ヘッジホッグシグナル伝達経路を調節するヘテロ環式化合物、その医薬組成物、およびその治療用途。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、有機化合物、その医薬組成物、ならびに哺乳動物における治療および／または予防へのその使用、特に、ヘッジホッグシグナル伝達経路を調節するヘテロ環式化合物に関する。
【０００２】
発明の背景
４５ｋＤａのヒトＳｈｈ前駆体タンパク質が自己タンパク分解を受けると、正常なヘッジホッグシグナル伝達を司る２０ｋＤａのＮ末端断片と、自己プロセシング活性に関与する２５ｋＤａのＣ末端断片とが生じ、Ｎ末端断片は、コレステロールと結合している（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６ １５２８−１５３７（１９９４） ａｎｄ Ｂｕｍｃｒｏｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５ ２２９４−２３０３（１９９５））。
【０００３】
正常に機能するヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達は、細胞の分化および増殖を指示することによって、胚のパターンを指定するが、これは、キイロショウジョウバエで最初に報告されている（Ｎｕｓｓｌｅｉｎ−Ｖｏｌｌｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｒｏｕｘ．Ａｒｃｈ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９３：２６７−２８２（１９８４））。分泌されたＨｈポリペプチドに対する細胞応答には、Ｐａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｃ）およびＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）の２種の内在性膜タンパク質が介在する。Ｈｈは、１２回膜貫通タンパク質Ｐｔｃに結合し、したがって、７回膜貫通タンパク質ＳｍｏのＰｔｃ介在型の抑制を逆転させる。次いで、このＳｍｏ活性化が、一連の細胞内事象の引き金となり、最後に転写因子Ｃｕｂｉｔｕｓ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｕｓ（Ｃｉ）の安定化およびＣｉ依存的な遺伝子の発現に至る。これらの事象は、３種の異なるＨｈファミリーメンバー［ソニック（Ｓｈｈ）、インディアン（Ｉｈｈ）、およびデザート（Ｄｈｈ）］、２種のＰｔｃタンパク質（Ｐｔｃｈ１およびＰｔｃｈ２）、および３種のＣｉ様転写因子（Ｇｌｉ１、Ｇｉｉ２、およびＧｌｉ３）を含めた、いくつものタンパク質相同体によって、哺乳動物の発生および腫瘍形成の際に繰り返される。しかし、ショウジョウバエ、マウス、およびゼブラフィッシュでの遺伝子解析によってＨｈシグナル伝達のすべての形態と関連付けられる、Ｓｍｏという単一の脊椎動物相同体も存在する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ９９（２２）：１４０７１−１４０７６（２００２））。
【０００４】
Ｓｍｏは、Ｇｌｉ転写因子の活性化を引き起こすシグナルカスケードを始動し、引き続くその核移行によって、標的遺伝子の転写が制御されることである。Ｇｌｉは、ネガティブフィードバックループを通して、Ｈｈ経路を阻害するＰｔｃおよびＨｉｐ１（ヘッジホッグ相互作用タンパク質１（Ｈｉｐ１））の転写に影響を及ぼす。Ｈｈ経路の活性化の制御の喪失は、髄芽細胞腫（Ｒｏｍｅｒ ａｎｄ Ｃｕｒｒａｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６５（１２）４９７５−４９７８（２００５））や神経膠芽腫（Ｂａｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ２５（１０）：２５２４−３３（２００７））などの脳を冒す癌；前立腺癌（Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ１０１（３４）１２５６１−１２５６６（２００４））；膵臓癌（Ｔｈａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ４２３ ８５１−８５６（２００３））；非小細胞癌（Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２６ １０４６−１０５５（２００７）；小細胞肺癌（Ｗａｔｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ４２２ ３１３−３１７（２００３））；乳癌（Ｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６４ ６０７１−６０７４（２００４））；様々な消化管腫瘍（Ｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ４２５ ８４６−８５１（２００３））および（Ｌｅｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １２９（５）１６９６−１７１０（２００６））；基底細胞癌（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ１００（８）４６１６−４６２１（２００３））；悪性黒色腫（Ｐｏｎｓ ａｎｄ Ｑｕｉｎｔａｎｉｌｌａ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｏｎｃｏｌ．８（７）４６６−４７４（２００６））；扁平上皮癌（Ｘｕａｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ．１９（８）１１３９−４７（２００６））；多発性骨髄腫やリンパ腫などのＢ細胞悪性腫瘍（Ｄｉｅｒｋｓ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１３（８）９４４−９５１（２００７）；Ｐｅａｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ． ＰＮＡＳ１０４（１０）４０４８−４０５３（２００７））；軟骨肉腫（Ｔｉｅｔ ｅｔ ａｌ． Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６８（１）３２１−３３０（２００６））、腎臓の明細胞肉腫（Ｃｕｔｃｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１（２２）：７９８６−９４（２００５））、横紋筋肉腫（Ｔｏｓｔａｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０８（１）１７−２５（２００６））などの間葉性の癌；慢性骨髄性白血病（Ｓｅｎｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ２１（５）９４９−９５５（２００７））；子宮内膜癌（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（５）１３８９−１３９８（２００７）；肝細胞癌（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２７（７）１３３４０１３４０（２００６））；卵巣腫瘍（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．９８（１）６８−７６（２００７））を含めて、増々広範囲の癌と関連付けられている。
【０００５】
また、Ｈｈシグナル伝達が、ＡＢＣ輸送体タンパク質多剤耐性タンパク質１（ＭＤＲ１、ＡＢＣＢ１、Ｐ−糖タンパク質）および（ＢＣＲＰ、ＡＢＣＧ２）の発現を調節すること、ならびに低分子干渉ＲＮＡによるＭＤＲ１およびＢＣＲＰ発現のターゲッティングによるノックダウンが、Ｈｈによって誘発される化学療法抵抗性を部分的に逆転させることもわかっている。これは、Ｈｈ経路が、ＭＤＲを克服し、化学療法への応答を増大させるためのターゲットとなり得ることを示唆していることである（Ｓｉｍｓ−Ｍｏｕｒｔａｄａ ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２６（３８）５６７４−５６７９（２００７））。ソニックヘッジホッグシグナル伝達経路の遮断が、膵臓癌細胞（Ｈｕ ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｉｎ．２８（８）１２２４−３０（２００７））および前立腺癌細胞（Ｍｉｍｅａｕｌｔ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １１８（４）１０２２−３１（２００６））においてＥＧＦＲ阻害剤の抗増殖性効果を高めることもわかっている。
【０００６】
ヘッジホッグ経路は、化学放射線療法後の腫瘍再増殖に、また放射線応答を向上させるための潜在的なターゲットとして関連付けられており（Ｓｉｍｓ−Ｍｏｕｒｔａｄａ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２（２１）６５６５−６５７２（２００６））、ヘッジホッグ経路拮抗薬であるシクロパミンは、Ｈｈを発現する膵臓癌細胞において、パクリタキセルおよび放射線の細胞障害性効果を増大させる（Ｓｈａｆａｅｅ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８（６）７６５−７０（２００６））。
【０００７】
ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害が、炎症、上皮細胞過形成、組織の線維化、または免疫障害に関連した一定範囲の疾患の治療に有用となり得ることも報告されている（Ｌａｍｂ ｅｔ ａｌ． ＥＰ１１８３０４０）。ソニックヘッジホッグシグナル伝達の阻害は、ラット正所性小腸移植モデルにおいて、慢性拒絶反応を軽減し、同種移植片生着を延長することが報告されている。急性移植片拒絶は、免疫抑制剤によってコントロールすることができるが、ドナー臓器血管の動脈硬化を特徴とする慢性拒絶反応は、長期の同種移植片生着への大きな障害である。ラット正所性小腸移植モデルにおける移植片生着は、抗Ｓｈｈ抗体処置後に、免疫グロブリンＧ対照と比べて有意に延長された（１１６日対７７．５日）。腸間膜でのコラーゲン沈着および血管閉塞は、抗Ｓｈｈ抗体のレシピエントでは顕著に減少した（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ８３（１０）１３５１−１３５７（２００７）；Ｌａｍｂ ｅｔ ａｌ．ＥＰ１１８３０４０Ｂ１）。
【０００８】
ｓＦＲＰ−１は、Ｈｈシグナル伝達の下流の標的遺伝子であること、ならびにＨｈ経路の活性化に続いて分泌型ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質１（ｓＦＲＰ−１）の発現が高まると、Ｗｎｔシグナル伝達に対する阻害効果のための分子結合がもたらされることも報告されている（Ｈｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１（４７）３５５９８−３５６０２（２００６））。すなわち、Ｈｈ経路からｓＦＲＰ−１までに拮抗作用を及ぼすことによってＷｎｔシグナル伝達を調節することで、中でも（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ． Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，８７，９７−１０３−（２００７））骨粗鬆症（Ａｉ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２５（１２）４９４６−４９５５（２００５））などの一定範囲の疾患の治療方法を得ることができている。
【０００９】
Ｓｍｏのヘプタヘリカル領域に結合することによって作用すると考えられている天然産物のシクロパミンを含めて、Ｈｈ経路の様々な阻害剤が研究されている。加えて、Ｓｍｏ受容体の合成小分子拮抗薬も近年いくつか報告されている。総説については、Ｋｉｓｅｌｙｏｖ Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６ ４４５−４４９ （２００６）を参照されたい。
【００１０】
従来技術
Ｌｕｂｉｓｃｈらは、癌を含めた様々な疾患の治療（ＷＯ２００００２６１９２、特許文献１）に有用な、また化粧品の分野（ＷＯ２００１０８２８７７）で有用なＰＡＲＰ阻害剤としての一連の２−フェニル−ベンゾイミダゾールを開示している。繰り返される特徴は、ベンゾイミダゾール環の４位にカルバモイル部分が存在することである。
【００１１】
Ａｒｉｅｎｔｉら（ＷＯ２００３０３２９８４、特許文献２）およびＡｍｅｒｉｋｓら（ＷＯ２００４０９３８７３およびＵＳ２００４２１４８５７）は、ベンゾイミダゾール環の５位が、カルボキシラート、カルバモイル、またはスルファモイル基のいずれかで常に置換されていることを更に特徴とする、癌治療のためのチェックポイントキナーゼ２阻害剤としての一連の２−フェニル−ベンゾイミダゾール誘導体を開示している。
【００１２】
Ｏｈｅｍｅｎｇらは、抗菌剤としての一連の５−カルボキシイミドアミド−２−フェニル−ベンゾイミダゾール化合物を開示している（ＷＯ９９１１６２７およびＵＳ５９４２５３２）。
【００１３】
Ｍｊａｌｌｉらは、一連の２−フェニル−ベンゾイミダゾール誘導体の医薬への適用を開示している（ＷＯ２００３０７５９２１）。
【００１４】
Ａｌｅｋｓｈｕｎらは、抗生物質活性を有する一連の２−フェニル−ベンゾイミダゾロール誘導体を開示している（ＷＯ２００４０４１２０９およびＷＯ２００６０７６００９）。
【００１５】
Ｋｈａｌｅｄら¹（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｃａｉｒｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ），４０（１），７−１３，（２００２）、非特許文献１）は、２−フェニル−ベンゾイミダゾール誘導体の合成および抗高血圧活性を記載しているが、他のＤＮＡ結合特性は、Ｋｏｂｕｔａら（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，２（Ｔｗｅｎｔｙ−ｎｉｎｔｈ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９３−１９４（２００２）およびＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，３５（Ｔｗｅｎｔｙ−ｔｈｉｒｄ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６），１５１−１５２（１９９６））によって記載されている。
【００１６】
Ｇｕｉｃｈｅｒｉｔら（ＷＯ２００６０５０５０６）、Ｂｅａｃｈｙら（ＷＯ２００３０８８９７０）、およびＲｕｂｉｎら（ＷＯ２００３０１１２１９）は、様々な形の癌を治療するためのヘッジホッグ経路拮抗薬としての２−フェニル−ベンゾイミダゾールのアリール−およびアルキル−アミド／ウレイド誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２０００／０２６１９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０３２９８４号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｋｈａｌｅｄ， ｅｔ．ａｌ．，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，４０（１），７−１３，（２００２）
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
【００２０】
【化１】

【００２１】
［式中、原子価および安定性の点で可能である場合、
Ｒ₁は、Ｈ；１個または複数のハロゲン、分枝状もしくは直鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、または直鎖状、分枝状もしくは環状のモノ−もしくはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ基で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基であり、
ｒは、０、１、２または３に等しく、
Ｒ₁’は、ｒ＞１であるとき互いに独立に、ハロゲン；直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルを表し、
Ｒ₂は、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＢｒであることができ、
Ｘは、ＮまたはＣＨのいずれかであることができ、
ｉおよびｊは１、２または３でよく、ｉ＋ｊの合計は５を超えることはできず、ＸがＮであるとき、ｉおよびｊは１であることはできず、
Ｒ₃は、Ｈ；カルバモイルまたは１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、オキサアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、オキサアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、オキサアルケニル、アルケニルカルボニル、オキサアルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキリデン、アルキルオキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ基；Ａｒ；Ａｒ−アミノカルボニル；１個または２個のＡｒで置換されており、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、アルキルアミノ、アザアルキル、オキサアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニル基；
【００２２】
【化２】

