ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤
【課題】
ＰＰＡＲの活性化剤を提供すること。
【解決手段】
次の一般式（Ｉ）、
（式中、Ｒ１及びＲ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基他を表し、
Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基他を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基他を表し、
Ｘは窒素原子他を表し、
Ｙは酸素原子他を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子又は結合手他を表し、
ｐは１又は２を表し、
ｍは１〜４の整数を表し、
そして、ｎは０〜４の整数を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩をＰＰＡＲの活性化剤として使用する。
ＰＰＡＲの活性化剤を提供すること。
【解決手段】
次の一般式（Ｉ）、
（式中、Ｒ１及びＲ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基他を表し、
Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基他を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基他を表し、
Ｘは窒素原子他を表し、
Ｙは酸素原子他を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子又は結合手他を表し、
ｐは１又は２を表し、
ｍは１〜４の整数を表し、
そして、ｎは０〜４の整数を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩をＰＰＡＲの活性化剤として使用する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）はこれまで大きく分けて３つのサブタイプの存在が知られており、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδと称せられている。（非特許文献１）
そして、これまで種々の化合物について、ＰＰＡＲ各サブタイプの転写活性化作用、さらには血糖降下、脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。
たとえば、次式、
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表されるＧＷ−５０１５１６（ＧＳＫ）については、現在、脂質代謝改善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。（特許文献１）
また、ＧＷ−５０１５１６のチアゾール環をベンゾチオフェン環やベンゾフラン環に置き換えた次の一般式で表される化合物に関する特許も出願されている。（特許文献２）
【０００５】
【化２】
【０００６】
一方、本発明者らは、次の一般式、
【０００７】
【化３】
【０００８】
で表される化合物（特許文献３）、並びに特許文献４〜１０記載の化合物等がＰＰＡＲの転写活性化作用を有することを見出し特許出願している。
後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、上記特許文献１〜１０記載の化合物におけるチアゾール環やベンゾチオフェン環等に相当する位置にベンゾチオフェンモノオキシド、ベンゾチオフェンジオキシドを有することを特徴とする。
更に特許文献２記載の化合物とは、特許文献２記載の化合物がベンゾチオフェン環とフェノキシ酢酸とを結ぶリンカー部分のアルキレン鎖が、硫黄原子や酸素原子（Ｘ２）で中断されているのに対し、本発明化合物ではかかる中断を有しないことの相違を有する。
また、本発明化合物とＧＷ−５０１５１６との相違は、特許文献２と同様なリンカー部分の相違と本発明化合物におけるベンゾチオフェンモノオキシド、ベンゾチオフェンジオキシド等の縮合環に相当する位置にＧＷ−５０１５１６は、単環（チアゾール環）であることが挙げられる。
また、上記特許文献３ではＡがピラゾール、チオフェン、フラン及びピロール等の単環であり、同じく特許文献４〜１０記載の化合物も、特許文献３のＡに相当する部分が単環であるのに対し、本発明化合物はベンゾチオフェンモノオキシド、ベンゾチオフェンジオキシド等の縮合環であることの相違を有する。
従って、本発明化合物と上述した公知文献記載の化合物とは構造上の明確な相違を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ ０１／０００６０３
【特許文献２】ＷＯ ２００５／０７７９２６
【特許文献３】ＷＯ ２００６／０９０９２０
【特許文献４】ＷＯ ０２／０１４２９１
【特許文献５】ＷＯ ０２／０７６９５７
【特許文献６】ＷＯ ０３／０１６２９１
【特許文献７】ＷＯ ０３／０３３４９３
【特許文献８】ＷＯ ２００７／００４７３３
【特許文献９】ＷＯ ２００７／１１９８８７
【特許文献１０】ＷＯ ２００８／０１６１７５
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ１及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、５若しくは６員環の複素環基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又は５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｘは、ＣＲ８又は窒素原子を表し、
ここで、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）表し、
Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ９を表し、
ここで、Ｒ９は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０又は結合手を表し、
ここで、Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
ｐは１又は２を表し、
ｍは１〜４の整数を表し、
そして、ｎは０〜４の整数を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１５】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲに媒介される疾患の治療および/または予防剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の炭素数２〜８のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の３〜７員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはエトキシエチル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基又は２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）としては、ベンジル基又はフェネチル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の５若しくは６員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、ピリジル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の炭素数１〜８のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１（水素原子を除く）が有していても良い置換基は、同一又は異なったものが１〜３個、存在していても良く、またＲ３（水素原子を除く）が有していても良い置換基は、同一又は異なったものが１〜２個存在していても良い。
【００１７】
さらに、本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である上記一般式（Ｉ）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２）
Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３）
Ｒ２が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４）
Ｒ２が炭素数３〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５）
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（４）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６）
Ｒ３が炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（４）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７）
Ｒ４及びＲ５が水素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（６）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（８）
Ｒ６及びＲ７が同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（７）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９）
Ｘが窒素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（８）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０）
Ｙが酸素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（９）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１）
Ｚが酸素原子又は結合手である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１０）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１２）
ｍが２である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１３）
ｎが１又は２である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
本発明化合物には、光学活性体やシス、トランスの幾何異性体等が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
【００１８】
次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
合成方法１
（上記一般式（Ｉ）で、Ｒ４及びＲ５が水素原子で、Ｚが酸素原子で、ｍが２で、ｐが２の場合）
【００１９】
【化５】
【００２０】
【化６】
【００２１】
【化７】
【００２２】
【化８】
【００２３】
（式中、Ａｃはアセチル基、Ｒは低級アルキル基、Ｑはハロゲン原子等の脱離基を示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じ）
一般式（ｃ）の化合物は、一般式（ａ）の化合物と一般式（ｂ）の化合物を反応させることで得られる。得られた一般式（ｃ）の化合物を脱アセチル化することで、一般式（ｄ）の化合物が得られる。
一般式（ｄ）の化合物に硫酸、亜硝酸ナトリウムを作用させ一般式（ｅ）の化合物を得た後、塩基の存在下、一般式（ｅ）の化合物と一般式（ｆ）の化合物を反応させることで一般式（ｇ）の化合物が得られる。一般式（ｇ）の化合物を加水分解反応に付すことで、一般式（ｈ）の化合物が得られ、更にこれをｍ―クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理することで、一般式（ｉ）の本発明化合物を得ることができる。
【００２４】
合成方法２
（上記一般式（Ｉ）で、Ｒ６及びＲ７が水素原子で、Ｚが結合手で、ｎが２で、ｐが２の場合）
【００２５】
【化９】
【００２６】
【化１０】
【００２７】
【化１１】
【００２８】
（式中、Ｒは低級アルキル基を示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びｍは前記と同じ）
一般式（ｊ）の化合物を臭化水素酸、亜硝酸ナトリウムで処理した後、一般式（ｋ）の化合物と反応させることで、一般式（ｌ）の化合物が得られる。
得られた一般式（ｌ）の化合物から一般式（ｍ）の化合物を得た後、加水分解反応に付すことで一般式（ｎ）の化合物が得られる。
