ピロリジン化合物
【課題】より幅広い治療スペクトラムを有し、短期間で十分な治療効果を発現できる薬剤の製造に使用できる新規なピロリジン化合物を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明は、一般式（１）
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、同一又は異なって、フェニル基、ピリジル基等を示す。これらのフェニル基又はピリジル基は、ハロゲン原子及び１個以上のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１個以上有していてもよい。］
で表されるピロリジン化合物又はその塩を提供する。
【解決手段】本発明は、一般式（１）
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、同一又は異なって、フェニル基、ピリジル基等を示す。これらのフェニル基又はピリジル基は、ハロゲン原子及び１個以上のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１個以上有していてもよい。］
で表されるピロリジン化合物又はその塩を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン、ノルエピネフリン及びドパミンとして知られる３種のモノアミンは、生体内で神経伝達物質として機能し、そのため、これらモノアミンの再取り込み阻害作用を有する薬剤は、中枢神経系ないし末梢神経系に関わる疾患の治療薬として広く用いられている。
【０００３】
今日まで、うつ病の治療に用いられている薬物の多くは、ノルエピネフリン又はセロトニン再取り込みを選択的に阻害するものである。そのような薬剤としては、例えば、イミプラミン（第一世代の抗うつ薬）、マプロチリン（第二世代の抗うつ薬）、フルオキセチン（Fluoxetine）で代表される選択的セロトニン取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ、第三世代の抗うつ薬）、ベンラファキシン（Venlafaxine）で代表されるセロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ、第四世代の抗うつ薬）等が挙げられる（非特許文献１）。
【０００４】
しかしながら、これらの薬剤は、いずれも、治療効果が発現されるまで３週間以上の長期間を必要とし、しかも３０％程度のうつ病患者に対して十分な治療効果を発現することができない（非特許文献２）。
【非特許文献１】三浦貞則, 臨床精神薬理, 2000, 3:311-318
【非特許文献２】Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 2001, 375: 31-40
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、公知の抗うつ薬に比べ幅広い治療スペクトラムを有し、短期間の投与後に十分な治療効果を発現できる薬剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表されるピロリジン化合物を所望の薬剤の製造に使用できることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
【０００７】
本発明は、下記項１〜項１４に示すようなピロリジン化合物、該化合物を含有する組成物、該化合物を含有する薬剤、該化合物の使用、病気の治療方法及び該化合物の製造方法を提供する。
【０００８】
項１． 一般式（１）
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、各々独立して、下記(1)〜(86)で示されるいずれかの基を示す。
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(13) チエノ［３，２−ｂ］ピリジル基、
(14) チエニル基、
(15) シクロアルキル基、
(16) テトラヒドロピラニル基、
(17) ピロリル基、
(18) ２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシニル基、
(19) ２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) ９Ｈ−フルオレニル基、
(21) ピラゾリル基、
(22) ピリダジニル基、
(23) インドリニル基、
(24) チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、
(25) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基、
(26) チエノ［３，２−ｅ］ピリミジニル基、
(27) １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル基、
(28) イソキノリル基、
(29) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、
(33) シクロアルキル低級アルキル基、
(34) 低級アルキルチオ低級アルキル基、
(35) アミノ置換低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(36) フェノキシ低級アルキル基、
(37) ピリジルオキシ低級アルキル基、
(38) 低級アルキニル基、
(39) フェニル低級アルケニル基、
(40) １，３−ベンゾジオキソリル基、
(41) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、
(42) ３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、
(43) ジヒドロピリジル基、
(44) １，２−ジヒドロキノリル基、
(45) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、
(49) ベンゾイミダゾリル基、
(50) イミダゾリル基、
(51) １，２，３，４−テトラヒドロナフチル低級アルキル基、
(52) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル低級アルキル基、
(53) チアゾリル低級アルキル基、
(54) テトラヒドロピラニル低級アルキル基、
(55) ピペリジル低級アルキル基、
(56) ジフェニル低級アルコキシ置換低級アルキル基、
(57) 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、
(58) フェニル低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基、
(61) カルボキシ低級アルキル基、
(62) カルバモイル置換低級アルキル基（カルバモイル基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(63) 低級アルケニル基、
(64) モルホリニルカルボニル低級アルキル基、
(65) ベンゾイル低級アルキル基、
(66) フェニルチオ低級アルキル基、
(67) ナフチルチオ低級アルキル基、
(68) シクロアルキルチオ低級アルキル基、
(69) ピリジルチオ低級アルキル基、
(70) ピリミジニルチオ低級アルキル基、
(71) フリルチオ低級アルキル基、
(72) チエニルチオ低級アルキル基、
(73) １，３，４−チアジアゾリルチオ低級アルキル基、
(74) ベンズイミダゾリルチオ低級アルキル基、
(75) ベンズチアゾリルチオ低級アルキル基、
(76) テトラゾリルチオ低級アルキル基、
(77) ベンゾキサゾリルチオ低級アルキル基、
(78) チアゾリルチオ低級アルキル基、
(79) イミダゾリルチオ低級アルキル基、
(80) アミノ置換低級アルキルチオ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(81) フェニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(82) フリル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(83) ピリジル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(84) ヒドロキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(85) フェノキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基、及び
(86) 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基；
上記(1)〜(32)、(37)、(39)〜(56)、(64)〜(79)、(81)〜(83)及び(85)で示される各基は、シクロアルキル環、芳香環又は複素環上に、下記(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基を１個以上有していてもよい。
【００１１】
(1-1) ハロゲン原子、
(1-2) １個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基、
(1-3) １個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基、
(1-4) １個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(1-5) ニトロ基、
(1-6) 低級アルコキシカルボニル基、
(1-7) １個又は２個の低級アルキル基が置換されていてもよいアミノ基、
(1-8) 低級アルキルスルホニル基、
(1-9) シアノ基、
(1-10) カルボキシ基、
(1-11) 水酸基、
(1-12) チエニル基、
(1-13) オキサゾリル基、
(1-14) ナフチル基、
(1-15) ベンゾイル基、
(1-16) フェノキシ基（フェニル環上にはハロゲン原子が１〜３個置換していてもよい）、
(1-17) フェニル低級アルコキシ基、
(1-18) 低級アルカノイル基、
(1-19) フェニル基（フェニル環上にはハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が１〜５個置換していてもよい）、
(1-20) フェニル低級アルキル基、
(1-21) シアノ低級アルキル基、
(1-22) 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基、
(1-23) チアゾリル基（チアゾール環上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-24) イミダゾリル基、
(1-25) アミノ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-26) ピロリジニル低級アルコキシ基、
(1-27) イソオキサゾリル基、
(1-28) シクロアルキルカルボニル基、
(1-29) ナフチルオキシ基、
(1-30) ピリジル基、
(1-31) フリル基、
(1-32) フェニルチオ基、
(1-33) オキソ基、
(1-34) カルバモイル基、
(1-35) 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基（飽和ヘテロ環基上には、オキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基；並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）
(1-36) オキシド基、及び
(1-37) 低級アルコキシド基；
但し、Ｒ１０１及びＲ１０２は、同時に無置換のフェニル基であってはならない。］
で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【００１２】
項２． Ｒ１０１が、
(1) フェニル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(18) ２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシニル基、
(19) ２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) ９Ｈ−フルオレニル基、
(23) インドリニル基、
(28) イソキノリル基、
(29) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、
(40) １，３−ベンゾジオキソリル基、
(41) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、
(42) ３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、
(44) １，２−ジヒドロキノリル基、
(45) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、又は
(49) ベンゾイミダゾリル基であり、
これら各基の芳香環又は複素環上には項１で定義される(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が１〜３個有していてもよい、
項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【００１３】
項３．Ｒ１０１が(1)フェニル基又は(3)ベンゾチエニル基であり、
これら各基の芳香環又は複素環上には(1-1)ハロゲン原子及び(1-3)１〜３個のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個有していてもよい、
項２に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【００１４】
項４．Ｒ１０２が、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基であり、
上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に項１で定義される(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が１〜３個有していてもよい、
項３に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【００１５】
項５．Ｒ１０１が、モノハロフェニル基、ジハロフェニル基又は１個のハロゲン原子と１個の低級アルキル基とが置換したフェニル基であり、
Ｒ１０２が、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基であり、
上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に(1-1)ハロゲン原子、(1-3)１個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基及び(1-9)シアノ基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよい、
項４に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【００１６】
項６． 以下の群から選ばれた項５に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩；
（４−クロロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（４−フルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
ビス（４−フルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジフルオロフェニル）−（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ｐ−トリルアミン、
４−［（Ｓ）−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ］ベンゾニトリル
ビス（３−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５−クロロピリジン−２−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
２−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）エタノール、
１−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（２−メトキシエチル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
３−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）プロパン−１−オール、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−メトキシプロピル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン、及び
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン。
【００１７】
項７． 有効成分として項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩、及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【００１８】
項８． 項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩を有効成分として含有する、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害の予防及び／又は治療剤。
【００１９】
項９．傷害が、高血圧；うつ病；不安障害；恐怖；外傷後ストレス症候群；急性ストレス症候群；回避的人格障害；身体異常傷害；早発射精；摂食障害；肥満；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する化学物質依存症；群発性頭痛；片頭痛；疼痛；Alzheimer's病；強迫障害；パニック障害；記憶障害；Parkinson's病；内分泌障害；血管痙攣；小脳性運動失調；胃腸管障害；精神分裂病の陰性症候群；月経前症候群；線維筋肉痛症候群；緊張性尿失禁；Tourette's症候群；抜毛癖；盗癖；男性インポテンス；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；慢性痙攣；慢性発作性片頭痛；慢性疲労；脱力発作；睡眠無呼吸症候群；及び頭痛からなる群から選ばれる、
項８に記載の予防及び／又は治療剤。
【００２０】
項１０． 傷害が、以下の群から選ばれる項８に記載の予防及び／又は治療剤；
大うつ病性障害；双極性１障害；双極性２障害；混合状態；気分変調性障害；ラピッド・サイクラー；非定型うつ病；季節性感情障害；産後うつ病；軽症うつ病；反復性短期うつ病性障害；難治性うつ病・慢性うつ病；重複うつ病；アルコール誘発性気分障害；混合性不安抑うつ障害；Cushing症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、Addison病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳出血、糖尿病、慢性疲労症候群及び癌からなる群から選ばれる身体疾患に伴ううつ病；中年期のうつ病；老年期うつ病；小児・思春期のうつ病；インターフェロン誘発性うつ病；及び調整傷害に伴ううつ病からなる群から選ばれるうつ病、並びに
調整傷害に伴う不安；及び頭部損傷、脳感染及び内耳傷害からなる群から選ばれる神経障害に伴う不安からなる群から選ばれる不安。
【００２１】
項１１． 項１〜項６のいずれかに記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩の、薬剤としての使用。
【００２２】
項１２． 項１〜項６のいずれかに記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩の、セロトニン再取り込み阻害剤及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び／又はドパミン再取り込み阻害剤としての使用。
【００２３】
項１３． 項１〜項６のいずれかに記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩を、人又は動物に投与することを含む、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害を治療及び／又は予防する方法。
【００２４】
項１４． 一般式（１）
【００２５】
【化２】
【００２６】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、項１におけるそれらと同じ。］
で表されるピロリジン化合物又はその塩の製造方法であって、
一般式（２）
【００２７】
【化３】
【００２８】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、項１におけるそれらと同じ。Ｒ１１２は、アミノ保護基を示す。］
で表される化合物をアミノ保護基を除去するための脱離反応に付すことを含む、
ピロリジン化合物又はその塩の製造方法。
【００２９】
ピロリジン化合物（１）の好ましい態様は、一般式（１）で表される化合物又はその塩を含む。
【００３０】
【化４】
【００３１】
［式中、Ｒ１０１は、
(1) フェニル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(18) ２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシニル基、
(19) ２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) ９Ｈ−フルオレニル基、
(23) インドリニル基、
(28) イソキノリル基、
(29) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、
(40) １，３−ベンゾジオキソリル基、
(41) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、
(42) ３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、
(44) １，２−ジヒドロキノリル基、
(45) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、又は
(49) ベンゾイミダゾリル基を示す。
【００３２】
これら各基の芳香環又は複素環上には下記(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
【００３３】
(1-1) ハロゲン原子、
(1-2) １個以上（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基、
(1-3) １個以上（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基、
(1-4) １個以上（好ましくは１〜４個）のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(1-5) ニトロ基、
(1-6) 低級アルコキシカルボニル基、
(1-7) １個又は２個の低級アルキル基が置換されていてもよいアミノ基、
(1-8) 低級アルキルスルホニル基、
(1-9) シアノ基、
(1-10) カルボキシ基、
(1-11) 水酸基、
(1-12) チエニル基、
(1-13) オキサゾリル基、
(1-14) ナフチル基、
(1-15) ベンゾイル基、
(1-16) フェノキシ基（フェニル環上にはハロゲン原子が１〜３個置換していてもよい）、
(1-17) フェニル低級アルコキシ基、
(1-18) 低級アルカノイル基、
(1-19) フェニル基（フェニル環上にはハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が１〜５個（好ましくは１〜３個）置換していてもよい）、
(1-20) フェニル低級アルキル基、
(1-21) シアノ低級アルキル基、
(1-22) 窒素原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基（好ましくはピペリジルスルホニル基）、
(1-23) チアゾリル基（チアゾール環上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-24) イミダゾリル基、
(1-25) アミノ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-26) ピロリジニル低級アルコキシ基、
(1-27) イソオキサゾリル基、
(1-28) シクロアルキルカルボニル基、
(1-29) ナフチルオキシ基、
(1-30) ピリジル基、
(1-31) フリル基、
(1-32) フェニルチオ基、
(1-33) オキソ基、
(1-34) カルバモイル基、
(1-35) 窒素原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基（好ましくはピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジル）（飽和ヘテロ環基上には、オキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基；並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）
(1-36) オキシド基、及び
(1-37) 低級アルコキシド基；
但し、Ｒ１０１及びＲ１０２は、同時に無置換のフェニル基であってはならない。］
ピロリジン化合物（１）のより好ましい態様は、一般式（１）で表される化合物又はその塩を含む。
【００３４】
【化５】
【００３５】
［式中、Ｒ１０１は、(1)フェニル基又は(3)ベンゾチエニル基を示す。これら各基の芳香環又は複素環上には(1-1)ハロゲン原子及び(1-3)１〜３個のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１又は２個有していてもよい。
Ｒ１０２は、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(13) チエノ［３，２−ｂ］ピリジル基、
(14) チエニル基、
(15) シクロアルキル基、
(16) テトラヒドロピラニル基、
(17) ピロリル基、
(18) ２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシニル基、
(19) ２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) ９Ｈ−フルオレニル基、
(21) ピラゾリル基、
(22) ピリダジニル基、
(23) インドリニル基、
(24) チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、
(25) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基、
(26) チエノ［３，２−ｅ］ピリミジニル基、
(27) １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル基、
(28) イソキノリル基、
(29) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、
(40) １，３−ベンゾジオキソリル基、
(41) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、
(42) ３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、
(43) ジヒドロピリジル基、
(44) １，２−ジヒドロキノリル基、
(45) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、
(49) ベンゾイミダゾリル基、
(50) イミダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基を示す。上記(1)〜(50)で示される各基は、芳香環又は複素環上に、下記(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
【００３６】
(1-1) ハロゲン原子、
(1-2) １個以上（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基、
(1-3) １個以上（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基、
(1-4) １個以上（好ましくは１〜４個）のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(1-5) ニトロ基、
(1-6) 低級アルコキシカルボニル基、
(1-7) １個又は２個の低級アルキル基が置換されていてもよいアミノ基、
(1-8) 低級アルキルスルホニル基、
(1-9) シアノ基、
(1-10) カルボキシ基、
(1-11) 水酸基、
(1-12) チエニル基、
(1-13) オキサゾリル基、
(1-14) ナフチル基、
(1-15) ベンゾイル基、
(1-16) フェノキシ基（フェニル環上にはハロゲン原子が１〜３個置換していてもよい）、
(1-17) フェニル低級アルコキシ基、
(1-18) 低級アルカノイル基、
(1-19) フェニル基（フェニル環上にはハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が１〜５個（好ましくは１〜３個）置換していてもよい）、
(1-20) フェニル低級アルキル基、
(1-21) シアノ低級アルキル基、
(1-22) 窒素原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基（好ましくはピペリジルスルホニル基）、
(1-23) チアゾリル基（チアゾール環上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-24) イミダゾリル基、
(1-25) アミノ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-26) ピロリジニル低級アルコキシ基、
(1-27) イソオキサゾリル基、
(1-28) シクロアルキルカルボニル基、
(1-29) ナフチルオキシ基、
(1-30) ピリジル基、
(1-31) フリル基、
(1-32) フェニルチオ基、
(1-33) オキソ基、
(1-34) カルバモイル基、
(1-35) 窒素原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基（好ましくはピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジル）（飽和ヘテロ環基上には、オキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基；並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）
(1-36) オキシド基、及び
(1-37) 低級アルコキシド基；
但し、Ｒ１０１及びＲ１０２は、同時に無置換のフェニル基であってはならない。］
ピロリジン化合物（１）の特に好ましい態様は、一般式（１）で表される化合物又はその塩を含む。
【００３７】
【化６】
【００３８】
［式中、Ｒ１０１は、(1)フェニル環上に(1-1)ハロゲン原子及び(1-3)１〜３個のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が１〜２個置換したフェニル基を示す。
Ｒ１０２は、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基を示す。上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に(1-1)ハロゲン原子、(1-3)１〜３個のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基及び(1-9)シアノ基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよい。
【００３９】
特に好ましいピロリジン化合物の具体例を以下に示す；
（４−クロロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（４−フルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
ビス（４−フルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジフルオロフェニル）−（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ｐ−トリルアミン、
４−［（Ｓ）−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ］ベンゾニトリル
ビス（３−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５−クロロピリジン−２−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
２−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）エタノール、
１−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（２−メトキシエチル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
３−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）プロパン−１−オール、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−メトキシプロピル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン、及び
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン。
【００４０】
上記一般式（１）において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００４１】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。
【００４２】
１個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基は、ハロゲン原子が１〜３個置換していてもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を含み、その具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ，イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３−メチルペンチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、クロロメチルチオ、ブロモメチルチオ、フルオロメチルチオ、ヨードメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ジブロモメチルチオ、２−クロロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、２，２，２−トリクロロエチルチオ、３−クロロプロピルチオ、２，３−ジクロロプロピルチオ、４，４，４−トリクロロブチルチオ、４−フルオロブチルチオ、５−クロロペンチルチオ、３−クロロ−２−メチルプロピルチオ、５−ブロモヘキシルチオ、５，６−ジブロモヘキシルチオ基等を例示できる。
【００４３】
１個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基は、ハロゲン原子が１〜４個置換していてもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を含み、その具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジブロモヘキシル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基等を例示できる。
【００４４】
１個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、ハロゲン原子が１〜４個置換していてもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を含み、その具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジブロモヘキシルオキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基等を例示できる。
【００４５】
低級アルコキシカルボニル基は、アルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を含み、その具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、３−メチルペンチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００４６】
低級アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を含み、その具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等を挙げることができる。
【００４７】
低級アルカノイル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を含み、その具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００４８】
低級アルキルスルホニル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルスルホニル基を含み、その具体例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル，イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル基等を例示できる。
【００４９】
フェノキシ基（フェノキシ環上にはハロゲン原子が１〜３個置換していてもよい）としては、例えば、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−クロロフェノキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２−ブロモフェノキシ、３−ブロモフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、２−ヨードフェノキシ、３−ヨードフェノキシ、４−ヨードフェノキシ、２，３−ジフルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，６−ジフルオロフェノキシ、２，３−ジクロロフェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ、３，５−ジクロロフェノキシ、２，４−ジクロロフェノキシ、２，６−ジクロロフェノキシ、３，４，５−トリフルオロフェノキシ、３，４，５−トリクロロフェノキシ、２，４，６−トリフルオロフェノキシ、２，４，６−トリクロロフェノキシ、２−フルオロ−４−ブロモフェノキシ、４−クロロ−３−フルオロフェノキシ、２，３，４−トリクロロフェノキシ基等を例示できる。
【００５０】
フェニル低級アルコキシ基は、アルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるフェニルアルコキシ基を含み、その具体例としては、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ、２−メチル−３−フェニルプロポキシ基等を例示できる。
【００５１】
フェニル低級アルキル基は、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基を含み、その具体例としては、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル基等を例示できる。
【００５２】
シアノ低級アルキル基は、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるシアノアルキル基を含み、その具体例としては、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シアノブチル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、５−シアノペンチル、６−シアノヘキシル、１−シアノイソプロピル、２−メチル−３−シアノプロピル基等を例示できる。
【００５３】
チアゾリル基（チアゾール環上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）は、チアゾール環上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有することのあるチアゾリル基を含み、その具体例としては、（２−、４−又は５−）チアゾリル、２−メチル−（４−又は５−）チアゾリル、４−メチル−（２−又は５−）チアゾリル、２−エチル−（４−又は５−）チアゾリル、４−ｎ−プロピル−（２−又は５−）チアゾリル、５−ｎ−ブチル−（２−又は４−）チアゾリル、２−ｎ−ペンチル−（４−又は５−）チアゾリル、４−ｎ−ヘキシル−（２−又は５−）チアゾリル、２，４−ジメチル−５−チアゾリル基等を例示できる。
【００５４】
アミノ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）は、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアミノアルキル基（アミノ基上には、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が１個又は２個置換していてもよい）を含み、その具体例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、１，１−ジメチル−２−アミノエチル、２−メチル−３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−プロピルアミノプロピル、３−イソプロピルアミノプロピル、４−ブチルアミノブチル、５−ペンチルアミノペンチル、６−ヘキシルアミノヘキシル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジイソプロピルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、ジイソプロピルアミノメチル、３−ジイソプロピルアミノプロピル、（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）メチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）メチル基等を例示できる。
【００５５】
ピロリジニル低級アルコキシ基は、アルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるピロリジニルアルコキシ基を含み、その具体例としては、（１−、２−又は３−）ピロリジニルメトキシ、２−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］エトキシ、１−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］エトキシ、３−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］プロポキシ、４−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］ブトキシ、５−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］ペンチルオキシ、６−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］ヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］エトキシ、２−メチル−３−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］プロポキシ基等を例示できる。
【００５６】
シクロアルキル基は、炭素数３〜８のシクロアルキル基を含み、その具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。
【００５７】
シクロアルキルカルボニル基は、シクロアルキル部分が炭素数３〜８のシクロアルキル基であるシクロアルキルカルボニル基を含み、その具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル基等を挙げることができる。
【００５８】
低級アルコキシ基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を含み、その具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等を挙げることができる。
【００５９】
低級アルキルチオ基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を含み、その具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ，イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３−メチルペンチルチオ基等を例示できる。
【００６０】
フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基は、フェニル環上に置換基としてハロゲン原子及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基を含み、その具体例としては、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシルフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メトキシ−４−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジヨードフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル基等を例示できる。
【００６１】
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和複素環基としては、具体的には、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル等を例示できる。
【００６２】