【００２３】
でよく、
Ｑは、２個の窒素原子間または窒素原子と酸素原子の間に直接結合が形成されないようなものであり、カルボニル；アミノカルボニル；カルボニルアミノ、イミン；ＳＯ₂；１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルでよく、１個のメチレン基は、Ｏ、ＮＲｘ、カルボニル、もしくはＳＯ₂で置き換えられていてよく、または引き続く２個のメチレン基は、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル基で置き換えられていてもよく、
Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、スルファモイル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、オキサアルキル、アザアルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環またはヘテロ芳香環であり、またこれらの置換基の２つは、Ａｒへの縮合接合点を有する５〜８員環を形成してよく、
Ｒｘは、Ｈまたは直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキルでよく、
ｑは、０または１でよく、
ｋは、１、２、３または４でよく、
ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｐ'およびｓは、それぞれ独立に、１、２または３でよく、
ｔは、０、１または２でよく、
ｌ＋ｍ、ｎ＋ｐ、またはｐ'＋ｓ＋ｔの合計は、５を超えることはできず、
ＴおよびＴ'は、互いに独立に、水素；ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、グアニジノ、アルケニルカルボニル、オキサアルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルアミノカルボニルで置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アザアルキル、オキサアルキル、アルケニル、アザアルケニル、オキサアルケニル鎖を表し、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＳＯまたはＮＲｙ'でよく、
ＲｙおよびＲｙ'は、それぞれ独立に、Ｈ；１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニル基を表し、
ｙおよびｙ'は、それぞれ独立に、０、１、２または３でよく、
Ｙ₁およびＹ₂は、それぞれ独立に、ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；オキソ； １個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジハロアルキル、アザアルキル、オキサアルキル、アルキルカルボニル、オキサアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニル、オキサアルケニル、アザアルケニル、アルケニルカルボニル、オキサアルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルアミノ、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ基を表し、２個のＹ₂基は、スピロまたは縮合接合点を有する５〜８員環を形成していてよい］。
但し、２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを除く。
【００２４】
好ましい群の化合物は、式Ｉａの化合物である。
【００２５】
【化３】

【００２６】
式Ｉａの特定の実施形態は、
ＸがＮであり、
Ｒ₃が、カルバモイルまたは１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、オキサアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、オキサアルキルアルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、オキサアルケニル、アルケニルカルボニル、オキサアルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはアルケニルアミノカルボニル基；Ａｒ；Ａｒ−アミノカルボニル；１個または２個のＡｒで置換されており、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、アルキルアミノ、アザアルキル、オキサアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニル基；
【００２７】
【化４】

【００２８】
であり、
Ｑは、２個の窒素原子間または窒素原子と酸素原子の間に直接結合が形成されないようなものであり、カルボニル；アミノカルボニル；カルボニルアミノ、イミン；ＳＯ₂；１個または複数のフッ素で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルでよく、１個のメチレン基は、Ｏ、ＮＲｘ、カルボニル、またはＳＯ₂で置き換えられていてよく、または引き続く２個のメチレン基は、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル基で置き換えられていてもよい、
化合物の群である。
【００２９】
式Ｉａの第二の特定の実施形態では、ＸはＣＨである。この実施形態の好ましい態様のもとでは、ｑは０であり、Ｒ₃は、
【００３０】
【化５】

【００３１】
から選択される。
【００３２】
以下ではＧ₁と呼ぶ、式Ｉａに属する別の好ましい実施形態は、
ｑが１であり、Ｒ₃が
【００３３】
【化６】

【００３４】
である化合物の群である。
【００３５】
Ｇ₁のうち、Ｑが、カルボニル；１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルカルボニル、またはカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルである化合物は、好ましい実施形態をなす。
【００３６】
代表的な一群の式Ｉの化合物の薬理活性は、以下に記載する２種のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを使用して実証した。したがって、別の態様によれば、本発明は、その必要のある対象、好ましくはヒト対象に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、癌または骨粗鬆症の治療方法を対象とする。そのような方法を使用して治療することのできる癌の種類としては、限定はしないが、非小細胞肺癌；小細胞肺癌；乳癌；卵巣腫瘍；消化管腫瘍；髄芽細胞腫や神経膠芽腫などの脳の癌；前立腺癌；膵臓癌；基底細胞癌；悪性黒色腫；扁平上皮癌；多発性骨髄腫；リンパ腫；軟骨肉腫、腎臓の明細胞肉腫、横紋筋肉腫などの間葉性の癌；慢性骨髄性白血病；子宮内膜癌；肝細胞癌が挙げられる。
【００３７】
一般に、式Ｉの化合物は、化合物をＳｍｏ受容体に結合させることによるヘッジホッグ経路の阻害の恩恵を受け得る、限定されないが、骨粗鬆症、ならびに非小細胞肺癌；小細胞肺癌；乳癌；卵巣腫瘍；消化管腫瘍；髄芽細胞腫や神経膠芽腫などの脳の癌；前立腺癌；膵臓癌；基底細胞癌；悪性黒色腫；扁平上皮癌；多発性骨髄腫；リンパ腫；軟骨肉腫、腎臓の明細胞肉腫、および横紋筋肉腫などの間葉性の癌；慢性骨髄性白血病；子宮内膜癌；肝細胞癌から選択される癌を含めた任意の疾患、状態、または機能不全の治療に使用することができる。
【００３８】
治療で用いる化合物の投与量は、例えば、投与経路、疾患の種類および重傷度に応じて様々となり得る。一般に、ヒトにおける許容される薬理効果は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日投与量で得ることができる。
【００３９】
更に別の態様では、本発明は、１種または複数の式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および賦形剤と一緒に含有する医薬組成物に言及する。医薬組成物は、固体、半固体、または液体調製物の形、好ましくは溶液、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ、坐剤、エアロゾル、または制御送達系の形にすることができる。組成物は、経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、直腸、および鼻腔内を含めた様々な経路によって投与することができ、単位剤形にして製剤することが好ましい。経口の単位剤形は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有してよい。
【００４０】
遊離塩基の形にすることのできる化合物については、本発明は、その酸付加塩、好ましくは薬学的に許容される酸との塩も包含する。本発明は、化合物Ｉの分離された異性体およびジアステレオ異性体またはその混合物（たとえばラセミ混合物）も包含する。医薬組成物を調製するための原理および方法は、たとえば、Remington's Pharmaceutical Science、Mack Publishing Company、ペンシルヴェニア州イーストンに記載されている。
【００４１】
式Ｉの化合物、その光学異性体またはジアステレオ異性体は、限定はしないが、キラルなマトリックスを用いるクロマトグラフィーおよび分別結晶を含めた、よく知られている手順に従って精製または分離することができる。
【００４２】
化合物の合成および実験手順
本発明の化合物は、市販品として入手可能な化合物から出発し、以下の方法Ａ〜Ｚによって述べるものを含めた様々な合成経路を使用して調製することができる。
【００４３】
【化７】