一般式（ｎ）の化合物をヒドラジン一水和物等を用いて還元反応に付すことで一般式（ｏ）の化合物が得られる。
ここで得られた化合物（ｏ）をｍ―クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理することで、一般式（ｐ）の本発明化合物を得ることができる。
合成方法３
（上記一般式（Ｉ）で、ｐが１の場合）
【００２９】
【化１２】
【００３０】
【化１３】
【００３１】
（式中、Ｒは低級アルキル基を示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは前記と同じ）
一般式（ｑ）の化合物をエステル化し一般式（ｒ）の化合物を得た後、これをｍ―クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理することで、一般式（ｓ）の化合物を得ることができる。
一般式（ｔ）の本発明化合物は一般式（ｓ）の化合物を加水分解反応に付すことで得ることができる。
なお、上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、上記の合成方法の他、後記の合成実施例、並びに特許文献１〜１０記載の合成方法等を参考にして製造することができる。
次に、本発明化合物例を以下に示す。
代表化合物例１
【００３２】
【化１４】
【００３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、ｐ、ｍ及びｎは表１〜３記載のとおり）
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
代表化合物例２
【００３８】
【化１５】
【００３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｗ及びｐは表４，５記載のとおり）
【００４０】
【表４】
【００４１】
【表５】
【００４２】
代表化合物例３
【００４３】
【化１６】
【００４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、ｐ、ｍ及びｎは表６〜８記載のとおり）
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】
【表８】
【００４８】
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰＰＡＲ活性化作用は、以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞に受容体発現プラスミド，ルシフェラーゼ発現プラスミド及びβ−ガラクトシダーゼ発現プラスミドを導入した。トランスフェクション試薬を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＧＷ−５９０７３５，Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ＧＷ−５０１５１６で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。（実施例５）
表９から明らかなように本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。
【００４９】
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲδ活性化作用を有することから、ＰＰＡＲに媒介される疾患、即ち高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL and/or non-HDL血症、高VLDL血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクA-I血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌等の予防、あるいは治療剤として期待される。
【００５０】
特にＰＰＡＲに媒介される疾患のうち、種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病等の予防、あるいは治療剤として有用である。
【００５１】
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
【００５２】
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５３】
［３−［２−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸
（１）１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノール
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンスアルデヒド（３０.０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（１０５０ｍＬ）に溶解させた後、臭化イソプロピルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ、０．７８Ｍ）を９０分間で滴下した。９０分間後、反応溶液を飽和塩化アンモ二ウム水溶液に注いだ後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（１５.０ｇ，収率４０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），
４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン
上記で得た１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノール（１．３８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブス３Ａ粉末（２．５２ｇ）を塩化メチレン（２９ｍＬ）に懸濁し、クロロクロム酸ピリジニウム（２．５２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（２９ｍＬ）及びシリカゲル（Ｗａｋｏ−ｇｅｌ、Ｃ−３００ＨＧ、５．８ｇ）を加えてさらに室温で１０分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（８６０ｍｇ、収率６３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），
７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル
無水テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）及び無水ジメチルスルホキシド（６８０ｍＬ）の混合溶媒に５５％水素化ナトリウム（４．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を水冷下で加えた。続いて窒素雰囲気下にてチオグリコール酸メチル（７．５６ｍＬ，８４．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。室温に戻し３０分間攪拌した後、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン（１８．０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び無水ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）の混合溶媒をゆっくりと加えた。室温に戻し２０時間攪拌後、反応溶液を氷冷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．９４（３Ｈ，ｓ），
４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），
７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１２（１Ｈ，ｓ），
８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］メタノール
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３．３４ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、上記で得た３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（２６．６ｇ、８８.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を１時間かけて滴下した。同条件下で１時間した後、ジエチルエーテルをゆっくりと加えた。続いて飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと滴下後、反応混合物をセライト濾過し酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（２２．１ｇ、収率９２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），
４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０９（１Ｈ，ｓ）．
（５）２−クロロメチル−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン
上記の３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−メタノール（３．９ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３９ｍＬ）に溶解させた後、氷冷下で塩化チオニル（１．５６ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に戻しで一晩攪拌後、氷冷水を加えた。酢酸エチル層を分取した後、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去する事で表題化合物（３．９４ｇ、収率９２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），
４．８７（２Ｈ，ｓ），
７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．７８（１Ｈ，ｓ）．
（６）Ｎ−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイソキサゾール−６−イル）アセトアミド（３８１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、−７８℃にて２ＭのＬＤＡ（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。同温で３０分撹拌後、上記で得た２−クロロメチル−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン（６５５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を３０分かけて滴下した。同条件下で２時間撹拌した後、室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（４２６ｍｇ，収率５０％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２４（３Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），
３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），
３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
７．１９（１Ｈ，ｓ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（７）６−アミノ−３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール
上記で得たＮ−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド（３２６ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を１Ｍ塩酸（３ｍＬ）及び酢酸（７ｍＬ）の混合溶液に溶解し、２３時間加熱還流した。室温まで冷却後、４Ｎ水酸化ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（２０１ｍｇ，収率６８％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１５（３Ｈ，ｓ），