置換基としてオキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基並びにピリジル基なる群から選ばれた基を１〜３個有する上記複素環基は、置換基としてオキソ基；炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基；炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基；アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基；フェニル環上に置換基としてハロゲン原子及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基並びにピリジル基なる群から選ばれた基を１〜３個有する上記複素環基を含み、その具体例としては、２−オキソ−（１−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２−オキソ−（１−、３−、４−、５−又は６−）ピペラジニル、４−メチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−アセチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−エチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、２−メチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２−メチル−（１−、２−、３−、４−、５−又は６−）ピペリジニル、２，４−ジメチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペリジニル、３−メチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２，３，４−トリメチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピぺラジニル、４−アセチル−３−メチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペラジニル、３−メチル−（２−、３−、４−、５−又は６−）モルホリノ、２−アセチル−（２−、３−、４−、５−又は６−）モルホリノ、４−（２−フェニルエチル）−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−（１−、２−、３−又は４−）ピペラジニル、４−（４−メトキシフェニル）−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−（２−クロロフェニル）−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−フェニル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−ベンジル−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−（１−、２−又は３−）モルホリノ、２−（４−メトキシフェニル）−（１−、２−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、４−（２−クロロフェニル）−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−フェニル−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−フェニル−３−メチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペラジニル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］−２−アセチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペラジニル基等を例示できる。
【００６３】
シクロアルキル低級アルキル基は、シクロアルキル部分が炭素数３〜８のシクロアルキル基であり且つアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるシクロアルキルアルキル基を含み、その具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、３−シクロペンチルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、５−シクロヘプチルペンチル、６−シクロオクチルヘキシル、１，１−ジメチル−２−シクロヘキシルエチル、２−メチル−３−シクロプロピルプロピル基等を挙げることができる。
【００６４】
低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり且つアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアルキルチオアルキル基を含み、その具体例としては、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチル、３−ｎ−ブチルチオプロピル、４−ｎ−プロピルチオブチル、１，１−ジメチル−２−ｎ−ペンチルチオエチル、５−ｎ−ヘキシルチオペンチル、６−メチルチオヘキシル、１−エチルチオイソプロピル、２−メチル−３−メチルチオプロピル基等を例示できる。
【００６５】
フェノキシ低級アルキル基は、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェノキシアルキル基を含み、その具体例としては、フェノキシメチル、１−フェノキシエチル、２−フェノキシエチル、３−フェノキシプロピル、２−フェノキシプロピル、４−フェノキシブチル、５−フェノキシペンチル、４−フェノキシペンチル、６−フェノキシヘキシル、２−メチル−３−フェノキシプロピル、１，１−ジメチル−２−フェノキシエチル等を例示できる。
【００６６】
ピリジルオキシ低級アルキル基としては、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピリジルオキシアルキル基を含み、その具体例としては、［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］メチル、１−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］エチル、２−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］エチル、３−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］プロピル、２−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］プロピル、４−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］ブチル、５−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］ペンチル、４−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］ペンチル、６−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］ヘキシル、２−メチル−３−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］プロピル、１，１−ジメチル−２−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］エチル等を例示できる。
【００６７】
低級アルキニル基は、炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を含み、その具体例としては、エチニル、（１−又は２−）プロピニル、１−メチル−（１−又は２−）プロピニル、１−エチル−（１−又は２−）プロピニル、（１−、２−又は３−）ブチニル、（１−、２−、３−又は４−）ペンチニル、（１−、２−、３−、４−又は５−）ヘキシニル基等を例示できる。
【００６８】
フェニル低級アルケニル基は、アルケニル部分が炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルケニル基であり、二重結合を１〜３個含有するフェニルアルケニル基を含み、その具体例としては、スチリル、３−フェニル−２−プロペニル（慣用名：シンナミル）、４−フェニル−２−ブテニル、４−フェニル−３−ブテニル、５−フェニル−４−ペンテニル、５−フェニル−３−ペンテニル、６−フェニル−５−ヘキセニル、６−フェニル−４−ヘキセニル、６−フェニル−３−ヘキセニル、４−フェニル−１，３−ブタジエニル、６−フェニル−１，３，５−ヘキサトリエニル基等を例示できる。
【００６９】
シクロアルキル低級アルキル基は、シクロアルキル部分が前記例示の炭素数３〜８のシクロアルキル基であり且つアルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるシクロアルキルアルキル基を含む。
【００７０】
低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり且つアルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアルキルチオアルキル基を含む。
【００７１】
アミノ置換低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、アミノ基上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が１個又は２個置換していてもよいアミノ置換アルキル基を含む。
【００７２】
フェノキシ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェノキシアルキル基を含む。
【００７３】
ピリジルオキシ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピリジルオキシアルキル基を含む。
【００７４】
１，２，３，４−テトラヒドロナフチル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアルキル基を含む。
【００７５】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルアルキル基を含む。
【００７６】
チアゾリル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるチアゾリルアルキル基を含む。
【００７７】
テトラヒドロピラニル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるテトラヒドロピラニルアルキル基を含む。
【００７８】
ピペリジル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピペリジルアルキル基を含む。
【００７９】
ジフェニル低級アルコキシ置換低級アルキル基は、アルコキシ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるジフェニルアルコキシ置換アルキル基を含む。
【００８０】
低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基は、アルコキシ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアルコキシカルボニル置換アルキル基を含む。
【００８１】
フェニル低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基は、アルコキシ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルコキシカルボニル置換アルキル基を含む。
【００８２】
ヒドロキシ置換低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、ヒドロキシ基が１〜３個置換したアルキル基を含み、その具体例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２，３，４−トリヒドロキシブチル基等を例示できる。
【００８３】
低級アルコキシ低級アルキル基は、アルコキシ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアルコキシアルキル基を含み、その具体例としては、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−プロポキシプロピル、４−メトキシブチル、３−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、４−エトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、２，２−ジメチル−３−メトキシプロピル、１，１−ジメチル−２−メトキシエチル基等を例示できる。
【００８４】
カルボキシ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるカルボキシアルキル基を含む。
【００８５】
カルバモイル置換低級アルキル基（カルバモイル基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるカルバモイル置換アルキル基（カルバモイル基上には、前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が１〜２個置換していてもよい）を含む。
【００８６】
モルホリニルカルボニル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるモルホリニルカルボニルアルキル基を含む。
【００８７】
ベンゾイル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるベンゾイルアルキル基を含む。
【００８８】
フェニルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルチオアルキル基を含む。
【００８９】
ナフチルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるナフチルチオアルキル基を含む。
【００９０】
シクロアルキルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるシクロアルキルチオアルキル基を含む。
【００９１】
ピリジルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピリジルチオアルキル基を含む。
【００９２】
ピリミジニルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピリミジニルチオアルキル基を含む。
【００９３】
フリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフリルチオアルキル基を含む。
【００９４】
チエニルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるチエニルチオアルキル基を含む。
【００９５】
１，３，４−チアジアゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である１，３，４−チアジアゾリルチオアルキル基を含む。
【００９６】
ベンズイミダゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるベンズイミダゾリルチオアルキル基を含む。
【００９７】
ベンズチアゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるベンズチアゾリルチオアルキル基を含む。
【００９８】
テトラゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるテトラゾリルチオアルキル基を含む。
【００９９】
ベンゾキサゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるベンゾキサゾリルチオアルキル基を含む。
【０１００】
チアゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるチアゾリルチオアルキル基を含む。
【０１０１】
イミダゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるイミダゾリルチオアルキル基を含む。
【０１０２】
アミノ置換低級アルキルチオ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアミノ置換アルキルチオアルキル基（アミノ基上には、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が１〜２個置換していてもよい）を含む。
【０１０３】
フェニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニル置換アルキルチオアルキル基を含む。
【０１０４】
フリル置換低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフリル置換アルキルチオアルキル基を含む。
【０１０５】
ピリジル置換低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピリジル置換アルキルチオアルキル基を含む。
【０１０６】
ヒドロキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるヒドロキシ置換アルキルチオアルキル基を含む。
【０１０７】
フェノキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェノキシ置換アルキルチオアルキル基を含む。
【０１０８】
低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルコキシ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であり、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアルコキシカルボニル置換アルキルチオアルキル基を含む。
【０１０９】
低級アルケニル基は、炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を含み、その具体例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、（１−、２−又は３−）ブテニル、（１−、２−、３−又は４−）ペンテニル、（１−、２−、３−、４−又は５−）ヘキセニル基等を例示できる。
【０１１０】
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基としては、具体的には、ピロリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、ピペリジニルスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ホモピペラジニルスルホニル、ホモピペリジニルスルホニル、イミダゾリジニルスルホニル、チアゾリジニルスルホニル、イソチアゾリジニルスルホニル、オキサゾリジニルスルホニル、イソオキサゾリジニルスルホニル、イソチアゾリジニルスルホニル、ピラゾリジニルスルホニル等を例示できる。
【０１１１】
低級アルコキシド基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシド基を含み、その具体例としては、メトキシド、エトキシド等を例示できる。
【０１１２】
上記一般式（１）で表されるピロリジン化合物は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば、下記反応式−１で示される方法により製造される。
【０１１３】
［反応式−１］
【０１１４】
【化７】
【０１１５】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は前記に同じ。Ｒ１１２は、アミノ保護基を示す。］
ピロリジン化合物（１）は、化合物（２）をアミノ保護基の除去反応に付すことにより製造される。
【０１１６】
ここで、アミノ基の保護基としては、例えば、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、アリールオキシカルボニル基、アリール置換低級アルキル基等を例示できる。
【０１１７】
低級アルコキシカルボニル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を含み、その具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【０１１８】
低級アルカノイル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を含み、その具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【０１１９】
アリールオキシカルボニル基の具体例としては、例えば、置換基を１〜３個有していてもよいフェノキシカルボニル基、置換基を１〜３個有していてもよいナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。アリール基の置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５，５，４−トリヒドロキシペンチルオキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１−ヒドロキシイソプロポキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジクロロヘキシルオキシ、３−ヒドロキシ−２−クロロプロポキシ基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基；弗素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を例示できる。置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、同種のものであってもよいし、異種のものであってもよい。
【０１２０】
アリール置換低級アルキル基としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、２−メチル−３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、２−（α−ナフチル）エチル、１−（β−ナフチル）エチル、３−（α−ナフチル）プロピル、４−（β−ナフチル）ブチル、５−（α−ナフチル）ペンチル、６−（β−ナフチル）ヘキシル、１，１−ジメチル−２−（α−ナフチル）エチル、２−メチル−３−（β−ナフチル）プロピル基等の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、置換基を１〜３個有していてもよいナフチル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等が挙げられる。アリール基の置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５，５，４−トリヒドロキシペンチルオキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１−ヒドロキシイソプロポキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジクロロヘキシルオキシ、３−ヒドロキシ−２−クロロプロポキシ基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基；弗素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を例示できる。置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、同種のものであってもよいし、異種のものであってもよい。
【０１２１】
化合物（２）から化合物（１）を製造する反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、酸又は塩基性化合物の存在下に行われる。この反応を、以下「反応Ａ」という。
【０１２２】
用いられる溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；酢酸、蟻酸等の脂肪酸類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１２３】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸及び蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。
【０１２４】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物等を挙げることができる。
【０１２５】
酸又は塩基性化合物の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度であるが、酸は、化合物（２）に対して大過剰に用いてもよい。
【０１２６】
この反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に１０分〜３０時間程度で終了する。
【０１２７】
Ｒ１１２がアリール置換低級アルキル基を示す化合物（２）の場合、該化合物（２）を還元することによっても化合物（１）を製造することができる。
【０１２８】
この還元反応は、例えば適当な溶媒中、触媒の存在下、接触水素添加することにより行われる。
【０１２９】
使用される溶媒としては、例えば水；酢酸；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１３０】
使用される触媒としては、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等又はこれらの混合物等が挙げられる。触媒は、化合物（２）に対して一般に０．０２〜１倍重量程度使用される。
【０１３１】
該還元反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃付近、好ましくは０〜８０℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧である。該反応は、一般に０．５〜２０時間程度で終了する。
【０１３２】
Ｒ１１２がアリール置換低級アルキル基を示す化合物（２）の場合、(i) 適当な溶媒中、該化合物（２）を脱アルキル化剤を用いて処理し、(ii) 次いで得られる化合物を適当な溶媒中で加熱する工程により化合物（１）に導くことができる。
【０１３３】
工程(i)の反応で使用される溶媒としては、上記反応Ａで用いられる溶媒と同じ溶媒をいずれも使用することができる。
【０１３４】
脱アルキル化剤としては、例えば、クロロ蟻酸１−クロロエチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸ｔｅｒｔ−ブチル等の蟻酸エステル類等が挙げられる。脱アルキル化剤は、化合物（２）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度で使用される。
【０１３５】
該反応は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃付近にて好適に進行し、一般に１〜２５時間程度にて終了する。
【０１３６】
工程(ii)で使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類を挙げることができる。加熱温度は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃付近であり、１〜１０時間程度加熱するのがよい。
【０１３７】
出発原料として用いられる一般式（２）の化合物は、例えば、反応式−２に示す方法により容易に製造できる。
【０１３８】
［反応式−２］
【０１３９】
【化８】
【０１４０】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１１２は前記に同じ。］
化合物（３）と化合物（４）との反応は、例えば、無溶媒又は適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。
【０１４１】
該反応において、化合物（４）は、化合物（３）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜大過剰量用いられる。
【０１４２】
この反応で使用される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類；アセトニトリル；蟻酸、酢酸等の脂肪酸；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等を例示できる。
【０１４３】
還元剤としては、例えば、蟻酸等の脂肪酸；蟻酸ナトリウム等の脂肪酸アルカリ金属塩；水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化トリアセチルオキシ硼素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の水素化還元剤又はこれらの水素化還元剤の混合物、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル等の接触水素還元剤等を例示できる。
【０１４４】
還元剤として脂肪酸及び脂肪酸アルカリ金属塩を使用する場合、反応温度は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは５０〜１５０℃程度付近が適当である。該反応は一般に１０分〜１０時間程度にて終了する。脂肪酸又は脂肪酸アルカリ金属塩は、好ましくは化合物（３）に対して大過剰量使用される。
【０１４５】
還元剤として水素化還元剤を使用する場合、反応温度は、通常−８０〜１００℃程度、好ましくは−８０〜７０℃程度が適当である。該反応は一般に３０分〜６０時間程度で終了する。水素化還元剤は、化合物（３）１モルに対して、通常１モル〜２０モル程度、好ましくは１モル〜６モル程度用いられる。特に水素化還元剤として水素化アルミニウムリチウムを使用する場合、溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒を使用するのが好ましい。該反応の反応系内に、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等のアミン類、又はタイプ３Ａのモレキュラーシーヴス（ＭＳ−３Ａ）、タイプ４Ａのモレキュラーシーヴス（ＭＳ−４Ａ）等のモレキュラーシーヴスを添加してもよい。
【０１４６】
還元剤として接触水素還元剤を使用する場合、反応は、通常常圧〜２０気圧程度、好ましくは常圧〜１０気圧程度の水素雰囲気中で、又は蟻酸、蟻酸アンモニウム、シクロへキセン、抱水ヒドラジン等の水素供与剤の存在下で、通常−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜６０℃程度の温度で行われる。該反応は、一般に１〜１２時間程度で終了する。接触水素還元剤は、化合物（３）に対して、通常０．１〜４０重量％程度、好ましくは１〜２０重量％程度用いられる。
【０１４７】
［反応式−３］
【０１４８】
【化９】
【０１４９】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１１２は前記に同じ。Ｒ１１３は、低級アルキルスルホニルオキシ基、フェニル環上に１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいフェニルスルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示す。］
低級アルキルスルホニルオキシ基とは、炭素数１〜６のアルキル基とスルホニルオキシ基で構成される基であって、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、ブタンスルホニルオキシ基、ペンタンスルホニルオキシ基、ヘキサンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
【０１５０】
フェニル環上に１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいフェニルスルホニルオキシ基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−トルエンスルホニルオキシ基、ｍ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、２−エチルベンゼンスルホニルオキシ基、３−エチルベンゼンスルホニルオキシ基、４−エチルベンゼンスルホニルオキシ基、２−プロピルベンゼンスルホニルオキシ基、３−プロピルベンゼンスルホニルオキシ基、４−プロピルベンゼンスルホニルオキシ基、２，３−ジメチルベンゼンスルホニルオキシ基、２，４−ジメチルベンゼンスルホニルオキシ基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が１〜３個置換していてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を挙げることができる。
【０１５１】
ハロゲン原子としては、弗素原子、臭素原子、塩素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【０１５２】
化合物（４）と化合物（５）との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
【０１５３】
用いられる不活性溶媒としては、例えば、水；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類；酢酸等の脂肪酸；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１５４】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物；リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類；ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基又はこれらの混合物を挙げることができる。
【０１５５】
化合物（５）は、化合物（４）１モルに対して、通常少なくとも０．１モル程度、好ましくは０．１〜１０モル程度用いられる。
【０１５６】
塩基性化合物は、化合物（４）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度使用される。
【０１５７】
該反応においては、塩基性化合物を添加する代わりに化合物（４）を大過剰量使用してもよい。
【０１５８】
この反応の反応系内には、沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化合物等を添加してもよい。
【０１５９】
該反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて行われ、一般に５分〜８０時間程度にて反応は終了する。
【０１６０】
［反応式−４］
【０１６１】
【化１０】
【０１６２】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１１２は前記に同じ。Ｘは、ハロゲン原子を示す。］
化合物（６）と化合物（７）との反応及び化合物（８）と化合物（９）との反応は、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１６３】
Ｒ１０１又はＲ１０２が、前記(1)〜(14)、(17)〜(32)及び(40)〜(50)で示されるいずれかの基を示す化合物（６）の場合、該化合物（６）と化合物（７）の反応を、適当な溶媒中、塩基性化合物及び触媒の存在下に行うことができる。また、Ｒ１０１又はＲ１０２が、前記(1)〜(14)、(17)〜(32)及び(40)〜(50)で示されるいずれかの基を示す化合物（８）の場合も同様に、該化合物（８）と化合物（９）の反応を、適当な溶媒中、塩基性化合物及び触媒の存在下に行うことができる。
【０１６４】
これらの反応で使用される溶媒及び塩基性化合物としては、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）の反応で用いられる溶媒及び塩基性化合物と同じ溶媒及び塩基性化合物を使用することができる。
【０１６５】
触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ビス（トリブチル錫）／ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ヨウ化銅／２，２'−ビピリジル、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム等のパラジウム化合物；Ｒ−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）、Ｓ−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）、ＲＡＣ−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（ＲＡＣ−ＢＩＮＡＰ）等のビナフチル化合物；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等のキサンテン化合物；トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロ硼酸塩等の硼酸塩；２，２−ビス（ジフェニルイミダゾリディニリデン）又はこれらの混合物等を挙げることができる。
【０１６６】
塩基性化合物は、化合物（６）又は（８）１モルに対して、通常少なくとも０．５モル程度、好ましくは０．５〜４０倍モル量程度使用される。
【０１６７】
触媒は、化合物（６）又は（８）に対して、通常の触媒量で使用される。
【０１６８】
化合物（７）及び（９）は、化合物（６）又は（８）１モルに対して、通常少なくとも０．５モル程度、好ましくは０．５〜３モル量程度使用される。
【０１６９】
これらの反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃付近にて好適に進行し、一般に０．５〜２０時間程度にて終了する。
【０１７０】
Ｒ１０１又はＲ１０２が、前記(1)〜(14)、(17)〜(32)及び(40)〜(50)で示されるいずれかの基を示す化合物（６）の場合、該化合物（６）と化合物（７）の反応を、適当な溶媒中、塩基性化合物、ヨウ化銅及びエチレングリコールの存在下に行うことができる。また、Ｒ１０１又はＲ１０２が、前記(1)〜(14)、(17)〜(32)及び(40)〜(50)で示されるいずれかの基を示す化合物（８）の場合も同様に、該化合物（８）と化合物（９）の反応を、適当な溶媒中、塩基性化合物、ヨウ化銅及びエチレングリコールの存在下に行うことができる。
【０１７１】
該反応で使用される溶媒及び塩基性化合物としては、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）の反応で用いられる溶媒及び塩基性化合物と同じ溶媒及び塩基性化合物を使用することができる。
【０１７２】
ヨウ化銅及びエチレングリコールは、化合物（６）又は（７）１モルに対して、各々、通常０．０１〜３モル程度、好ましくは０．０５〜１モル程度使用される。
【０１７３】
化合物（７）及び（９）は、化合物（６）又は（８）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜２モル程度使用される。
【０１７４】
これらの反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃付近にて好適に進行し、一般に０．５〜５０時間程度にて終了する。
【０１７５】
Ｒ１０１又はＲ１０２が、前記(1)〜(14)、(17)〜(32)及び(40)〜(50)で示されるいずれかの基を示す化合物（６）の場合、該化合物（６）と化合物（７）の反応を、適当な溶媒中、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等のシラン化合物の存在下に行うことができる。また、Ｒ１０１又はＲ１０２が、前記(1)〜(14)、(17)〜(32)及び(40)〜(50)で示されるいずれかの基を示す化合物（８）の場合も同様に、該化合物（８）と化合物（９）の反応を、適当な溶媒中、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等のシラン化合物の存在下に行うことができる。
【０１７６】
該反応で使用される溶媒としては、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）の反応で用いられる溶媒と同じ溶媒を使用することができる。
【０１７７】
シラン化合物は、化合物（６）又は（７）１モルに対して、通常０．１〜３モル程度、好ましくは０．１〜２モル程度使用される。
【０１７８】
化合物（７）及び（９）は、化合物（６）又は（８）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜２モル量程度使用される。
【０１７９】
これらの反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃付近にて好適に進行し、一般に０．５〜２０時間程度にて終了する。
【０１８０】
上記化合物（６）と化合物（７）との反応において、使用される化合物（７）の種類によっては、化合物（８）の代わりに下記に示す化合物（１０）が製造される。
【０１８１】
【化１１】
【０１８２】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１１２は前記に同じ。］
［反応式−５］
【０１８３】
【化１２】
【０１８４】
［式中、Ｒ１０１及びＸは前記に同じ。Ｒ１０８は、一般式（１）において定義された(1-1)〜(1-37)で示されるいずれかの基を示す。Ｒ１１０及びＲ１１１は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個有していてもよい１個の窒素原子を含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基（飽和ヘテロ環基上には、オキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基；並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）を形成する。ｂ’は、０〜３の整数を示す。］
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個有していてもよい１個の窒素原子を含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基としては、具体的には、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル等を例示できる。
【０１８５】
置換基としてオキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上に置換基としてハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基並びにピリジル基なる群から選ばれた基を１〜３個有する上記複素環基は、置換基としてオキソ基；炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基；炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基；アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基；フェニル環上に置換基としてハロゲン原子及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基並びにピリジル基なる群から選ばれた基を１〜３個有する上記複素環基を含み、その具体例としては、２−オキソ−（１−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２−オキソ−（１−、３−、４−、５−又は６−）ピペラジニル、４−メチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−アセチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−エチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、２−メチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２−メチル−（１−、２−、３−、４−、５−又は６−）ピペリジニル、２，４−ジメチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペリジニル、３−メチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２，３，４−トリメチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピぺラジニル、４−アセチル−３−メチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペラジニル、３−メチル−（２−、３−、４−、５−又は６−）モルホリノ、２−アセチル−（２−、３−、４−、５−又は６−）モルホリノ、４−（２−フェニルエチル）−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−（１−、２−、３−又は４−）ピペラジニル、４−（４−メトキシフェニル）−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−（２−クロロフェニル）−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−フェニル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−ベンジル−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−（１−、２−又は３−）モルホリノ、２−（４−メトキシフェニル）−（１−、２−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、４−（２−クロロフェニル）−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−フェニル−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−フェニル−３−メチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペラジニル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］−２−アセチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペラジニル基等を例示できる。
【０１８６】