【００４４】
【化８】

【００４５】
【化９】

【００４６】
【化１０】

【００４７】
【化１１】

【００４８】
【化１２】

【００４９】
【化１３】

【００５０】
【化１４】

【００５１】
【化１５】

【００５２】
【化１６】

【００５３】
【化１７】

【００５４】
【化１８】

【００５５】
【化１９】

【００５６】
【化２０】

【００５７】
材料および方法
試薬および溶媒はすべて、市販品として入手した。空気および湿気に敏感な液状溶液は、シリンジで移した。反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって追跡した。
【００５８】
核磁気共鳴スペクトルはすべて、ＰＦＧ ＡＴＢ Ｂｒｏａｄｂａｎｄプローブを備え付けたＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。
【００５９】
１０分間法は、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳイオン化）およびＷａｔｅｒｓ ＰＤＡ ２９９６を備え付けたＷａｔｅｒｓ ２７９５分離モジュールを使用し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ₁₈ ３．５μｍ ２．１×５０ｍｍカラムを用いて実施した。
【００６０】
分取ＨＬＰＣは、Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ Ｗａｔｅｒｓ ２５２５バイナリポンプを備え、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ （ＥＳ）またはＷａｔｅｒｓ ２４８７ ＤＡＤにつないだＷａｔｅｒｓ ２７６７システムを使用し、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＳ Ｃ１８ ５．０μｍ １０×２１．２ｍｍカラムを用いて実施した。
【００６１】
勾配は、０．１％ギ酸／水および０．１％ギ酸／アセトニトリルを使用してかけ、表記した実施時間で５／９５から９５／５の勾配とした。
【００６２】
精製は、シリカゲルカートリッジＩＳＯＬＵＴＥ Ｆｌａｓｈ Ｓｉを用いて実施し、純度は９５％超とした。
【００６３】
ＴＬＣ分析はすべて、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４）上で実施し、スポットは、２５４ｎｍでのＵＶ可視化、およびＫＭｎＯ₄またはニンヒドリン染色によって見えるようにした。
【００６４】
マイクロ波装置：Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、マイクロ波反応器、吸収は、通常の予備撹拌時間１０秒にセットした。
【実施例】
【００６５】
例１：（２−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン
２−クロロ−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル
方法Ａ−工程ａ エチル５−ブロモ−２−クロロベンゾエート（０．８０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．１９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃）（０．２８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（Ｃｓ₂ＣＯ₃）（１．３９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をシュレンク管に入れ、窒素／真空サイクルの繰返しで３０分間パージした。次いで、乾燥トルエン（６ｍＬ）および１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン（０．５５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、一晩中８５℃で加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、不溶解物質を濾別し、濾液を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液勾配：ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／１：１、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中のＮＨ３（２Ｍ）／１：１：０．２）で精製し、０．３０ｇの標記化合物を得た（３０％）。
【００６６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２８（３Ｈ，ｔ）、２．１２（６Ｈ，ｓ）、２．３２〜２．４２（４Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．５１（４Ｈ，ｍ）、３．１１〜３．１４（４Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｑ）、７．０６〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３２（１Ｈ，ｍ）。
【００６７】
２−クロロ−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸
方法Ａ−工程ｂ ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の２−クロロ−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル（０．４６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ １０％（２ｍＬ）の溶液を還流で一晩中加熱し、次いで、反応混合物を室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌの滴下で中和し、次いで、水を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、不溶解物質を濾別し、濾液を室温で、減圧下で濃縮して、更なる精製なしで、０．２４ｇの標記化合物（５８％）を得た。
【００６８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．２７（６Ｈ，ｓ）、２．４６〜２．５５（８Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．０６（４Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．７９（１Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０９（１Ｈ，ｍ）。
【００６９】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−クロロ−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
方法Ａ−工程ｃ ２−クロロ−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸（０．４０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（０．２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１−ＨＯＢｔ）（０．１１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（ＤＭＡＰ）（０．０８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、３時間撹拌後に、１，２−フェニレンジアミン（０．２１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で、一晩中撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄した（２×５ｍＬ）。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中のＮＨ３（２Ｍ）／９：０．５：０．５）で精製し、０．１８ｇの標記化合物（３５％）を得た。
【００７０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１３（６Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．４１（４Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．５３（４Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．１８（４Ｈ，ｍ）、４．９１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．５４〜６．５９（１Ｈ，ｍ）、６．７３〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、６．９２〜７．００（２Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、９．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００７１】
（２−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン
方法Ａ−工程ｄ Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−クロロ−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中溶液を８５℃で、７時間加熱し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ₂Ｏで摩砕し、更なる精製なしで、固体として、０．２５ｇ（７５％）の標記化合物を得た。
【００７２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１２（６Ｈ，ｓ）、２．３３〜２．４２（４Ｈ，ｍ）、２．４９〜２．５７（４Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．１９（４Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ）、７．１８〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｄ）、７．３８〜７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄ）、７．６５〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、１２．６０（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）⁺、保持時間＝０．６８。
【００７３】
例２：４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂ−工程ｂ ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−（３−エトキシカルボニル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ １０％（２０ｍＬ）の溶液を３時間還流し、次いで、反応混合物を室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌの滴下で中和し、水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。一緒にした有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、更なる精製なしで、３．９０ｇの標記化合物（８５％）を得た。
【００７４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．４０（９Ｈ，ｓ）、３．１５〜３．１８（４Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．４９（４Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００７５】
４−［３−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）―フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂ−工程ｃ ４−（３−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８０ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３．０７ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中溶液を室温で、３時間撹拌し、次いで、１，２−フェニレンジアミン（２．２５ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を３時間還流し、次いで、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（３×４０ｍＬ）、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶化させて、２．９９ｇ（４０％）の標記化合物を得た。
【００７６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．４０（９Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．１７（４Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．４７（４Ｈ，ｍ）、４．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．５６〜６．６０（１Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．７７（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３４（１Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００７７】
４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂ−工程ｄ ４−［３−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）―フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）中溶液を５５℃で、一晩中加熱し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をＥｔ₂Ｏで摩砕し、更なる精製なしで、白色固体として標記化合物を得た（０．９０ｇ、７９％）。
【００７８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．４１（９Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．２１（４Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．５０（４Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．７３（４Ｈ，ｍ）、１２．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝２．５８。
【００７９】
例３：２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロリド
２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロリド
方法Ｂ−工程ｅ ４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ₂Ｏ（８ｍｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。
【００８０】
次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた塩をＥｔ₂Ｏで摩砕し、ジヒドロクロリド塩として、１．６６ｇ（１００％）の標記化合物を得た。
【００８１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ３．３４〜３．３７（４Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．５７（４Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．５８（４Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．７７（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝０．２６。
【００８２】
例４：｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
方法Ｂ−工程ｆ １−メチルピペリジン−４−カルボン酸ヒドロクロリド（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で５時間撹拌した。次いで、２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６５℃で、一晩中加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、溶媒を除去した。粗生成物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（６ｍＬ）を撹拌しながら添加した。次いで、得られた沈殿物を濾過し、水（３ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、０．２０ｇ（８７％）の標記化合物を得た。
【００８３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８０〜１．８４（４Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．７９〜２．８３（１Ｈ，ｍ）、２．９９〜３．０２（２Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．３３（４Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．７９（４Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．７４（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１．１０。
【００８４】
例５：２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールホルメート
２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｂ−工程ｇ ｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中のボラン−硫化メチル錯体（（ＣＨ₃）₂Ｓ．ＢＨ₃）（０．０７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を６０℃で、一晩中加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を残渣に添加した後に、１００℃で５時間加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、１０％ＮａＯＨで中和し、ジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。一緒にした有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、０．０８ｇ（６９％）の標記化合物を得た。
【００８５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．５５〜１．６１（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．０６（３Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．８１（５Ｈ，ｍ）、２．９４〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．０９〜３．１１（４Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．４８（６Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．１１（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．６３（３Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．７１（１Ｈ，ｍ）、８．３６（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝０．２１。
【００８６】
例６：４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｃ−工程ａ ４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）（方法Ｂに記載された通りに得られた）およびＮａＨ ６０％油（０．１１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で、１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２７ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩中撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応溶液に添加し、次いで、懸濁液を１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ₂Ｏで摩砕し、得られた固体を濾過し、０．７６ｇ（８８％）の標記化合物を得た。
【００８７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．４０（９Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．４８（４Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１４〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．３９〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．６７（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝２．５６。
【００８８】
例７：１−メチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロリド
１−メチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロリド
方法Ｃ−工程ｂ ４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ₂Ｏ（９ｍｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。
【００８９】
次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた塩をＥｔ₂Ｏで摩砕し、ジヒドロクロリド塩として、１．２１ｇ（１００％）の標記化合物を得た。
【００９０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ３．４２〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．６０〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．８５〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜７．９９（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝０．３０。
【００９１】
例８：シクロプロピル−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
シクロプロピル−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
方法Ｃ−工程ｃ シクロプロパンカルボン酸（０．０６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で５時間撹拌した。次いで、１−メチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６５℃で一晩中加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した（２×３ｍＬ）。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００％シクロヘキサンから１００％酢酸エチルまでの勾配）で精製し、０．１７ｇ（８５％）の標記化合物を得た。
【００９２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．８２〜０．８４（２Ｈ，ｍ）、０．８９〜０．９１（２Ｈ，ｍ）、１．９９〜２．００（１Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．２８（２Ｈ，ｍ）、３．２９〜３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．８９〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｔ）、７．５１〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．６８（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１．７５。
【００９３】
例９：２−｛３−［４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールホルメート
２−｛３−［４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｃ−工程ｄ シクロプロピル−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３．５０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中の（ＣＨ₃）₂Ｓ．ＢＨ₃（０．１１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を６５℃で、一晩中加熱した。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を残渣に添加した後に、１００℃で６時間加熱した。反応を室温まで冷却し、次いで、１５％ ＮａＯＨの滴下によって塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。一緒にした有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、０．０５ｇ（３２％）の標記化合物を得た。
【００９４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ０．４２〜０．４６（２Ｈ，ｍ）、０．７４〜０．７８（２Ｈ，ｍ）、１．１４〜１．１７（１Ｈ，ｍ）、３．０６〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５７（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、７．２１〜７．３８（５Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、８．３３（２Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝０．６５。
【００９５】
例１０：３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｄ、Ｅ−工程ａ モルホリン−３，４−ジカルボン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（０．１６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩中撹拌した。１−メチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）（方法Ｃに記載された通りに得られた）およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６５℃で一晩中加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した（２×３ｍＬ）。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサンからシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２：１までの勾配）で精製し、０．１１ｇ（４０％）の標記化合物を得た。
【００９６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．４４（９Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３０〜３．８９（１６Ｈ，ｂｒ ｍ）、４．０２〜４．１８（２Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３７（３Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｔ）、７．５５〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．６８（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝２．２４。
【００９７】
例１１：｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−３−イル−メタノンヒドロクロリド
｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−３−イル−メタノン
方法Ｄ−工程ｂ ３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（３ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌ溶液を室温で、一晩中撹拌した。
【００９８】
沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、固体を水（１５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで洗浄した（２×３ｍＬ）。次いで有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、０．０９ｇ（７９％）の標記化合物を得た。
【００９９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．８１（２Ｈ，ｄ）、３．１２〜３．２５（７Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７７〜３．８９（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．３８〜７．４０（１Ｈ，ｄ）、７．５６〜７．５８（１Ｈ，ｄ）。ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝０．５２。
【０１００】
例１２：｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−（４−メチル−モルホリン−３−イル）−メタノン
｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−（４−メチル−モルホリン−３−イル）−メタノン
方法Ｄ−工程ｃ ｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−３−イル−メタノン（０．０８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢ（ＯＡｃ）₃Ｈ）（０．１７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中懸濁液に、ホルムアルデヒド ３７％（０．６４ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で、一晩中撹拌し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（３ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した（４×２ｍＬ）。一緒にした有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油（０．０８ｇ、９７％）を得た。
【０１０１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．３３〜２．３９（１Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．８２（１Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．２８（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．８５（４Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．９４〜３．９６（２Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３６（３Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．６９（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１．１２。
【０１０２】
例１３：１−メチル−２−｛３−［４−（４−メチル−モルホリン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールホルメート
１−メチル−２−｛３−［４−（４−メチル−モルホリン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｄ−工程ｄ ｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−（４−メチル−モルホリン−３−イル）−メタノン（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で室温においてリチウムアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ₄）（０．０２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を還流で２時間加熱し、更にＬｉＡｌＨ₄（０．０１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、溶液を室温まで冷却し、１０％ ＮａＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した（３×３ｍＬ）。一緒にした有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、０．０３ｇ（４１％）の標記化合物を得た。
【０１０３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．４９〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．７７（４Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．９４（１Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、３．０９〜３．１６（１Ｈ，ｓ）、３．５７〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．２９〜３．４３（６Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．８６（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．９２〜３．９７（１Ｈ，ｍ）、４．０１〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．３９（３Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、８．２８（２Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝０．９２。
【０１０４】
例１４：３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルホルメート
３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｅ−工程ｅ ３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で室温で、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ₄）（０．０５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を還流で２時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、１５％ ＮａＯＨでクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。一緒にした有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、０．０９ｇ（４３％）の標記化合物を得た。
【０１０５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．４８（９Ｈ，ｓ）、３．０２〜３．２５（６Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．４６（６Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．９０（６Ｈ，ｍ）、４．１５〜４．３５（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７１（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１．４５。
【０１０６】
例１５：１−メチル−２−［３−（４−モルホリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−メチル−２−［３−（４−モルホリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｅ−工程ｆ ３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ₂Ｏ（３ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた溶液を室温で７時間撹拌した。
【０１０７】
得られた沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣで精製した。画分を最終的なホルミル化を避けるために、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性化し、次いで溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗生成物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で回収し、有機層を水で洗浄し（３×４ｍＬ）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、０．０２ｇ（３７％）の標記化合物を得た。
【０１０８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１１〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．５８（３Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．２４（４Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、７．０８〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．６７（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝０．７７。
【０１０９】
例１６：（２−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｆ−工程ａ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（０．１３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（０．１２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で、一晩中撹拌した。次いで、２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（方法Ｂに記載された通りに得られた）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６５℃で一晩中加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で回収し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した（２×３ｍＬ）。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／２：１）で精製し、０．１４ｇ（５６％）の標記化合物を得た。
【０１１０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．４６（９Ｈ，ｓ）、３．２９〜３．３６（４Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．８０（２Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、７．１３〜７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｔ）、７．５６〜７．６２（３Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．７４（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝２．１３。
【０１１１】
例１７：２−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルアミン
２−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルアミン
方法Ｆ−工程ｂ （２−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３．５０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（０．０６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）中の（ＣＨ₃）₂Ｓ．ＢＨ₃を添加し、得られた懸濁液を６５℃で一晩中加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を残渣に添加した後に、１００℃で６時間加熱した。反応を室温まで冷却し、次いで１５％ ＮａＯＨの滴下で塩基性とし、得られた白色固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、０．０６ｇ（７３％）の標記化合物を得た。
【０１１２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．６０〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．０１（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．３４（６Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ）、７．２４〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｔ）、７．５２（１Ｈ，ｄ）、７．５３〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝０．２２。
【０１１３】
例７：１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−オール
８−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
方法Ａで使用されたものと同じ手順を１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンヒドロクロリドから出発して使用した
１．２５ｇの標記化合物を得た（７７％、最終工程）。
【０１１４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．７０（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３１〜３．３４（４Ｈ，ｍ）、３．９０（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．０９〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１２．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１１５】
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−オン
方法Ｇ、Ｈ−工程ａ ８−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（２．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中懸濁液へ、Ｈ₂ＳＯ₄（２．５０ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を室温で、７２時間撹拌した。溶液をＮａ₂ＣＯ₃で中和し、得られた油は、水中に放置することによって固化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、１．６０ｇ（９０％）の標記化合物を得た。
【０１１６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．４３（４Ｈ，ｔ）、３．６８（４Ｈ，ｔ）、７．２２〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７１（２Ｈ，ｍ）。
【０１１７】
例１８：１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−オール
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−オール
方法Ｇ−工程ｂ １−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−オン（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中懸濁液へ、水素化硼素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）（０．０１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で、１時間撹拌し、次いで数滴の水でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、濾過し、次いで、有機相を減圧下で蒸発させ、０．０２ｇ（３６％）の標記化合物を得た。
【０１１８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．４３〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．６４（３Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｄ）、７．０６〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄ）、７．６６（１Ｈ，ｄ）、１２．５９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１．５５。
【０１１９】
例１９：２−［５−（４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［５−（４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｈ−工程ｃ １−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−オン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁液へ、アゼパン（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、３０分間撹拌した後に、１滴の酢酸を添加し、１時間後に、更に、アゼパンのアリコート（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢ（ＯＡｃ）₃Ｈ）（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で、一晩中撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液へ、ＰＳ−イソシアネート樹脂（ＰＳ−ＮＣＯ）（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．９３ｍｍｏｌ／ｇの導入）を添加し、次いで、混合物を室温で、一晩中振盪し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、固体残渣を得て、これをＥｔＯＡｃおよびＥｔ₂Ｏで洗浄し、次いで乾燥して所望の生成物を得た（０．０７ｇ、５８％）。
【０１２０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．４５〜１．５０（９Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｄ）、２．６１〜２．７４（６Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｓ）、３．７８（２Ｈ，ｄ）、７．０６〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄ）、７．６６（１Ｈ，ｄ）、１２．６０（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１．３２。
【０１２１】
例２０：１−（４−｛４−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノン
２−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｉ、Ｊ、Ｋ−工程ａ ｏ−フェニレンジアミン（８１．８ｇ、７５６．６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸（３．４０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を８０℃に予め温めたエタノール／水 １：１（２Ｌ）に、完全に溶解した。次いで、３−ブロモベンズアルデヒド（４４．１ｍＬ、３７８．３ｍｍｏｌ）を溶液へ滴下した。反応混合物を２日間（ｆｏｒｔ ｔｗｏ ｄａｙｓ）の開放空気に向けて、７０℃で一晩中撹拌した。固体を濾別し、メタノール（１５０ｍＬ）で摩砕し、淡黄色固体としての生成物を得た（２７．５０ｇ）。３．８ｇの生成物を母液から回収した。合計収率３１．３０ｇ（３０％）。
【０１２２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）：δ ７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、８．１９（１Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｔ）、１３．２（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝８．６０。
【０１２３】
２−（３−ブロモ−フェニル）−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｉ、Ｊ、Ｋ−工程ｂ オートクレーブ中に、２−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１４．１０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、５０％ 水性ＮａＯＨ（８．３ｍＬ、１５４．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＢＡＣ（０．５８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、出発物質を完全に転換させるまでクロロジフルオロメタンを泡立てた（２ｂａｒ、約３時間）。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相をデカントし、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、暗赤色油を得て、これをシリカバーサフラッシュ（ｓｉｌｉｃａ ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ）（１ｇの生成物／３０ｇのシリカ）でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン９５：ＡｃＯＥｔ ５〜シクロヘキサン７：ＡｃＯＥｔ ３までの勾配）で精製し、１４．３０ｇの標記化合物を得た（８６％）。
【０１２４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）：δ ７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｔ）；７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝８．６０。
【０１２５】
１−（４−｛４−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノン
方法Ｊ−工程ｃ ２−（３−ブロモ−フェニル）−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．００４ｇ）を７ｍＬの密閉ガラスビンに入れ、窒素／真空サイクルの繰返しで１０分間パージした。乾燥トルエン（０．６ｍＬ）およびＮ−アセチルホモピペラジン（０．０５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら、２４時間、８５℃で加熱した。
【０１２６】
反応を室温まで冷却し、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）（溶離液：ＤＣＭ／メタノール １:１）を通して濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、５８ｍｇの標記化合物を得た（４８％）。
【０１２７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．９５〜２．０８（５Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．８４（２Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．６７（４Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．８２（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝３．３０。
【０１２８】
例２１：１−ジフルオロメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロリド
４−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｋ−工程ｄ ２−（３−ブロモ−フェニル）−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．０４ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を乾燥２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、窒素／真空サイクルの繰返しで３０分間パージし、乾燥トルエン（５０ｍＬ）を添加した。同時に、酢酸パラジウム（１３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびｒａｃ−２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．５８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を乾燥１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、窒素／真空サイクルの繰返しで３０分間パージした。
【０１２９】
乾燥トルエン（５０ｍＬ）を添加し、この懸濁液を１０分間撹拌した後に、最初の丸底フラスコに添加した。反応混合物を窒素下で一晩中還流し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、不溶解物質をＥｔＯＡＣで洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１００％のシクロヘキサン〜シクロヘキサン５：ＡｃＯＥｔ １までの勾配）で精製し、１．１０ｇの標記化合物を得た（８３％）。
【０１３０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．４１（９Ｈ，ｓ）、３．１９〜３．２２（４Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．４８（４Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．８０（３Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝４．５３。
【０１３１】
１−ジフルオロメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｋ−工程ｅ ４−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ２Ｏ（１１ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた懸濁液を室温で、一晩中撹拌した。沈殿物を濾過し、得られた塩をＥｔ２Ｏで摩砕し（３×２０ｍＬ）、塩酸塩として、１．０２ｇ（１００％）の標記化合物を得た。
【０１３２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ３．２１（４Ｈ，ｂｓ）、３．４７〜３．５０（４Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．７４〜８．０２（３Ｈ，ｍ）、９．３５（２Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１．７７。
【０１３３】
例２２：１−｛４−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
１−｛４−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
方法Ｋ−工程ｆ ＣＤＩ（０．０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をイソ酪酸（０．０２９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。
【０１３４】
１−ジフルオロメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６５℃で、一晩中加熱した。反応を室温まで冷却し、溶媒を除去し、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。有機溶液を水（２×２ｍＬ）および飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧（ｅｄｕｃｅｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１００％のシクロヘキサン〜シクロヘキサン３：ＡｃＯＥｔ １までの勾配）で精製し、０．０６７ｇの標記化合物を得た（６１％）。
【０１３５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １．０９（６Ｈ，ｄ）、２．７７（１Ｈ，七重線）、３．２１〜３．２９（４Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．７５（４Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．４１（５Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．７７〜７．８１（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３９９（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝３．６８。
【０１３６】
例２３：４−｛４−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛４−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｋ−工程ｇ ＣＤＩ（０．０５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。
【０１３７】
１−ジフルオロメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６５℃で一晩中加熱した。反応を室温まで冷却し、溶媒を除去し、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。有機溶液を水（２×２ｍＬ）および飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１００％のシクロヘキサン〜シクロヘキサン３：ＡｃＯＥｔ １までの勾配）で精製し、０．０６７ｇの標記化合物を得た（７０％）。
【０１３８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １．３９（９Ｈ，ｓ）、１．６０〜１．７４（４Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．７７（３Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．２６（４Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．７４（４Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．４１（５Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．７８〜７．８２（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝４．２５。
【０１３９】
例２４：｛４−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン
｛４−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン
方法Ｋ−工程ｈ ４−｛４−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた懸濁液を室温で６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで摩砕した（３×２０ｍＬ）。固体を分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ画分をＫ₂ＣＯ₃で中和し、濃縮した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、濃縮して、４４ｍｇの標記化合物を得た（７２％）。
【０１４０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １，８２〜２．１５（４Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．８６（１Ｈ，ｍ）、３．０９〜３．３４（６Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．８３（４Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．７５〜７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８５（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝２．０３。
【０１４１】
例２５：１−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル−］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
１−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル−］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
方法Ｉ−工程ｉ 方法Ｋ、工程ｄに記載された同じ手順だが、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルからの出発。定量的収率
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．２６（３Ｈ，ｔ）、１．７７〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．８１（２Ｈ，ｍ）、４．１２〜４．１７（２Ｈ，ｑ）、７．０９〜７．１１（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．８１（６Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝４．２５。
【０１４２】
例２６：｛１−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル−］ピペリジン−４−カルボン酸
方法Ｉ−工程ｌ ＮａＯＨ粉末（０．２４ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を１−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル−］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．２０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のエタノール：水 ３：１中溶液に添加し、反応を８０℃で一晩中加熱した。反応を室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下での蒸発によって濃縮した。得られた溶液を６Ｎ ＨＣｌの滴下によって中和した。淡褐色が沈殿し、それを濾別し、乾燥して、０．８０ｇの標記化合物を得た（７２％）。
【０１４３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８３〜１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．０６〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．５９（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．７８（６Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝３．２５。
【０１４４】
｛１−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
方法Ｉ−工程ｍ ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０９ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を１−［３−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル−］ピペリジン−４−カルボン酸（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中懸濁液へ、室温で添加した。反応を３５℃で一晩中加熱した。反応を室温まで冷却し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２×４ｍＬ）および水（１×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ、シクロヘキサン１：ＡｃＯＥｔ １〜１００％ＡｃＯＥｔ、最後にＡｃＯＥｔ：メタノール中の２．０Ｎ アンモニア ５：１までの勾配）で精製し、０．０２５ｇの標記化合物を得た（２０％）。