３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．４−３．５（２Ｈ，ｍ），
３．９９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
６．７４（１Ｈ，ｓ），
７．０９（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（８）３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−６−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイソキサゾール
上記で得た６−アミノ−３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を２５％硫酸（２ｍＬ）に懸濁させ氷冷下で、亜硝酸ナトリウム（２５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌した。この反応溶液を１２０℃に加熱した７５％硫酸（１．５ｍＬ）に５分かけて滴下し、同温で１時間加熱した。室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水及び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（２０ｍｇ，収率２０％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２３（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），
６．９４（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０４（１Ｈ，ｓ）．
（９）３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸エチル
上記で得た３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−６−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイソキサゾール（５２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に懸濁した。氷冷下でブロモ酢酸エチル（０．２１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、４時間加熱還流した。室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１００：１から５：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物(４２１ｍｇ，収率６６％)を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２７（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），
４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７１（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｓ），
７．１８（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１８（１Ｈ，ｓ）．
（１０）３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸
上記で得た３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸エチル（４２１ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．１ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に１Ｍ ＮａＯＨ（１．７ｍＬ）を加え２０時間攪拌した。反応溶液に氷水及び１M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（１００：１から５：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物(３７０ｍｇ)を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２７（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．５（５Ｈ，ｍ），
４．７８（２Ｈ，ｓ），
６．８７（１Ｈ，ｓ），
７．２３（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（１１）［３−［２−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸
上記の３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸（１４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７ｍＬ）に溶解し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（１６ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で７０時間攪拌した。乾固しないよう濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、メタノール／クロロホルム＝１／１０の混合溶媒で溶出して表題化合物（１４ｍｇ、収率９３％）を淡黄色粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２４（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．５（５Ｈ，ｍ），
４．５３（２Ｈ，ｓ），
６．８７（１Ｈ，ｓ），
７．０２（１Ｈ，ｓ），
７．５８（１Ｈ，ｓ），
８．０３（１Ｈ，ｓ），
８．３１（１Ｈ，ｓ），
８．４３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例２】
【００５４】
３−［３−［２−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
（１）２−ブロモ−３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル
実施例１（７）で得た６−アミノ−３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）−アセトン（２ｍＬ）に溶解した。氷冷下、４８％臭化水素酸（０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下後、さらに水（１ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。室温に戻した後、アクリル酸メチル（０．２３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）および酸化第一銅（５ｍｇ）を加えた。４０℃で３０分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１、ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（１３５ｍｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３３（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．７５（３Ｈ，ｓ），
４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸メチル
上記で得た２−ブロモ−３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル（７４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。６時間加熱還流後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び２Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣に表題化合物（６００ｍｇ、収率９５％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４１（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），
６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２７（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｓ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸
上記で得た３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸メチル（６００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム（９８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の水溶液を加え２４時間攪拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣に表題化合物（５８１ｍｇ、定量的収率）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４２（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７４（１Ｈ，ｓ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ），
８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．
（４）３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
上記で得た３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸（５５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（５６ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．１４ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間加熱還流した後、２Ｍ塩酸（３５ｍＬ）及び氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール（１００：１から２０：１、ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（４４０ｍｇ、収率７９％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３６（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０４（１Ｈ，ｓ）．
（５）３−［３−［２−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．４ｍＬ）に溶解し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（２７ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間攪拌した。溶液を直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処しメタノール／クロロホルム＝１／５０の混合溶媒で溶出して微黄色結晶１５ｍｇを得、ヘキサン（５ｍＬ）で２回洗って表題化合物（１４ｍｇ、収率５６％）を微黄色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４０（３Ｈ，ｓ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），
３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．４９（１Ｈ，ｓ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３】
【００５５】
３−［３−［２−［３−イソプロピル−１−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
(１) ３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル
３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解させた後、濃硫酸（０．０７ｍＬ）を加え１６時間加熱還流した。冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物（７２ｍｇ、収率１００％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．７０（３Ｈ，ｓ），
７．２４（１Ｈ，ｓ），
７．３４（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［３−［２−［３−イソプロピル―１−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７ｍＬ）に溶解し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（２６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を５分要して加え、室温で４時間攪拌した。さらに、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（１３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した後、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。この反応混合物にシリカゲルを加え、減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処した。酢酸エチル／ヘキサン＝１／４から１／１の混合溶媒で溶出して３−［３−［２−［３−イソプロピル―１−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル（２２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。続いて得られた３−［３−［２−［３−イソプロピル―１−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチルをメタノール（０．１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の水溶液を加え２４時間攪拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール（１００：１から５０：１、ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（８ｍｇ、収率３６％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３８（３Ｈ，ｓ），
２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．７０（３Ｈ，ｓ），
７．３４（１Ｈ，ｓ），
７．４６（１Ｈ，ｓ），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９７５，２９２９，１７０２，１４３６，１３２８，１３０３，１２５９，１２３４，１２１３，１１６２，１１５３，１１１６，１０８３，８８３，８６９，８１５，７２１，４１８．
【実施例４】
【００５６】
３−［５−メチル−３−［２−［１，１−ジオキソ−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
（１）１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−オン
窒素雰囲気下、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．６５ｍＬ、１．５０ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。同温で１５分攪拌した後、ｎ−ブチルアルデヒド（０．１８ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を滴下した。さらに同温で３０分攪拌した後、酢酸（１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後、さらに水を加えた。有機層を分取した後、水層をエーテルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノールを得た。続いて、得られた１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノール及びモレキュラーシーブス３Ａ粉末（７５０ｍｇ）を塩化メチレンに懸濁し、クロロクロム酸ピリジニウム（８８７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）及びシリカゲル（Ｗａｋｏ−ｇｅｌ、Ｃ−３００ＨＧ、２ｇ）を加えてさらに室温で１０分間撹拌した。グラスフィルターを用いて反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（６：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（３２３ｍｇ、収率６７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），
２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル
上記で得た１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−オン（３２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様の手法により表題化合物（２３０ｍｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７１（２Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），
３．９５（３Ｈ，ｓ），
７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１２（１Ｈ，ｓ）．
（３）［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］メタノール
上記で得た３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（４）と同様の手法により表題化合物（１２６ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），
１．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１０（１Ｈ，ｓ）．
（４）２−クロロメチル−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン
上記で得た３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−メタノール（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５４．７ｍＬ）に溶解させた後、氷冷下で塩化チオニル（０．６０ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２４時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（１．３３ｇ、収率８３．３％）を淡黄色油状物として得た。
（５）Ｎ−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイソキサゾール−６−イル）アセトアミドおよび２−クロロメチル−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェンを用い実施例１（６）と同様の手法により目的物を得た。
微黄色結晶
収率３８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．２２（３Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｓ），
２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），
７．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
７．１６（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０６（１Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（６）６−アミノ−５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール
実施例1（７）と同様の手法により目的物を得た。
橙色結晶
収率８７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．１４（３Ｈ，ｓ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．９９（２Ｈ，ｓ），
６．７５（１Ｈ，ｓ），
７．０８（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（７）２−ブロモ−３−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル
実施例２（１）と同様の手法により目的物を得た。
黄色油状物
収率７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３−３．６（６Ｈ，ｍ），
３．７５（３Ｈ，ｓ），
４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（８）３−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］アクリル酸メチル
実施例２（２）と同様の手法により目的物を得た。
淡橙色結晶
収率９４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．４０（３Ｈ，ｓ），
２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．８４（３Ｈ，ｓ），
６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７０（１Ｈ，ｓ），
８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
８．０６（１Ｈ，ｓ）．
（９）３−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］アクリル酸
実施例２（３）と同様の手法により目的物を得た。
微黄色結晶
収率９７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．４１（３Ｈ，ｓ），
２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），
６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７３（１Ｈ，ｓ），
８．０６（１Ｈ，ｓ），
８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．
（１０）３−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
実施例２（４）と同様の手法により目的物を得た。
淡黄色結晶
収率７２％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），
７．２４（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：
２９６４，２９２９，２３７６，２３４９，１７０５，１６２４，１５１６，１４５８，１４３７，１４０６，１３６０，１３２７，１２５７，１２１７，１１５５，１１１３，１０８２，１０５７，９５７，８８３，８６８，８４３，８１８，７１９，６７３，６４８．
（１１）３−［５−メチル−３−［２−［１，１−ジオキソ−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
実施例２（５）と同様の手法により目的物を得た。
白色結晶
収率４０％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．３７（３Ｈ，ｓ），
２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），
７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例５】
【００５７】
薬理実験（ＰＰＡＲ活性化作用の測定）
（試験方法）
トランスフェクション