化合物（１１）と化合物（１２）との反応は、前記反応式−４における化合物（６）と化合物（７）の反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１８７】
［反応式−６］
【０１８８】
【化１３】
【０１８９】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０８、ｂ’及びＸは前記に同じ。］
化合物（１４）は、適当な溶媒中、触媒の存在下、化合物（１１）と金属シアノ化合物とを反応させることにより製造される。
【０１９０】
金属シアノ化合物としては、例えば、シアノナトリウム、シアノカリウム、シアノ亜鉛、シアノ銅等を挙げることができる。
【０１９１】
ここで使用される溶媒及び触媒は、前記反応式−４における化合物（６）と化合物（７）との反応で用いられる溶媒及び触媒をいずれも使用することができる。触媒は、化合物（１１）に対して、通常の触媒量で使用される。
【０１９２】
金属シアノ化合物は、化合物（１１）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜３モル程度使用される。
【０１９３】
該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃付近にて好適に進行し、一般に０．５〜２０時間程度にて終了する。
【０１９４】
［反応式−７］
【０１９５】
【化１４】
【０１９６】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０８、ｂ’及びＸは前記に同じ。Ｒ１１４は、一般式（１）における(1-3)、(1-12)、(1-14)、(1-19)、(1-23)、(1-30)及び(1-31)で示されるいずれかの基を示す。］
化合物（１１）と化合物（１５）との反応は、前記反応式−４における化合物（６）と化合物（７）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１９７】
［反応式−８］
【０１９８】
【化１５】
【０１９９】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１１２は前記に同じ。Ｒ１１５は、フェニル基、フェニル低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、アミノ置換低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、フェノキシ低級アルキル基又はピリジル低級アルキル基を示す。Ｒ１１６は、水素原子又は低級アルキル基を示す。また、Ｒ１１５とＲ１１６とは互いに結合してシクロアルキル基を形成してもよい。但し、化合物（１８）の側鎖−（Ｒ１０１）ＣＨ（Ｒ１１６）（Ｒ１１５）におけるＣＨ（Ｒ１１６）（Ｒ１１５）部分の総炭素数は、６を超えないものとする。］
化合物（８）と化合物（１７）の反応は、化合物（８）１モルに対して化合物（１７）を通常少なくとも１モル（好ましくは１〜５モル）使用する以外は、前記反応式−２における化合物（３）と化合物（４）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０２００】
［反応式−９］
【０２０１】
【化１６】
【０２０２】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１１２は前記に同じ。ａ’は０〜４の整数を示す。Ｒ１０３は、一般式（１）における(1-1)〜(1-37)で示されるいずれかの基を示す。Ｒ１１７は低級アルコキシカルボニル基を示す。Ｒ１１８は、カルボキシ基を示す。］
化合物（２０）は、化合物（１９）を加水分解することにより製造される。
【０２０３】
化合物（１９）の加水分解は、適当な溶媒中又は無溶媒で、酸又は塩基性化合物の存在下に行われる。
【０２０４】
ここで用いられる溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；酢酸、蟻酸等の脂肪族類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０２０５】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸及び蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。これらの酸は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。
【０２０６】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物等を挙げることができる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。
【０２０７】
加水分解反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に１０分〜３０時間程度で終了する。
【０２０８】
化合物（１９）は、化合物（２０）と一般式（２１）
Ｒ１１９ＯＨ （２１）
［式中、Ｒ１１９は低級アルキル基を示す。］
で表される化合物とを反応させることにより製造される。
【０２０９】
化合物（２０）と化合物（２１）との反応には、通常のエステル化反応の反応条件を適用することができる。例えば、化合物（２０）と化合物（２１）との反応は、塩酸、硫酸等の鉱酸、チオニルクロリド、オキシ塩化燐、五塩化燐、三塩化燐等のハロゲン化剤の存在下で行われる。化合物（２１）は、化合物（２０）に対して、大過剰量使用される。該反応は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは５０〜１００℃程度にて好適に進行し、一般に１〜１０時間程度で終了する。
【０２１０】
［反応式−１０］
【０２１１】
【化１７】
【０２１２】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０３、ａ’及びＲ１１２は前記に同じ。Ｒ１２０は、低級アルキルチオ基を示す。Ｒ１２１は、低級アルキルスルホニル基を示す。］
化合物（２２）を化合物（２３）に導く反応は、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に行われる。
【０２１３】
ここで使用される溶媒としては、例えば、水；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪酸類；メタノール、エタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等を例示できる。
【０２１４】
使用される酸化剤としては、例えば、過蟻酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｏ−カルボキシ過安息香酸等の過酸；過酸化水素；メタ過沃素酸ナトリウム；重クロム酸、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウム等の重クロム酸塩；過マンガン酸、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩；四酢酸鉛等の鉛塩等が挙げられる。
【０２１５】
酸化剤は、化合物（２２）１モルに対して、通常少なくとも２モル程度、好ましくは２〜４モル程度使用するのがよい。
【０２１６】
該反応は、通常−１０〜１５０℃程度、好ましくは−１０〜１００℃付近にて行われ、一般に１〜１０時間程度で終了する。
【０２１７】
［反応式−１１］
【０２１８】
【化１８】
【０２１９】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１１２は前記に同じ。Ｒ１２２は、１個以上のハロゲン原子を有する低級アルキル基を示す。Ｒ１２３は、アミノ置換低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）を示す。Ｒ１２３ａは、アミノ基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）を示す。］
化合物（２４）と化合物（２５）との反応は、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）の反応と同様の反応条件下に行われる。
【０２２０】
出発原料として用いられる化合物（７）及び（９）は、例えば、下記反応式に示す方法にて容易に製造される。
【０２２１】
［反応式−１２］
【０２２２】
【化１９】
【０２２３】
［式中、Ｘは前記に同じ。Ｒ１２４は、１個以上のハロゲン原子を有する低級アルキル基を示す。］
化合物（２７）と化合物（２８）との反応は、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０２２４】
出発原料の化合物（８）は、例えば下記反応式−１３に示す方法にて製造することができる。
【０２２５】
［反応式−１３］
【０２２６】
【化２０】
【０２２７】
［式中、Ｒ１０３、ａ’、Ｘ及びＲ１１２は前記に同じ。］
化合物（３０）から化合物（３１）を製造する反応は、例えば、無溶媒又は適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。
【０２２８】
ここで使用される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類；アセトニトリル；蟻酸、酢酸等の脂肪酸；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等を例示できる。
【０２２９】
還元剤としては、例えば、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル等の接触水素還元剤等を例示できる。
【０２３０】
接触水素還元剤は、化合物（３０）に対して、通常０．１〜４０重量％程度、好ましくは０．１〜２０重量％程度用いられる。
【０２３１】
この反応の反応系に、水酸化ナトリウム等の塩基性化合物を添加すると、該反応は有利に進行する。
【０２３２】
該反応は、通常常圧〜２０気圧程度、好ましくは常圧〜１０気圧程度の水素雰囲気中で、通常−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜６０℃程度の温度下で行われる。該反応は、一般に１〜１２時間程度で終了する。
【０２３３】
出発原料として用いられる化合物（３）、（５）及び（６）は、例えば、下記反応式に示す方法により容易に製造される。
【０２３４】
［反応式−１４］
【０２３５】
【化２１】
【０２３６】
［式中、Ｒ１１２及びＸは前記に同じ。Ｒ１２５は、オキソ基、基−Ｒ１１３又はアミノ基を示す。ここでＲ１１３は前記に同じ。］
化合物（３２）と化合物（３３）との反応は、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０２３７】
出発原料として用いられる化合物（４）は、例えば、下記反応式に示す方法により容易に製造される。
【０２３８】
［反応式−１５］
【０２３９】
【化２２】
【０２４０】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＸは前記に同じ。］
化合物（３５）と化合物（９）との反応は、前記反応式−４における化合物（６）と化合物（７）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０２４１】
反応式−２〜１１に示す各反応において出発物質として用いられる化合物（３）、（５）、（６）、（８）、（１１）、（１９）、（２０）、（２２）又は（２４）におけるＲ１１２が水素原子に変換された化合物を出発原料に用い、反応式−２〜１１に示す各反応と同様の反応条件下に該化合物を反応させることにより、それぞれＲ１１２が水素原子である化合物（２）、（８）、（１３）、（１４）、（１６）、（１８）、（１９）、（２０）、（２３）又は（２６）が製造される。
【０２４２】
反応式−３〜１１に示す各反応における出発物質（化合物（５）、（６）、（８）、（１１）、（１９）、（２０）、（２２）又は（２４））として光学活性体を用いると、反応式−３〜１１に示す各反応と同様の反応条件下に該化合物を反応させることにより、それぞれ光学活性体の化合物（２）、（８）、（１３）、（１４）、（１６）、（１８）、（１９）、（２０）、（２３）又は（２６）を製造することができる。
【０２４３】
反応式−２〜１１に示す各反応で製造された化合物（２）、（８）、（１３）、（１４）、（１６）、（１８）、（１９）、（２０）、（２３）又は（２６）を単離することなく、これをそのまま次の反応式−１に示す反応の出発原料に使用して、本発明化合物（１）を製造することもできる。
【０２４４】
上記に示す各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作により粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作により、反応混合物から単離、精製することができる。
【０２４５】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、立体異性体及び光学異性体を包含する。
【０２４６】
本発明の出発原料及び目的とするピロリジン化合物のうち塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸及びメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸等の有機酸が挙げられる。
【０２４７】
本発明の出発原料及び目的とするピロリジン化合物のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。斯かる塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【０２４８】
更に、各反応式で示されている出発原料及び目的化合物に加えられた溶媒和物（例えば、水和物、エタノール和物等）形態の化合物も、各一般式に含まれる。
【０２４９】
本発明化合物を有効成分として含有する医療製剤について説明する。
【０２５０】
上記医療製剤は、本発明化合物を通常の医療製剤の形態に製剤したものであって、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤及び／又は賦形剤を用いて調製される。
【０２５１】
このような医療製剤としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【０２５２】
錠剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。
【０２５３】
更に、錠剤は、必要に応じて通常の被覆物質を用いて被覆し、例えば、糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０２５４】
丸剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、寒天等の崩壊剤等が挙げられる。
【０２５５】
坐剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げられる。
【０２５６】
注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する際に用いられる希釈剤としては、公知のものを広く用いられているものを使用することができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルベタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。この場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等、及び／又は他の医薬品を含有させてもよい。
【０２５７】
医療製剤中に含有される本発明化合物の量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、通常、医療製剤中に本発明化合物を１〜７０重量％程度含有させるのが好ましい。
【０２５８】
本発明に係る医療製剤の投与方法としては特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内に投与することができる。坐剤の場合には、直腸内に投与される。
【０２５９】
上記医療製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、１日あたり体重１ｋｇに対して０．００１〜１００ｍｇ程度、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ程度を１回〜数回に分けて投与される。
【０２６０】
上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
【発明の効果】
【０２６１】
本発明のピロリジン化合物は、１種類、２種類又は３種類のモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドパミン）の再取り込み阻害作用を有している。
【０２６２】
本発明のピロリジン化合物は、既存のモノアミン取り込み阻害活性を有する化合物に比し、３種類のモノアミンのうちいずれかのモノアミンについてのin vitro試験での取り込み阻害活性又はEx vivo試験での取り込み阻害活性が著しく強い。また、マイクロディアライシススタディー(microdialysis study)において、本発明のピロリジン化合物は、既存のモノアミン取り込み阻害活性を有する化合物に比し、３種類のモノアミンのうちいずれかのモノアミンの増加に対して著しく強い活性を示す。
【０２６３】
本発明のピロリジン化合物は、公知の抗うつ薬に比べ、幅広い治療スペクトラムを有している。
【０２６４】
本発明のピロリジン化合物は、短期間の投与で十分な治療効果を発現する。
【０２６５】
本発明のピロリジン化合物は、生物学的利用率に優れ、肝臓における代謝酵素阻害活性が弱く、副作用が少なく、安全性に優れている。
【０２６６】
本発明のピロリジン化合物は、うつ病のスクリーニングに使用されるマウス強制水泳試験・尾懸垂試験において強い活性を発現する。また、本発明のピロリジン化合物は、うつ病のスクリーニングに使用されるラット強制水泳試験・尾懸垂試験においても強い活性を発現する。また、本発明のピロリジン化合物は、うつ病のスクリーニングに使用されるレセルピン誘導低体温症モデルにおいても強い活性を発現する。
【０２６７】
本発明のピロリジン化合物は、不安又はストレス疾患モデルであるマウスビー玉埋め行動テスト及び恐怖条件付けストレスモデルにおいて強い活性を発現する。
【０２６８】
本発明のピロリジン化合物は、１種類、２種類又は３種類のモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドパミン）の再取り込み阻害作用を有しているので、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下と関連している種々の障害の治療に有効である。
【０２６９】
このような障害には、高血圧、うつ病（例えば、大うつ病性障害；双極性１障害；双極性２障害；混合状態；気分変調性障害；ラピッド・サイクラー；非定型うつ病；季節性感情障害；産後うつ病；軽症うつ病；反復性短期うつ病性障害；難治性うつ病・慢性うつ病；重複うつ病；アルコール誘発性気分障害；混合性不安抑うつ障害；Cushing症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、Addison病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳出血、糖尿病、慢性疲労症候群、癌等の種々の身体疾患に伴ううつ病；中年期のうつ病；老年期うつ病；小児・思春期のうつ病；インターフェロン等の薬物誘発性うつ病；調整傷害に伴ううつ病等）、心臓血管障害（心臓停止、心拍異常）、内分泌病（腎臓機能亢進症、甲状腺機能亢進症）、呼吸障害（喘息、慢性閉塞性肺疾患）、全般性不安障害、恐怖（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、急性ストレス症候群、回避的人格障害、身体異常障害、早発射精、摂食障害（例えば神経性食欲不振及び神経性大食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、Alzheimer's病、強迫障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害及び年齢関連性認識力減退（ＡＲＣＤ））、Parkinson's病（例えば、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血管系における）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動及び分泌の変化を包含）、精神分裂病の陰性症候群、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、Tourette's症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛、慢性疲労、脱力発作、睡眠無呼吸症候群及び頭痛（脈管障害に関連した）が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２７０】
以下に、製剤例、参考例、実施例及び薬理試験例を挙げる。
【０２７１】
製剤例１
本発明化合物１００ｇ、アビセル（商標名、旭化成（株）製）４０ｇ、コーンスターチ３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを混合研磨後、糖衣錠用のＲ１０ｍｍのキネを用いて打錠した。得られた錠剤をＴＣ−５（商標名、信越化学工業（株）製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）１０ｇ、ポリエチレングルコール６０００ ３ｇ、ひまし油４０ｇ及び適量のエタノールからなるフィルムコーテイング剤を用いて被覆を行い、上記組成のフイルムコーテイング錠を製造した。
【０２７２】
参考例１
３−［（３，４−ジクロロフェニル）−（４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
水素化ナトリウム（６０％油性）０．１９ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍｌに加えて６０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物に（３，４−ジクロロフェニル）−（４−フルオロフェニル）−アミン１．０ｇを加え、６０℃で１時間撹拌した。混合物に３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇを含むＤＭＳＯ溶液を徐々に加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた。次いでこの溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、褐色油状の３−［（３，４−ジクロロフェニル）−（４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．６１−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４８（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９０−７．２２（５Ｈ，ｍ）。
【０２７３】
参考例２
３（Ｓ）−［（３，４−ジクロロフェニル）フェニルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
水素化ナトリウム（６０％油性）０．３６ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０ｍｌに加えて６０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物に３，４−ジクロロフェニル−フェニルアミン ２．０ｇを加え、６０℃で１時間撹拌した。混合物に３（Ｒ）−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇを含むＤＭＳＯ溶液を徐々に加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、淡褐色無定形固体の３（Ｓ）−［（３，４−ジクロロフェニル）フェニルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７３−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．６１−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９６−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０２７４】
参考例３
（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（３−フルオロフェニル）アミンの合成
（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミン２．２ｇ（１２．５ミリモル）、３−ブロモフルオロベンゼン２．２ｇ（１２．５ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）０．３１ｇ（０．５１ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）０．１４ｇ（０．２２ミリモル）及びナトリウムｔ−ブトキシド１．３ｇ（１３．２ミリモル）を含むトルエン溶液を窒素気流下３時間加熱還流した。反応液を濾過して不溶物を除き、濾液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（３−フルオロフェニル）アミン３．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．５９−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３８（１Ｈ，ｍ） ２．３９−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），２．７１−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．２９−６．４１（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３９（５Ｈ，ｍ）。
【０２７５】
参考例４
（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）フェニルアミンの合成
（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミン及びブロモベンゼンを用い、参考例３と同様にして、（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）フェニルアミンを合成した。
褐色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．５６−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６４−６．７３（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ）。
【０２７６】
参考例５
（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（３−フルオロフェニル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミンの合成
（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（３−フルオロフェニル）アミン０．７ｇ（２．６ミリモル）、４−ブロモベンゾトリフルオリド０．５９ｇ（２．６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ ６５ｍｇ（０．１ミリモル）、酢酸パラジウム２３ｍｇ（０．１ミリモル）及びナトリウムｔ−ブトキシド０．２８ｇ（２．９ミリモル）を含むトルエン溶液を窒素気流下３時間加熱還流した。反応液を濾過して不溶物を除き、濾液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（３−フルオロフェニル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン０．４８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８２−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７８（３Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８６（３Ｈ，ｍ），６．８８−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３６（６Ｈ，ｍ）。
【０２７７】
参考例６
３（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇ（２７ミリモル）、４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン５．７ｇ（２７ミリモル）を含むトルエン溶液（５０ｍｌ）にＢＩＮＡＰ １．７ｇ（２．７ミリモル）、酢酸パラジウム０．３０ｇ（１．３ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．５ｇ（３６ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下８時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルから再結晶して、白色粉末の３（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．７６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．０３（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ）。
【０２７８】
参考例７
３（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．０ｇ（８０．５ミリモル）及び２−クロロ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン２４．８ｇ（９６．７ミリモル）を含むイソプロピルアルコール溶液（５０ｍｌ）によう化銅（Ｉ）１．５４ｇ（８．１ミリモル）、エチレングリコール９．０ｍｌ（１０．１ミリモル）及び燐酸カリウム３４．２ｇ（１６１ミリモル）を加えて窒素雰囲気下４６時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄し、洗液と濾液を合わせて減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルから再結晶して、白色粉末の３（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．０３（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ）。
【０２７９】
参考例８
３（Ｓ）−（３−シアノフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８２ｇ（１５ミリモル）及び３−ブロモ−ベンゾニトリル１．８２ｇ（１０ミリモル）を含むトルエン溶液（７ｍｌ）にＢＩＮＡＰ６８．５ｍｇ（０．１１ミリモル）、酢酸パラジウム２２．５ｍｇ（０．１ミリモル）及び炭酸セシウム３．９１ｇ（１２ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下８時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡黄色粉末の３（Ｓ）−（３−シアノフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．１−３．６（３Ｈ，ｍ），３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），６．７−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２８０】
参考例９
３（Ｓ）−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２０ｇ（１．１ミリモル）及び２−クロロ−３−ブロモアニソール０．２３８ｇ（１．１ミリモル）を含むトルエン溶液（５ｍｌ）にＢＩＮＡＰ６７．０ｍｇ（０．１１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２４ｍｇ（０．０２７ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４４ｍｇ（１．５ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下１００℃で１時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をセライト濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→３：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡黄色無定形固体の３（Ｓ）−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２８１】
参考例１０
３（Ｓ）−（４−メトキシフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２８ｇを含むエタノール溶液（１０ｍｌ）に５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液０．２ｍｌ及び１０％パラジウム炭素０．１ｇを加えた。室温、常圧で接触還元を行った。反応溶液をセライト濾過し、減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固して、黄色無定形固体の３（Ｓ）−（４−メトキシフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８８−４．００（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ）。
【０２８２】
参考例１１
３（Ｓ）−［ビス−（３−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（５．３ミリモル）及び３−ブロモ−１−フルオロベンゼン２．３ｇ（１３ミリモル）を含むトルエン溶液（１０ｍｌ）にトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン・テトラフルオロホウ酸塩３２ｍｇ（０．１１ミリモル）、酢酸パラジウム２４ｍｇ（０．１１ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．５ｇ（１６ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下８時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、黄色油状物の３（Ｓ）−［ビス−（３−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．３９（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．６１−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．３１（２Ｈ，ｍ）。
【０２８３】
参考例１２
３（Ｓ）−［（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０．０ｇ（６０．４ミリモル）及び２−ブロモチアゾール１５．０ｇ（９１．５ミリモル）を含むトルエン溶液（１５０ｍｌ）にトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン・テトラフルオロホウ酸塩１．８６ｇ（６．４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２．８８ｇ（３．１５ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１１．６ｇ（１２０ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下９時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、黄色粉末の３（Ｓ）−［（３，４−ジクロロフェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．０９（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０２８４】
参考例１３
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（３．２ミリモル）及び３−ブロモピリジン０．７５ｇ（４．７５ミリモル）を含むトルエン溶液（１０ｍｌ）に９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）５０ｍｇ（０．０９ミリモル）、酢酸パラジウム２１．４ｍｇ（０．１０ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１１．６ｇ（１２０ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下９時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応溶液をセライト濾過した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、淡黄色油状の３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．００−７．２３（４Ｈ，ｍ［７．０４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）を含む］），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０２８５】
参考例１４
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６０ｇ（１．９ミリモル）及びシクロヘキサノン０．５６ｇ（５．７ミリモル）を含む酢酸溶液（３ｍｌ）を室温で一夜撹拌した。この混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム１．２１ｇ（５．７ミリモル）を加え、次いで室温で８時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去して、無色油状の３−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８１−１．３２（６Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．７９−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．０７（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．１３（３Ｈ，ｍ）。
【０２８６】
参考例１５
３（Ｓ）−［（４−カルボキシフェニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７ｇ（３．７ミリモル）を含むエタノール溶液に５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液６ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン及び酢酸を加えて酸性とした。これを水で３回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した後、減圧下に溶媒を留去して、白色粉末の３（Ｓ）−［（４−カルボキシフェニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．３３（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．５３−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．６５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７８（２Ｈ，ｍ），１２．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２８７】
参考例１６
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−メチルスルファニルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４５ｇ（１．０ミリモル）を含むジクロロメタン溶液に０℃でメタクロロ過安息香酸０．５４ｇ（３．１ミリモル）を加え、次いで０℃で２時間撹拌した。反応溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。次に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状の３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７４（２Ｈ，ｍ）。
【０２８８】
参考例１７
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（６−ブロモピリジン−２−イル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ（１．０６ミリモル）、青酸亜鉛２５０ｍｇ（２．１２ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１２２ｍｇ（０．１０６ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８ｍｌに懸濁し、次いで窒素気流下１１０℃で９時間撹拌した。室温まで冷却し、反応溶液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→３：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去して、無色油状の３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．２４（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．３２（３Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．３８（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．４２（３Ｈ，ｍ）。
【０２８９】
参考例１８
３（Ｓ）−｛（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（５−ブロモピリジン−２−イル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇ（０．６４ミリモル）、４−フルオロフェニルホウ酸９８ｍｇ（０．７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２３ｍｇ（０．０２ミリモル）及び２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液０．８３ｍｌをトルエン３ｍｌに加え、次いで窒素雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却し、反応溶液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去して、白色固体の３（Ｓ）−｛（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．８Ｈｚ），５．３１−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（３Ｈ，ｍ），８．３７−８．４１（１Ｈ，ｍ）。
【０２９０】
参考例１９
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−チオフェン−３−イルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−チオフェンホウ酸を用い、参考例９と同様にして、３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−チオフェン−３−イルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。
無色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．６３−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）。
【０２９１】
参考例２０
（Ｓ）−｛（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（６−ブロモピリジン−２−イル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇ（０．４３ミリモル）、１−メチルピペラジン０．６１ｍｌ（０．５５ミリモル）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）１２ｍｇ（０．０２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム９ｍｇ（０．０１ミリモル）及びナトリウムｔ−ブトキシド６１ｍｇ（０．６３ミリモル）をトルエン５ｍｌに加え、次いで窒素雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去して、無色油状の（Ｓ）−｛（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５５（４Ｈ，ｍ），３．０８−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．５４（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６４−３．９０（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．２３（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（３Ｈ，ｍ）。
【０２９２】
参考例２１
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びピペリジンを用い、参考例１１と同様にして、３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。
無色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１８（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２９（７Ｈ，ｍ），３．６１−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．４６（１Ｈ，ｍ），６．５９−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９２（５Ｈ，ｍ）。