【０１４５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．７９〜１．８８（４Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．３９〜２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．９２（３Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．６８（４Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．８１（６Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝２．００。
【０１４６】
例２７：｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミド
方法Ｌ、Ｍ−工程ａ ５−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（４．９６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（４．９０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（５．２１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１−ＨＯＢｔ）（３．６７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（ＤＭＡＰ）（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコへ入れた。乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加し、反応を室温で一晩中撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、粗生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）および０．４Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（１５ｍＬ）で希釈した。白色沈殿物が形成され、それを濾別し、再度ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、４．９６ｇの標記化合物を得た。溶液を集め、有機相を水性相から分離し、減圧下で濃縮した。別の沈殿物が形成され、それを濾別し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で洗浄し、別に０．６８ｇの所望の化合物を得た。合計収率８１％。
【０１４７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ４．８４〜５．１４（２Ｈ，ｍ）、６．５４〜６．５９（１Ｈ，ｍ）、６．７３〜６．７６（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．７６（１Ｈ，ｍ）、９．６２〜９．６４（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３０８／３１０（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１．８７。
【０１４８】
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｌ、Ｍ−工程ｂ Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミド（５．６４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中懸濁液を６０℃で加熱した。３０分後に、懸濁液は溶液となり、それを一晩中放置した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で摩砕し、濾別した。沈殿物をＤＣＭで洗浄し（３×１０ｍＬ）、乾燥して、４．７６ｇの標記化合物を得た（８９％）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．２４〜７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．６６（２Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．７６（１Ｈ，ｍ）、８．３３〜８．３５（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ２９０／２９２（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１．８５。
【０１４９】
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｌ−工程ｃ 鉱油（０．６１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）中のＮａＨ ６０％懸濁液を２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．７０ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に添加し、反応を室温で３０分間撹拌した後に、ヨウ化メチル（１．１９ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間撹拌しながら放置し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液を濃縮し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）を添加した。有機溶液を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮して、３．８０ｇの所望の化合物を得た（９７％）。
【０１５０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ３．７６（３Ｈ，ｓ）、７．３１〜７．４２（３Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．７８〜７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．８５〜７．８７（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３０４／３０６（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１．８０。
【０１５１】
｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン
方法Ｌ−工程ｄ 方法Ｊ、工程ｃに記載された同じ手順に従ったが、２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−イル−メタノンから出発した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、０．０６ｇの標記化合物を得た（４４％）。
【０１５２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８２〜１．８９（４Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．２３（４Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．４２（４Ｈ，ｍ）、３．４４〜３．４７（４Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．７８（３Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７１（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝２．３２。
【０１５３】
例２８：４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｌ−工程ｅ ２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．１０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をシュレンク管に入れ、窒素／真空サイクルの繰返しで１０分間パージした。乾燥トルエン（１３ｍＬ）を添加し、反応を８５℃で２４時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１００％のシクロヘキサン〜シクロヘキサン２：ＡｃＯＥｔ １までの勾配）で精製し、１．１４ｇの出発物質および０．７０ｇの標記化合物を得た（５４％）。
【０１５４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．４７（９Ｈ，ｓ）、３．１４〜３．１７（４Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．５９（４Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７１（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１．９０。
【０１５５】
例２９：２−ジメチルアミノ−１−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
２−（２−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｌ−工程ｆ ４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）中の２．０Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた懸濁液を室温で一晩中撹拌した。沈殿物を濾別し、Ｅｔ₂Ｏで摩砕し（３×１５ｍＬ）、標記化合物を得た（定量的収率）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ３．２２〜３．２５（４Ｈ，ｍ）、３．４４〜３．４７（４Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、７．４３〜７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．８７〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、８．０１〜８．０３（１Ｈ，ｍ）、９．４２（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝分割ピーク。
【０１５６】
２−ジメチルアミノ−１−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
方法Ｌ−工程ｇ 方法Ｌ−工程ｈで使用された同じ手順
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．３０（６Ｈ，ｓ）、３．１８〜３．２５（６Ｈ，ｍ）、３．７４〜３．７８（７Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７１（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝分割ピーク。
【０１５７】
例３０：（Ｓ）−２−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｌ−工程ｈ ＣＤＩ（０．０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた溶液を室温で、６時間撹拌した。
【０１５８】
２−（２−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６５℃で一晩中加熱した。反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。有機溶液を水（２×２ｍＬ）および飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ、シクロヘキサン２：ＡｃＯＥｔ １〜１００％ＡｃＯＥｔまでの勾配）で精製し、０．０６７ｇの標記化合物を得た（５１％）。
【０１５９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．４０〜１．４５（９Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．９７（３Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．３６（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．２９（４Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．５７（２Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．８５（７Ｈ，ｍ）、４．７２〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７１（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝２．６３。
【０１６０】
例３１：｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノンヒドロクロリド
｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノン
方法Ｌ−工程ｉ （Ｓ）−２−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ₂Ｏ（２．０ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた懸濁液を室温で一晩中撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、次いで、水（４．０ｍＬ）を添加し、混合物を再度濃縮して、塩酸塩として、０．０４ｇの標記化合物を得た（８６％）。
【０１６１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８５〜２．０４（４Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．５１（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．８１（４Ｈ，ｍ）、３．９８〜３．９９（３Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．３６（５Ｈ，ｍ）、４．６０〜４．６９（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．７７〜７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．８９〜７．９３（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝分割ピーク。
【０１６２】
例３２：１−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノン
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｍ−工程ｌ 鉱油（０．７０ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）中のＮａＨ ６０％分散体を２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．８７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中溶液に、窒素下で室温で添加した。１０分後に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を添加し、反応を３０時間放置した。水（４０ｍＬ）を添加し、反応を減圧下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水溶液をＡｃＯＥｔで洗浄した（２×１０ｍＬ）。有機層を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１００％のシクロヘキサン〜シクロヘキサン１０：ＡｃＯＥｔ １までの勾配）で精製し、４．７ｇの標記化合物を得た（９０％）。
【０１６３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．４４（９Ｈ，ｓ）、７．２３〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．８４〜７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．１０〜８．１２（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝２．８８。
【０１６４】
２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｍ−工程ｍ ２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．５０ｇ、３２．２０ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、乾燥トルエン（１４０ｍＬ）を添加した。同時に、酢酸パラジウム（０．２９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．２０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、乾燥トルエン（１４０ｍＬ）を添加した。１０分後に、ＢＩＮＡＰおよび酢酸パラジウムを含む懸濁液を５００ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応混合物を窒素下、８５℃で一晩中加熱し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、不溶解物質をＥｔＯＡＣで洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１００％のシクロヘキサン〜シクロヘキサン４：ＡｃＯＥｔ １までの勾配）で精製し、２．４８ｇの標記化合物を得た（７６％）。
【０１６５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．３６（９Ｈ，ｓ）、３．０８〜３．１０（４Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．４６（４Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．９７〜７．９９（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝２．９３。
【０１６６】
２−（２−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｍ−工程ｎ ２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ₂Ｏ（８．０ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた懸濁液を室温で、一晩中撹拌した。Ｅｔ₂Ｏ（５．０ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを更に添加し、反応を撹拌しながら２４時間放置した。沈殿物を濾別し、Ｅｔ₂Ｏで摩砕し（３×１５ｍＬ）、０．２１ｇの標記化合物を得た（５５％）。
【０１６７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ３．２６（４Ｈ，ｂｓ）、３．４９〜３．５１（４Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．９１〜７．９３（１Ｈ，ｍ）、９．２８（２Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝分割ピーク。
【０１６８】
１−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノン
方法Ｍ−工程ｏ ＣＤＩ（０．０５２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０３３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５０ｍＬ）中溶液に添加した。次いで、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、２−（２−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６５℃で一晩中加熱した。反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を粗生成物に添加し、有機溶液を水（２×４ｍＬ）および飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２×４ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＥｔ、１００％のＡｃＯＥｔ〜ＭｅＯＨ ０．６：ＡｃＯＥｔ ４までの勾配）で精製し、０．０４９ｇの標記化合物を得た（４３％）。
【０１６９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．３３（６Ｈ，ｓ）、３．２２〜３．２９（４Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｓ）、３．７７〜３．７９（４Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．７０（２Ｈ，ｂｐ）、７．７５〜７．７７（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝分割ピーク。
【０１７０】
例３３：４−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン
４−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｍ−工程ｐ ＣＤＩ（０．０４７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた溶液を室温で、５時間撹拌した。２−（２−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６５℃で一晩中加熱した。反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を粗生成物に添加し、有機溶液を水（２×４ｍＬ）および飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２×４ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１００％のシクロヘキサン〜１００％ＡｃＯＥｔまでの勾配）で精製し、０．０８ｇの標記化合物を得た（６０％）。
【０１７１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５５〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、２．８２〜３．００（３Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．３１（４Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．８３（４Ｈ，ｍ）、４．０７〜４．１７（２Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．５５−．７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．７５〜７．７８（１Ｈ，ｍ）。
【０１７２】
４−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−４−イル−メタノン
方法Ｍ−工程ｑ ４−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ₂Ｏ（３．０ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた懸濁液を室温で、３日間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、水（８ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。固体を分取ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ画分をＫ₂ＣＯ₃で中和し、濃縮した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、濃縮し、４４ｍｇの標記化合物を得た（７２％）。
【０１７３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．７０〜１．８０（４Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．２８（４Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．７５〜７．７７（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝分割ピーク。
【０１７４】
例３４：２−エトキシ−Ｎ−｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド
２−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
方法Ｎ−工程ａ ｏ−フェニレンジアミン（８１．８ｇ、７５６．６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸（３．４ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を８０℃に予め温めた、ＥｔＯＨ−Ｈ₂Ｏ／１：１（２Ｌ）に、完全に溶解した。次いで、３−ブロモベンズアルデヒド（４４．１０ｍＬ、３７８．３０ｍｍｏｌ）を溶液へ滴下した。反応混合物を開放空気に向けて、７０℃で一晩中撹拌した。翌日に固体を濾別し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で摩砕し、淡黄色固体としての生成物を得た（２７．５０ｇ）。３．８ｇを母液から回収した。合計収率３１．３０ｇ（３０％）。
【０１７５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）：δ ７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、８．１９（１Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｔ）、１３．２（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝８．６０。
【０１７６】
２−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
方法Ｎ−工程ｂ ２−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（７．８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中に完全に溶解し、次いで、ＮａＨ ６０％ｍ／ｍ（１．４９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を透明な黄色溶液へ分割添加した。淡褐色懸濁液を室温で、１時間撹拌し、次いでＣＨ₃Ｉ（２．５ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応をＨ₂Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×４５０ｍＬ）。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄褐色固体としての化合物を得た（７．４ｇ、７０％）。
【０１７７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）：δ ３．９０（３Ｈ，ｓ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｔ）、７．６４（１Ｈ，ｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄ）、７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］⁺、保持時間＝７．７０。
【０１７８】
｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｎ−工程ｃ Ａｒ雰囲気下で乾燥した４つ口丸底フラスコ中へ、ＢＩＮＡＰ（５．８５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）₂（１．４１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＡｒ流下で１０分間撹拌し、次いで、３００ｍｌの無水トルエンを添加した。その間に、Ａｒ雰囲気下で乾燥した別の４つ口丸底フラスコへ、３００ｍＬの無水トルエンに予め溶解した２−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノピペリジン（８．１８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（５０．９９ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を約１０分間撹拌し、次いで、最初のフラスコの内容物を二番目のフラスコ中に添加した。反応を還流温度で一晩中撹拌した。室温まで冷却した後に、懸濁液を、セライトパッドを伴うグーチ（ｇｏｕｃｈ）で濾過した。透明な溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥで摩砕し、白っぽい固体として、７．１ｇ（５５％）の純粋生成物を得た。
【０１７９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；２．８３（ｍ，２Ｈ）；３．４４（ｂｓ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ）；７．１１〜７．６７（ｍ，８Ｈ）。ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝８．０２。
【０１８０】
｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド
方法Ｎ−工程ｄ ｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中混合物へ、Ｅｔ₂Ｏ（２５ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた混合物を室温で一晩中撹拌した。
【０１８１】
固体を濾別し、真空下で乾燥し、水（５０ｍＬ）に再溶解し、ジクロロメタンで洗浄した（３×１０ｍＬ）。水を減圧下で（ｕｎｄｅｒ ｒｅｄｕｃｅｄ）除去し、塩酸塩として、１．４８ｇ（８９％）の標記化合物を得た。
【０１８２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．６７〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．２６（１Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．０５（３Ｈ，ｓ）、７．３６〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６８（４Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、８．０４〜８．０７（１Ｈ，ｍ）、８．４１（３Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝０．１７。
【０１８３】
２−エトキシ−Ｎ−｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド
方法Ｎ−工程ｅ エトキシ酢酸（０．０５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、原液としてＣＤＩ（０．８０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イルアミンヒドロクロリド（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を７０℃で一晩中加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタン（４ｍＬ）に再溶解し、飽和Ｎａ₂ＣＯ３溶液（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：ＭｅＯＨ、１００％のジクロロメタン〜９５％ジクロロメタン：５％ ＭｅＯＨまでの勾配）で精製し、０．７０ｇ（４４％）の標記化合物を得た。
【０１８４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １．１７（３Ｈ，ｔ）、１．５１〜１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜２．００（２Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．５０（２Ｈ，ｑ）、３．６７〜３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、３．９１〜４．０１（１Ｈ，ｍ）、６．４４〜６．４６（１Ｈ，ｍ）、６．９９〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．３５（５Ｈ，ｍ）、７．７７〜７．８０（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝１．６７。
【０１８５】
例３５：４−フルオロ−１’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−［１，４’］ビピペリジニル
２−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