試験化合物のＰＰＡＲ活性化作用を以下のように測定した。ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα ｏｒ γ ｏｒ δ ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）発現プラスミド（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．Ａｌ．，（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。トランスフェクション試薬Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４０時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲα選択的ａｇｏｎｉｓｔ），Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＰＰＡＲγ選択的ａｇｏｎｉｓｔ），ＧＷ−５０１５１６（ＰＰＡＲδ選択的ａｇｏｎｉｓｔ）で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。
(試験結果)
試験結果を表９に示す。
実施例化合物のＰＰＡＲ活性
【００５８】
【表９】
【００５９】
ＰＰＡＲ活性：対照薬を１００％とした時の試験化合物１０−７Ｍでの相対値
α：ＧＷ−５９０７３５ １０−６Ｍ
γ：Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ １０−６Ｍ
δ：ＧＷ−５０１５１６
実施例1及び４は１０−６Ｍ、実施例２及び３は１０―７Ｍ
表９から明らかなように本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）はこれまで大きく分けて３つのサブタイプの存在が知られており、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδと称せられている。（非特許文献１）
そして、これまで種々の化合物について、ＰＰＡＲ各サブタイプの転写活性化作用、さらには血糖降下、脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。
たとえば、次式、
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表されるＧＷ−５０１５１６（ＧＳＫ）については、現在、脂質代謝改善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。（特許文献１）
また、ＧＷ−５０１５１６のチアゾール環をベンゾチオフェン環やベンゾフラン環に置き換えた次の一般式で表される化合物に関する特許も出願されている。（特許文献２）
【０００５】
【化２】
【０００６】
一方、本発明者らは、次の一般式、
【０００７】
【化３】
【０００８】
で表される化合物（特許文献３）、並びに特許文献４〜１０記載の化合物等がＰＰＡＲの転写活性化作用を有することを見出し特許出願している。
後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、上記特許文献１〜１０記載の化合物におけるチアゾール環やベンゾチオフェン環等に相当する位置にベンゾチオフェンモノオキシド、ベンゾチオフェンジオキシドを有することを特徴とする。
更に特許文献２記載の化合物とは、特許文献２記載の化合物がベンゾチオフェン環とフェノキシ酢酸とを結ぶリンカー部分のアルキレン鎖が、硫黄原子や酸素原子（Ｘ２）で中断されているのに対し、本発明化合物ではかかる中断を有しないことの相違を有する。
また、本発明化合物とＧＷ−５０１５１６との相違は、特許文献２と同様なリンカー部分の相違と本発明化合物におけるベンゾチオフェンモノオキシド、ベンゾチオフェンジオキシド等の縮合環に相当する位置にＧＷ−５０１５１６は、単環（チアゾール環）であることが挙げられる。
また、上記特許文献３ではＡがピラゾール、チオフェン、フラン及びピロール等の単環であり、同じく特許文献４〜１０記載の化合物も、特許文献３のＡに相当する部分が単環であるのに対し、本発明化合物はベンゾチオフェンモノオキシド、ベンゾチオフェンジオキシド等の縮合環であることの相違を有する。
従って、本発明化合物と上述した公知文献記載の化合物とは構造上の明確な相違を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ ０１／０００６０３
【特許文献２】ＷＯ ２００５／０７７９２６
【特許文献３】ＷＯ ２００６／０９０９２０
【特許文献４】ＷＯ ０２／０１４２９１
【特許文献５】ＷＯ ０２／０７６９５７
【特許文献６】ＷＯ ０３／０１６２９１
【特許文献７】ＷＯ ０３／０３３４９３
【特許文献８】ＷＯ ２００７／００４７３３
【特許文献９】ＷＯ ２００７／１１９８８７
【特許文献１０】ＷＯ ２００８／０１６１７５
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ１及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、５若しくは６員環の複素環基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又は５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｘは、ＣＲ８又は窒素原子を表し、
ここで、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）表し、
Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ９を表し、
ここで、Ｒ９は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０又は結合手を表し、
ここで、Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
ｐは１又は２を表し、
ｍは１〜４の整数を表し、
そして、ｎは０〜４の整数を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１５】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲに媒介される疾患の治療および/または予防剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の炭素数２〜８のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の３〜７員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはエトキシエチル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基又は２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）としては、ベンジル基又はフェネチル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の５若しくは６員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、ピリジル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の炭素数１〜８のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１（水素原子を除く）が有していても良い置換基は、同一又は異なったものが１〜３個、存在していても良く、またＲ３（水素原子を除く）が有していても良い置換基は、同一又は異なったものが１〜２個存在していても良い。
【００１７】
さらに、本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である上記一般式（Ｉ）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２）
Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３）
Ｒ２が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４）
Ｒ２が炭素数３〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５）
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（４）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６）
Ｒ３が炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（４）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７）
Ｒ４及びＲ５が水素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（６）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（８）
Ｒ６及びＲ７が同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（７）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９）
Ｘが窒素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（８）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０）
Ｙが酸素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（９）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１）
Ｚが酸素原子又は結合手である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１０）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１２）
ｍが２である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１３）
ｎが１又は２である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
本発明化合物には、光学活性体やシス、トランスの幾何異性体等が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
【００１８】
次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
合成方法１
（上記一般式（Ｉ）で、Ｒ４及びＲ５が水素原子で、Ｚが酸素原子で、ｍが２で、ｐが２の場合）
【００１９】
【化５】
【００２０】
【化６】
【００２１】
【化７】
【００２２】
【化８】
【００２３】
（式中、Ａｃはアセチル基、Ｒは低級アルキル基、Ｑはハロゲン原子等の脱離基を示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じ）
一般式（ｃ）の化合物は、一般式（ａ）の化合物と一般式（ｂ）の化合物を反応させることで得られる。得られた一般式（ｃ）の化合物を脱アセチル化することで、一般式（ｄ）の化合物が得られる。
一般式（ｄ）の化合物に硫酸、亜硝酸ナトリウムを作用させ一般式（ｅ）の化合物を得た後、塩基の存在下、一般式（ｅ）の化合物と一般式（ｆ）の化合物を反応させることで一般式（ｇ）の化合物が得られる。一般式（ｇ）の化合物を加水分解反応に付すことで、一般式（ｈ）の化合物が得られ、更にこれをｍ―クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理することで、一般式（ｉ）の本発明化合物を得ることができる。
【００２４】
合成方法２
（上記一般式（Ｉ）で、Ｒ６及びＲ７が水素原子で、Ｚが結合手で、ｎが２で、ｐが２の場合）
【００２５】
【化９】
【００２６】
【化１０】
【００２７】
【化１１】
【００２８】
（式中、Ｒは低級アルキル基を示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びｍは前記と同じ）
一般式（ｊ）の化合物を臭化水素酸、亜硝酸ナトリウムで処理した後、一般式（ｋ）の化合物と反応させることで、一般式（ｌ）の化合物が得られる。
得られた一般式（ｌ）の化合物から一般式（ｍ）の化合物を得た後、加水分解反応に付すことで一般式（ｎ）の化合物が得られる。
一般式（ｎ）の化合物をヒドラジン一水和物等を用いて還元反応に付すことで一般式（ｏ）の化合物が得られる。
ここで得られた化合物（ｏ）をｍ―クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理することで、一般式（ｐ）の本発明化合物を得ることができる。
