ベンズイミダゾール誘導体
【課題】新規なGタンパク質共役様受容体スムースンド(Smo)の阻害剤を提供する。
【解決手段】N−((2R,4R)−1−メチル−2−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド、N−((2R,4R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド、1−((2R,4R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素等の新規のベンズイミダゾール誘導体。該化合物は、哺乳動物における癌などの異常な細胞増殖を治療するのに有用である。
【解決手段】N−((2R,4R)−1−メチル−2−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド、N−((2R,4R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド、1−((2R,4R)−2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素等の新規のベンズイミダゾール誘導体。該化合物は、哺乳動物における癌などの異常な細胞増殖を治療するのに有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式II(b)、II(c)、II(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化1】
[式中、
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C6〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
【請求項2】
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、Br、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2が水素であり、
R3Bが、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2または−CH2(フェニル)であり、
R4が水素であり、
R10が、フェニル、ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R3Bが−CH3であり、
R10が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
R10が、フェニル、3−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、3−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項5】
R10が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
R10が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項7】
式IV(b)、IV(c)、IV(d)もしくはIV(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化3】
[式中、
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R12はそれぞれ独立に、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)から選択され、
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2であり、
zは、0、1、2、3、4または5である]。
【請求項8】
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R12がそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2から選択される、請求項7に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項9】
R1がそれぞれ独立に、ハロ、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R12が、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCH3または−NO2であり、
zが、1である、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項10】
R12が、−CN、−F、−Cl、−Brまたは−CF3であり、
nが、0である、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項11】
R12が、−CNである、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項12】
有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項13】
癌を治療するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項1】
式II(b)、II(c)、II(d)もしくはII(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化1】
[式中、
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)であり、ここで、前記(C6〜C12)アリールおよび(4員から14員のヘテロシクリル)はそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよく、
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2である]。
【請求項2】
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、Br、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2が水素であり、
R3Bが、水素、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2または−CH2(フェニル)であり、
R4が水素であり、
R10が、フェニル、ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
R1がそれぞれ独立に、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R3Bが−CH3であり、
R10が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
R10が、フェニル、3−ピリジルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルであり、ここで、前記フェニル、3−ピリジルおよび2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルはそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項5】
R10が、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
R10が、−CH3、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2からそれぞれ独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項7】
式IV(b)、IV(c)、IV(d)もしくはIV(e)の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化3】
[式中、
R1はそれぞれ独立に、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−CNまたは−NR16R17であり、
R2は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R3Bは、水素、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C12)アリールまたは−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、
R12はそれぞれ独立に、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−(CH2)t(4員から14員のヘテロシクリル)、(C1〜C6)アルキル、−CN、ハロ、−CF3、−OCF3、−NR16R17、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、−(CH2)t(C6〜C12)アリール、−C(O)(C1〜C6アルキル)、−C(O)CF3、アジド、(4員から12員のヘテロシクリル)および−S((C1〜C6)アルキル)から選択され、
R16およびR17はそれぞれ独立に、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3または4であり、
tはそれぞれ独立に、0、1または2であり、
zは、0、1、2、3、4または5である]。
【請求項8】
R2が水素であり、
R3Bが−CH3であり、
R4が水素であり、
R12がそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−NR16R17、−OCH3および−NO2から選択される、請求項7に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項9】
R1がそれぞれ独立に、ハロ、−CH3、−OCH3、−CF3、−CNまたは−N(CH3)2であり、
R12が、−CN、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−OCH3または−NO2であり、
zが、1である、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項10】
R12が、−CN、−F、−Cl、−Brまたは−CF3であり、
nが、0である、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項11】
R12が、−CNである、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項12】
有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項13】
癌を治療するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【公開番号】特開2010−280693(P2010−280693A)
【公開日】平成22年12月16日(2010.12.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−175465(P2010−175465)
【出願日】平成22年8月4日(2010.8.4)
【分割の表示】特願2010−514162(P2010−514162)の分割
【原出願日】平成20年6月16日(2008.6.16)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成22年12月16日(2010.12.16)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年8月4日(2010.8.4)
【分割の表示】特願2010−514162(P2010−514162)の分割
【原出願日】平成20年6月16日(2008.6.16)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】
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