【０２９３】
参考例２２
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５０ｇ（１．６ミリモル）及び２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル０．３０ｇ（１．９ミリモル）を含む無水トルエン溶液に（１．１Ｍ）ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムを含むテトラヒドロフラン溶液１．４５ｍｌをシリンジを用いて加えた。この混合物を窒素雰囲気下８時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色無定形固体の３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３９（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９８−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２３−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０２９４】
参考例２３
２−（４−クロロブトキシ）ピリジンの合成
２−ピリジノール１０ｇ（１０５ミリモル）及び１−ブロモ−４−クロロブタン３６ｍｌ（３１５ミリモル）を含むＤＭＦ溶液（１１０ｍｌ）に炭酸カリウム１６ｇ（１１６ミリモル）を加え、次いで室温で８時間撹拌した。反応溶液に水３００ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機層を水（３００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、次いで残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、無色油状の２−（４−クロロブトキシ）ピリジン３．３２ｇを得た。
【０２９５】
参考例２４
３（Ｓ）−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ブチルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９３ｇ（５．０ミリモル）、２−（４−クロロブトキシ）ピリジン０．９３ｇ（５．０ミリモル）、炭酸カリウム０．８３ｇ（６．０ミリモル）及び沃化ナトリウム０．８３ｇ（５．５ミリモル）をアセトニトリル２０ｍｌに懸濁し、２４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応溶液に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、無色油状の３（Ｓ）−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ブチルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３７２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５−１．９（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．５−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０２９６】
参考例２５
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−クロロプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（９．５ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロプロパン４．７ｍｌ（４８ミリモル）及び炭酸カリウム１．９７ｇ（１４．３ミリモル）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１５ｍｌに懸濁し、次いで１００℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、精製物を減圧下に濃縮して、無色油状の３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−クロロプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７−２．１（４Ｈ，ｍ），３．１−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．７（４Ｈ，ｍ），３．８−４．１（１Ｈ，ｍ），６．７−６．９（１Ｈ，ｍ），６．９−７．１（２Ｈ，ｍ）。
【０２９７】
参考例２６
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−クロロプロピル）−アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５ｇ（１．２４ミリモル）、５０％ジメチルアミン水溶液１ｍｌ及び沃化ナトリウム０．３７ｇ（２．５ミリモル）をＤＭＦ３ｍｌに懸濁し、次いで６０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、次いで精製物を減圧下に濃縮して、無色油状の３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），３．０−３．３（４Ｈ，ｍ），３．３−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８−４．２（１Ｈ，ｍ），６．６−６．８（１Ｈ，ｍ），６．８−７．１（２Ｈ，ｍ）。
【０２９８】
上記参考例と同様にして、下記表に示す化合物を製造した。
【０２９９】
【表１】
【０３００】
【表２】
【０３０１】
【表３】
【０３０２】
【表４】
【０３０３】
【表５】
【０３０４】
【表６】
【０３０５】
【表７】
【０３０６】
【表８】
【０３０７】
【表９】
【０３０８】
【表１０】
【０３０９】
【表１１】
【０３１０】
【表１２】
【０３１１】
【表１３】
【０３１２】
【表１４】
【０３１３】
【表１５】
【０３１４】
【表１６】
【０３１５】
【表１７】
【０３１６】
【表１８】
【０３１７】
【表１９】
【０３１８】
【表２０】
【０３１９】
【表２１】
【０３２０】
【表２２】
【０３２１】
【表２３】
【０３２２】
【表２４】
【０３２３】
【表２５】
【０３２４】
【表２６】
【０３２５】
【表２７】
【０３２６】
【表２８】
【０３２７】
【表２９】
【０３２８】
【表３０】
【０３２９】
【表３１】
【０３３０】
【表３２】
【０３３１】
【表３３】
【０３３２】
【表３４】
【０３３３】
【表３５】
【０３３４】
【表３６】
【０３３５】
【表３７】
【０３３６】
【表３８】
【０３３７】
実施例１
（３，４−ジクロロフェニル）フェニルピロリジンー３−イルアミン・二塩酸塩の合成
３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６７ｇ及び（３，４−ジクロロフェニル）フェニルアミン０．９４ｇを含む酢酸溶液（１５ｍｌ）を室温で一夜撹拌した。この混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム１．５ｇを加え、次いで室温で８時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去し、残渣を１Ｎ−塩酸−エタノールに溶解し、１時間加熱還流した。反応溶液を濃縮乾固して、褐色無定形固体の（３，４−ジクロロフェニル）フェニルピロリジン−３−イルアミン・二塩酸塩５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．５０−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．７９（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（２Ｈ，ｍ），９．０３（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３３８】
実施例２
３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）フェニルピロリジン−３−イルアミン・二塩酸塩の合成
３（Ｓ）−［（３，４−ジクロロフェニル）フェニルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１３ｇを１Ｎ−塩酸−エタノールに溶解し、１時間加熱還流した。反応溶液を濃縮乾固して、褐色無定形固体の３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）フェニルピロリジン−３−イルアミン・塩酸塩０．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．５０−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（２Ｈ，ｍ），９．０５（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３３９】
実施例３
（３−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン・二フマル酸塩の合成
（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（３−フルオロフェニル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン０．４８ｇ（１．１ミリモル）を含む１，２−ジクロロメタン溶液（１ｍｌ）にクロロ蟻酸１−クロロエチル０．８２ｇ（５．８ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、３時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し、残渣にメタノール５ｍｌを加え、３時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をエタノールに溶解し、フマル酸１２８ｍｇ（１．１ミリモル）を加えて均一溶液とした。減圧下に溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンを加えて析出した結晶を濾過により分離し、乾燥して、淡褐色粉末の（３−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン・二フマル酸塩０．２４ｇを得た。
融点 １４４．０−１４６．２℃。
【０３４０】
実施例４
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−メタンスルホニルフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・塩酸塩の合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４２ｇ（０．９ミリモル）を４Ｎ−塩酸／酢酸エチルに加え、次いで室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−メタンスルホニルフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・塩酸塩０．３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．５６−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（３Ｈ，ｍ），９．１０−９．４５（２Ｈ，ｍ）。
【０３４１】
実施例５
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ブチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・二フマル酸塩の合成
３（Ｓ）−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ブチルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２ｇ（０．６ミリモル）及び４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン０．８ｍｌ（０．６５ミリモル）を含むトルエン溶液（４ｍｌ）にトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン・テトラフルオロホウ酸塩１４ｍｇ（０．０５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１１ｍｇ（０．０１２ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１１０ｍｇ（１．２ミリモル）を加え、窒素雰囲気下１２時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、次いで残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン０．４ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．０６ｍｌ（０．８ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製した。目的の画分を合わせ、減圧下に溶媒を留去し、残渣に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、残渣（エタノール溶液）にフマル酸８．１ｍｇを含むエタノール溶液を加えて均一溶液とした。減圧下に濃縮した後、残渣に水３ｍｌを加え、次いで凍結乾燥して、白色固体の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ブチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・二フマル酸塩１９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６−４．０５（１１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），６．５５（４Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６５−７．７（１Ｈ，ｍ），８．１−８．１５（１Ｈ，ｍ）。
【０３４２】
実施例６
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−メチルスルファニルプロピル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・塩酸塩の合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６０ｇ（１．９ミリモル）及び３−メチルチオプロピオンアルデヒド０．６ｇ（５．７ミリモル）を含む酢酸溶液（３ｍｌ）を室温で一夜撹拌した。この混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム０．８１ｇ（３．８ミリモル）を加え、次いで室温で１５時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を１Ｎ−塩酸−エタノール１０ｍｌに溶解し、１時間加熱還流した。反応溶液を濃縮乾固して、黄色無定形固体の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−メチルスルファニルプロピル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・塩酸塩０．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．５２−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．１８（５Ｈ，ｍ［２．０７ｐｐｍ（ｓ）を含む］），２．４０−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．４９（６Ｈ，ｍ），４．２９−４．４９（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．３５（２Ｈ，ｍ），９．３０−９．７９（２Ｈ，ｍ）。
【０３４３】
実施例７
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル −（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・二メタンスルホン酸塩の合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．０ｇ（４１ミリモル）を含むジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）にトリフルオロ酢酸２０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去し、残渣を含むエタノール溶液にメタンスルホン酸９．２ｇを加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶して、白色粉末の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・二メタンスルホン酸塩１６．９ｇを得た。
融点 １９４．０−１９５．０℃。
【０３４４】
対応する適当な出発原料を用い、上記実施例と同様にして、下記表に示す実施例８〜１１８０の化合物を製造した。これらの表において、例えば、結晶形、m.p.（融点）、塩、１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳ（マススペクトル）等の物性を有する化合物が、実際に製造された。
【０３４５】
【表３９】
【０３４６】
【表４０】
【０３４７】
【表４１】
【０３４８】
【表４２】
【０３４９】
【表４３】
【０３５０】
【表４４】
【０３５１】
【表４５】
【０３５２】
【表４６】
【０３５３】
【表４７】
【０３５４】
【表４８】
【０３５５】
【表４９】
【０３５６】
【表５０】
【０３５７】
【表５１】
【０３５８】
【表５２】
【０３５９】
【表５３】
【０３６０】
【表５４】
【０３６１】
【表５５】
【０３６２】
【表５６】
【０３６３】
【表５７】
【０３６４】
【表５８】
【０３６５】
【表５９】
【０３６６】
【表６０】
【０３６７】
【表６１】
【０３６８】
【表６２】
【０３６９】
【表６３】
【０３７０】
【表６４】
【０３７１】
【表６５】
【０３７２】
【表６６】
【０３７３】
【表６７】
【０３７４】
【表６８】
【０３７５】
【表６９】
【０３７６】
【表７０】
【０３７７】
【表７１】
【０３７８】
【表７２】
【０３７９】
【表７３】
【０３８０】
【表７４】
【０３８１】
【表７５】
【０３８２】
【表７６】
【０３８３】
【表７７】
【０３８４】
【表７８】
【０３８５】
【表７９】
【０３８６】
【表８０】
【０３８７】
【表８１】
【０３８８】
【表８２】
【０３８９】
【表８３】
【０３９０】
【表８４】
【０３９１】
【表８５】
【０３９２】
【表８６】
【０３９３】
【表８７】
【０３９４】
【表８８】
【０３９５】
【表８９】
【０３９６】
【表９０】
【０３９７】
【表９１】
【０３９８】
【表９２】
【０３９９】
【表９３】
【０４００】
【表９４】
【０４０１】
【表９５】
【０４０２】
【表９６】
【０４０３】
【表９７】
【０４０４】
【表９８】
【０４０５】
【表９９】
【０４０６】
【表１００】
【０４０７】
【表１０１】
【０４０８】
【表１０２】
【０４０９】
【表１０３】
【０４１０】
【表１０４】
【０４１１】
【表１０５】
【０４１２】
【表１０６】
【０４１３】
【表１０７】
【０４１４】
【表１０８】
【０４１５】
【表１０９】
【０４１６】
【表１１０】
【０４１７】
【表１１１】
【０４１８】
【表１１２】
【０４１９】
【表１１３】
【０４２０】
【表１１４】
【０４２１】
【表１１５】
【０４２２】
【表１１６】
【０４２３】
【表１１７】
【０４２４】
【表１１８】
【０４２５】
【表１１９】
【０４２６】
【表１２０】
【０４２７】
【表１２１】
【０４２８】
【表１２２】
【０４２９】
【表１２３】
【０４３０】
【表１２４】
【０４３１】
【表１２５】
【０４３２】
【表１２６】
【０４３３】
【表１２７】
【０４３４】
【表１２８】
【０４３５】
【表１２９】
【０４３６】
【表１３０】
【０４３７】
【表１３１】
【０４３８】
【表１３２】
【０４３９】
【表１３３】
【０４４０】
【表１３４】
【０４４１】
【表１３５】
【０４４２】
【表１３６】
【０４４３】
【表１３７】
【０４４４】
【表１３８】
【０４４５】
【表１３９】
【０４４６】
【表１４０】
【０４４７】
【表１４１】
【０４４８】
【表１４２】
【０４４９】
【表１４３】
【０４５０】
【表１４４】
【０４５１】
【表１４５】
【０４５２】
【表１４６】
【０４５３】
【表１４７】
【０４５４】
【表１４８】
【０４５５】
【表１４９】
【０４５６】
【表１５０】
【０４５７】
【表１５１】
【０４５８】
【表１５２】
【０４５９】
【表１５３】
【０４６０】
【表１５４】
【０４６１】
【表１５５】
【０４６２】
【表１５６】
【０４６３】
【表１５７】
【０４６４】
【表１５８】
【０４６５】
【表１５９】
【０４６６】
薬理試験１
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のセロトニン（５−ＨＴ）取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、前頭皮質を切開した。分離した前頭皮質を、重量の２０倍の０．３２モーラー（Ｍ）ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇ、４℃で１０分間遠心し、その上清をさらに２００００ｇ、４℃で２０分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー（１０ｍＭグルコース，１４５ｍＭ塩化ナトリウム，４．５ｍＭ塩化カリウム，１．２ｍＭ塩化マグネシウム及び１．５ｍＭ塩化カルシウムを含む２０ｍＭヘペスバッファー（ｐＨ７．４））に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
【０４６７】
９６ウェル−ラウンドボトムのプレートの各ウェルに、取り込み反応混合物を、パージェリン（最終濃度１０μＭ）及びアスコルビン酸（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を含む２００μｌの最終容量中に吊した。
【０４６８】
溶媒、未標識５−ＨＴ及び段階希釈した試験化合物を各ウェルに加え、最終容量の１０分の１量のシナプトソーム画分を加えた。３７℃で１０分間プレインキュベーション後、トリチウムラベル５−ＨＴ溶液（最終濃度８ｎＭ）を加えて３７℃で取り込み反応を開始した。９６ウェルガラス繊維フィルタープレートに吸引濾過することにより１０分後に取り込み反応を終了させた。さらにフィルターを冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させ、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。
【０４６９】
溶媒のみを加えたときの取り込み値を１００％、未標識の５−ＨＴ（最終濃度１０μＭ）を加えたときの取り込み値（非特異的取り込み値）を０％とした。試験化合物の濃度とその阻害活性から５０％阻害濃度を計算した。結果を表１６０に示す。
【０４７０】
【表１６０】
【０４７１】
薬理試験２
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のノルエピネフィリン（ＮＥ）取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、海馬を切開した。分離した海馬を、重量の２０倍の０．３２モーラー（Ｍ）ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇ、４℃で１０分間遠心し、その上清をさらに２００００ｇ、４℃で２０分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー（１０ｍＭグルコース，１４５ｍＭ塩化ナトリウム，４．５ｍＭ塩化カリウム，１．２ｍＭ塩化マグネシウム及び１．５ｍＭ塩化カルシウムを含む２０ｍＭヘペスバッファー（ｐＨ７．４））に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
【０４７２】
９６ウェル−ラウンドボトムのプレートの各ウェルに、取り込み反応混合物を、パージェリン（最終濃度１０μＭ）及びアスコルビン酸（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を含む２００μｌの最終容量中に吊した。
【０４７３】
溶媒、未標識ＮＥ及び段階希釈した試験化合物を各ウェルに加え、最終容量の１０分の１量のシナプトソーム画分を加えた。３７℃で１０分間プレインキュベーション後、トリチウムラベルＮＥ溶液（最終濃度１２ｎＭ）を加えて３７℃で取り込み反応を開始した。９６ウェルガラス繊維フィルタープレートに吸引濾過することにより１０分後に取り込み反応を終了させた。さらにフィルターを冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させ、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。
【０４７４】
溶媒のみを加えたときの取り込み値を１００％、未標識のＮＥ（最終濃度１０μＭ）を加えたときの取り込み値（非特異的取り込み値）を０％とした。試験化合物の濃度とその阻害活性から５０％阻害濃度を計算した。結果を表１６１に示す。
【０４７５】
【表１６１】
【０４７６】
薬理試験３
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のドパミン（ＤＡ）取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、線条体を切開した。分離した線条体を、重量の２０倍の０．３２モーラー（Ｍ）ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇ、４℃で１０分間遠心し、その上清をさらに２００００ｇ、４℃で２０分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー（１０ｍＭグルコース，１４５ｍＭ塩化ナトリウム，４．５ｍＭ塩化カリウム，１．２ｍＭ塩化マグネシウム及び１．５ｍＭ塩化カルシウムを含む２０ｍＭヘペスバッファー（ｐＨ７．４））に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
【０４７７】
９６ウェル−ラウンドボトムのプレートの各ウェルに、取り込み反応混合物を、パージェリン（最終濃度１０μＭ）及びアスコルビン酸（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を含む２００μｌの最終容量中に吊した。
【０４７８】
溶媒、未標識ＤＡ及び段階希釈した試験化合物を各ウェルに加え、最終容量の１０分の１量のシナプトソーム画分を加えた。３７℃で１０分間プレインキュベーション後、トリチウムラベルＤＡ溶液（最終濃度２ｎＭ）を加えて３７℃で取り込み反応を開始した。９６ウェルガラス繊維フィルタープレートに吸引濾過することにより１０分後に取り込み反応を終了させた。さらにフィルターを冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させ、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。
【０４７９】
溶媒のみを加えたときの取り込み値を１００％、未標識のＤＡ（最終濃度１０μＭ）を加えたときの取り込み値（非特異的取り込み値）を０％とした。試験化合物の濃度とその阻害活性から５０％阻害濃度を計算した。結果を表１６２に示す。
【０４８０】
【表１６２】
【０４８１】
薬理試験４
強制水泳試験
この試験を、ポルソルトらの方法（Porsolt, R.D., et al. , Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants. Arch. int. Pharmacodyn., 229, pp327-336(1977)）に準じて行った。
【０４８２】
試験化合物を５％アラビアゴム／生理食塩水溶液（ｗ／ｖ）に懸濁し、雄性アイシーアール（ＩＣＲ）マウス（日本クレア（ＪＣＬ）、５〜６週齢）に経口投与した。その１時間後に、マウスを水深９．５ｃｍ、水温２１〜２５℃の水槽内に入れ、直後より６分間水泳試行を実施した。そして後半４分間におけるマウスが動かない時間（無動時間）を計測した。無動時間の測定解析には、メルクエスト社のスキャネットＭＶ−２０ＡＱ（ＳＣＡＮＥＴ ＭＶ−２０ ＡＱ）システムを使用した。
【０４８３】
この実験において、試験化合物で処理された動物は、無動時間の短縮を示した。このことから、試験化合物が抗うつ薬として有用であることが明らかである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン、ノルエピネフリン及びドパミンとして知られる３種のモノアミンは、生体内で神経伝達物質として機能し、そのため、これらモノアミンの再取り込み阻害作用を有する薬剤は、中枢神経系ないし末梢神経系に関わる疾患の治療薬として広く用いられている。
【０００３】
今日まで、うつ病の治療に用いられている薬物の多くは、ノルエピネフリン又はセロトニン再取り込みを選択的に阻害するものである。そのような薬剤としては、例えば、イミプラミン（第一世代の抗うつ薬）、マプロチリン（第二世代の抗うつ薬）、フルオキセチン（Fluoxetine）で代表される選択的セロトニン取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ、第三世代の抗うつ薬）、ベンラファキシン（Venlafaxine）で代表されるセロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ、第四世代の抗うつ薬）等が挙げられる（非特許文献１）。
【０００４】
しかしながら、これらの薬剤は、いずれも、治療効果が発現されるまで３週間以上の長期間を必要とし、しかも３０％程度のうつ病患者に対して十分な治療効果を発現することができない（非特許文献２）。
【非特許文献１】三浦貞則, 臨床精神薬理, 2000, 3:311-318
【非特許文献２】Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 2001, 375: 31-40
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、公知の抗うつ薬に比べ幅広い治療スペクトラムを有し、短期間の投与後に十分な治療効果を発現できる薬剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表されるピロリジン化合物を所望の薬剤の製造に使用できることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
【０００７】
本発明は、下記項１〜項１４に示すようなピロリジン化合物、該化合物を含有する組成物、該化合物を含有する薬剤、該化合物の使用、病気の治療方法及び該化合物の製造方法を提供する。
【０００８】
項１． 一般式（１）
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、各々独立して、下記(1)〜(86)で示されるいずれかの基を示す。
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(13) チエノ［３，２−ｂ］ピリジル基、
(14) チエニル基、
(15) シクロアルキル基、
(16) テトラヒドロピラニル基、
(17) ピロリル基、
(18) ２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシニル基、
(19) ２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) ９Ｈ−フルオレニル基、
(21) ピラゾリル基、
(22) ピリダジニル基、
(23) インドリニル基、
(24) チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、
(25) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基、
(26) チエノ［３，２−ｅ］ピリミジニル基、
(27) １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル基、
(28) イソキノリル基、
(29) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、
(33) シクロアルキル低級アルキル基、
(34) 低級アルキルチオ低級アルキル基、
(35) アミノ置換低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(36) フェノキシ低級アルキル基、
(37) ピリジルオキシ低級アルキル基、
(38) 低級アルキニル基、
(39) フェニル低級アルケニル基、
(40) １，３−ベンゾジオキソリル基、
(41) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、
(42) ３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、
(43) ジヒドロピリジル基、
(44) １，２−ジヒドロキノリル基、
(45) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、
(49) ベンゾイミダゾリル基、
(50) イミダゾリル基、
(51) １，２，３，４−テトラヒドロナフチル低級アルキル基、
(52) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル低級アルキル基、
(53) チアゾリル低級アルキル基、
(54) テトラヒドロピラニル低級アルキル基、
(55) ピペリジル低級アルキル基、
(56) ジフェニル低級アルコキシ置換低級アルキル基、
(57) 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、
(58) フェニル低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基、
(61) カルボキシ低級アルキル基、
(62) カルバモイル置換低級アルキル基（カルバモイル基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(63) 低級アルケニル基、
(64) モルホリニルカルボニル低級アルキル基、
(65) ベンゾイル低級アルキル基、
(66) フェニルチオ低級アルキル基、
(67) ナフチルチオ低級アルキル基、
(68) シクロアルキルチオ低級アルキル基、
(69) ピリジルチオ低級アルキル基、
(70) ピリミジニルチオ低級アルキル基、
(71) フリルチオ低級アルキル基、
(72) チエニルチオ低級アルキル基、
(73) １，３，４−チアジアゾリルチオ低級アルキル基、
(74) ベンズイミダゾリルチオ低級アルキル基、
(75) ベンズチアゾリルチオ低級アルキル基、
(76) テトラゾリルチオ低級アルキル基、
(77) ベンゾキサゾリルチオ低級アルキル基、
(78) チアゾリルチオ低級アルキル基、
(79) イミダゾリルチオ低級アルキル基、
(80) アミノ置換低級アルキルチオ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(81) フェニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(82) フリル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(83) ピリジル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(84) ヒドロキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(85) フェノキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基、及び
(86) 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基；
上記(1)〜(32)、(37)、(39)〜(56)、(64)〜(79)、(81)〜(83)及び(85)で示される各基は、シクロアルキル環、芳香環又は複素環上に、下記(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基を１個以上有していてもよい。
【００１１】
(1-1) ハロゲン原子、
(1-2) １個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基、
(1-3) １個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基、
(1-4) １個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(1-5) ニトロ基、
(1-6) 低級アルコキシカルボニル基、
(1-7) １個又は２個の低級アルキル基が置換されていてもよいアミノ基、
(1-8) 低級アルキルスルホニル基、
(1-9) シアノ基、
(1-10) カルボキシ基、
(1-11) 水酸基、
(1-12) チエニル基、
(1-13) オキサゾリル基、
(1-14) ナフチル基、
(1-15) ベンゾイル基、
(1-16) フェノキシ基（フェニル環上にはハロゲン原子が１〜３個置換していてもよい）、
(1-17) フェニル低級アルコキシ基、
(1-18) 低級アルカノイル基、
(1-19) フェニル基（フェニル環上にはハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が１〜５個置換していてもよい）、
(1-20) フェニル低級アルキル基、
(1-21) シアノ低級アルキル基、
(1-22) 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基、
(1-23) チアゾリル基（チアゾール環上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-24) イミダゾリル基、
(1-25) アミノ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-26) ピロリジニル低級アルコキシ基、
(1-27) イソオキサゾリル基、
(1-28) シクロアルキルカルボニル基、
(1-29) ナフチルオキシ基、
(1-30) ピリジル基、
(1-31) フリル基、
(1-32) フェニルチオ基、
(1-33) オキソ基、
(1-34) カルバモイル基、
(1-35) 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基（飽和ヘテロ環基上には、オキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基；並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）
(1-36) オキシド基、及び
(1-37) 低級アルコキシド基；
但し、Ｒ１０１及びＲ１０２は、同時に無置換のフェニル基であってはならない。］
で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【００１２】
項２． Ｒ１０１が、
(1) フェニル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(18) ２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシニル基、
(19) ２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) ９Ｈ−フルオレニル基、
(23) インドリニル基、
(28) イソキノリル基、
(29) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、
(40) １，３−ベンゾジオキソリル基、
(41) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、
(42) ３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、
(44) １，２−ジヒドロキノリル基、
(45) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、又は
(49) ベンゾイミダゾリル基であり、
これら各基の芳香環又は複素環上には項１で定義される(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が１〜３個有していてもよい、
項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【００１３】
項３．Ｒ１０１が(1)フェニル基又は(3)ベンゾチエニル基であり、
これら各基の芳香環又は複素環上には(1-1)ハロゲン原子及び(1-3)１〜３個のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個有していてもよい、
項２に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【００１４】
項４．Ｒ１０２が、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基であり、
上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に項１で定義される(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が１〜３個有していてもよい、
項３に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【００１５】
項５．Ｒ１０１が、モノハロフェニル基、ジハロフェニル基又は１個のハロゲン原子と１個の低級アルキル基とが置換したフェニル基であり、
Ｒ１０２が、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基であり、
上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に(1-1)ハロゲン原子、(1-3)１個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基及び(1-9)シアノ基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよい、
項４に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【００１６】
項６． 以下の群から選ばれた項５に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩；
（４−クロロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（４−フルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
ビス（４−フルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジフルオロフェニル）−（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ｐ−トリルアミン、
４−［（Ｓ）−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ］ベンゾニトリル
ビス（３−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５−クロロピリジン−２−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
２−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）エタノール、
１−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（２−メトキシエチル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
３−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）プロパン−１−オール、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−メトキシプロピル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン、及び
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン。
【００１７】
項７． 有効成分として項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩、及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【００１８】
項８． 項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩を有効成分として含有する、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害の予防及び／又は治療剤。
【００１９】
項９．傷害が、高血圧；うつ病；不安障害；恐怖；外傷後ストレス症候群；急性ストレス症候群；回避的人格障害；身体異常傷害；早発射精；摂食障害；肥満；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する化学物質依存症；群発性頭痛；片頭痛；疼痛；Alzheimer's病；強迫障害；パニック障害；記憶障害；Parkinson's病；内分泌障害；血管痙攣；小脳性運動失調；胃腸管障害；精神分裂病の陰性症候群；月経前症候群；線維筋肉痛症候群；緊張性尿失禁；Tourette's症候群；抜毛癖；盗癖；男性インポテンス；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；慢性痙攣；慢性発作性片頭痛；慢性疲労；脱力発作；睡眠無呼吸症候群；及び頭痛からなる群から選ばれる、
項８に記載の予防及び／又は治療剤。
【００２０】
項１０． 傷害が、以下の群から選ばれる項８に記載の予防及び／又は治療剤；
