説明

フェノキシ酢酸誘導体

本発明はCRTH2関連疾患ならびに喘息、アトピー性皮膚炎及び炎症性皮膚疾患から選ばれる疾患の治療のための式(I)のフェノキシ酢酸誘導体を提供する。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

(上式中、R1はH, Hal, A, CN, NO2, OA, CF3, OCF3, Ar又はHetであり、
Q はAr, Hetであり、
nは0, 1, 2, 3又は4であり、
mは0, 1又は2であり、ここで、n+mは0でなく、
Zはフェニル、ナフチル又はピリジニルであり、
Aは1〜12個の C-原子を有する枝分かれ又は直鎖アルキルであって、ここで、1個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, CN又はN(R3)2 により置換されていてよく、ここで、1個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, NR3 もしくはS 及び/又はCH=CH-もしくは-C≡C-基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンであり、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族炭素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, -CH2OA, -CH2SO2A, -CH2OR3, -OR3, CF3, -OCF3, -N(R3)2, NO2, -CN, -NR3COA, -NR3COAr’, -NR3SO2A, -COR3, CON(R3)2, COHet, -SO2N(R3)2, -SOA, -SO2A, HetもしくはSO2T, SOT , Ar’により一置換、二置換又は三置換又は四置換されていてよく、
Tは-(CH2)p-Ar’又は-(CH2)p-Het’であり、
pは0, 1, 2, 3又は4であり、
Ar’は6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族炭素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, -CH2OA, -CH2OR3, -OR3, -CF3, -OCF3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Het’は1〜4個のN, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, OR3, CF3, OCF3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Hetは1〜4個の N, O, S原子、及び/又は、1個のSO2及び/又はCO基及び/又はNO基を有する単環式もしくは二環式もしくは三環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NO2, CN, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, SO2A, SO2Tにより一置換、二置換又は三置換又は四置換されていてよく、
R3はH又はAであり、
Rx, Ry は独立にH, 1〜8個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルであって、場合により、OH, Hal, CNにより置換されていてよく、又は、Rx 及びRy は一緒になって3〜7個の炭素原子を有する炭素環を形成し、場合によりOH, Hal, CNにより置換されていてよい)の化合物、ならびにそのエステル誘導体、その幾何異性体、その光学活性エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体形態、及び、互変異性体、又は、その医薬上許容される誘導体。
【請求項2】
式 (Z):
【化2】

(上式中、R1, Rx, Ry, m及びnは請求項1に規定されるとおりであり、
LはSO2, SO又はOであり、
WはC又はNであり、好ましくはCであり、
UはH, Hal, RZであり、
VはH, Ar’, RZ, CORZ, CONHRZであり、そしてもしJと結合しているならば、Vは、また、-CO-, -CONRZ又はアリーレンであり、
JはRZ, NHRZ, N(RZ)2, (CH2)sAr’であり、ここで、sは0又は1であり、そしてもしVに結合しているならば、Jは、また、-NRZ又は (CH2)sAr”であり、又は、LがOである場合には、Jは、また、Hであり、ここで、J及びVは互いに結合して環を形成してよく、
RZは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルもしくはアルケニルであり、場合により、OH又はOCH3により置換されていてよく、
Ar”はアリーレンであって、さらに、OR3, Hal, CF3 から選ばれる1又は2個の基により置換されていてよく、ここで、R3 は請求項1に規定されるとおりである)の請求項1記載の化合物、ならびにそのエステル誘導体、その幾何異性体、その光学活性エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体形態、及び、互変異性体、又は、その医薬上許容される誘導体。
【請求項3】
Qは下記の基
【化3】

(上式中、Ra, Rb は互いに独立に、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、H, Hal, CN, OH, CF3, -OMe, -OEt, (CH2)qCH3, -(CH2)q(CH)(CH3)2, -SO2NH(CH2)qCH3, -SO2NH(CH2)qC(CH3)3, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(CH3)2, -SO2(CH2)qCH3, -SO2(CH)(CH3)2, -SO2(CH2)qCH(CH3)2, -SO2NH(CH2)qOH, -SO2(CH2)qOH, -SO2NH(CH2)qO(CH2)qCH3, -SO2(CH2)qO(CH2)qCH3, N(CH3)-SO2-(CH2)qCH3, -Ar’又は-(CH2)Ar’, SO2Tであり、ここで、qは0, 1, 2, 3又は4であり、
そしてRc はH, Me又はEtである)から選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
R1 は下記のいずれかの基:H, Cl, F, CN, -CH3, -CF3、場合により1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されていてよいフェニル基、又は、
【化4】

である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項5】
下記の群
【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

から選ばれる、先行の請求項のいずれか1項記載の化合物。
【請求項6】
請求項1記載の式(I)の少なくとも1種の化合物及びその医薬上許容されるキャリア、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項7】
下記の別個のパック:
(a) 有効量の式(I)の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物及び立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)、及び、
(b) 有効量のさらなる医薬活性成分
からなる、キット。
【請求項8】
医薬としての使用のための請求項1記載の式(I)の化合物。
【請求項9】
アレルギー疾患、炎症性皮膚疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患の治療及び/又は予防における使用のための請求項1記載の式(I)の化合物。
【請求項10】
前記疾患はアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー、COPD、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病又は過敏応答からなる群より選ばれる、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
前記炎症性皮膚疾患はアトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、筋炎、慢性蕁麻疹/慢性、特発性/自己免疫性蕁麻疹、薬物誘発性発疹、光線皮膚症又は多形日光疹及び筋炎(myosotis)からなる群より選ばれる、請求項9記載の化合物。
【請求項12】
CRTH2活性の調節における使用のための請求項8記載の化合物。
【請求項13】
式(II)
【化5】

(上式中、R1, X, m及びnは請求項1に規定されるとおりであり、そしてPGは保護基である)の化合物を、式(III)
【化6】

(上式中、XはCl, Br, I又はトリフルオロメタンスルホネートであり、そしてQは請求項1に規定されるとおりである)の化合物と、触媒の存在下に反応させる、請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項14】
前記触媒はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)又は1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3又はPd/Cから選ばれる、請求項13記載の方法。
【請求項15】
前記保護基を除去する工程をさらに含む、請求項14記載の方法。

【公表番号】特表2012−517454(P2012−517454A)
【公表日】平成24年8月2日(2012.8.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−549538(P2011−549538)
【出願日】平成22年2月9日(2010.2.9)
【国際出願番号】PCT/EP2010/051567
【国際公開番号】WO2010/092043
【国際公開日】平成22年8月19日(2010.8.19)
【出願人】(309025524)メルク セローノ ソシエテ アノニム (49)
【Fターム(参考)】