合成方法３
（上記一般式（Ｉ）で、ｐが１の場合）
【００２９】
【化１２】
【００３０】
【化１３】
【００３１】
（式中、Ｒは低級アルキル基を示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは前記と同じ）
一般式（ｑ）の化合物をエステル化し一般式（ｒ）の化合物を得た後、これをｍ―クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理することで、一般式（ｓ）の化合物を得ることができる。
一般式（ｔ）の本発明化合物は一般式（ｓ）の化合物を加水分解反応に付すことで得ることができる。
なお、上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、上記の合成方法の他、後記の合成実施例、並びに特許文献１〜１０記載の合成方法等を参考にして製造することができる。
次に、本発明化合物例を以下に示す。
代表化合物例１
【００３２】
【化１４】
【００３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、ｐ、ｍ及びｎは表１〜３記載のとおり）
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
代表化合物例２
【００３８】
【化１５】
【００３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｗ及びｐは表４，５記載のとおり）
【００４０】
【表４】
【００４１】
【表５】
【００４２】
代表化合物例３
【００４３】
【化１６】
【００４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、ｐ、ｍ及びｎは表６〜８記載のとおり）
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】
【表８】
【００４８】
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰＰＡＲ活性化作用は、以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞に受容体発現プラスミド，ルシフェラーゼ発現プラスミド及びβ−ガラクトシダーゼ発現プラスミドを導入した。トランスフェクション試薬を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＧＷ−５９０７３５，Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ＧＷ−５０１５１６で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。（実施例５）
表９から明らかなように本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。
【００４９】
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲδ活性化作用を有することから、ＰＰＡＲに媒介される疾患、即ち高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL and/or non-HDL血症、高VLDL血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクA-I血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌等の予防、あるいは治療剤として期待される。
【００５０】
特にＰＰＡＲに媒介される疾患のうち、種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病等の予防、あるいは治療剤として有用である。
【００５１】
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
【００５２】
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５３】
［３−［２−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸
（１）１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノール
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンスアルデヒド（３０.０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（１０５０ｍＬ）に溶解させた後、臭化イソプロピルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ、０．７８Ｍ）を９０分間で滴下した。９０分間後、反応溶液を飽和塩化アンモ二ウム水溶液に注いだ後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（１５.０ｇ，収率４０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），
４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン
上記で得た１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノール（１．３８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブス３Ａ粉末（２．５２ｇ）を塩化メチレン（２９ｍＬ）に懸濁し、クロロクロム酸ピリジニウム（２．５２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（２９ｍＬ）及びシリカゲル（Ｗａｋｏ−ｇｅｌ、Ｃ−３００ＨＧ、５．８ｇ）を加えてさらに室温で１０分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（８６０ｍｇ、収率６３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），
７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル
無水テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）及び無水ジメチルスルホキシド（６８０ｍＬ）の混合溶媒に５５％水素化ナトリウム（４．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を水冷下で加えた。続いて窒素雰囲気下にてチオグリコール酸メチル（７．５６ｍＬ，８４．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。室温に戻し３０分間攪拌した後、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン（１８．０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び無水ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）の混合溶媒をゆっくりと加えた。室温に戻し２０時間攪拌後、反応溶液を氷冷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．９４（３Ｈ，ｓ），
４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），
７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１２（１Ｈ，ｓ），
８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］メタノール
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３．３４ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、上記で得た３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（２６．６ｇ、８８.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を１時間かけて滴下した。同条件下で１時間した後、ジエチルエーテルをゆっくりと加えた。続いて飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと滴下後、反応混合物をセライト濾過し酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（２２．１ｇ、収率９２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），
４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０９（１Ｈ，ｓ）．
（５）２−クロロメチル−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン
上記の３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−メタノール（３．９ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３９ｍＬ）に溶解させた後、氷冷下で塩化チオニル（１．５６ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に戻しで一晩攪拌後、氷冷水を加えた。酢酸エチル層を分取した後、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去する事で表題化合物（３．９４ｇ、収率９２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），
４．８７（２Ｈ，ｓ），
７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．７８（１Ｈ，ｓ）．
（６）Ｎ−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイソキサゾール−６−イル）アセトアミド（３８１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、−７８℃にて２ＭのＬＤＡ（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。同温で３０分撹拌後、上記で得た２−クロロメチル−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン（６５５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を３０分かけて滴下した。同条件下で２時間撹拌した後、室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（４２６ｍｇ，収率５０％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２４（３Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），
３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），
３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
７．１９（１Ｈ，ｓ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（７）６−アミノ−３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール
上記で得たＮ−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド（３２６ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を１Ｍ塩酸（３ｍＬ）及び酢酸（７ｍＬ）の混合溶液に溶解し、２３時間加熱還流した。室温まで冷却後、４Ｎ水酸化ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（２０１ｍｇ，収率６８％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１５（３Ｈ，ｓ），
３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．４−３．５（２Ｈ，ｍ），
３．９９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
６．７４（１Ｈ，ｓ），