大うつ病性障害；双極性１障害；双極性２障害；混合状態；気分変調性障害；ラピッド・サイクラー；非定型うつ病；季節性感情障害；産後うつ病；軽症うつ病；反復性短期うつ病性障害；難治性うつ病・慢性うつ病；重複うつ病；アルコール誘発性気分障害；混合性不安抑うつ障害；Cushing症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、Addison病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳出血、糖尿病、慢性疲労症候群及び癌からなる群から選ばれる身体疾患に伴ううつ病；中年期のうつ病；老年期うつ病；小児・思春期のうつ病；インターフェロン誘発性うつ病；及び調整傷害に伴ううつ病からなる群から選ばれるうつ病、並びに
調整傷害に伴う不安；及び頭部損傷、脳感染及び内耳傷害からなる群から選ばれる神経障害に伴う不安からなる群から選ばれる不安。
【００２１】
項１１． 項１〜項６のいずれかに記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩の、薬剤としての使用。
【００２２】
項１２． 項１〜項６のいずれかに記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩の、セロトニン再取り込み阻害剤及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び／又はドパミン再取り込み阻害剤としての使用。
【００２３】
項１３． 項１〜項６のいずれかに記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩を、人又は動物に投与することを含む、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害を治療及び／又は予防する方法。
【００２４】
項１４． 一般式（１）
【００２５】
【化２】
【００２６】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、項１におけるそれらと同じ。］
で表されるピロリジン化合物又はその塩の製造方法であって、
一般式（２）
【００２７】
【化３】
【００２８】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、項１におけるそれらと同じ。Ｒ１１２は、アミノ保護基を示す。］
で表される化合物をアミノ保護基を除去するための脱離反応に付すことを含む、
ピロリジン化合物又はその塩の製造方法。
【００２９】
ピロリジン化合物（１）の好ましい態様は、一般式（１）で表される化合物又はその塩を含む。
【００３０】
【化４】
【００３１】
［式中、Ｒ１０１は、
(1) フェニル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(18) ２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシニル基、
(19) ２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) ９Ｈ−フルオレニル基、
(23) インドリニル基、
(28) イソキノリル基、
(29) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、
(40) １，３−ベンゾジオキソリル基、
(41) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、
(42) ３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、
(44) １，２−ジヒドロキノリル基、
(45) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、又は
(49) ベンゾイミダゾリル基を示す。
【００３２】
これら各基の芳香環又は複素環上には下記(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
【００３３】
(1-1) ハロゲン原子、
(1-2) １個以上（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基、
(1-3) １個以上（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基、
(1-4) １個以上（好ましくは１〜４個）のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(1-5) ニトロ基、
(1-6) 低級アルコキシカルボニル基、
(1-7) １個又は２個の低級アルキル基が置換されていてもよいアミノ基、
(1-8) 低級アルキルスルホニル基、
(1-9) シアノ基、
(1-10) カルボキシ基、
(1-11) 水酸基、
(1-12) チエニル基、
(1-13) オキサゾリル基、
(1-14) ナフチル基、
(1-15) ベンゾイル基、
(1-16) フェノキシ基（フェニル環上にはハロゲン原子が１〜３個置換していてもよい）、
(1-17) フェニル低級アルコキシ基、
(1-18) 低級アルカノイル基、
(1-19) フェニル基（フェニル環上にはハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が１〜５個（好ましくは１〜３個）置換していてもよい）、
(1-20) フェニル低級アルキル基、
(1-21) シアノ低級アルキル基、
(1-22) 窒素原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基（好ましくはピペリジルスルホニル基）、
(1-23) チアゾリル基（チアゾール環上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-24) イミダゾリル基、
(1-25) アミノ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-26) ピロリジニル低級アルコキシ基、
(1-27) イソオキサゾリル基、
(1-28) シクロアルキルカルボニル基、
(1-29) ナフチルオキシ基、
(1-30) ピリジル基、
(1-31) フリル基、
(1-32) フェニルチオ基、
(1-33) オキソ基、
(1-34) カルバモイル基、
(1-35) 窒素原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基（好ましくはピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジル）（飽和ヘテロ環基上には、オキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基；並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）
(1-36) オキシド基、及び
(1-37) 低級アルコキシド基；
但し、Ｒ１０１及びＲ１０２は、同時に無置換のフェニル基であってはならない。］
ピロリジン化合物（１）のより好ましい態様は、一般式（１）で表される化合物又はその塩を含む。
【００３４】
【化５】
【００３５】
［式中、Ｒ１０１は、(1)フェニル基又は(3)ベンゾチエニル基を示す。これら各基の芳香環又は複素環上には(1-1)ハロゲン原子及び(1-3)１〜３個のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１又は２個有していてもよい。
Ｒ１０２は、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(13) チエノ［３，２−ｂ］ピリジル基、
(14) チエニル基、
(15) シクロアルキル基、
(16) テトラヒドロピラニル基、
(17) ピロリル基、
(18) ２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシニル基、
(19) ２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) ９Ｈ−フルオレニル基、
(21) ピラゾリル基、
(22) ピリダジニル基、
(23) インドリニル基、
(24) チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、
(25) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基、
(26) チエノ［３，２−ｅ］ピリミジニル基、
(27) １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル基、
(28) イソキノリル基、
(29) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、
(40) １，３−ベンゾジオキソリル基、
(41) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、
(42) ３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、
(43) ジヒドロピリジル基、
(44) １，２−ジヒドロキノリル基、
(45) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、
(49) ベンゾイミダゾリル基、
(50) イミダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基を示す。上記(1)〜(50)で示される各基は、芳香環又は複素環上に、下記(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
【００３６】
(1-1) ハロゲン原子、
(1-2) １個以上（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基、
(1-3) １個以上（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基、
(1-4) １個以上（好ましくは１〜４個）のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(1-5) ニトロ基、
(1-6) 低級アルコキシカルボニル基、
(1-7) １個又は２個の低級アルキル基が置換されていてもよいアミノ基、
(1-8) 低級アルキルスルホニル基、
(1-9) シアノ基、
(1-10) カルボキシ基、
(1-11) 水酸基、
(1-12) チエニル基、
(1-13) オキサゾリル基、
(1-14) ナフチル基、
(1-15) ベンゾイル基、
(1-16) フェノキシ基（フェニル環上にはハロゲン原子が１〜３個置換していてもよい）、
(1-17) フェニル低級アルコキシ基、
(1-18) 低級アルカノイル基、
(1-19) フェニル基（フェニル環上にはハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が１〜５個（好ましくは１〜３個）置換していてもよい）、
(1-20) フェニル低級アルキル基、
(1-21) シアノ低級アルキル基、
(1-22) 窒素原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基（好ましくはピペリジルスルホニル基）、
(1-23) チアゾリル基（チアゾール環上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-24) イミダゾリル基、
(1-25) アミノ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-26) ピロリジニル低級アルコキシ基、
(1-27) イソオキサゾリル基、
(1-28) シクロアルキルカルボニル基、
(1-29) ナフチルオキシ基、
(1-30) ピリジル基、
(1-31) フリル基、
(1-32) フェニルチオ基、
(1-33) オキソ基、
(1-34) カルバモイル基、
(1-35) 窒素原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基（好ましくはピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジル）（飽和ヘテロ環基上には、オキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基；並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）
(1-36) オキシド基、及び
(1-37) 低級アルコキシド基；
但し、Ｒ１０１及びＲ１０２は、同時に無置換のフェニル基であってはならない。］
ピロリジン化合物（１）の特に好ましい態様は、一般式（１）で表される化合物又はその塩を含む。
【００３７】
【化６】
【００３８】
［式中、Ｒ１０１は、(1)フェニル環上に(1-1)ハロゲン原子及び(1-3)１〜３個のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が１〜２個置換したフェニル基を示す。
Ｒ１０２は、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基を示す。上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に(1-1)ハロゲン原子、(1-3)１〜３個のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基及び(1-9)シアノ基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよい。
【００３９】
特に好ましいピロリジン化合物の具体例を以下に示す；
（４−クロロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（４−フルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
ビス（４−フルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジフルオロフェニル）−（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ｐ−トリルアミン、
４−［（Ｓ）−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ］ベンゾニトリル
ビス（３−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５−クロロピリジン−２−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
２−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）エタノール、
１−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（２−メトキシエチル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
３−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）プロパン−１−オール、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−メトキシプロピル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン、及び
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン。
【００４０】
上記一般式（１）において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００４１】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。
【００４２】
１個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基は、ハロゲン原子が１〜３個置換していてもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を含み、その具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ，イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３−メチルペンチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、クロロメチルチオ、ブロモメチルチオ、フルオロメチルチオ、ヨードメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ジブロモメチルチオ、２−クロロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、２，２，２−トリクロロエチルチオ、３−クロロプロピルチオ、２，３−ジクロロプロピルチオ、４，４，４−トリクロロブチルチオ、４−フルオロブチルチオ、５−クロロペンチルチオ、３−クロロ−２−メチルプロピルチオ、５−ブロモヘキシルチオ、５，６−ジブロモヘキシルチオ基等を例示できる。
【００４３】
１個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基は、ハロゲン原子が１〜４個置換していてもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を含み、その具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジブロモヘキシル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基等を例示できる。
【００４４】
１個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、ハロゲン原子が１〜４個置換していてもよい炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を含み、その具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジブロモヘキシルオキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基等を例示できる。
【００４５】
低級アルコキシカルボニル基は、アルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を含み、その具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、３−メチルペンチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００４６】
低級アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を含み、その具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等を挙げることができる。
【００４７】
低級アルカノイル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を含み、その具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００４８】
低級アルキルスルホニル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルスルホニル基を含み、その具体例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル，イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル基等を例示できる。
【００４９】
フェノキシ基（フェノキシ環上にはハロゲン原子が１〜３個置換していてもよい）としては、例えば、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−クロロフェノキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２−ブロモフェノキシ、３−ブロモフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、２−ヨードフェノキシ、３−ヨードフェノキシ、４−ヨードフェノキシ、２，３−ジフルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，６−ジフルオロフェノキシ、２，３−ジクロロフェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ、３，５−ジクロロフェノキシ、２，４−ジクロロフェノキシ、２，６−ジクロロフェノキシ、３，４，５−トリフルオロフェノキシ、３，４，５−トリクロロフェノキシ、２，４，６−トリフルオロフェノキシ、２，４，６−トリクロロフェノキシ、２−フルオロ−４−ブロモフェノキシ、４−クロロ−３−フルオロフェノキシ、２，３，４−トリクロロフェノキシ基等を例示できる。
【００５０】
フェニル低級アルコキシ基は、アルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるフェニルアルコキシ基を含み、その具体例としては、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ、２−メチル−３−フェニルプロポキシ基等を例示できる。
【００５１】
フェニル低級アルキル基は、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基を含み、その具体例としては、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル基等を例示できる。
【００５２】
シアノ低級アルキル基は、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるシアノアルキル基を含み、その具体例としては、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シアノブチル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、５−シアノペンチル、６−シアノヘキシル、１−シアノイソプロピル、２−メチル−３−シアノプロピル基等を例示できる。
【００５３】
チアゾリル基（チアゾール環上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）は、チアゾール環上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有することのあるチアゾリル基を含み、その具体例としては、（２−、４−又は５−）チアゾリル、２−メチル−（４−又は５−）チアゾリル、４−メチル−（２−又は５−）チアゾリル、２−エチル−（４−又は５−）チアゾリル、４−ｎ−プロピル−（２−又は５−）チアゾリル、５−ｎ−ブチル−（２−又は４−）チアゾリル、２−ｎ−ペンチル−（４−又は５−）チアゾリル、４−ｎ−ヘキシル−（２−又は５−）チアゾリル、２，４−ジメチル−５−チアゾリル基等を例示できる。
【００５４】
アミノ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）は、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアミノアルキル基（アミノ基上には、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が１個又は２個置換していてもよい）を含み、その具体例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、１，１−ジメチル−２−アミノエチル、２−メチル−３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−プロピルアミノプロピル、３−イソプロピルアミノプロピル、４−ブチルアミノブチル、５−ペンチルアミノペンチル、６−ヘキシルアミノヘキシル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジイソプロピルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、ジイソプロピルアミノメチル、３−ジイソプロピルアミノプロピル、（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）メチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）メチル基等を例示できる。
【００５５】
ピロリジニル低級アルコキシ基は、アルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるピロリジニルアルコキシ基を含み、その具体例としては、（１−、２−又は３−）ピロリジニルメトキシ、２−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］エトキシ、１−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］エトキシ、３−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］プロポキシ、４−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］ブトキシ、５−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］ペンチルオキシ、６−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］ヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］エトキシ、２−メチル−３−［（１−、２−又は３−）ピロリジニル］プロポキシ基等を例示できる。
【００５６】
シクロアルキル基は、炭素数３〜８のシクロアルキル基を含み、その具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。
【００５７】
シクロアルキルカルボニル基は、シクロアルキル部分が炭素数３〜８のシクロアルキル基であるシクロアルキルカルボニル基を含み、その具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル基等を挙げることができる。
【００５８】
低級アルコキシ基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を含み、その具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等を挙げることができる。
【００５９】
低級アルキルチオ基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を含み、その具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ，イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３−メチルペンチルチオ基等を例示できる。
【００６０】
フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基は、フェニル環上に置換基としてハロゲン原子及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基を含み、その具体例としては、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシルフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メトキシ−４−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジヨードフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル基等を例示できる。
【００６１】
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和複素環基としては、具体的には、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル等を例示できる。
【００６２】
置換基としてオキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基並びにピリジル基なる群から選ばれた基を１〜３個有する上記複素環基は、置換基としてオキソ基；炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基；炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基；アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基；フェニル環上に置換基としてハロゲン原子及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基並びにピリジル基なる群から選ばれた基を１〜３個有する上記複素環基を含み、その具体例としては、２−オキソ−（１−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２−オキソ−（１−、３−、４−、５−又は６−）ピペラジニル、４−メチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−アセチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−エチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、２−メチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２−メチル−（１−、２−、３−、４−、５−又は６−）ピペリジニル、２，４−ジメチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペリジニル、３−メチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２，３，４−トリメチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピぺラジニル、４−アセチル−３−メチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペラジニル、３−メチル−（２−、３−、４−、５−又は６−）モルホリノ、２−アセチル−（２−、３−、４−、５−又は６−）モルホリノ、４−（２−フェニルエチル）−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−（１−、２−、３−又は４−）ピペラジニル、４−（４−メトキシフェニル）−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−（２−クロロフェニル）−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−フェニル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−ベンジル−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−（１−、２−又は３−）モルホリノ、２−（４−メトキシフェニル）−（１−、２−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、４−（２−クロロフェニル）−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−フェニル−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−フェニル−３−メチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペラジニル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］−２−アセチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペラジニル基等を例示できる。
【００６３】
シクロアルキル低級アルキル基は、シクロアルキル部分が炭素数３〜８のシクロアルキル基であり且つアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるシクロアルキルアルキル基を含み、その具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、３−シクロペンチルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、５−シクロヘプチルペンチル、６−シクロオクチルヘキシル、１，１−ジメチル−２−シクロヘキシルエチル、２−メチル−３−シクロプロピルプロピル基等を挙げることができる。
【００６４】
低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり且つアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアルキルチオアルキル基を含み、その具体例としては、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチル、３−ｎ−ブチルチオプロピル、４−ｎ−プロピルチオブチル、１，１−ジメチル−２−ｎ−ペンチルチオエチル、５−ｎ−ヘキシルチオペンチル、６−メチルチオヘキシル、１−エチルチオイソプロピル、２−メチル−３−メチルチオプロピル基等を例示できる。
【００６５】
フェノキシ低級アルキル基は、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェノキシアルキル基を含み、その具体例としては、フェノキシメチル、１−フェノキシエチル、２−フェノキシエチル、３−フェノキシプロピル、２−フェノキシプロピル、４−フェノキシブチル、５−フェノキシペンチル、４−フェノキシペンチル、６−フェノキシヘキシル、２−メチル−３−フェノキシプロピル、１，１−ジメチル−２−フェノキシエチル等を例示できる。
【００６６】
ピリジルオキシ低級アルキル基としては、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピリジルオキシアルキル基を含み、その具体例としては、［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］メチル、１−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］エチル、２−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］エチル、３−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］プロピル、２−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］プロピル、４−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］ブチル、５−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］ペンチル、４−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］ペンチル、６−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］ヘキシル、２−メチル−３−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］プロピル、１，１−ジメチル−２−［２−、３−又は４−］ピリジルオキシ］エチル等を例示できる。
【００６７】
低級アルキニル基は、炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を含み、その具体例としては、エチニル、（１−又は２−）プロピニル、１−メチル−（１−又は２−）プロピニル、１−エチル−（１−又は２−）プロピニル、（１−、２−又は３−）ブチニル、（１−、２−、３−又は４−）ペンチニル、（１−、２−、３−、４−又は５−）ヘキシニル基等を例示できる。
【００６８】
フェニル低級アルケニル基は、アルケニル部分が炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルケニル基であり、二重結合を１〜３個含有するフェニルアルケニル基を含み、その具体例としては、スチリル、３−フェニル−２−プロペニル（慣用名：シンナミル）、４−フェニル−２−ブテニル、４−フェニル−３−ブテニル、５−フェニル−４−ペンテニル、５−フェニル−３−ペンテニル、６−フェニル−５−ヘキセニル、６−フェニル−４−ヘキセニル、６−フェニル−３−ヘキセニル、４−フェニル−１，３−ブタジエニル、６−フェニル−１，３，５−ヘキサトリエニル基等を例示できる。
【００６９】
シクロアルキル低級アルキル基は、シクロアルキル部分が前記例示の炭素数３〜８のシクロアルキル基であり且つアルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるシクロアルキルアルキル基を含む。
【００７０】
低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり且つアルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアルキルチオアルキル基を含む。
【００７１】
アミノ置換低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、アミノ基上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が１個又は２個置換していてもよいアミノ置換アルキル基を含む。
【００７２】
フェノキシ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェノキシアルキル基を含む。
【００７３】
ピリジルオキシ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピリジルオキシアルキル基を含む。
【００７４】
１，２，３，４−テトラヒドロナフチル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアルキル基を含む。
【００７５】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルアルキル基を含む。
【００７６】
チアゾリル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるチアゾリルアルキル基を含む。
【００７７】
テトラヒドロピラニル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるテトラヒドロピラニルアルキル基を含む。
【００７８】
ピペリジル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピペリジルアルキル基を含む。
【００７９】
ジフェニル低級アルコキシ置換低級アルキル基は、アルコキシ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるジフェニルアルコキシ置換アルキル基を含む。
【００８０】
低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基は、アルコキシ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアルコキシカルボニル置換アルキル基を含む。
【００８１】
フェニル低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基は、アルコキシ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルコキシカルボニル置換アルキル基を含む。
【００８２】
ヒドロキシ置換低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、ヒドロキシ基が１〜３個置換したアルキル基を含み、その具体例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２，３，４−トリヒドロキシブチル基等を例示できる。
【００８３】
低級アルコキシ低級アルキル基は、アルコキシ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアルコキシアルキル基を含み、その具体例としては、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−プロポキシプロピル、４−メトキシブチル、３−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、４−エトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、２，２−ジメチル−３−メトキシプロピル、１，１−ジメチル−２−メトキシエチル基等を例示できる。
【００８４】
カルボキシ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるカルボキシアルキル基を含む。
【００８５】
カルバモイル置換低級アルキル基（カルバモイル基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるカルバモイル置換アルキル基（カルバモイル基上には、前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が１〜２個置換していてもよい）を含む。
【００８６】
モルホリニルカルボニル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるモルホリニルカルボニルアルキル基を含む。
【００８７】
ベンゾイル低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるベンゾイルアルキル基を含む。
【００８８】
フェニルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルチオアルキル基を含む。
【００８９】
ナフチルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるナフチルチオアルキル基を含む。
【００９０】
シクロアルキルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるシクロアルキルチオアルキル基を含む。
【００９１】
ピリジルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピリジルチオアルキル基を含む。
【００９２】
ピリミジニルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピリミジニルチオアルキル基を含む。
【００９３】
フリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフリルチオアルキル基を含む。
【００９４】
チエニルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるチエニルチオアルキル基を含む。
【００９５】
１，３，４−チアジアゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である１，３，４−チアジアゾリルチオアルキル基を含む。
【００９６】
ベンズイミダゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるベンズイミダゾリルチオアルキル基を含む。
【００９７】
ベンズチアゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるベンズチアゾリルチオアルキル基を含む。
【００９８】
テトラゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるテトラゾリルチオアルキル基を含む。
【００９９】
ベンゾキサゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるベンゾキサゾリルチオアルキル基を含む。
【０１００】
チアゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるチアゾリルチオアルキル基を含む。
【０１０１】
イミダゾリルチオ低級アルキル基は、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるイミダゾリルチオアルキル基を含む。
【０１０２】
アミノ置換低級アルキルチオ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアミノ置換アルキルチオアルキル基（アミノ基上には、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が１〜２個置換していてもよい）を含む。
【０１０３】
フェニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニル置換アルキルチオアルキル基を含む。
【０１０４】
フリル置換低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフリル置換アルキルチオアルキル基を含む。
【０１０５】
ピリジル置換低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピリジル置換アルキルチオアルキル基を含む。
【０１０６】
ヒドロキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるヒドロキシ置換アルキルチオアルキル基を含む。
【０１０７】
フェノキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェノキシ置換アルキルチオアルキル基を含む。
【０１０８】
低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基は、アルコキシ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であり、アルキルチオ部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であり、アルキル部分が前記例示の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアルコキシカルボニル置換アルキルチオアルキル基を含む。
【０１０９】
低級アルケニル基は、炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を含み、その具体例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、（１−、２−又は３−）ブテニル、（１−、２−、３−又は４−）ペンテニル、（１−、２−、３−、４−又は５−）ヘキセニル基等を例示できる。
【０１１０】
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基としては、具体的には、ピロリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、ピペリジニルスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ホモピペラジニルスルホニル、ホモピペリジニルスルホニル、イミダゾリジニルスルホニル、チアゾリジニルスルホニル、イソチアゾリジニルスルホニル、オキサゾリジニルスルホニル、イソオキサゾリジニルスルホニル、イソチアゾリジニルスルホニル、ピラゾリジニルスルホニル等を例示できる。