方法Ｏ、Ｏａ−工程ａ ２−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（方法Ｎ、工程ａに記載されたもの）（７．８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）に完全に溶解し、次いで、ＮａＨ ６０％ｍ／ｍ（１．４９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を透明な黄色溶液へ分割添加した。淡褐色懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＣＨ₃Ｉ（２．５ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応をＨ₂Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×４５０ｍＬ）。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄褐色固体として、７．４ｇの標記化合物を得た（７０％）。
【０１８６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）：δ ３．９０（３Ｈ，ｓ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｔ）、７．６４（１Ｈ，ｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄ）、７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝７．７０。
【０１８７】
８−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカン
方法Ｏ、Ｏａ−工程ｂ 磁気撹拌機を装着した、アルゴン雰囲気下で乾燥した４つ口丸底フラスコ中へ、ＢＩＮＡＰ（３．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）₂（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ、０．２当量）を入れ、アルゴン流下で１５分間放置した。その間に、磁気撹拌機、還流冷却器を装着した、アルゴン雰囲気下で乾燥した４つ口丸底フラスコ中で、２−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５．６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥トルエン（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．３ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３１．８ｇ、９７．５ｍｍｏｌ、５当量）および触媒懸濁液を溶液に添加した。反応混合物を還流温度で一晩中撹拌し、ＬＣ−ＭＳで転換を確認した。懸濁液を室温まで冷却し、次いで、セライトパッドを伴うグーチで濾過した。溶媒を蒸発させ、１６．０ｇの赤褐色油を得て、これをＣｙ：ＭＴＢＥ＝８５：１５〜Ｃｙ：ＭＴＢＥ＝１５：８５で溶出することによるシリカバーサフラッシュ（１ｇの生成物／３０ｇのシリカ）での自動フラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色油として、２．３ｇの純粋生成物を得た（３４％）。
【０１８８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）：δ １．７０〜１．７３（４Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．３７（４Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．９０（４Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．３９（６Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．５８ ／１Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．６５（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝６．７３。
【０１８９】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−オン
方法Ｏ、Ｏａ−工程ｃ ８−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカン（２．３０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。溶液をＮａＣｌ−氷浴で０℃に冷却し、次いで、ＨＣｌ ６Ｍ（１８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応の進行をＨＰＬＣ／ＭＳで監視し、転換が完了するまで室温で撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、次いでＮａＯＨ ２Ｍ（８０ｍＬ）で中和し、最後にＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機抽出物を一緒に溜めて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、淡黄色固体として、２ｇの透明な生成物を得た（９２％）。
【０１９０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）：δ ２．４６（４Ｈ，ｔ）、３．７０（４Ｈ，ｔ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、７．２０〜７６（８Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝５．９０。
【０１９１】
２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
方法Ｏ、Ｏａ−工程ｄ
磁気撹拌機を備えた１つ口丸底フラスコ中へ、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（７０．０ｇ、２９７．３ｍｍｏｌ）、ｏ−フェニレンジアミン（６４．３ｇ、５９４．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１４０ｍＬ）を入れ、固体を溶融させるために、１７０℃まで加熱した。この系をこの温度で５時間撹拌し、次いで室温になるまで放置した。青色固体をＮａＯＨ ３５％（２００ｍＬ）で処理し、紫色懸濁液（ｐＨ ５）を得て、これを濾過し、ＮａＯＨ ０．５Ｍ（２Ｌ）およびＨ₂Ｏ（２Ｌ）で洗浄した。生成物を真空下で乾燥し（６０℃）、６１．６ｇの純粋な紫色固体を得た（６７％）。
【０１９２】
ｍ／ｚ ３０７／３０９（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝８．７３。
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート
方法Ｏ、Ｏａ−工程ｅ 磁気撹拌機を備えた３つ口丸底フラスコ中で、２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３０．７ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に懸濁した。次いで、５０％ ＮａＯＨ（７２．０ｇ、５９８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を撹拌しながら室温で１時間放置した。（ＢＯＣ）₂Ｏ（３７．０ｇ、１６９．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応を撹拌しながら一晩中放置した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で乾燥し（６０℃）、３９．８ｇの褐色固体を得た（９８％）
ｍ／ｚ ４０７／４０９（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１０．１４。
【０１９４】
２−［２−クロロ−５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｏ、Ｏａ−工程ｆ 磁気撹拌機を装着した、アルゴン雰囲気下で乾燥した４つ口丸底フラスコ中へ、ＢＩＮＡＰ（１３．８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）₂（３．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン流下で１５分間放置した。その間に、磁気撹拌機、還流冷却器を装着した、アルゴン雰囲気下で乾燥した４つ口丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（３０．０ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１Ｌ）に溶解し、次いで、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１２．３ｍＬ、９５．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１１９．９ｇ、３６８．０ｍｍｏｌ）および触媒懸濁液を溶液に添加した。反応混合物を８０℃で、３０時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳで転換を確認した。懸濁液を室温まで冷却し、次いで、セライトパッドを伴うグーチで濾過した。溶媒を蒸発させ、６４．５ｇの褐色油を得て、これを全く精製することなく、次工程で使用した
ｍ／ｚ ４７１／４７３（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝９．７０。
【０１９５】
１−［３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロフェニル］ピペリジン−４−オン
方法Ｏ、Ｏａ−工程ｇ 磁気撹拌機を装着した、４つ口丸底フラスコ中で、２−［２−クロロ−５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９．５ｇ、９３．９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＨＣｌ ４Ｍ（１．２Ｌ、４６９５ｍｍｏｌ）を添加した。この系を撹拌しながら、室温で一晩中放置した。褐色懸濁液を濾過し、固体を冷水（５００ｍＬ）で洗浄した。この固体は、先の工程からの触媒である。母液を減圧下で濃縮し、濾別された別の固体を沈殿させた。酸性水性相（１．７Ｌ）を氷−ＮａＣｌ浴で０℃まで冷却し、ＮａＯＨ ４Ｍ（１．８Ｌ）で塩基性とした。固体を濾過し、水（６００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し（６０℃）、淡い灰色固体として、純粋な２２．８ｇの生成物を得た（７５％）。
【０１９６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）：δ ２．４５（４Ｈ，ｔ）、３．７０（４Ｈ，ｔ）、７．１７〜７．６４（７Ｈ，ｍ）、１２．８５（１Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ ４２６／４２８（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝６．９７。
【０１９７】
４−フルオロ−１’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−［１，４’］ビピペリジニル
方法Ｏ−工程ｈ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−オン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および４−フルオロピペリジンヒドロクロリド（０．０７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５０ｍＬ）中混合物に添加した。反応を室温で１８時間放置した。反応をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、Ｎａ₂ＣＯ₃飽和溶液（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をＳＣＸカートリッジ（２ｇ）（溶離液：最初に、１０ｍＬのＤＣＭ：ＭｅＯＨ １:１、次いで、１０ｍＬの、ＭｅＯＨ中の２．０Ｎ アンモニア溶液）を通して濾過した。アンモニア溶液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ中の２．０Ｎ アンモニア溶液、１００％のＡｃＯＥｔ〜ＡｃＯＥｔ １０：ＭｅＯＨ中の２．０Ｎ アンモニア溶液１までの勾配）で精製し、０．０６ｇの標記化合物を得た（４８％）。
【０１９８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．６７〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜２．０６（６Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．７１（３Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．８９（４Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．９３（５Ｈ，ｍ）、４．６１〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３７，（３Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．６８（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝分割ピーク。
【０１９９】
例３６：１’［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−［１，４’］ビピペリジニル
１’［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−［１，４’］ビピペリジニル
方法Ｏａ−工程ｉ １−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−オン（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０３４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（０．５ｇ）とをメタノール（５ｍｌ）中で、１６時間、４０℃まで加熱した。ナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（０．０２７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を更に１６時間加熱し、反応混合物を蒸発させ、残渣を１Ｎ 水酸化ナトリウム（２ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｍｌ）とに分割した。有機層を分離し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２００】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．５６（１Ｈ，ｂｓ）、１．８４〜１．９８（７Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｂｓ）、３．３６〜３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．５６（２Ｈ，ｂｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．０２〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．６６（１Ｈ，ｍ）、７．７１〜７−７３（１Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝分割ピーク。
【０２０１】
例３７：２−［３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−トリメチルシラニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｐ−工程ａ クロロトリメチルシラン（１．５２ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）および乾燥トリエチルアミン（３．４２ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。反応を８０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン（１２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を冷ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮し、２．５６ｇの標記化合物を得た（９４％）。
【０２０２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ０．００（９Ｈ，ｓ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）、１．８３〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．６１（２Ｈ，ｍ）、４．６３（１Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝２．７８。
【０２０３】
３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｐ−工程ｂ セレクトフルオール（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（５．５２ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）を４−トリメチルシラニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８４ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液へ、窒素下で室温で添加した。７５分後に、反応をＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌの希薄溶液（３００ｍＬ）で、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製反応生成物を中性アルミナを通してフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ、シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ １：１からシクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ １：２〜１００％ＡｃＯＥｔ、最後に（ａｎｆ ｆｉｎａｌｌｙ）、ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ９５：５までの勾配）で精製し、２．１２ｇの標記化合物を得た。
【０２０４】
３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｐ−工程ｃ モルホリン（０．７１ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌溶液へ、窒素下で添加した。１０分後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．３５ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を分割添加し、反応を３時間放置した。Ｎａ₂ＣＯ₃飽和溶液（２０ｍＬ）をこの反応に添加した。有機相を分離し、水性溶液をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ中の２．０Ｎ アンモニア溶液、シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ ２：１〜１００％ＡｃＯＥｔ、最後に、ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ中の２．０Ｎ アンモニア溶液 １０：１までの勾配）で精製し、１．２８ｇの標記化合物を得た（５７％）。
【０２０５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）：δ １．４５（９Ｈ，ｓ）、１．７４〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．６８（４Ｈ，ｍ）、２．７１〜３．０４（２Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．７２（４Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．３７〜４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．９１〜５．０３（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝分割ピーク。
【０２０６】
４−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−モルホリン
方法Ｐ−工程ｄ Ｅｔ₂Ｏ（１５ｍＬ）中の２．０Ｎ ＨＣｌを３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で、４日間撹拌した。沈殿物を濾別し、Ｅｔ₂Ｏで摩砕した（２×５ｍＬ）。Ｎａ₂ＣＯ₃飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾別した濾液を減圧下で濃縮し、０．７１ｇの標記化合物を得た（８５％）。
【０２０７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）：δ １．８４〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．６８（４Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．８８〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．７１（４Ｈ，ｍ）、５．０１〜５．１４（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ １８９（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝０．１７。
【０２０８】
２−［３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｐ−工程ｅ ４−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−モルホリン（０．０８５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（方法Ｎ、工程ａ、ｂに記載されている）（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０．５０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を乾燥密閉７ｍＬガラスビン中へ、窒素下で入れ、乾燥トルエン（０．４ｍＬ）を添加した。同時に、酢酸パラジウム（０．０１６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（０．０６５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を別の乾燥密閉７ｍＬガラスビン中へ、窒素下で入れ、乾燥トルエン（０．８ｍＬ）で希釈した。約２０分後に、得られた懸濁液を出発物質を含むガラスビンに添加した。
【０２０９】
反応混合物を８５℃で２４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＳＣＸ（溶離液：最初に１０ｍＬのＤＣＭ：ＭｅＯＨ １:１、次いで１０ｍＬの、ＭｅＯＨ中の２．０Ｎ アンモニア溶液）を通して濾過した。アンモニア溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＥｔ、１００％のＡｃＯＥｔ〜ＭｅＯＨ：ＡｃＯＥｔ １：４までの勾配）で精製し、０．０８ｇの標記化合物を得た（５８％）。
【０２１０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）：δ １．９１〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．１１（１Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．８４〜３．０４（２Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．９２〜３．９８（１Ｈ，ｍ）、４．０９〜４．１６（１Ｈ，ｍ）、５．０６〜５．１９（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝０．２７。
【０２１１】
例３８：｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−（１−メチル−ピペリジン−３−イル−メタノン
４−（４−クロロ−３−エトキシカルボニル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｑ−工程ａ ［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、５，ブロモ−２−クロロ安息香酸エチルエステル（１２．５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．８８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中で懸濁させた。反応を１６時間還流し、次いで２０℃まで冷却した。反応混合物を水中（２００ｍＬ）へ注入し、ＡｃＯＥｔで抽出した（３×１５０ｍＬ）。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ ４：１〜ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ １：１までの勾配）で精製し、１７．２ｇの標記化合物を得た（９６％）。
【０２１２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ₃）：δ １．３７〜１．４８（１２Ｈ，ｍ）、１．９６〜２．０２（２Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．６４（６Ｈ，ｍ）、４．３９（２Ｈ，ｑ）、６．７６〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．１１（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．２６（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝７．７０。
【０２１３】
２−（２−クロロ−５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｑ−工程ｂ 窒素下で０℃まで冷却した、トリメチルアルミニウム（トルエン中の２．０Ｍ 溶液）（９０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液に、ベンゼン−１，２−ジアミン（６．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を分割添加した。溶液を０℃で、３０分間撹拌し、次いで、メタンの放出が止むまで、１５〜２０℃で撹拌した。４−（４−クロロ−３−エトキシカルボニル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を得られた溶液へ、一度に添加した。反応を還流させるために、２４時間加熱し、次いで０℃まで冷却した。水（７０ｍＬ）を注意深く添加し、続いてＭｅＯＨ（７００ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。沈殿物を熱いＤＣＭ：ＭｅＯＨ １：１（４００ｍＬ）で、続いてＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮した。２つの抽出物を一緒にし、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３、１００％ＡｃＯＥｔ〜ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３ ７３：２５：２までの勾配）で精製し、２−（２−クロロ−５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびＮ−（２−アミノ−フェニル）−２−クロロジアゼパン−１−イル−ベンズアミドの混合物９．３ｇを得た
ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝３．０７；ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝４．１。
【０２１４】
２−（２−クロロ−５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｑ−工程ｃ ２−（２−クロロ−５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびＮ−（２−アミノ−フェニル）−２−クロロジアゼパン−１−イル−ベンズアミドの３：１混合物（１０．１ｇ）を酢酸（１２０ｍＬ）中に溶解し、５５℃で１６時間加熱した。反応を２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた褐色油をＥｔ₂Ｏで摩砕し、乾燥した。酢酸塩を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で、ＮａＨＣＯ₃ ０．１Ｍ水溶液（２００ｍＬ）と一緒に溶解した。沈殿物が形成され、それを２時間撹拌し、次いで濾過し、６０℃で乾燥し、７．９２ｇの標記化合物を得た（２工程にわたって６１％）。
【０２１５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）：δ ２．１１〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、３．０７〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．２６（２Ｈ，ｂｓ）、３．６０〜３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．８４（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．１５，（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．８８〜７．９２（２Ｈ，ｍ）、９．４０（２Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝４．１。
【０２１６】
３−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｑ−工程ｄ ２−（２−クロロ−５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）中に溶解し、２０℃で、１６時間撹拌した。水（６．０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１００％のＡｃＯＥｔ）で精製し、０．２５ｇの標記化合物を得た（１００％）。
【０２１７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）：δ １．２８〜１．５１（１１Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．８９（３Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ，）、２．６０〜２．７１（３Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．７６（７Ｈ，ｍ）、３．９１〜４．０３（３Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝１．８５。
【０２１８】
｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−ピペリジン−３−イル−メタノン
方法Ｑ−工程ｅ ３−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４ｍＬ）中に溶解し、塩化アセチル（０．１７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、６０℃で乾燥して、二塩酸塩として、０．１９ｇの標記化合物を得た（９４％）。
【０２１９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）：δ １．５６〜２．０７（６Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．２５（５Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．８７（６Ｈ，ｍ）、３．９１〜４．０８（１Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．７１（２Ｈ，ｍ）、７．８７〜７．９２（２Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝分割ピーク。
【０２２０】
｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−（１−メチル−ピペリジン−３−イル−メタノン
方法Ｑ−工程ｆ ｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−ピペリジン−３−イル−メタノン（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に懸濁した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を得、続いてＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．１ｍＬ）を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で２４時間、次いで４０℃で４日間撹拌した。反応混合物を４ｍＬまで濃縮し、次いでホルムアルデヒド（０．１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を再度添加し、反応を電子レンジで、１００℃で２０分間加熱した。反応をＮａＯＨ ２．０Ｎ 溶液（４ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃、ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ １：１〜ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃ ８０：１８：２までの勾配）で精製し、０．０７ｇの標記化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣで更に精製し、０．０２ｇの標記化合物を得た（１３％）。