７．０９（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（８）３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−６−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイソキサゾール
上記で得た６−アミノ−３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を２５％硫酸（２ｍＬ）に懸濁させ氷冷下で、亜硝酸ナトリウム（２５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌した。この反応溶液を１２０℃に加熱した７５％硫酸（１．５ｍＬ）に５分かけて滴下し、同温で１時間加熱した。室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水及び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（２０ｍｇ，収率２０％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２３（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），
６．９４（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０４（１Ｈ，ｓ）．
（９）３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸エチル
上記で得た３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−６−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイソキサゾール（５２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に懸濁した。氷冷下でブロモ酢酸エチル（０．２１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、４時間加熱還流した。室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１００：１から５：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物(４２１ｍｇ，収率６６％)を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２７（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），
４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７１（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｓ），
７．１８（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１８（１Ｈ，ｓ）．
（１０）３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸
上記で得た３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸エチル（４２１ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．１ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に１Ｍ ＮａＯＨ（１．７ｍＬ）を加え２０時間攪拌した。反応溶液に氷水及び１M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（１００：１から５：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物(３７０ｍｇ)を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２７（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．５（５Ｈ，ｍ），
４．７８（２Ｈ，ｓ），
６．８７（１Ｈ，ｓ），
７．２３（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（１１）［３−［２−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸
上記の３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸（１４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７ｍＬ）に溶解し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（１６ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で７０時間攪拌した。乾固しないよう濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、メタノール／クロロホルム＝１／１０の混合溶媒で溶出して表題化合物（１４ｍｇ、収率９３％）を淡黄色粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２４（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．５（５Ｈ，ｍ），
４．５３（２Ｈ，ｓ），
６．８７（１Ｈ，ｓ），
７．０２（１Ｈ，ｓ），
７．５８（１Ｈ，ｓ），
８．０３（１Ｈ，ｓ），
８．３１（１Ｈ，ｓ），
８．４３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例２】
【００５４】
３−［３−［２−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
（１）２−ブロモ−３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル
実施例１（７）で得た６−アミノ−３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）−アセトン（２ｍＬ）に溶解した。氷冷下、４８％臭化水素酸（０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下後、さらに水（１ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。室温に戻した後、アクリル酸メチル（０．２３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）および酸化第一銅（５ｍｇ）を加えた。４０℃で３０分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１、ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（１３５ｍｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３３（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．７５（３Ｈ，ｓ），
４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸メチル
上記で得た２−ブロモ−３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル（７４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。６時間加熱還流後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び２Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣に表題化合物（６００ｍｇ、収率９５％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４１（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），
６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２７（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｓ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸
上記で得た３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸メチル（６００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム（９８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の水溶液を加え２４時間攪拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣に表題化合物（５８１ｍｇ、定量的収率）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４２（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７４（１Ｈ，ｓ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ），
８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．
（４）３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
上記で得た３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸（５５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（５６ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．１４ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間加熱還流した後、２Ｍ塩酸（３５ｍＬ）及び氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール（１００：１から２０：１、ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（４４０ｍｇ、収率７９％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３６（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０４（１Ｈ，ｓ）．
（５）３−［３−［２−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．４ｍＬ）に溶解し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（２７ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間攪拌した。溶液を直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処しメタノール／クロロホルム＝１／５０の混合溶媒で溶出して微黄色結晶１５ｍｇを得、ヘキサン（５ｍＬ）で２回洗って表題化合物（１４ｍｇ、収率５６％）を微黄色結晶として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４０（３Ｈ，ｓ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），
３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．４９（１Ｈ，ｓ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３】
【００５５】
３−［３−［２−［３−イソプロピル−１−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
(１) ３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル
３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解させた後、濃硫酸（０．０７ｍＬ）を加え１６時間加熱還流した。冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物（７２ｍｇ、収率１００％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．７０（３Ｈ，ｓ），