【０１１１】
低級アルコキシド基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシド基を含み、その具体例としては、メトキシド、エトキシド等を例示できる。
【０１１２】
上記一般式（１）で表されるピロリジン化合物は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば、下記反応式−１で示される方法により製造される。
【０１１３】
［反応式−１］
【０１１４】
【化７】
【０１１５】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は前記に同じ。Ｒ１１２は、アミノ保護基を示す。］
ピロリジン化合物（１）は、化合物（２）をアミノ保護基の除去反応に付すことにより製造される。
【０１１６】
ここで、アミノ基の保護基としては、例えば、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、アリールオキシカルボニル基、アリール置換低級アルキル基等を例示できる。
【０１１７】
低級アルコキシカルボニル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を含み、その具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【０１１８】
低級アルカノイル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を含み、その具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【０１１９】
アリールオキシカルボニル基の具体例としては、例えば、置換基を１〜３個有していてもよいフェノキシカルボニル基、置換基を１〜３個有していてもよいナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。アリール基の置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５，５，４−トリヒドロキシペンチルオキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１−ヒドロキシイソプロポキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジクロロヘキシルオキシ、３−ヒドロキシ−２−クロロプロポキシ基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基；弗素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を例示できる。置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、同種のものであってもよいし、異種のものであってもよい。
【０１２０】
アリール置換低級アルキル基としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、２−メチル−３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、２−（α−ナフチル）エチル、１−（β−ナフチル）エチル、３−（α−ナフチル）プロピル、４−（β−ナフチル）ブチル、５−（α−ナフチル）ペンチル、６−（β−ナフチル）ヘキシル、１，１−ジメチル−２−（α−ナフチル）エチル、２−メチル−３−（β−ナフチル）プロピル基等の置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、置換基を１〜３個有していてもよいナフチル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等が挙げられる。アリール基の置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−クロロプロピル基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエトキシ、５，５，４−トリヒドロキシペンチルオキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１−ヒドロキシイソプロポキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジブロモメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシ、４−フルオロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、３−クロロ−２−メチルプロポキシ、５−ブロモヘキシルオキシ、５，６−ジクロロヘキシルオキシ、３−ヒドロキシ−２−クロロプロポキシ基等の置換基としてハロゲン原子及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基；弗素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を例示できる。置換基が２個以上の場合、これらの置換基は、同種のものであってもよいし、異種のものであってもよい。
【０１２１】
化合物（２）から化合物（１）を製造する反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、酸又は塩基性化合物の存在下に行われる。この反応を、以下「反応Ａ」という。
【０１２２】
用いられる溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；酢酸、蟻酸等の脂肪酸類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１２３】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸及び蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。
【０１２４】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物等を挙げることができる。
【０１２５】
酸又は塩基性化合物の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度であるが、酸は、化合物（２）に対して大過剰に用いてもよい。
【０１２６】
この反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に１０分〜３０時間程度で終了する。
【０１２７】
Ｒ１１２がアリール置換低級アルキル基を示す化合物（２）の場合、該化合物（２）を還元することによっても化合物（１）を製造することができる。
【０１２８】
この還元反応は、例えば適当な溶媒中、触媒の存在下、接触水素添加することにより行われる。
【０１２９】
使用される溶媒としては、例えば水；酢酸；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１３０】
使用される触媒としては、例えば、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等又はこれらの混合物等が挙げられる。触媒は、化合物（２）に対して一般に０．０２〜１倍重量程度使用される。
【０１３１】
該還元反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃付近、好ましくは０〜８０℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧である。該反応は、一般に０．５〜２０時間程度で終了する。
【０１３２】
Ｒ１１２がアリール置換低級アルキル基を示す化合物（２）の場合、(i) 適当な溶媒中、該化合物（２）を脱アルキル化剤を用いて処理し、(ii) 次いで得られる化合物を適当な溶媒中で加熱する工程により化合物（１）に導くことができる。
【０１３３】
工程(i)の反応で使用される溶媒としては、上記反応Ａで用いられる溶媒と同じ溶媒をいずれも使用することができる。
【０１３４】
脱アルキル化剤としては、例えば、クロロ蟻酸１−クロロエチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸ｔｅｒｔ−ブチル等の蟻酸エステル類等が挙げられる。脱アルキル化剤は、化合物（２）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度で使用される。
【０１３５】
該反応は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃付近にて好適に進行し、一般に１〜２５時間程度にて終了する。
【０１３６】
工程(ii)で使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類を挙げることができる。加熱温度は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃付近であり、１〜１０時間程度加熱するのがよい。
【０１３７】
出発原料として用いられる一般式（２）の化合物は、例えば、反応式−２に示す方法により容易に製造できる。
【０１３８】
［反応式−２］
【０１３９】
【化８】
【０１４０】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１１２は前記に同じ。］
化合物（３）と化合物（４）との反応は、例えば、無溶媒又は適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。
【０１４１】
該反応において、化合物（４）は、化合物（３）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜大過剰量用いられる。
【０１４２】
この反応で使用される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類；アセトニトリル；蟻酸、酢酸等の脂肪酸；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等を例示できる。
【０１４３】
還元剤としては、例えば、蟻酸等の脂肪酸；蟻酸ナトリウム等の脂肪酸アルカリ金属塩；水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化トリアセチルオキシ硼素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の水素化還元剤又はこれらの水素化還元剤の混合物、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル等の接触水素還元剤等を例示できる。
【０１４４】
還元剤として脂肪酸及び脂肪酸アルカリ金属塩を使用する場合、反応温度は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは５０〜１５０℃程度付近が適当である。該反応は一般に１０分〜１０時間程度にて終了する。脂肪酸又は脂肪酸アルカリ金属塩は、好ましくは化合物（３）に対して大過剰量使用される。
【０１４５】
還元剤として水素化還元剤を使用する場合、反応温度は、通常−８０〜１００℃程度、好ましくは−８０〜７０℃程度が適当である。該反応は一般に３０分〜６０時間程度で終了する。水素化還元剤は、化合物（３）１モルに対して、通常１モル〜２０モル程度、好ましくは１モル〜６モル程度用いられる。特に水素化還元剤として水素化アルミニウムリチウムを使用する場合、溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒を使用するのが好ましい。該反応の反応系内に、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等のアミン類、又はタイプ３Ａのモレキュラーシーヴス（ＭＳ−３Ａ）、タイプ４Ａのモレキュラーシーヴス（ＭＳ−４Ａ）等のモレキュラーシーヴスを添加してもよい。
【０１４６】
還元剤として接触水素還元剤を使用する場合、反応は、通常常圧〜２０気圧程度、好ましくは常圧〜１０気圧程度の水素雰囲気中で、又は蟻酸、蟻酸アンモニウム、シクロへキセン、抱水ヒドラジン等の水素供与剤の存在下で、通常−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜６０℃程度の温度で行われる。該反応は、一般に１〜１２時間程度で終了する。接触水素還元剤は、化合物（３）に対して、通常０．１〜４０重量％程度、好ましくは１〜２０重量％程度用いられる。
【０１４７】
［反応式−３］
【０１４８】
【化９】
【０１４９】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１１２は前記に同じ。Ｒ１１３は、低級アルキルスルホニルオキシ基、フェニル環上に１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいフェニルスルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示す。］
低級アルキルスルホニルオキシ基とは、炭素数１〜６のアルキル基とスルホニルオキシ基で構成される基であって、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、ブタンスルホニルオキシ基、ペンタンスルホニルオキシ基、ヘキサンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
【０１５０】
フェニル環上に１個以上の低級アルキル基が置換していてもよいフェニルスルホニルオキシ基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−トルエンスルホニルオキシ基、ｍ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、２−エチルベンゼンスルホニルオキシ基、３−エチルベンゼンスルホニルオキシ基、４−エチルベンゼンスルホニルオキシ基、２−プロピルベンゼンスルホニルオキシ基、３−プロピルベンゼンスルホニルオキシ基、４−プロピルベンゼンスルホニルオキシ基、２，３−ジメチルベンゼンスルホニルオキシ基、２，４−ジメチルベンゼンスルホニルオキシ基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が１〜３個置換していてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を挙げることができる。
【０１５１】
ハロゲン原子としては、弗素原子、臭素原子、塩素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【０１５２】
化合物（４）と化合物（５）との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
【０１５３】
用いられる不活性溶媒としては、例えば、水；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類；酢酸等の脂肪酸；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０１５４】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物；リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類；ピリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基又はこれらの混合物を挙げることができる。
【０１５５】
化合物（５）は、化合物（４）１モルに対して、通常少なくとも０．１モル程度、好ましくは０．１〜１０モル程度用いられる。
【０１５６】
塩基性化合物は、化合物（４）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜１０モル程度使用される。
【０１５７】
該反応においては、塩基性化合物を添加する代わりに化合物（４）を大過剰量使用してもよい。
【０１５８】
この反応の反応系内には、沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化合物等を添加してもよい。
【０１５９】
該反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて行われ、一般に５分〜８０時間程度にて反応は終了する。
【０１６０】
［反応式−４］
【０１６１】
【化１０】
【０１６２】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１１２は前記に同じ。Ｘは、ハロゲン原子を示す。］
化合物（６）と化合物（７）との反応及び化合物（８）と化合物（９）との反応は、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１６３】
Ｒ１０１又はＲ１０２が、前記(1)〜(14)、(17)〜(32)及び(40)〜(50)で示されるいずれかの基を示す化合物（６）の場合、該化合物（６）と化合物（７）の反応を、適当な溶媒中、塩基性化合物及び触媒の存在下に行うことができる。また、Ｒ１０１又はＲ１０２が、前記(1)〜(14)、(17)〜(32)及び(40)〜(50)で示されるいずれかの基を示す化合物（８）の場合も同様に、該化合物（８）と化合物（９）の反応を、適当な溶媒中、塩基性化合物及び触媒の存在下に行うことができる。
【０１６４】
これらの反応で使用される溶媒及び塩基性化合物としては、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）の反応で用いられる溶媒及び塩基性化合物と同じ溶媒及び塩基性化合物を使用することができる。
【０１６５】
触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ビス（トリブチル錫）／ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ヨウ化銅／２，２'−ビピリジル、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム等のパラジウム化合物；Ｒ−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）、Ｓ−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）、ＲＡＣ−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（ＲＡＣ−ＢＩＮＡＰ）等のビナフチル化合物；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等のキサンテン化合物；トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロ硼酸塩等の硼酸塩；２，２−ビス（ジフェニルイミダゾリディニリデン）又はこれらの混合物等を挙げることができる。
【０１６６】
塩基性化合物は、化合物（６）又は（８）１モルに対して、通常少なくとも０．５モル程度、好ましくは０．５〜４０倍モル量程度使用される。
【０１６７】
触媒は、化合物（６）又は（８）に対して、通常の触媒量で使用される。
【０１６８】
化合物（７）及び（９）は、化合物（６）又は（８）１モルに対して、通常少なくとも０．５モル程度、好ましくは０．５〜３モル量程度使用される。
【０１６９】
これらの反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃付近にて好適に進行し、一般に０．５〜２０時間程度にて終了する。
【０１７０】
Ｒ１０１又はＲ１０２が、前記(1)〜(14)、(17)〜(32)及び(40)〜(50)で示されるいずれかの基を示す化合物（６）の場合、該化合物（６）と化合物（７）の反応を、適当な溶媒中、塩基性化合物、ヨウ化銅及びエチレングリコールの存在下に行うことができる。また、Ｒ１０１又はＲ１０２が、前記(1)〜(14)、(17)〜(32)及び(40)〜(50)で示されるいずれかの基を示す化合物（８）の場合も同様に、該化合物（８）と化合物（９）の反応を、適当な溶媒中、塩基性化合物、ヨウ化銅及びエチレングリコールの存在下に行うことができる。
【０１７１】
該反応で使用される溶媒及び塩基性化合物としては、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）の反応で用いられる溶媒及び塩基性化合物と同じ溶媒及び塩基性化合物を使用することができる。
【０１７２】
ヨウ化銅及びエチレングリコールは、化合物（６）又は（７）１モルに対して、各々、通常０．０１〜３モル程度、好ましくは０．０５〜１モル程度使用される。
【０１７３】
化合物（７）及び（９）は、化合物（６）又は（８）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜２モル程度使用される。
【０１７４】
これらの反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃付近にて好適に進行し、一般に０．５〜５０時間程度にて終了する。
【０１７５】
Ｒ１０１又はＲ１０２が、前記(1)〜(14)、(17)〜(32)及び(40)〜(50)で示されるいずれかの基を示す化合物（６）の場合、該化合物（６）と化合物（７）の反応を、適当な溶媒中、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等のシラン化合物の存在下に行うことができる。また、Ｒ１０１又はＲ１０２が、前記(1)〜(14)、(17)〜(32)及び(40)〜(50)で示されるいずれかの基を示す化合物（８）の場合も同様に、該化合物（８）と化合物（９）の反応を、適当な溶媒中、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等のシラン化合物の存在下に行うことができる。
【０１７６】
該反応で使用される溶媒としては、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）の反応で用いられる溶媒と同じ溶媒を使用することができる。
【０１７７】
シラン化合物は、化合物（６）又は（７）１モルに対して、通常０．１〜３モル程度、好ましくは０．１〜２モル程度使用される。
【０１７８】
化合物（７）及び（９）は、化合物（６）又は（８）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜２モル量程度使用される。
【０１７９】
これらの反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃付近にて好適に進行し、一般に０．５〜２０時間程度にて終了する。
【０１８０】
上記化合物（６）と化合物（７）との反応において、使用される化合物（７）の種類によっては、化合物（８）の代わりに下記に示す化合物（１０）が製造される。
【０１８１】
【化１１】
【０１８２】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１１２は前記に同じ。］
［反応式−５］
【０１８３】
【化１２】
【０１８４】
［式中、Ｒ１０１及びＸは前記に同じ。Ｒ１０８は、一般式（１）において定義された(1-1)〜(1-37)で示されるいずれかの基を示す。Ｒ１１０及びＲ１１１は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個有していてもよい１個の窒素原子を含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基（飽和ヘテロ環基上には、オキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基；並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）を形成する。ｂ’は、０〜３の整数を示す。］
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個有していてもよい１個の窒素原子を含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基としては、具体的には、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル等を例示できる。
【０１８５】
置換基としてオキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上に置換基としてハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基並びにピリジル基なる群から選ばれた基を１〜３個有する上記複素環基は、置換基としてオキソ基；炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基；炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基；アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基；フェニル環上に置換基としてハロゲン原子及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基並びにピリジル基なる群から選ばれた基を１〜３個有する上記複素環基を含み、その具体例としては、２−オキソ−（１−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２−オキソ−（１−、３−、４−、５−又は６−）ピペラジニル、４−メチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−アセチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−エチル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、２−メチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２−メチル−（１−、２−、３−、４−、５−又は６−）ピペリジニル、２，４−ジメチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペリジニル、３−メチル−（１−、２−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、２，３，４−トリメチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピぺラジニル、４−アセチル−３−メチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペラジニル、３−メチル−（２−、３−、４−、５−又は６−）モルホリノ、２−アセチル−（２−、３−、４−、５−又は６−）モルホリノ、４−（２−フェニルエチル）−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−（１−、２−、３−又は４−）ピペラジニル、４−（４−メトキシフェニル）−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−（２−クロロフェニル）−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−フェニル−（１−、２−又は３−）ピペラジニル、４−ベンジル−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−（１−、２−又は３−）モルホリノ、２−（４−メトキシフェニル）−（１−、２−、３−、４−又は５−）ピロリジニル、４−（２−クロロフェニル）−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−フェニル−（１−、２−又は３−）ピペリジニル、４−フェニル−３−メチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペラジニル、４−［（２−、３−又は４−）ピリジル］−２−アセチル−（１−、２−、３−、５−又は６−）ピペラジニル基等を例示できる。
【０１８６】
化合物（１１）と化合物（１２）との反応は、前記反応式−４における化合物（６）と化合物（７）の反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１８７】
［反応式−６］
【０１８８】
【化１３】
【０１８９】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０８、ｂ’及びＸは前記に同じ。］
化合物（１４）は、適当な溶媒中、触媒の存在下、化合物（１１）と金属シアノ化合物とを反応させることにより製造される。
【０１９０】
金属シアノ化合物としては、例えば、シアノナトリウム、シアノカリウム、シアノ亜鉛、シアノ銅等を挙げることができる。
【０１９１】
ここで使用される溶媒及び触媒は、前記反応式−４における化合物（６）と化合物（７）との反応で用いられる溶媒及び触媒をいずれも使用することができる。触媒は、化合物（１１）に対して、通常の触媒量で使用される。
【０１９２】
金属シアノ化合物は、化合物（１１）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１〜３モル程度使用される。
【０１９３】
該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃付近にて好適に進行し、一般に０．５〜２０時間程度にて終了する。
【０１９４】
［反応式−７］
【０１９５】
【化１４】
【０１９６】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０８、ｂ’及びＸは前記に同じ。Ｒ１１４は、一般式（１）における(1-3)、(1-12)、(1-14)、(1-19)、(1-23)、(1-30)及び(1-31)で示されるいずれかの基を示す。］
化合物（１１）と化合物（１５）との反応は、前記反応式−４における化合物（６）と化合物（７）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１９７】
［反応式−８］
【０１９８】
【化１５】
【０１９９】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１１２は前記に同じ。Ｒ１１５は、フェニル基、フェニル低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、アミノ置換低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、フェノキシ低級アルキル基又はピリジル低級アルキル基を示す。Ｒ１１６は、水素原子又は低級アルキル基を示す。また、Ｒ１１５とＲ１１６とは互いに結合してシクロアルキル基を形成してもよい。但し、化合物（１８）の側鎖−（Ｒ１０１）ＣＨ（Ｒ１１６）（Ｒ１１５）におけるＣＨ（Ｒ１１６）（Ｒ１１５）部分の総炭素数は、６を超えないものとする。］
化合物（８）と化合物（１７）の反応は、化合物（８）１モルに対して化合物（１７）を通常少なくとも１モル（好ましくは１〜５モル）使用する以外は、前記反応式−２における化合物（３）と化合物（４）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０２００】
［反応式−９］
【０２０１】
【化１６】
【０２０２】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１１２は前記に同じ。ａ’は０〜４の整数を示す。Ｒ１０３は、一般式（１）における(1-1)〜(1-37)で示されるいずれかの基を示す。Ｒ１１７は低級アルコキシカルボニル基を示す。Ｒ１１８は、カルボキシ基を示す。］
化合物（２０）は、化合物（１９）を加水分解することにより製造される。
【０２０３】
化合物（１９）の加水分解は、適当な溶媒中又は無溶媒で、酸又は塩基性化合物の存在下に行われる。
【０２０４】
ここで用いられる溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；酢酸、蟻酸等の脂肪族類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【０２０５】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸及び蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。これらの酸は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。
【０２０６】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物等を挙げることができる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。
【０２０７】
加水分解反応は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に１０分〜３０時間程度で終了する。
【０２０８】
化合物（１９）は、化合物（２０）と一般式（２１）
Ｒ１１９ＯＨ （２１）
［式中、Ｒ１１９は低級アルキル基を示す。］
で表される化合物とを反応させることにより製造される。
【０２０９】
化合物（２０）と化合物（２１）との反応には、通常のエステル化反応の反応条件を適用することができる。例えば、化合物（２０）と化合物（２１）との反応は、塩酸、硫酸等の鉱酸、チオニルクロリド、オキシ塩化燐、五塩化燐、三塩化燐等のハロゲン化剤の存在下で行われる。化合物（２１）は、化合物（２０）に対して、大過剰量使用される。該反応は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは５０〜１００℃程度にて好適に進行し、一般に１〜１０時間程度で終了する。
【０２１０】
［反応式−１０］
【０２１１】
【化１７】
【０２１２】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０３、ａ’及びＲ１１２は前記に同じ。Ｒ１２０は、低級アルキルチオ基を示す。Ｒ１２１は、低級アルキルスルホニル基を示す。］
化合物（２２）を化合物（２３）に導く反応は、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に行われる。
【０２１３】
ここで使用される溶媒としては、例えば、水；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪酸類；メタノール、エタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等を例示できる。
【０２１４】
使用される酸化剤としては、例えば、過蟻酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｏ−カルボキシ過安息香酸等の過酸；過酸化水素；メタ過沃素酸ナトリウム；重クロム酸、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウム等の重クロム酸塩；過マンガン酸、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩；四酢酸鉛等の鉛塩等が挙げられる。
【０２１５】
酸化剤は、化合物（２２）１モルに対して、通常少なくとも２モル程度、好ましくは２〜４モル程度使用するのがよい。
【０２１６】
該反応は、通常−１０〜１５０℃程度、好ましくは−１０〜１００℃付近にて行われ、一般に１〜１０時間程度で終了する。
【０２１７】
［反応式−１１］
【０２１８】
【化１８】
【０２１９】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１１２は前記に同じ。Ｒ１２２は、１個以上のハロゲン原子を有する低級アルキル基を示す。Ｒ１２３は、アミノ置換低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）を示す。Ｒ１２３ａは、アミノ基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）を示す。］
化合物（２４）と化合物（２５）との反応は、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）の反応と同様の反応条件下に行われる。
【０２２０】
出発原料として用いられる化合物（７）及び（９）は、例えば、下記反応式に示す方法にて容易に製造される。
【０２２１】
［反応式−１２］
【０２２２】
【化１９】
【０２２３】
［式中、Ｘは前記に同じ。Ｒ１２４は、１個以上のハロゲン原子を有する低級アルキル基を示す。］
化合物（２７）と化合物（２８）との反応は、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０２２４】
出発原料の化合物（８）は、例えば下記反応式−１３に示す方法にて製造することができる。
【０２２５】
［反応式−１３］
【０２２６】
【化２０】
【０２２７】
［式中、Ｒ１０３、ａ’、Ｘ及びＲ１１２は前記に同じ。］
化合物（３０）から化合物（３１）を製造する反応は、例えば、無溶媒又は適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。
【０２２８】
ここで使用される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類；アセトニトリル；蟻酸、酢酸等の脂肪酸；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等を例示できる。
【０２２９】
還元剤としては、例えば、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル等の接触水素還元剤等を例示できる。
【０２３０】
接触水素還元剤は、化合物（３０）に対して、通常０．１〜４０重量％程度、好ましくは０．１〜２０重量％程度用いられる。
【０２３１】
この反応の反応系に、水酸化ナトリウム等の塩基性化合物を添加すると、該反応は有利に進行する。
【０２３２】
該反応は、通常常圧〜２０気圧程度、好ましくは常圧〜１０気圧程度の水素雰囲気中で、通常−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜６０℃程度の温度下で行われる。該反応は、一般に１〜１２時間程度で終了する。
【０２３３】
出発原料として用いられる化合物（３）、（５）及び（６）は、例えば、下記反応式に示す方法により容易に製造される。
【０２３４】
［反応式−１４］
【０２３５】
【化２１】
【０２３６】
［式中、Ｒ１１２及びＸは前記に同じ。Ｒ１２５は、オキソ基、基−Ｒ１１３又はアミノ基を示す。ここでＲ１１３は前記に同じ。］
化合物（３２）と化合物（３３）との反応は、前記反応式−３における化合物（５）と化合物（４）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０２３７】
出発原料として用いられる化合物（４）は、例えば、下記反応式に示す方法により容易に製造される。
【０２３８】
［反応式−１５］
【０２３９】
【化２２】
【０２４０】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＸは前記に同じ。］
化合物（３５）と化合物（９）との反応は、前記反応式−４における化合物（６）と化合物（７）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０２４１】
反応式−２〜１１に示す各反応において出発物質として用いられる化合物（３）、（５）、（６）、（８）、（１１）、（１９）、（２０）、（２２）又は（２４）におけるＲ１１２が水素原子に変換された化合物を出発原料に用い、反応式−２〜１１に示す各反応と同様の反応条件下に該化合物を反応させることにより、それぞれＲ１１２が水素原子である化合物（２）、（８）、（１３）、（１４）、（１６）、（１８）、（１９）、（２０）、（２３）又は（２６）が製造される。
【０２４２】
反応式−３〜１１に示す各反応における出発物質（化合物（５）、（６）、（８）、（１１）、（１９）、（２０）、（２２）又は（２４））として光学活性体を用いると、反応式−３〜１１に示す各反応と同様の反応条件下に該化合物を反応させることにより、それぞれ光学活性体の化合物（２）、（８）、（１３）、（１４）、（１６）、（１８）、（１９）、（２０）、（２３）又は（２６）を製造することができる。
【０２４３】
反応式−２〜１１に示す各反応で製造された化合物（２）、（８）、（１３）、（１４）、（１６）、（１８）、（１９）、（２０）、（２３）又は（２６）を単離することなく、これをそのまま次の反応式−１に示す反応の出発原料に使用して、本発明化合物（１）を製造することもできる。
【０２４４】
上記に示す各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作により粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作により、反応混合物から単離、精製することができる。
【０２４５】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、立体異性体及び光学異性体を包含する。
【０２４６】
本発明の出発原料及び目的とするピロリジン化合物のうち塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸及びメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸等の有機酸が挙げられる。
【０２４７】
本発明の出発原料及び目的とするピロリジン化合物のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。斯かる塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【０２４８】
更に、各反応式で示されている出発原料及び目的化合物に加えられた溶媒和物（例えば、水和物、エタノール和物等）形態の化合物も、各一般式に含まれる。
【０２４９】
本発明化合物を有効成分として含有する医療製剤について説明する。
【０２５０】
上記医療製剤は、本発明化合物を通常の医療製剤の形態に製剤したものであって、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤及び／又は賦形剤を用いて調製される。
【０２５１】
このような医療製剤としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【０２５２】
錠剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。
【０２５３】
更に、錠剤は、必要に応じて通常の被覆物質を用いて被覆し、例えば、糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０２５４】
丸剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、寒天等の崩壊剤等が挙げられる。
【０２５５】
坐剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げられる。
【０２５６】
注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する際に用いられる希釈剤としては、公知のものを広く用いられているものを使用することができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルベタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。この場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等、及び／又は他の医薬品を含有させてもよい。
【０２５７】
医療製剤中に含有される本発明化合物の量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、通常、医療製剤中に本発明化合物を１〜７０重量％程度含有させるのが好ましい。
【０２５８】
本発明に係る医療製剤の投与方法としては特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内に投与することができる。坐剤の場合には、直腸内に投与される。
【０２５９】
上記医療製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、１日あたり体重１ｋｇに対して０．００１〜１００ｍｇ程度、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ程度を１回〜数回に分けて投与される。
【０２６０】
上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
【発明の効果】
【０２６１】
本発明のピロリジン化合物は、１種類、２種類又は３種類のモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドパミン）の再取り込み阻害作用を有している。
【０２６２】
本発明のピロリジン化合物は、既存のモノアミン取り込み阻害活性を有する化合物に比し、３種類のモノアミンのうちいずれかのモノアミンについてのin vitro試験での取り込み阻害活性又はEx vivo試験での取り込み阻害活性が著しく強い。また、マイクロディアライシススタディー(microdialysis study)において、本発明のピロリジン化合物は、既存のモノアミン取り込み阻害活性を有する化合物に比し、３種類のモノアミンのうちいずれかのモノアミンの増加に対して著しく強い活性を示す。
【０２６３】
本発明のピロリジン化合物は、公知の抗うつ薬に比べ、幅広い治療スペクトラムを有している。
【０２６４】
本発明のピロリジン化合物は、短期間の投与で十分な治療効果を発現する。
【０２６５】
本発明のピロリジン化合物は、生物学的利用率に優れ、肝臓における代謝酵素阻害活性が弱く、副作用が少なく、安全性に優れている。
【０２６６】
本発明のピロリジン化合物は、うつ病のスクリーニングに使用されるマウス強制水泳試験・尾懸垂試験において強い活性を発現する。また、本発明のピロリジン化合物は、うつ病のスクリーニングに使用されるラット強制水泳試験・尾懸垂試験においても強い活性を発現する。また、本発明のピロリジン化合物は、うつ病のスクリーニングに使用されるレセルピン誘導低体温症モデルにおいても強い活性を発現する。
【０２６７】
本発明のピロリジン化合物は、不安又はストレス疾患モデルであるマウスビー玉埋め行動テスト及び恐怖条件付けストレスモデルにおいて強い活性を発現する。
【０２６８】
本発明のピロリジン化合物は、１種類、２種類又は３種類のモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドパミン）の再取り込み阻害作用を有しているので、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下と関連している種々の障害の治療に有効である。
【０２６９】