【０２２１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）：δ １．３７〜１．９４（４Ｈ，ｍ）、１．９８〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．６２（３Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．０６（２Ｈ，ｍ）、３．４４〜４．０４（９Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．６７（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝分割ピーク。
【０２２２】
例３９：４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸フェニルアミド
４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸フェニルアミド
方法Ｒ ２−（２−クロロ−５−［１，４］ジアゼパム−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（方法Ｑ、工程ａ、ｂ、ｃ）（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、フェニルイソシアネート（０．０３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）で精製し、０．０６ｇ（４５％）の標記化合物を得た。
【０２２３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．８９〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．６４（４Ｈ，ｂｓ）、６．８８〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．２４（５Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．６９（１Ｈ，ｍ）、１２．５６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝５．８７。
【０２２４】
例４０：４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
方法Ｓ Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．８５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、イソプロピルクロロホルメート（０．１０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で、１時間撹拌後に、２−（２−クロロ−５−［１，４］ジアゼパム−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（方法Ｑ、工程ａ、ｂ、ｃ）（０．２１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を電子レンジで、１５０℃で１時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロメタン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分割し、有機層を分離し、精製のためにシリカカラム（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃、８０：１８：２〜７０：２８：２までの勾配）に掛け、２７９ｍｇの標記化合物を定量的収率で得た。
【０２２５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．９７〜２．００（２Ｈ，ｍ）、２．８５（６Ｈ，ｓ）、２．９２〜２．９５（１Ｈ，ｍ）、３．１２〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．４６（４Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．７４（６Ｈ，ｍ）、６．９７〜７．００（１Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７２（２Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝４．１２。
【０２２６】
例４１：１−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパム−１−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノン
１−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパム−１−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノン
方法Ｔ−工程ａ ジメチルグリシン（０．７８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）およびｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を室温で、１５分間撹拌し、次いで、２−（２−クロロ−５−［１，４］ジアゼパム−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（方法Ｑ、工程ａ、ｂ、ｃ）（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌後に溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／５０：５０〜ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＮＨ３／８０：１８：２までの勾配）で精製し、０．１６ｇの標記化合物を得た（５０％）。
【０２２７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．９３〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、３．０７〜３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．７０（３Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．８４（３Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．３１（３Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝４．２４。
【０２２８】
例４２：（２−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン
（２−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン
方法Ｔ−工程ｂ １−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−［１，４］ジアゼパム−１−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノン（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液に、１Ｍ ＬｉＡｌＨ₄（０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で、７２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応混合物を短いプラグ（Ｎａ₂ＳＯ₄）を通して注入し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、０．０３ｇ（２５％）の標記化合物を得た。
【０２２９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．９８〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、２．２９（６Ｈ，ｓ）、２．５３〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６３（２Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｂｓ）
ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝４．５３。
【０２３０】
例４３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−アセトアミド
４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ａｂ−工程ａ Ａｒ雰囲気下で乾燥した４つ口丸底フラスコ中へ、ＢＩＮＡＰ（５．８５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）₂（１．４１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＡｒ流下で１０分間撹拌し、次いで３００ｍｌの無水トルエンを添加した。その間に、Ａｒ雰囲気下で乾燥した別の４つ口丸底フラスコへ、３００ｍＬの無水トルエンに予め溶解した２−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（方法Ｏ、Ｏａ、工程ａに記載されたもの）（９．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣ−ホモピペラジン（８．０ｍｌ、４０．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（５０．９９ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を約１０分間撹拌し、次いで最初のフラスコの内容物を二番目のフラスコ中に添加した。反応を還流温度で一晩中撹拌した。室温まで冷却した後に、懸濁液をセライトパッドを伴うグーチで濾過した。透明な溶液を減圧下で蒸発させ、残渣（２５．０ｇ）をＣｙ：ＥｔＯＡｃ＝９：１〜Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝１：９で溶出することによるシリカバーサフラッシュ（１ｇの生成物／３０ｇのシリカ）での自動フラッシュクロマトグラフィーで精製し、褐色発泡体としての純粋生成物を得た（５．２ｇ、４１％）。
【０２３１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）：１．２６（ｄ，９Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．６１（ｍ，４Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；６．９１（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝８．２０分。
【０２３２】
２−（３−［１，４］ジアゼパン−１−イルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロリド塩
方法Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ａｂ−工程ｂ ４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中混合物へ、Ｅｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた塩をＥｔ₂Ｏで摩砕し、減圧下で濾過し、真空下で乾燥し、塩化物塩として、１．６０ｇ（９３％）の標記化合物を得た。
【０２３３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２．１３〜２．１９（２Ｈ，ｍ）、３．０７〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｂｓ）、３．６１〜３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．８４〜３．８７（２Ｈ，ｍ）、４．０６（３Ｈ，ｓ）、７．１４〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｂｓ）、７．４９〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．９０（１Ｈ，ｍ）、８．０４〜８．０８（１Ｈ，ｍ）、９．５４（２Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝分割ピーク。
【０２３４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−アセトアミド
方法Ｕ−工程ｃ ２−（３−［１，４］ジアゼパン−１−イルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０．１４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中混合物を８０℃で、１６時間加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、沈殿物を濾別し、有機相を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ １００％〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３ ８９：１０：１）で精製し、０．１１ｇ（３４％）の標記化合物を得た。
【０２３５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．９３〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、３．０７〜３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．７０（３Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．８４（３Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．３１（３Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝４．８７分。
【０２３６】
例４４：２−［３−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［３−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ｖ−工程ｄ ２−（３−［１，４］ジアゼパン−１−イルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、１６時間撹拌した後に、水（１ｍＬ）を添加し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）で精製し、０．１０ｇ（５４％）の標記化合物を得た。
【０２３７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．８７〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．８１（３Ｈ，ｓ）、３．１９〜３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、６．９１〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．６６（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝５．４９分。
【０２３８】
例４５：｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
方法Ｗ−工程ｅ トリホスゲン（０．４１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−（３−［１，４］ジアゼパン−１−イルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロリド塩（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、１５分間撹拌した後に、Ｎ−メチル−ピペラジン（０．０４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合物上に注ぎ、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、２０ｍｇ（１３％）の標記化合物を得た。
【０２３９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．０２〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、３．０２〜３．５８（１０Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．８４〜３．８６（２Ｈ，ｍ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）、７．０８〜７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．９３（２Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝４．７５分。
【０２４０】
例４６：１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］―［１，４］ジアゼパム−１−イル｝−２−ピペリジン−１−イル−エタノン
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］―［１，４］ジアゼパム−１−イル｝−２−ピペリジン−１−イル−エタノン
方法Ａｂ−工程ｆ ピペリジン−１−イル−酢酸（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌し、次いで２−（３−［１，４］ジアゼパン−１−イルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロリド塩（０．２６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を添加した。得られた懸濁液を７０℃で一晩中加熱し、次いで室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２×３ｍＬ）、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：ＭｅＯＨ、１００％ジクロロメタン〜９５％ジクロロメタン：５％ＭｅＯＨまでの勾配）で精製し、０．１２ｇ（３２％）の標記化合物を得た。
【０２４１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．２１〜１．４６（７Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．３１（４Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．０２（２Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．７０（５Ｈ，ｍ）、３．８４〜３．８５（３Ｈ，ｍ）、６．８８〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．１１（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．６６（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］⁺；保持時間＝４．６４分。
【０２４２】
例４７：｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−３−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
方法Ｘ−工程ａ ニペコチン酸エチル（０．５５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（方法Ｏ、Ｏａ、工程ａに記載されたもの）（０．５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．００８ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．７８ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中で懸濁させ、Ｎ₂で脱気した。反応を電子レンジで、１５０℃で３０分間加熱した。反応を水中（２００ｍＬ）へ注入し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１００％ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ ７：３までの勾配）で精製し、０．４ｇの標記化合物を得た（６３％）。
【０２４３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ₃）：δ １．２８（３Ｈ，ｓ）、１．６６〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．８９（１Ｈ，ｍ）、２．０４〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．７３（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．９６（１Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、４．１５〜４．２１（２Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．４２（５Ｈ，ｍ）、７．８３〜７．８６（１Ｈ，ｍ）。
【０２４４】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−３−カルボン酸
方法Ｘ−工程ｂ １−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：水 ５：２（３５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を４０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水中（３０ｍＬ）に溶解させ、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌで、ｐＨ５．５まで酸性化した（ａｃｉｄｉｐｈｉｅｄ）。白色固体を濾別し、水（２０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）で摩砕し、１．６０ｇの標記化合物を得た（８７％）。
【０２４５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．６８〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．０６（１Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．７１（１Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．９９（１Ｈ，ｍ）、３．１２〜３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、７．１８〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．６９（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝３．６５。
【０２４６】
｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−３−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
方法Ｘ−工程ｃ １−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−３−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（８９μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチル−ピペラジン（０．０４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。反応を３５℃で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をＮＨ２カラムを通してフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１００％ｎ−ヘキサン〜１００％ＡｃＯＥｔまでの勾配）で精製し、０．０５５ｇの標記化合物を得た（４４％）。
【０２４７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．５９〜１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．４０〜２．６１（４Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．９４〜３．０６（２Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．６６（４Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．８５（２Ｈ，ｍ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、７．１６〜７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３６（３Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．６８（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝４．７５。
【０２４８】
例４８：｛１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
２−［２−クロロ−５−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｙ、Ｚ−工程ａ イソニペコチン酸エチル（１．５４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（方法Ｏ、ＯＡ、工程ｄ、ｅに記載されたもの）（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．２２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．９０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中で懸濁させ、Ｎ₂で脱気した。反応を出発物質の完全な消費まで還流させた。反応混合物を濾別し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１００％ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ １：１までの勾配）で精製し、１．６ｇの標記化合物を得た（６７％）。
【０２４９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ₃）：δ １．２８（３Ｈ，ｔ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．８３〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．６８（２Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｑ）、７．００（１Ｈ，ｂｓ）、７．１１（１Ｈ，ｂｓ）、７．２９〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８２（１Ｈ，ｍ）、８．１１〜８．１３（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝８．６９。
【０２５０】
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
方法Ｙ、Ｚ−工程ｂ ２−［２−クロロ−５−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）中に溶解した。塩化アセチル（２．１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を出発物質が残らなくなるまで、４０℃で加熱した。反応を減圧下で濃縮し、２．０ｇの標記化合物を得た（１００％）。
【０２５１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）：δ １．１８（３Ｈ，ｔ）、１．６０〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．９８（２Ｈ，ｍ）、３．７９〜３．８２（２Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｑ）、７．２９〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．６４（４Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．９１（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝６．５９。
【０２５２】
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸
方法Ｙ、Ｚ−工程ｃ １−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：水 ３：２（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（０．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を出発物質の完全な消費まで、４０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水中（３０ｍＬ）に溶解させ、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌで中和し、白色固体を濾別し、水（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、１．２ｇの標記化合物を得た（８２％）。
【０２５３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）：δ １．５９〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．４３（１Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．７２（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝３．６６。
【０２５４】
｛１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
方法Ｙ−工程ｄ １−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１−メチル−ピペラジン（３７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、方法Ｘ−工程ｃに記載されている通りに合成した。３０ｍｇ（２４％）を得た。
【０２５５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．７８〜１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．４１〜２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．８９（３Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６６（４Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．８５（２Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．６４（２Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝４．７４。
【０２５６】
例４９：｛１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノンヒドロクロリド
４−｛１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｚ−工程ｅ １−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、方法Ｘ−工程ｃに記載されている通りに合成した。（７２％）。
【０２５７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．４７（９Ｈ，ｓ）、１．９０〜１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．９０（３Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．６３（８Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｂｓ）。ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝６．３２。
【０２５８】
｛１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
方法Ｚ−工程ｆ ４−｛１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４ｍＬ）中に懸濁した。塩化アセチル（５５μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を出発物質が残らなくなるまで、４０℃で加熱した。反応を減圧下で濃縮し、０．０５ｇの標記化合物を得た（１００％）
ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）⁺；保持時間＝４．１０。
【０２５９】
表１は、合成された化合物の選択を示し、化合物は、表の第３欄中で示され、例１〜４９の合成に関して上で検討された方法によって調製された。
【０２６０】
【表１】

