年９月１５日（２００３．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４１５８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２９０４２
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月１５日（２００３．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４１５８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２９０４２
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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