このような障害には、高血圧、うつ病（例えば、大うつ病性障害；双極性１障害；双極性２障害；混合状態；気分変調性障害；ラピッド・サイクラー；非定型うつ病；季節性感情障害；産後うつ病；軽症うつ病；反復性短期うつ病性障害；難治性うつ病・慢性うつ病；重複うつ病；アルコール誘発性気分障害；混合性不安抑うつ障害；Cushing症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、Addison病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳出血、糖尿病、慢性疲労症候群、癌等の種々の身体疾患に伴ううつ病；中年期のうつ病；老年期うつ病；小児・思春期のうつ病；インターフェロン等の薬物誘発性うつ病；調整傷害に伴ううつ病等）、心臓血管障害（心臓停止、心拍異常）、内分泌病（腎臓機能亢進症、甲状腺機能亢進症）、呼吸障害（喘息、慢性閉塞性肺疾患）、全般性不安障害、恐怖（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、急性ストレス症候群、回避的人格障害、身体異常障害、早発射精、摂食障害（例えば神経性食欲不振及び神経性大食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、Alzheimer's病、強迫障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害及び年齢関連性認識力減退（ＡＲＣＤ））、Parkinson's病（例えば、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血管系における）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動及び分泌の変化を包含）、精神分裂病の陰性症候群、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、Tourette's症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛、慢性疲労、脱力発作、睡眠無呼吸症候群及び頭痛（脈管障害に関連した）が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２７０】
以下に、製剤例、参考例、実施例及び薬理試験例を挙げる。
【０２７１】
製剤例１
本発明化合物１００ｇ、アビセル（商標名、旭化成（株）製）４０ｇ、コーンスターチ３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを混合研磨後、糖衣錠用のＲ１０ｍｍのキネを用いて打錠した。得られた錠剤をＴＣ−５（商標名、信越化学工業（株）製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）１０ｇ、ポリエチレングルコール６０００ ３ｇ、ひまし油４０ｇ及び適量のエタノールからなるフィルムコーテイング剤を用いて被覆を行い、上記組成のフイルムコーテイング錠を製造した。
【０２７２】
参考例１
３−［（３，４−ジクロロフェニル）−（４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
水素化ナトリウム（６０％油性）０．１９ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍｌに加えて６０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物に（３，４−ジクロロフェニル）−（４−フルオロフェニル）−アミン１．０ｇを加え、６０℃で１時間撹拌した。混合物に３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇを含むＤＭＳＯ溶液を徐々に加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた。次いでこの溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、褐色油状の３−［（３，４−ジクロロフェニル）−（４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．６１−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４８（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９０−７．２２（５Ｈ，ｍ）。
【０２７３】
参考例２
３（Ｓ）−［（３，４−ジクロロフェニル）フェニルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
水素化ナトリウム（６０％油性）０．３６ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０ｍｌに加えて６０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物に３，４−ジクロロフェニル−フェニルアミン ２．０ｇを加え、６０℃で１時間撹拌した。混合物に３（Ｒ）−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇを含むＤＭＳＯ溶液を徐々に加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、淡褐色無定形固体の３（Ｓ）−［（３，４−ジクロロフェニル）フェニルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７３−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．６１−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９６−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０２７４】
参考例３
（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（３−フルオロフェニル）アミンの合成
（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミン２．２ｇ（１２．５ミリモル）、３−ブロモフルオロベンゼン２．２ｇ（１２．５ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）０．３１ｇ（０．５１ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）０．１４ｇ（０．２２ミリモル）及びナトリウムｔ−ブトキシド１．３ｇ（１３．２ミリモル）を含むトルエン溶液を窒素気流下３時間加熱還流した。反応液を濾過して不溶物を除き、濾液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（３−フルオロフェニル）アミン３．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．５９−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３８（１Ｈ，ｍ） ２．３９−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），２．７１−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．２９−６．４１（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３９（５Ｈ，ｍ）。
【０２７５】
参考例４
（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）フェニルアミンの合成
（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イルアミン及びブロモベンゼンを用い、参考例３と同様にして、（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）フェニルアミンを合成した。
褐色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．５６−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６４−６．７３（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ）。
【０２７６】
参考例５
（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（３−フルオロフェニル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミンの合成
（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（３−フルオロフェニル）アミン０．７ｇ（２．６ミリモル）、４−ブロモベンゾトリフルオリド０．５９ｇ（２．６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ ６５ｍｇ（０．１ミリモル）、酢酸パラジウム２３ｍｇ（０．１ミリモル）及びナトリウムｔ−ブトキシド０．２８ｇ（２．９ミリモル）を含むトルエン溶液を窒素気流下３時間加熱還流した。反応液を濾過して不溶物を除き、濾液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（３−フルオロフェニル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン０．４８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８２−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７８（３Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８６（３Ｈ，ｍ），６．８８−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３６（６Ｈ，ｍ）。
【０２７７】
参考例６
３（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇ（２７ミリモル）、４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン５．７ｇ（２７ミリモル）を含むトルエン溶液（５０ｍｌ）にＢＩＮＡＰ １．７ｇ（２．７ミリモル）、酢酸パラジウム０．３０ｇ（１．３ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．５ｇ（３６ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下８時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルから再結晶して、白色粉末の３（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．７６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．０３（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ）。
【０２７８】
参考例７
３（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．０ｇ（８０．５ミリモル）及び２−クロロ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン２４．８ｇ（９６．７ミリモル）を含むイソプロピルアルコール溶液（５０ｍｌ）によう化銅（Ｉ）１．５４ｇ（８．１ミリモル）、エチレングリコール９．０ｍｌ（１０．１ミリモル）及び燐酸カリウム３４．２ｇ（１６１ミリモル）を加えて窒素雰囲気下４６時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄し、洗液と濾液を合わせて減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルから再結晶して、白色粉末の３（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．０３（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ）。
【０２７９】
参考例８
３（Ｓ）−（３−シアノフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８２ｇ（１５ミリモル）及び３−ブロモ−ベンゾニトリル１．８２ｇ（１０ミリモル）を含むトルエン溶液（７ｍｌ）にＢＩＮＡＰ６８．５ｍｇ（０．１１ミリモル）、酢酸パラジウム２２．５ｍｇ（０．１ミリモル）及び炭酸セシウム３．９１ｇ（１２ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下８時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡黄色粉末の３（Ｓ）−（３−シアノフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），３．１−３．６（３Ｈ，ｍ），３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），６．７−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２８０】
参考例９
３（Ｓ）−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２０ｇ（１．１ミリモル）及び２−クロロ−３−ブロモアニソール０．２３８ｇ（１．１ミリモル）を含むトルエン溶液（５ｍｌ）にＢＩＮＡＰ６７．０ｍｇ（０．１１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２４ｍｇ（０．０２７ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４４ｍｇ（１．５ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下１００℃で１時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をセライト濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→３：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡黄色無定形固体の３（Ｓ）−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９２−３．９６（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２８１】
参考例１０
３（Ｓ）−（４−メトキシフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２８ｇを含むエタノール溶液（１０ｍｌ）に５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液０．２ｍｌ及び１０％パラジウム炭素０．１ｇを加えた。室温、常圧で接触還元を行った。反応溶液をセライト濾過し、減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固して、黄色無定形固体の３（Ｓ）−（４−メトキシフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８８−４．００（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ）。
【０２８２】
参考例１１
３（Ｓ）−［ビス−（３−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（５．３ミリモル）及び３−ブロモ−１−フルオロベンゼン２．３ｇ（１３ミリモル）を含むトルエン溶液（１０ｍｌ）にトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン・テトラフルオロホウ酸塩３２ｍｇ（０．１１ミリモル）、酢酸パラジウム２４ｍｇ（０．１１ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．５ｇ（１６ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下８時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、黄色油状物の３（Ｓ）−［ビス−（３−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．３９（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．６１−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．３１（２Ｈ，ｍ）。
【０２８３】
参考例１２
３（Ｓ）−［（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０．０ｇ（６０．４ミリモル）及び２−ブロモチアゾール１５．０ｇ（９１．５ミリモル）を含むトルエン溶液（１５０ｍｌ）にトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン・テトラフルオロホウ酸塩１．８６ｇ（６．４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２．８８ｇ（３．１５ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１１．６ｇ（１２０ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下９時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、黄色粉末の３（Ｓ）−［（３，４−ジクロロフェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．０９（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０２８４】
参考例１３
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（３．２ミリモル）及び３−ブロモピリジン０．７５ｇ（４．７５ミリモル）を含むトルエン溶液（１０ｍｌ）に９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）５０ｍｇ（０．０９ミリモル）、酢酸パラジウム２１．４ｍｇ（０．１０ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１１．６ｇ（１２０ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下９時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応溶液をセライト濾過した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、淡黄色油状の３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．００−７．２３（４Ｈ，ｍ［７．０４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）を含む］），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０２８５】
参考例１４
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６０ｇ（１．９ミリモル）及びシクロヘキサノン０．５６ｇ（５．７ミリモル）を含む酢酸溶液（３ｍｌ）を室温で一夜撹拌した。この混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム１．２１ｇ（５．７ミリモル）を加え、次いで室温で８時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去して、無色油状の３−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８１−１．３２（６Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．７９−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．０７（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．１３（３Ｈ，ｍ）。
【０２８６】
参考例１５
３（Ｓ）−［（４−カルボキシフェニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７ｇ（３．７ミリモル）を含むエタノール溶液に５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液６ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン及び酢酸を加えて酸性とした。これを水で３回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した後、減圧下に溶媒を留去して、白色粉末の３（Ｓ）−［（４−カルボキシフェニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．３３（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．５３−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．６５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７８（２Ｈ，ｍ），１２．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２８７】
参考例１６
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−メチルスルファニルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４５ｇ（１．０ミリモル）を含むジクロロメタン溶液に０℃でメタクロロ過安息香酸０．５４ｇ（３．１ミリモル）を加え、次いで０℃で２時間撹拌した。反応溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。次に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状の３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７４（２Ｈ，ｍ）。
【０２８８】
参考例１７
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（６−ブロモピリジン−２−イル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ（１．０６ミリモル）、青酸亜鉛２５０ｍｇ（２．１２ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１２２ｍｇ（０．１０６ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８ｍｌに懸濁し、次いで窒素気流下１１０℃で９時間撹拌した。室温まで冷却し、反応溶液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→３：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去して、無色油状の３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．２４（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．３２（３Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．３８（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．４２（３Ｈ，ｍ）。
【０２８９】
参考例１８
３（Ｓ）−｛（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（５−ブロモピリジン−２−イル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇ（０．６４ミリモル）、４−フルオロフェニルホウ酸９８ｍｇ（０．７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２３ｍｇ（０．０２ミリモル）及び２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液０．８３ｍｌをトルエン３ｍｌに加え、次いで窒素雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却し、反応溶液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去して、白色固体の３（Ｓ）−｛（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．８Ｈｚ），５．３１−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（３Ｈ，ｍ），８．３７−８．４１（１Ｈ，ｍ）。
【０２９０】
参考例１９
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−チオフェン−３−イルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−チオフェンホウ酸を用い、参考例９と同様にして、３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−チオフェン−３−イルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。
無色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．６３−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）。
【０２９１】
参考例２０
（Ｓ）−｛（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（６−ブロモピリジン−２−イル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇ（０．４３ミリモル）、１−メチルピペラジン０．６１ｍｌ（０．５５ミリモル）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）１２ｍｇ（０．０２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム９ｍｇ（０．０１ミリモル）及びナトリウムｔ−ブトキシド６１ｍｇ（０．６３ミリモル）をトルエン５ｍｌに加え、次いで窒素雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去して、無色油状の（Ｓ）−｛（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５５（４Ｈ，ｍ），３．０８−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．５４（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６４−３．９０（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．２３（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（３Ｈ，ｍ）。
【０２９２】
参考例２１
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（４−ブロモフェニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びピペリジンを用い、参考例１１と同様にして、３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。
無色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１８（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２９（７Ｈ，ｍ），３．６１−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．４６（１Ｈ，ｍ），６．５９−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９２（５Ｈ，ｍ）。
【０２９３】
参考例２２
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５０ｇ（１．６ミリモル）及び２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル０．３０ｇ（１．９ミリモル）を含む無水トルエン溶液に（１．１Ｍ）ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムを含むテトラヒドロフラン溶液１．４５ｍｌをシリンジを用いて加えた。この混合物を窒素雰囲気下８時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色無定形固体の３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３９（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９８−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２３−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０２９４】
参考例２３
２−（４−クロロブトキシ）ピリジンの合成
２−ピリジノール１０ｇ（１０５ミリモル）及び１−ブロモ−４−クロロブタン３６ｍｌ（３１５ミリモル）を含むＤＭＦ溶液（１１０ｍｌ）に炭酸カリウム１６ｇ（１１６ミリモル）を加え、次いで室温で８時間撹拌した。反応溶液に水３００ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機層を水（３００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、次いで残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、無色油状の２−（４−クロロブトキシ）ピリジン３．３２ｇを得た。
【０２９５】
参考例２４
３（Ｓ）−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ブチルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９３ｇ（５．０ミリモル）、２−（４−クロロブトキシ）ピリジン０．９３ｇ（５．０ミリモル）、炭酸カリウム０．８３ｇ（６．０ミリモル）及び沃化ナトリウム０．８３ｇ（５．５ミリモル）をアセトニトリル２０ｍｌに懸濁し、２４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応溶液に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、無色油状の３（Ｓ）−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ブチルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３７２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５−１．９（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．５−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０２９６】
参考例２５
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−クロロプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（９．５ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロプロパン４．７ｍｌ（４８ミリモル）及び炭酸カリウム１．９７ｇ（１４．３ミリモル）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１５ｍｌに懸濁し、次いで１００℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、精製物を減圧下に濃縮して、無色油状の３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−クロロプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７−２．１（４Ｈ，ｍ），３．１−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．７（４Ｈ，ｍ），３．８−４．１（１Ｈ，ｍ），６．７−６．９（１Ｈ，ｍ），６．９−７．１（２Ｈ，ｍ）。
【０２９７】
参考例２６
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−クロロプロピル）−アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５ｇ（１．２４ミリモル）、５０％ジメチルアミン水溶液１ｍｌ及び沃化ナトリウム０．３７ｇ（２．５ミリモル）をＤＭＦ３ｍｌに懸濁し、次いで６０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、次いで精製物を減圧下に濃縮して、無色油状の３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），３．０−３．３（４Ｈ，ｍ），３．３−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８−４．２（１Ｈ，ｍ），６．６−６．８（１Ｈ，ｍ），６．８−７．１（２Ｈ，ｍ）。
【０２９８】
上記参考例と同様にして、下記表に示す化合物を製造した。
【０２９９】
【表１】
【０３００】
【表２】
【０３０１】
【表３】
【０３０２】
【表４】
【０３０３】
【表５】
【０３０４】
【表６】
【０３０５】
【表７】
【０３０６】
【表８】
【０３０７】
【表９】
【０３０８】
【表１０】
【０３０９】
【表１１】
【０３１０】
【表１２】
【０３１１】
【表１３】
【０３１２】
【表１４】
【０３１３】
【表１５】
【０３１４】
【表１６】
【０３１５】
【表１７】
【０３１６】
【表１８】
【０３１７】
【表１９】
【０３１８】
【表２０】
【０３１９】
【表２１】
【０３２０】
【表２２】
【０３２１】
【表２３】
【０３２２】
【表２４】
【０３２３】
【表２５】
【０３２４】
【表２６】
【０３２５】
【表２７】
【０３２６】
【表２８】
【０３２７】
【表２９】
【０３２８】
【表３０】
【０３２９】
【表３１】
【０３３０】
【表３２】
【０３３１】
【表３３】
【０３３２】
【表３４】
【０３３３】
【表３５】
【０３３４】
【表３６】
【０３３５】
【表３７】
【０３３６】
【表３８】
【０３３７】
実施例１
（３，４−ジクロロフェニル）フェニルピロリジンー３−イルアミン・二塩酸塩の合成
３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６７ｇ及び（３，４−ジクロロフェニル）フェニルアミン０．９４ｇを含む酢酸溶液（１５ｍｌ）を室温で一夜撹拌した。この混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム１．５ｇを加え、次いで室温で８時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去し、残渣を１Ｎ−塩酸−エタノールに溶解し、１時間加熱還流した。反応溶液を濃縮乾固して、褐色無定形固体の（３，４−ジクロロフェニル）フェニルピロリジン−３−イルアミン・二塩酸塩５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．５０−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．７９（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（２Ｈ，ｍ），９．０３（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３３８】
実施例２
３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）フェニルピロリジン−３−イルアミン・二塩酸塩の合成
３（Ｓ）−［（３，４−ジクロロフェニル）フェニルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１３ｇを１Ｎ−塩酸−エタノールに溶解し、１時間加熱還流した。反応溶液を濃縮乾固して、褐色無定形固体の３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）フェニルピロリジン−３−イルアミン・塩酸塩０．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．５０−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（２Ｈ，ｍ），９．０５（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３３９】
実施例３
（３−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン・二フマル酸塩の合成
（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（３−フルオロフェニル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン０．４８ｇ（１．１ミリモル）を含む１，２−ジクロロメタン溶液（１ｍｌ）にクロロ蟻酸１−クロロエチル０．８２ｇ（５．８ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、３時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し、残渣にメタノール５ｍｌを加え、３時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をエタノールに溶解し、フマル酸１２８ｍｇ（１．１ミリモル）を加えて均一溶液とした。減圧下に溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンを加えて析出した結晶を濾過により分離し、乾燥して、淡褐色粉末の（３−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン・二フマル酸塩０．２４ｇを得た。
融点 １４４．０−１４６．２℃。
【０３４０】
実施例４
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−メタンスルホニルフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・塩酸塩の合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−メタンスルホニルフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４２ｇ（０．９ミリモル）を４Ｎ−塩酸／酢酸エチルに加え、次いで室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（４−メタンスルホニルフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・塩酸塩０．３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．５６−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（３Ｈ，ｍ），９．１０−９．４５（２Ｈ，ｍ）。
【０３４１】
実施例５
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ブチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・二フマル酸塩の合成
３（Ｓ）−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ブチルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２ｇ（０．６ミリモル）及び４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン０．８ｍｌ（０．６５ミリモル）を含むトルエン溶液（４ｍｌ）にトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン・テトラフルオロホウ酸塩１４ｍｇ（０．０５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１１ｍｇ（０．０１２ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１１０ｍｇ（１．２ミリモル）を加え、窒素雰囲気下１２時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、次いで残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン０．４ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．０６ｍｌ（０．８ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製した。目的の画分を合わせ、減圧下に溶媒を留去し、残渣に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、残渣（エタノール溶液）にフマル酸８．１ｍｇを含むエタノール溶液を加えて均一溶液とした。減圧下に濃縮した後、残渣に水３ｍｌを加え、次いで凍結乾燥して、白色固体の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）ブチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・二フマル酸塩１９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６−４．０５（１１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），６．５５（４Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６５−７．７（１Ｈ，ｍ），８．１−８．１５（１Ｈ，ｍ）。
【０３４２】
実施例６
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−メチルスルファニルプロピル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・塩酸塩の合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６０ｇ（１．９ミリモル）及び３−メチルチオプロピオンアルデヒド０．６ｇ（５．７ミリモル）を含む酢酸溶液（３ｍｌ）を室温で一夜撹拌した。この混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム０．８１ｇ（３．８ミリモル）を加え、次いで室温で１５時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を１Ｎ−塩酸−エタノール１０ｍｌに溶解し、１時間加熱還流した。反応溶液を濃縮乾固して、黄色無定形固体の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−メチルスルファニルプロピル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・塩酸塩０．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．５２−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．１８（５Ｈ，ｍ［２．０７ｐｐｍ（ｓ）を含む］），２．４０−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．４９（６Ｈ，ｍ），４．２９−４．４９（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．３５（２Ｈ，ｍ），９．３０−９．７９（２Ｈ，ｍ）。
【０３４３】
実施例７
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル −（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・二メタンスルホン酸塩の合成
３（Ｓ）−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．０ｇ（４１ミリモル）を含むジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）にトリフルオロ酢酸２０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去し、残渣を含むエタノール溶液にメタンスルホン酸９．２ｇを加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶して、白色粉末の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン・二メタンスルホン酸塩１６．９ｇを得た。
融点 １９４．０−１９５．０℃。
【０３４４】
対応する適当な出発原料を用い、上記実施例と同様にして、下記表に示す実施例８〜１１８０の化合物を製造した。これらの表において、例えば、結晶形、m.p.（融点）、塩、１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳ（マススペクトル）等の物性を有する化合物が、実際に製造された。
【０３４５】
【表３９】
【０３４６】
【表４０】
【０３４７】
【表４１】
【０３４８】
【表４２】
【０３４９】
【表４３】
【０３５０】
【表４４】
【０３５１】
【表４５】
【０３５２】
【表４６】
【０３５３】
【表４７】
【０３５４】
【表４８】
【０３５５】
【表４９】
【０３５６】
【表５０】
【０３５７】
【表５１】
【０３５８】
【表５２】
【０３５９】
【表５３】
【０３６０】
【表５４】
【０３６１】
【表５５】
【０３６２】
【表５６】
【０３６３】
【表５７】
【０３６４】
【表５８】
【０３６５】
【表５９】