【０２６１】
【表２】

【０２６２】
【表３】

【０２６３】
【表４】

【０２６４】
【表５】

【０２６５】
【表６】

【０２６６】
【表７】

【０２６７】
【表８】

【０２６８】
【表９】

【０２６９】
【表１０】

【０２７０】
【表１１】

【０２７１】
【表１２】

【０２７２】
【表１３】

【０２７３】
【表１４】

【０２７４】
【表１５】

【０２７５】
【表１６】

【０２７６】
【表１７】

【０２７７】
【表１８】

【０２７８】
【表１９】

【０２７９】
【表２０】

【０２８０】
【表２１】

【０２８１】
【表２２】

【０２８２】
【表２３】

【０２８３】
【表２４】

【０２８４】
【表２５】

【０２８５】
【表２６】

【０２８６】
【表２７】

【０２８７】
【表２８】

【０２８８】
【表２９】

【０２８９】
【表３０】

【０２９０】
【表３１】

【０２９１】
【表３２】

【０２９２】
【表３３】

【０２９３】
【表３４】

【０２９４】
【表３５】

【０２９５】
【表３６】

【０２９６】
【表３７】

【０２９７】
【表３８】

【０２９８】
【表３９】

【０２９９】
【表４０】

【０３００】
【表４１】

【０３０１】
【表４２】

【０３０２】
【表４３】

【０３０３】
【表４４】

【０３０４】
【表４５】

【０３０５】
【表４６】

【０３０６】
【表４７】

【０３０７】
【表４８】

【０３０８】
【表４９】

【０３０９】
【表５０】

【０３１０】
【表５１】

【０３１１】
【表５２】

【０３１２】
【表５３】

【０３１３】
【表５４】

【０３１４】
【表５５】

【０３１５】
【表５６】

【０３１６】
【表５７】

【０３１７】
【表５８】

【０３１８】
生物活性
Ｓｍｏのクローン化および安定な組換え型Ｓｍｏ発現細胞系の産生
ヒトＳｍｏコード配列を標準の条件を使用したＰＣＲによって増幅した。鋳型は、ＯｒｉｇｅｎｅのｐｃＭＶ６−ＸＬ５−Ｓｍｏ（カタログ番号ＴＣ１２２７２４）であった。プライマーは、以下の通りに設計した。
【０３１９】
順方向（５’ ＧＡＴＣＧＧＴＡＣＣＧＧＧＣＴＴＴＴＧＣＴＧＡＧＴＴ ３’）は、ＫｐｎＩ制限部位を有し、
逆方向（５’ ＧＡＴＣＧＣＧＧＣＣＧＣＣＴＡＣＴＴＡＴＣＧＴＣＧＴＣＡＴＣＣＴＴＧＴＡＡＴＣＧＡＡＧＴＣＣＧＡＧＴＣＴＧＣ ３’）は、５’末端にＮｏｔＩ制限部位、終止コドン、およびＦＬＡＧコード配列を有する。
【０３２０】
得られた増副産物は、長さが２４２４ｂｐであり、全Ｓｍｏコード配列、ＦＬＡＧタグ、および各末端に１箇所ずつの２箇所の制限部位を含んでいた。増幅産物をＫｐｎＩおよびＮｏｔＩ制限酵素で二重に消化し、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴプラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をクローン化用に選択した。ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴプラスミドにＳｍｏ−ＦＬＡＧコード配列を連結し、クローン化すると、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ＿Ｓｍｏ−ＦＬＡＧと命名され、長さが７４３２ｂｐであるプラスミドが生成された。
【０３２１】
ＦｌｐＩＮ２９３細胞系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＲＴ５０−０７）を用いるＦｌｐＩＮ技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、安定なＳｍｏ−ＦＬＡＧ発現細胞系（ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｓｍｏ−ＦＬＡＧ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）を作製した。この細胞系は、ｐＦＲＴ／ｌａｃＺｅｏプラスミドを安定に形質移入して、ゼオシン耐性ＦｌｐＩＮ２９３宿主細胞系を生成することにより、ＨＥＫ２９３細胞から得られた系統である。ＦｌｐＩＮ２９３細胞は、組み込まれたＦｌｐ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｔａｒｇｅｔ （ＦＲＴ）部位（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含んでいる安定な哺乳動物細胞系を作製するのに適する。
【０３２２】
ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ＿Ｓｍｏ−ＦＬＡＧプラスミドの形質移入（または偽形質移入細胞の場合、空プラスミドの形質移入）は、宿主細胞のＦＲＴ部位と、それぞれｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ＿Ｓｍｏ−ＦＬＡＧ発現ベクターまたはｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ空ベクターとの相同組換えを触媒するＦｌｐリコンビナーゼを保有する、ｐＯＧ４４プラスミドの形質移入と一緒に行った。Ｓｍｏ−ＦＬＡＧ発現細胞ならびに偽形質移入細胞は、ハイグロマイシンＢ耐性を有し、β−ｇａｌ染色に対して陰性である。ＳｍｏおよびＦＬＡＧ抗原の発現をウエスタンブロットによっても確認した。生じた２種の細胞系は、偽形質移入であることを示す２９３ＦｌｐＩＮ／クローンＥ−３、およびＳｍｏ−ＦＬＡＧ形質移入細胞系であることを示す２９３ＦｌｐＩＮ／クローン３−５と命名した。
【０３２３】
細胞培養条件
細胞は、１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ（共にＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）において、０．２５ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えて維持した。細胞は、空気９５％−二酸化炭素５％の十分に加湿された環境において３７℃で維持し、解凍後２２〜２５サイクルまで使用した。
【０３２４】
結合アッセイの開発
化合物のＳｍｏ受容体との相互作用をＳｍｏ受容体の蛍光リガンド（Ｂｏｄｉｐｙ−Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ、カタログ番号Ｂ６７４８００）を外される標識リガンドとして使用する置換結合アッセイによって試験した。
【０３２５】
蛍光リガンドのＫｄ（最大結合の５０％に到達するリガンドの濃度）およびＢｍａｘ（生物学的調製物中で受容体に特異的に結合することのできるリガンドの最大量）を決定するために、全結合（ＴＢ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を差し引くことにより、特異的結合（ＳＢ）を算出した。ＴＢは、漸増する濃度のＢｏｄｉｐｙ−Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅを細胞に加えることによって測定し、ＮＳＢは、漸増する濃度のＢｏｄｉｐｙ−Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅに飽和濃度の詳述されているアンタゴニスト（この場合、１０μＭのＮ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロフェニル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド（Ｒｕｂｉｎ ｅｔ ａｌ． ＷＯ２００３０１１２１９）を選択した）を加えた混合物を細胞に加えることによって測定した。各濃度のＢｏｄｉｐｙ−Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅについて、ＴＢからＮＳＢの値を差し引くことによりＳＢを算出した。ＳＢ曲線からＢｍａｘおよびＫｄを算出した。この場合では、安定な偽形質移入細胞系クローンＥ−３は、Ｋｄが１１５ｎＭであることが判明し、安定なＳｍｏ−ＦＬＡＧ形質移入細胞系クローン３−５は、Ｋｄが４４．３ｎＭであることが判明した。Ｋｉは、標識されたリガンドの特異的結合（ＳＢ）の５０％を阻害する未標識リガンドの濃度であり、標識されたリガンドの有効使用濃度について補正したものである。Ｋｉは、Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／［１＋［ｂｏｄｉｐｙ−ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ］／Ｋｄ）］としてのＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に従って算出した。
【０３２６】
結合アッセイでの化合物試験
２９３ＦｌｐＩＮ／クローンＥ−３および２９３ＦｌｐＩＮ／クローン３−５細胞をＢｕｒｋｅｒチャンバーでカウントし、１０００００細胞／１００μｌ ＤＭＥＭ １％ＦＢＳを２枚の９６ウェルプレート（Ｕ字底、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｍ８１８５−１００ＥＡ）に移した。２９３ＦｌｐＩＮ／クローンＥ−３細胞を内部対照として使用して、Ｓｍｏを過剰発現する２９３ＦｌｐＩＮ／クローン３−５細胞の蛍光（ＦＬＵ）変化を時間で確認した。
【０３２７】
対照および化合物をＤＭＥＭ １％ＦＢＳ中に調製し、１００μｌを細胞に加えた。すべての対照および化合物を最終濃度５ｎＭのＢｏｄｉｐｙ−Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅと共にインキュベートした。
【０３２８】
化合物をＤＭＳＯ（原液１０ｍＭ）に溶解させ、まず１０μＭで試験し（単一濃度アッセイ）、各化合物について（２枚の異なるプレートで）少なくとも２回繰り返した。Ｂｏｄｉｐｙ−Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅが３０％閾値を超えて置換されたとき、化合物を濃度−反応アッセイによって１プレートあたり８化合物の処理量で再試験し、濃度範囲は、１００、１０、１、０．５、０．１、０．０１、０．０５、０．００１および０．０００１μＭとした。
【０３２９】
陰性対照としては、ＤＭＳＯを加え、単一濃度アッセイ用には１：１０００希釈し、濃度反応アッセイ用には１：１００希釈した２９３ＦｌｐＩＮ／クローン３−５細胞を使用した。
【０３３０】
Ｂｏｄｉｐｙ−Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ結合を完全に外す陽性対照として、Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロフェニル］−３，５−ジメトキシベンズアミド（Ｒｕｂｉｎ ｅｔ ａｌ． ＷＯ２００３０１１２１９）を濃度１０μＭで使用した。
【０３３１】
２枚のプレートを揺動する台の上で光を防ぎながら室温で４時間インキュベートした。インキュベートした後、プレートを１６００ｒｐｍで５分間遠心分離し、２％のＦＢＳを含有するＰＢＳで２回洗浄した。最後に細胞を１７０μｌの洗浄緩衝液に再懸濁し、ＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ ＨＴＳシステム（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて蛍光シグナルを取得した。
【０３３２】
機器取得パラメーターは、未処理の未標識２９３ＦｌｐＩＮ／クローンＥ−３細胞を使用して、各プレートの読みの開始時に設定した。使用したＨＴＳ取得プログラムは、ＢＤ（商標）Ｐｌａｔｅ Ｍａｎａｇｅｒ （ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）であり、データ解析は、ＢＤ ＣｅｌｌＱｕｅｓｔ（商標）Ｐｒｏソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して行った。
【０３３３】
定量化は、陽性および陰性対照のＦＬ１−Ｈヒストグラムを重ね合わせ、２つの曲線の共通部分にマーカーを入れることによって行った。入ったマーカーより蛍光が強い事象のみを定量化した。次いで、陰性対照（０％のＢｏｄｉｐｙ−Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ置換）および陽性対照（１００％のＢｏｄｉｐｙ−Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ置換）に従って、値を正規化した。
【０３３４】
例１〜４４９の化合物は、上記の条件で試験したとき、すべてが８３ｐＭ〜３１μＭの間の範囲のＫｉ値を示す。
【０３３５】
アルカリホスファターゼアッセイで化合物を試験する
Ｓｈｈは、マウス間葉細胞系Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２において、骨芽細胞分化のマーカーであるアルカリホスファターゼ（ＡＰ）を誘導することがｉｎ ｖｉｔｒｏで実証されている（Ｋａｔｓｕｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９９、Ｋｉｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，１９９７、Ｍｕｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９、Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９７、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２００４）。したがって、小分子によるヘッジホッグ−Ｇｌｉシグナル伝達の妨害を分析するために、このマウス細胞系でのＡＰの活性化に基づく機能アッセイを実施した。ＡｔｔｏＰｈｏｓ（登録商標）キット（カタログ番号Ｓ１０００、Ｐｒｏｍｅｇａ）の基質を使用して、溶液中のＡＰを検出した。簡潔に述べると、以下の手順を適用した。
【０３３６】
ポリリジンでコートされた透明な平底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６６７）を１ウェルあたり１０．０００個の細胞を含有する１００μｌの細胞培養液で満たした。細胞培養培地は、１％のＧｌｕｔａｍａｘ（カタログ番号３５０５０−０３８）、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（カタログ番号１５１４０−１２２）、および１％のＨｅｐｅｓ（１５６３０−０５６）を加えたＤＭＥＭ（カタログ番号２１９６９−０３５）からなるものとした。試薬はすべて、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。プレートを５％の二酸化炭素と共に３７℃で終夜インキュベートした。次いで、培地を除去し、化合物または基準アンタゴニスト（Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロフェニル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド（Ｒｕｂｉｎ ｅｔ ａｌ． ＷＯ２００３０１１２１９））を含有する１００μｌの新鮮な培地をウェルに加えた。化合物溶液および基準溶液はすべて、アゴニストのプルモルファミン（ｐｕｒｍｏｒｐｈａｍｉｎｅ）（Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２，２９−３０（２００５））を濃度２μＭで含有した。化合物は、１００ｐＭ〜５０μＭの間の範囲の１０段階の濃度で３通りに試験した。各サンプル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、培地中１％に調整した。細胞を５％の二酸化炭素存在下で化合物溶液と共に３７℃で７２時間インキュベートした。細胞培養培地をプレートから除去し、１：５希釈した溶解液（カタログ番号Ｅ１９４Ａ、Ｐｒｏｍｅｇａ）４０μｌを各ウェルに加えた。次いで、プレートを振とう機に載せて暗所にて２０分間インキュベートした。最後に、再形成したＡｔｔｏＰｈｏｓ基質溶液４０μｌをウェルに加えた後、振とう機上で１５分間更にインキュベートした。ＡｔｔｏＰｈｏｓ基質は、供給業者の説明書に従って再形成したが、基質溶液は常に−８０℃で保存した。Ｓａｆｉｒｅ ２プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を使用して、励起波長４３０ｎｍおよび発光波長５６０ｎｍでサンプルにおける蛍光強度の変化を測定した。
【０３３７】
例１〜４４９の化合物はすべて、上記の条件で試験したとき、２６ｐＭ〜４２μＭの間の範囲のＩＣ₅₀値を示した。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】

および薬学的に許容されるその塩［式中、原子価および安定性の点で可能である場合、
Ｒ₁は、Ｈ；１個または複数のハロゲン、分枝状もしくは直鎖状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、または直鎖状、分枝状もしくは環状のモノ−もしくはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ基で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基であり、
ｒは、０、１、２または３に等しく、
Ｒ₁’は、ｒ＞１であるとき互いに独立に、ハロゲン；直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルを表し、
Ｒ₂は、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＢｒであることができ、
Ｘは、ＮまたはＣＨのいずれかであることができ、
ｉおよびｊは、１、２または３でよく、ｉ＋ｊの合計は、５を超えることはできず、ＸがＮであるとき、ｉおよびｊは１であることはできず、
Ｒ₃は、Ｈ；カルバモイルまたは１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、オキサアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、オキサアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、オキサアルケニル、アルケニルカルボニル、オキサアルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキリデン、アルキルオキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ基；Ａｒ；Ａｒ−アミノカルボニル；１個または２個のＡｒで置換されており、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、アルキルアミノ、アザアルキル、オキサアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニル基；
【化２】

でよく、
Ｑは、２個の窒素原子間または窒素原子と酸素原子の間に直接結合が形成されないようなものであり、カルボニル；アミノカルボニル；カルボニルアミノ、イミン；ＳＯ₂；１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルでよく、１個のメチレン基は、Ｏ、ＮＲｘ、カルボニル、もしくはＳＯ₂で置き換えられていてよく、または引き続く２個のメチレン基は、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル基で置き換えられていてもよく、
Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、スルファモイル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、オキサアルキル、アザアルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環またはヘテロ芳香環であり、またこれらの置換基の２つは、Ａｒへの縮合接合点を有する５〜８員環を形成していてよいようなものであり、
Ｒｘは、Ｈまたは直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキルでよく、
ｑは、０または１でよく、
ｋは、１、２、３または４でよく、
ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｐ’およびｓは、それぞれ独立に、１、２または３でよく、
ｔは、０、１または２でよく、
ｌ＋ｍ、ｎ＋ｐ、またはｐ’＋ｓ＋ｔの合計は、５を超えることはできず、
ＴおよびＴ’は、互いに独立に、水素；ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、グアニジノ、アルケニルカルボニル、オキサアルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルアミノカルボニルで置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アザアルキル、オキサアルキル、アルケニル、アザアルケニル、オキサアルケニル鎖を表し、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＳＯまたはＮＲｙ’でよく、
ＲｙおよびＲｙ’は、それぞれ独立に、Ｈ；１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニル基を表し、
ｙおよびｙ’は、それぞれ独立に、０、１、２または３でよく、
Ｙ₁およびＹ₂は、それぞれ独立に、ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；オキソ； １個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジハロアルキル、アザアルキル、オキサアルキル、アルキルカルボニル、オキサアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルケニル、オキサアルケニル、アザアルケニル、アルケニルカルボニル、オキサアルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルアミノ、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ基を表し、２個のＹ₂基は、スピロまたは縮合接合点を有する５〜８員環を形成していてよく、
但し、２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを除く］。
【請求項２】
式Ｉａ
【化３】

［式中、Ｒ₁、Ｒ₁’、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、Ｙ₁、ｒ、ｉ、ｊおよびｙは、請求項１に記載の通りである］の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮであり、
Ｒ₃が、Ｈ；カルバモイルまたは１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、オキサアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、オキサアルキルアルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、オキサアルケニル、アルケニルカルボニル、オキサアルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはアルケニルアミノカルボニル基；Ａｒ；Ａｒ−アミノカルボニル；１個または２個のＡｒで置換されており、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、アルキルアミノ、アザアルキル、オキサアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニル基；
【化４】

でよく、
Ｑは、２個の窒素原子間または窒素原子と酸素原子の間に直接結合が形成されないようなものであり、カルボニル；アミノカルボニル；カルボニルアミノ、イミン；ＳＯ₂；１個または複数のフッ素で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルでよく、１個のメチレン基は、Ｏ、ＮＲｘ、カルボニル、またはＳＯ₂で置き換えられていてよく、または引き続く２個のメチレン基は、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル基で置き換えられていてもよい、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ₃が、
【化５】

であり、
ｑが１である、
請求項３および４に記載の化合物。
【請求項６】
ｑが１であり、Ｑが、カルボニル；１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルカルボニル、またはカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが０であり、Ｒ₃が、
【化６】

から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７に記載の化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項９】
骨粗鬆症または癌を治療または予防する医薬を調製するための、請求項１から７に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、卵巣腫瘍、消化管腫瘍、脳の癌、前立腺癌、膵臓癌、基底細胞癌、悪性黒色腫、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、リンパ腫、間葉性の癌、慢性骨髄性白血病、子宮内膜癌、肝細胞癌から選択される癌を治療するための、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
その必要のある対象に有効量の請求項１から７に記載の化合物を投与することを含む、ヘッジホッグ経路の阻害の恩恵を受ける疾患、状態、または機能不全の治療方法。
【請求項１２】
骨粗鬆症または癌、特に非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、卵巣腫瘍、消化管腫瘍、脳の癌、前立腺癌、膵臓癌、基底細胞癌、悪性黒色腫、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、リンパ腫、間葉性の癌、慢性骨髄性白血病、子宮内膜癌、肝細胞癌を治療するための、請求項１１に記載の方法。

【公表番号】特表２０１１−５０６３６６（Ｐ２０１１−５０６３６６Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３７３０５（Ｐ２０１０−５３７３０５）
【出願日】平成２０年１２月１０日（２００８．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０４７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７４３００
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【出願人】（５０７０１８８０５）シエナ　ビオテク　ソシエタ　ペル　アチオニ (6)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＥＮＡ　ＢＩＯＴＥＣＨ　Ｓ．Ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】