【０３６６】
【表６０】
【０３６７】
【表６１】
【０３６８】
【表６２】
【０３６９】
【表６３】
【０３７０】
【表６４】
【０３７１】
【表６５】
【０３７２】
【表６６】
【０３７３】
【表６７】
【０３７４】
【表６８】
【０３７５】
【表６９】
【０３７６】
【表７０】
【０３７７】
【表７１】
【０３７８】
【表７２】
【０３７９】
【表７３】
【０３８０】
【表７４】
【０３８１】
【表７５】
【０３８２】
【表７６】
【０３８３】
【表７７】
【０３８４】
【表７８】
【０３８５】
【表７９】
【０３８６】
【表８０】
【０３８７】
【表８１】
【０３８８】
【表８２】
【０３８９】
【表８３】
【０３９０】
【表８４】
【０３９１】
【表８５】
【０３９２】
【表８６】
【０３９３】
【表８７】
【０３９４】
【表８８】
【０３９５】
【表８９】
【０３９６】
【表９０】
【０３９７】
【表９１】
【０３９８】
【表９２】
【０３９９】
【表９３】
【０４００】
【表９４】
【０４０１】
【表９５】
【０４０２】
【表９６】
【０４０３】
【表９７】
【０４０４】
【表９８】
【０４０５】
【表９９】
【０４０６】
【表１００】
【０４０７】
【表１０１】
【０４０８】
【表１０２】
【０４０９】
【表１０３】
【０４１０】
【表１０４】
【０４１１】
【表１０５】
【０４１２】
【表１０６】
【０４１３】
【表１０７】
【０４１４】
【表１０８】
【０４１５】
【表１０９】
【０４１６】
【表１１０】
【０４１７】
【表１１１】
【０４１８】
【表１１２】
【０４１９】
【表１１３】
【０４２０】
【表１１４】
【０４２１】
【表１１５】
【０４２２】
【表１１６】
【０４２３】
【表１１７】
【０４２４】
【表１１８】
【０４２５】
【表１１９】
【０４２６】
【表１２０】
【０４２７】
【表１２１】
【０４２８】
【表１２２】
【０４２９】
【表１２３】
【０４３０】
【表１２４】
【０４３１】
【表１２５】
【０４３２】
【表１２６】
【０４３３】
【表１２７】
【０４３４】
【表１２８】
【０４３５】
【表１２９】
【０４３６】
【表１３０】
【０４３７】
【表１３１】
【０４３８】
【表１３２】
【０４３９】
【表１３３】
【０４４０】
【表１３４】
【０４４１】
【表１３５】
【０４４２】
【表１３６】
【０４４３】
【表１３７】
【０４４４】
【表１３８】
【０４４５】
【表１３９】
【０４４６】
【表１４０】
【０４４７】
【表１４１】
【０４４８】
【表１４２】
【０４４９】
【表１４３】
【０４５０】
【表１４４】
【０４５１】
【表１４５】
【０４５２】
【表１４６】
【０４５３】
【表１４７】
【０４５４】
【表１４８】
【０４５５】
【表１４９】
【０４５６】
【表１５０】
【０４５７】
【表１５１】
【０４５８】
【表１５２】
【０４５９】
【表１５３】
【０４６０】
【表１５４】
【０４６１】
【表１５５】
【０４６２】
【表１５６】
【０４６３】
【表１５７】
【０４６４】
【表１５８】
【０４６５】
【表１５９】
【０４６６】
薬理試験１
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のセロトニン（５−ＨＴ）取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、前頭皮質を切開した。分離した前頭皮質を、重量の２０倍の０．３２モーラー（Ｍ）ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇ、４℃で１０分間遠心し、その上清をさらに２００００ｇ、４℃で２０分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー（１０ｍＭグルコース，１４５ｍＭ塩化ナトリウム，４．５ｍＭ塩化カリウム，１．２ｍＭ塩化マグネシウム及び１．５ｍＭ塩化カルシウムを含む２０ｍＭヘペスバッファー（ｐＨ７．４））に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
【０４６７】
９６ウェル−ラウンドボトムのプレートの各ウェルに、取り込み反応混合物を、パージェリン（最終濃度１０μＭ）及びアスコルビン酸（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を含む２００μｌの最終容量中に吊した。
【０４６８】
溶媒、未標識５−ＨＴ及び段階希釈した試験化合物を各ウェルに加え、最終容量の１０分の１量のシナプトソーム画分を加えた。３７℃で１０分間プレインキュベーション後、トリチウムラベル５−ＨＴ溶液（最終濃度８ｎＭ）を加えて３７℃で取り込み反応を開始した。９６ウェルガラス繊維フィルタープレートに吸引濾過することにより１０分後に取り込み反応を終了させた。さらにフィルターを冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させ、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。
【０４６９】
溶媒のみを加えたときの取り込み値を１００％、未標識の５−ＨＴ（最終濃度１０μＭ）を加えたときの取り込み値（非特異的取り込み値）を０％とした。試験化合物の濃度とその阻害活性から５０％阻害濃度を計算した。結果を表１６０に示す。
【０４７０】
【表１６０】
【０４７１】
薬理試験２
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のノルエピネフィリン（ＮＥ）取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、海馬を切開した。分離した海馬を、重量の２０倍の０．３２モーラー（Ｍ）ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇ、４℃で１０分間遠心し、その上清をさらに２００００ｇ、４℃で２０分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー（１０ｍＭグルコース，１４５ｍＭ塩化ナトリウム，４．５ｍＭ塩化カリウム，１．２ｍＭ塩化マグネシウム及び１．５ｍＭ塩化カルシウムを含む２０ｍＭヘペスバッファー（ｐＨ７．４））に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
【０４７２】
９６ウェル−ラウンドボトムのプレートの各ウェルに、取り込み反応混合物を、パージェリン（最終濃度１０μＭ）及びアスコルビン酸（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を含む２００μｌの最終容量中に吊した。
【０４７３】
溶媒、未標識ＮＥ及び段階希釈した試験化合物を各ウェルに加え、最終容量の１０分の１量のシナプトソーム画分を加えた。３７℃で１０分間プレインキュベーション後、トリチウムラベルＮＥ溶液（最終濃度１２ｎＭ）を加えて３７℃で取り込み反応を開始した。９６ウェルガラス繊維フィルタープレートに吸引濾過することにより１０分後に取り込み反応を終了させた。さらにフィルターを冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させ、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。
【０４７４】
溶媒のみを加えたときの取り込み値を１００％、未標識のＮＥ（最終濃度１０μＭ）を加えたときの取り込み値（非特異的取り込み値）を０％とした。試験化合物の濃度とその阻害活性から５０％阻害濃度を計算した。結果を表１６１に示す。
【０４７５】
【表１６１】
【０４７６】
薬理試験３
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のドパミン（ＤＡ）取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、線条体を切開した。分離した線条体を、重量の２０倍の０．３２モーラー（Ｍ）ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇ、４℃で１０分間遠心し、その上清をさらに２００００ｇ、４℃で２０分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー（１０ｍＭグルコース，１４５ｍＭ塩化ナトリウム，４．５ｍＭ塩化カリウム，１．２ｍＭ塩化マグネシウム及び１．５ｍＭ塩化カルシウムを含む２０ｍＭヘペスバッファー（ｐＨ７．４））に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
【０４７７】
９６ウェル−ラウンドボトムのプレートの各ウェルに、取り込み反応混合物を、パージェリン（最終濃度１０μＭ）及びアスコルビン酸（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を含む２００μｌの最終容量中に吊した。
【０４７８】
溶媒、未標識ＤＡ及び段階希釈した試験化合物を各ウェルに加え、最終容量の１０分の１量のシナプトソーム画分を加えた。３７℃で１０分間プレインキュベーション後、トリチウムラベルＤＡ溶液（最終濃度２ｎＭ）を加えて３７℃で取り込み反応を開始した。９６ウェルガラス繊維フィルタープレートに吸引濾過することにより１０分後に取り込み反応を終了させた。さらにフィルターを冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させ、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。
【０４７９】
溶媒のみを加えたときの取り込み値を１００％、未標識のＤＡ（最終濃度１０μＭ）を加えたときの取り込み値（非特異的取り込み値）を０％とした。試験化合物の濃度とその阻害活性から５０％阻害濃度を計算した。結果を表１６２に示す。
【０４８０】
【表１６２】
【０４８１】
薬理試験４
強制水泳試験
この試験を、ポルソルトらの方法（Porsolt, R.D., et al. , Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants. Arch. int. Pharmacodyn., 229, pp327-336(1977)）に準じて行った。
【０４８２】
試験化合物を５％アラビアゴム／生理食塩水溶液（ｗ／ｖ）に懸濁し、雄性アイシーアール（ＩＣＲ）マウス（日本クレア（ＪＣＬ）、５〜６週齢）に経口投与した。その１時間後に、マウスを水深９．５ｃｍ、水温２１〜２５℃の水槽内に入れ、直後より６分間水泳試行を実施した。そして後半４分間におけるマウスが動かない時間（無動時間）を計測した。無動時間の測定解析には、メルクエスト社のスキャネットＭＶ−２０ＡＱ（ＳＣＡＮＥＴ ＭＶ−２０ ＡＱ）システムを使用した。
【０４８３】
この実験において、試験化合物で処理された動物は、無動時間の短縮を示した。このことから、試験化合物が抗うつ薬として有用であることが明らかである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、各々独立して、下記(1)〜(86)で示されるいずれかの基を示す。
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(13) チエノ［３，２−ｂ］ピリジル基、
(14) チエニル基、
(15) シクロアルキル基、
(16) テトラヒドロピラニル基、
(17) ピロリル基、
(18) ２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシニル基、
(19) ２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) ９Ｈ−フルオレニル基、
(21) ピラゾリル基、
(22) ピリダジニル基、
(23) インドリニル基、
(24) チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、
(25) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基、
(26) チエノ［３，２−ｅ］ピリミジニル基、
(27) １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル基、
(28) イソキノリル基、
(29) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、
(33) シクロアルキル低級アルキル基、
(34) 低級アルキルチオ低級アルキル基、
(35) アミノ置換低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(36) フェノキシ低級アルキル基、
(37) ピリジルオキシ低級アルキル基、
(38) 低級アルキニル基、
(39) フェニル低級アルケニル基、
(40) １，３−ベンゾジオキソリル基、
(41) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、
(42) ３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、
(43) ジヒドロピリジル基、
(44) １，２−ジヒドロキノリル基、
(45) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、
(49) ベンゾイミダゾリル基、
(50) イミダゾリル基、
(51) １，２，３，４−テトラヒドロナフチル低級アルキル基、
(52) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル低級アルキル基、
(53) チアゾリル低級アルキル基、
(54) テトラヒドロピラニル低級アルキル基、
(55) ピペリジル低級アルキル基、
(56) ジフェニル低級アルコキシ置換低級アルキル基、
(57) 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、
(58) フェニル低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基、
(61) カルボキシ低級アルキル基、
(62) カルバモイル置換低級アルキル基（カルバモイル基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(63) 低級アルケニル基、
(64) モルホリニルカルボニル低級アルキル基、
(65) ベンゾイル低級アルキル基、
(66) フェニルチオ低級アルキル基、
(67) ナフチルチオ低級アルキル基、
(68) シクロアルキルチオ低級アルキル基、
(69) ピリジルチオ低級アルキル基、
(70) ピリミジニルチオ低級アルキル基、
(71) フリルチオ低級アルキル基、
(72) チエニルチオ低級アルキル基、
(73) １，３，４−チアジアゾリルチオ低級アルキル基、
(74) ベンズイミダゾリルチオ低級アルキル基、
(75) ベンズチアゾリルチオ低級アルキル基、
(76) テトラゾリルチオ低級アルキル基、
(77) ベンゾキサゾリルチオ低級アルキル基、
(78) チアゾリルチオ低級アルキル基、
(79) イミダゾリルチオ低級アルキル基、
(80) アミノ置換低級アルキルチオ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(81) フェニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(82) フリル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(83) ピリジル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(84) ヒドロキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(85) フェノキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基、及び
(86) 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基；
上記(1)〜(32)、(37)、(39)〜(56)、(64)〜(79)、(81)〜(83)及び(85)で示される各基は、シクロアルキル環、芳香環又は複素環上に、下記(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基を１個以上有していてもよい。
(1-1) ハロゲン原子、
(1-2) １個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基、
(1-3) １個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基、
(1-4) １個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(1-5) ニトロ基、
(1-6) 低級アルコキシカルボニル基、
(1-7) １個又は２個の低級アルキル基が置換されていてもよいアミノ基、
(1-8) 低級アルキルスルホニル基、
(1-9) シアノ基、
(1-10) カルボキシ基、
(1-11) 水酸基、
(1-12) チエニル基、
(1-13) オキサゾリル基、
(1-14) ナフチル基、
(1-15) ベンゾイル基、
(1-16) フェノキシ基（フェニル環上にはハロゲン原子が１〜３個置換していてもよい）、
(1-17) フェニル低級アルコキシ基、
(1-18) 低級アルカノイル基、
(1-19) フェニル基（フェニル環上にはハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が１〜５個置換していてもよい）、
(1-20) フェニル低級アルキル基、
(1-21) シアノ低級アルキル基、
(1-22) 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基、
(1-23) チアゾリル基（チアゾール環上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-24) イミダゾリル基、
(1-25) アミノ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-26) ピロリジニル低級アルコキシ基、
(1-27) イソオキサゾリル基、
(1-28) シクロアルキルカルボニル基、
(1-29) ナフチルオキシ基、
(1-30) ピリジル基、
(1-31) フリル基、
(1-32) フェニルチオ基、
(1-33) オキソ基、
(1-34) カルバモイル基、
(1-35) 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基（飽和ヘテロ環基上には、オキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基；並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）
(1-36) オキシド基、及び
(1-37) 低級アルコキシド基；
但し、Ｒ１０１及びＲ１０２は、同時に無置換のフェニル基であってはならない。］
で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１０１が、
(1) フェニル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(18) ２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシニル基、
(19) ２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) ９Ｈ−フルオレニル基、
(23) インドリニル基、
(28) イソキノリル基、
(29) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、
(40) １，３−ベンゾジオキソリル基、
(41) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、
(42) ３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、
(44) １，２−ジヒドロキノリル基、
(45) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、又は
(49) ベンゾイミダゾリル基であり、
これら各基の芳香環又は複素環上には請求項１で定義される(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が１〜３個有していてもよい、
請求項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１０１が(1)フェニル基又は(3)ベンゾチエニル基であり、
これら各基の芳香環又は複素環上には(1-1)ハロゲン原子及び(1-3)１〜３個のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個有していてもよい、
請求項２に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１０２が、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基であり、
上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に請求項１で定義される(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が１〜３個有していてもよい、
請求項３に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１０１が、モノハロフェニル基、ジハロフェニル基又は１個のハロゲン原子と１個の低級アルキル基とが置換したフェニル基であり、
Ｒ１０２が、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基であり、
上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に(1-1)ハロゲン原子、(1-3)１個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基及び(1-9)シアノ基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよい、
請求項４に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【請求項６】
以下の群から選ばれた請求項５に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩；
（４−クロロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（４−フルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
ビス（４−フルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジフルオロフェニル）−（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ｐ−トリルアミン、
４−［（Ｓ）−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ］ベンゾニトリル
ビス（３−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５−クロロピリジン−２−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
２−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）エタノール、
１−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（２−メトキシエチル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
３−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）プロパン−１−オール、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−メトキシプロピル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン、及び
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン。
【請求項７】
有効成分として請求項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩、及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩を有効成分として含有する、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
傷害が、高血圧；うつ病；不安障害；恐怖；外傷後ストレス症候群；急性ストレス症候群；回避的人格障害；身体異常傷害；早発射精；摂食障害；肥満；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する化学物質依存症；群発性頭痛；片頭痛；疼痛；Alzheimer's病；強迫障害；パニック障害；記憶障害；Parkinson's病；内分泌障害；血管痙攣；小脳性運動失調；胃腸管障害；精神分裂病の陰性症候群；月経前症候群；線維筋肉痛症候群；緊張性尿失禁；Tourette's症候群；抜毛癖；盗癖；男性インポテンス；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；慢性痙攣；慢性発作性片頭痛；慢性疲労；脱力発作；睡眠無呼吸症候群；及び頭痛からなる群から選ばれる、
請求項８に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１０】
傷害が、以下の群から選ばれる請求項８に記載の予防及び／又は治療剤；
大うつ病性障害；双極性１障害；双極性２障害；混合状態；気分変調性障害；ラピッド・サイクラー；非定型うつ病；季節性感情障害；産後うつ病；軽症うつ病；反復性短期うつ病性障害；難治性うつ病・慢性うつ病；重複うつ病；アルコール誘発性気分障害；混合性不安抑うつ障害；Cushing症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、Addison病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳出血、糖尿病、慢性疲労症候群及び癌からなる群から選ばれる身体疾患に伴ううつ病；中年期のうつ病；老年期うつ病；小児・思春期のうつ病；インターフェロン誘発性うつ病；及び調整傷害に伴ううつ病からなる群から選ばれるうつ病、並びに
調整傷害に伴う不安；及び頭部損傷、脳感染及び内耳傷害からなる群から選ばれる神経障害に伴う不安からなる群から選ばれる不安。
【請求項１１】
請求項１〜請求項６のいずれかに記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩の、薬剤としての使用。
【請求項１２】
請求項１〜請求項６のいずれかに記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩の、セロトニン再取り込み阻害剤及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び／又はドパミン再取り込み阻害剤としての使用。
【請求項１３】
請求項１〜請求項６のいずれかに記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩を、人又は動物に投与することを含む、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害を治療及び／又は予防する方法。
【請求項１４】
一般式（１）
【化２】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、請求項１におけるそれらと同じ。］
で表されるピロリジン化合物又はその塩の製造方法であって、
一般式（２）
【化３】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、請求項１におけるそれらと同じ。Ｒ１１２は、アミノ保護基を示す。］
で表される化合物をアミノ保護基を除去するための脱離反応に付すことを含む、
ピロリジン化合物又はその塩の製造方法。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、各々独立して、下記(1)〜(86)で示されるいずれかの基を示す。
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(13) チエノ［３，２−ｂ］ピリジル基、
(14) チエニル基、
(15) シクロアルキル基、
(16) テトラヒドロピラニル基、
(17) ピロリル基、
(18) ２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシニル基、
(19) ２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) ９Ｈ−フルオレニル基、
(21) ピラゾリル基、
(22) ピリダジニル基、
(23) インドリニル基、
(24) チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、
(25) チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基、
(26) チエノ［３，２−ｅ］ピリミジニル基、
(27) １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル基、
(28) イソキノリル基、
(29) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、
(33) シクロアルキル低級アルキル基、
(34) 低級アルキルチオ低級アルキル基、
(35) アミノ置換低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(36) フェノキシ低級アルキル基、
(37) ピリジルオキシ低級アルキル基、
(38) 低級アルキニル基、
(39) フェニル低級アルケニル基、
(40) １，３−ベンゾジオキソリル基、
(41) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、
(42) ３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、
(43) ジヒドロピリジル基、
(44) １，２−ジヒドロキノリル基、
(45) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、
(49) ベンゾイミダゾリル基、
(50) イミダゾリル基、
(51) １，２，３，４−テトラヒドロナフチル低級アルキル基、
(52) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル低級アルキル基、
(53) チアゾリル低級アルキル基、
(54) テトラヒドロピラニル低級アルキル基、
(55) ピペリジル低級アルキル基、
(56) ジフェニル低級アルコキシ置換低級アルキル基、
(57) 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、
(58) フェニル低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基、
(61) カルボキシ低級アルキル基、
(62) カルバモイル置換低級アルキル基（カルバモイル基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(63) 低級アルケニル基、
(64) モルホリニルカルボニル低級アルキル基、
(65) ベンゾイル低級アルキル基、
(66) フェニルチオ低級アルキル基、
(67) ナフチルチオ低級アルキル基、
(68) シクロアルキルチオ低級アルキル基、
(69) ピリジルチオ低級アルキル基、
(70) ピリミジニルチオ低級アルキル基、
(71) フリルチオ低級アルキル基、
(72) チエニルチオ低級アルキル基、
(73) １，３，４−チアジアゾリルチオ低級アルキル基、
(74) ベンズイミダゾリルチオ低級アルキル基、
(75) ベンズチアゾリルチオ低級アルキル基、
(76) テトラゾリルチオ低級アルキル基、
(77) ベンゾキサゾリルチオ低級アルキル基、
(78) チアゾリルチオ低級アルキル基、
(79) イミダゾリルチオ低級アルキル基、
(80) アミノ置換低級アルキルチオ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(81) フェニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(82) フリル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(83) ピリジル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(84) ヒドロキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(85) フェノキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基、及び
(86) 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基；
上記(1)〜(32)、(37)、(39)〜(56)、(64)〜(79)、(81)〜(83)及び(85)で示される各基は、シクロアルキル環、芳香環又は複素環上に、下記(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基を１個以上有していてもよい。
(1-1) ハロゲン原子、
(1-2) １個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基、
(1-3) １個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基、
(1-4) １個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(1-5) ニトロ基、
(1-6) 低級アルコキシカルボニル基、
(1-7) １個又は２個の低級アルキル基が置換されていてもよいアミノ基、
(1-8) 低級アルキルスルホニル基、
(1-9) シアノ基、
(1-10) カルボキシ基、
(1-11) 水酸基、
(1-12) チエニル基、
(1-13) オキサゾリル基、
(1-14) ナフチル基、
(1-15) ベンゾイル基、
(1-16) フェノキシ基（フェニル環上にはハロゲン原子が１〜３個置換していてもよい）、
(1-17) フェニル低級アルコキシ基、
(1-18) 低級アルカノイル基、
(1-19) フェニル基（フェニル環上にはハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が１〜５個置換していてもよい）、
(1-20) フェニル低級アルキル基、
(1-21) シアノ低級アルキル基、
(1-22) 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基、
(1-23) チアゾリル基（チアゾール環上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-24) イミダゾリル基、
(1-25) アミノ低級アルキル基（アミノ基上には、低級アルキル基が１〜２個置換していてもよい）、
(1-26) ピロリジニル低級アルコキシ基、
(1-27) イソオキサゾリル基、
(1-28) シクロアルキルカルボニル基、
(1-29) ナフチルオキシ基、
(1-30) ピリジル基、
(1-31) フリル基、
(1-32) フェニルチオ基、
(1-33) オキソ基、
(1-34) カルバモイル基、
(1-35) 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を１個又は２個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基（飽和ヘテロ環基上には、オキソ基；低級アルキル基；低級アルカノイル基；フェニル低級アルキル基；フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基；並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が１〜３個置換していてもよい）
(1-36) オキシド基、及び
(1-37) 低級アルコキシド基；
但し、Ｒ１０１及びＲ１０２は、同時に無置換のフェニル基であってはならない。］
で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１０１が、
(1) フェニル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(18) ２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシニル基、
(19) ２，３−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) ９Ｈ−フルオレニル基、
(23) インドリニル基、
(28) イソキノリル基、
(29) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、
(40) １，３−ベンゾジオキソリル基、
(41) ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、
(42) ３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、
(44) １，２−ジヒドロキノリル基、
(45) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、又は
(49) ベンゾイミダゾリル基であり、
これら各基の芳香環又は複素環上には請求項１で定義される(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が１〜３個有していてもよい、
請求項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１０１が(1)フェニル基又は(3)ベンゾチエニル基であり、
これら各基の芳香環又は複素環上には(1-1)ハロゲン原子及び(1-3)１〜３個のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個有していてもよい、
請求項２に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１０２が、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基であり、
上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に請求項１で定義される(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が１〜３個有していてもよい、
請求項３に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１０１が、モノハロフェニル基、ジハロフェニル基又は１個のハロゲン原子と１個の低級アルキル基とが置換したフェニル基であり、
Ｒ１０２が、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基であり、
上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に(1-1)ハロゲン原子、(1-3)１個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基及び(1-9)シアノ基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよい、
請求項４に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩。
【請求項６】
以下の群から選ばれた請求項５に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩；
（４−クロロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（４−フルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
ビス（４−フルオロフェニル）フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジフルオロフェニル）−（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ｐ−トリルアミン、
４−［（Ｓ）−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ］ベンゾニトリル
ビス（３−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチアゾール−２−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５−クロロピリジン−２−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
２−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）エタノール、
１−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（２−メトキシエチル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
３−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）プロパン−１−オール、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（３−メトキシプロピル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン、及び
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルチオフェン−３−イルアミン。
【請求項７】
有効成分として請求項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩、及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩を有効成分として含有する、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
傷害が、高血圧；うつ病；不安障害；恐怖；外傷後ストレス症候群；急性ストレス症候群；回避的人格障害；身体異常傷害；早発射精；摂食障害；肥満；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する化学物質依存症；群発性頭痛；片頭痛；疼痛；Alzheimer's病；強迫障害；パニック障害；記憶障害；Parkinson's病；内分泌障害；血管痙攣；小脳性運動失調；胃腸管障害；精神分裂病の陰性症候群；月経前症候群；線維筋肉痛症候群；緊張性尿失禁；Tourette's症候群；抜毛癖；盗癖；男性インポテンス；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；慢性痙攣；慢性発作性片頭痛；慢性疲労；脱力発作；睡眠無呼吸症候群；及び頭痛からなる群から選ばれる、
請求項８に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１０】
傷害が、以下の群から選ばれる請求項８に記載の予防及び／又は治療剤；
大うつ病性障害；双極性１障害；双極性２障害；混合状態；気分変調性障害；ラピッド・サイクラー；非定型うつ病；季節性感情障害；産後うつ病；軽症うつ病；反復性短期うつ病性障害；難治性うつ病・慢性うつ病；重複うつ病；アルコール誘発性気分障害；混合性不安抑うつ障害；Cushing症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、Addison病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳出血、糖尿病、慢性疲労症候群及び癌からなる群から選ばれる身体疾患に伴ううつ病；中年期のうつ病；老年期うつ病；小児・思春期のうつ病；インターフェロン誘発性うつ病；及び調整傷害に伴ううつ病からなる群から選ばれるうつ病、並びに
調整傷害に伴う不安；及び頭部損傷、脳感染及び内耳傷害からなる群から選ばれる神経障害に伴う不安からなる群から選ばれる不安。
【請求項１１】
請求項１〜請求項６のいずれかに記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩の、薬剤としての使用。
【請求項１２】
請求項１〜請求項６のいずれかに記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩の、セロトニン再取り込み阻害剤及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び／又はドパミン再取り込み阻害剤としての使用。
【請求項１３】
請求項１〜請求項６のいずれかに記載の一般式（１）で表されるピロリジン化合物又はその塩を、人又は動物に投与することを含む、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害を治療及び／又は予防する方法。
【請求項１４】
一般式（１）
【化２】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、請求項１におけるそれらと同じ。］
で表されるピロリジン化合物又はその塩の製造方法であって、
一般式（２）
【化３】
［式中、Ｒ１０１及びＲ１０２は、請求項１におけるそれらと同じ。Ｒ１１２は、アミノ保護基を示す。］
で表される化合物をアミノ保護基を除去するための脱離反応に付すことを含む、
ピロリジン化合物又はその塩の製造方法。
【公表番号】特表２００８−５４０３２９（Ｐ２００８−５４０３２９Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５２４２７（Ｐ２００７−５５２４２７）
【出願日】平成１８年５月１２日（２００６．５．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９９８８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２１２１８
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月１２日（２００６．５．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９９８８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２１２１８
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
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