７．２４（１Ｈ，ｓ），
７．３４（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［３−［２−［３−イソプロピル―１−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７ｍＬ）に溶解し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（２６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を５分要して加え、室温で４時間攪拌した。さらに、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（１３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した後、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。この反応混合物にシリカゲルを加え、減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処した。酢酸エチル／ヘキサン＝１／４から１／１の混合溶媒で溶出して３−［３−［２−［３−イソプロピル―１−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル（２２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。続いて得られた３−［３−［２−［３−イソプロピル―１−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチルをメタノール（０．１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の水溶液を加え２４時間攪拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール（１００：１から５０：１、ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（８ｍｇ、収率３６％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３８（３Ｈ，ｓ），
２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．７０（３Ｈ，ｓ），
７．３４（１Ｈ，ｓ），
７．４６（１Ｈ，ｓ），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９７５，２９２９，１７０２，１４３６，１３２８，１３０３，１２５９，１２３４，１２１３，１１６２，１１５３，１１１６，１０８３，８８３，８６９，８１５，７２１，４１８．
【実施例４】
【００５６】
３−［５−メチル−３−［２−［１，１−ジオキソ−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
（１）１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−オン
窒素雰囲気下、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．６５ｍＬ、１．５０ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。同温で１５分攪拌した後、ｎ−ブチルアルデヒド（０．１８ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を滴下した。さらに同温で３０分攪拌した後、酢酸（１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後、さらに水を加えた。有機層を分取した後、水層をエーテルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノールを得た。続いて、得られた１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノール及びモレキュラーシーブス３Ａ粉末（７５０ｍｇ）を塩化メチレンに懸濁し、クロロクロム酸ピリジニウム（８８７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）及びシリカゲル（Ｗａｋｏ−ｇｅｌ、Ｃ−３００ＨＧ、２ｇ）を加えてさらに室温で１０分間撹拌した。グラスフィルターを用いて反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（６：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（３２３ｍｇ、収率６７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），
２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル
上記で得た１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−オン（３２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様の手法により表題化合物（２３０ｍｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７１（２Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），
３．９５（３Ｈ，ｓ），
７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１２（１Ｈ，ｓ）．
（３）［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］メタノール
上記で得た３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（４）と同様の手法により表題化合物（１２６ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），
１．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１０（１Ｈ，ｓ）．
（４）２−クロロメチル−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン
上記で得た３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−メタノール（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５４．７ｍＬ）に溶解させた後、氷冷下で塩化チオニル（０．６０ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２４時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（１．３３ｇ、収率８３．３％）を淡黄色油状物として得た。
（５）Ｎ−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド
Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイソキサゾール−６−イル）アセトアミドおよび２−クロロメチル−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェンを用い実施例１（６）と同様の手法により目的物を得た。
微黄色結晶
収率３８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．２２（３Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｓ），
２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），
７．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
７．１６（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０６（１Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（６）６−アミノ−５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール
実施例1（７）と同様の手法により目的物を得た。
橙色結晶
収率８７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．１４（３Ｈ，ｓ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．９９（２Ｈ，ｓ），
６．７５（１Ｈ，ｓ），
７．０８（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（７）２−ブロモ−３−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル
実施例２（１）と同様の手法により目的物を得た。
黄色油状物
収率７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３−３．６（６Ｈ，ｍ），
３．７５（３Ｈ，ｓ），
４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
（８）３−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］アクリル酸メチル
実施例２（２）と同様の手法により目的物を得た。
淡橙色結晶
収率９４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．４０（３Ｈ，ｓ），
２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．８４（３Ｈ，ｓ），
６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７０（１Ｈ，ｓ），
８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
８．０６（１Ｈ，ｓ）．
（９）３−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］アクリル酸
実施例２（３）と同様の手法により目的物を得た。
微黄色結晶
収率９７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．４１（３Ｈ，ｓ），
２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），
６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７３（１Ｈ，ｓ），
８．０６（１Ｈ，ｓ），
８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．
（１０）３−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
実施例２（４）と同様の手法により目的物を得た。
淡黄色結晶
収率７２％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），
７．２４（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：
２９６４，２９２９，２３７６，２３４９，１７０５，１６２４，１５１６，１４５８，１４３７，１４０６，１３６０，１３２７，１２５７，１２１７，１１５５，１１１３，１０８２，１０５７，９５７，８８３，８６８，８４３，８１８，７１９，６７３，６４８．
（１１）３−［５−メチル−３−［２−［１，１−ジオキソ−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
実施例２（５）と同様の手法により目的物を得た。
白色結晶
収率４０％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．３７（３Ｈ，ｓ），
２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），
７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例５】
【００５７】
薬理実験（ＰＰＡＲ活性化作用の測定）
（試験方法）
トランスフェクション
試験化合物のＰＰＡＲ活性化作用を以下のように測定した。ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα ｏｒ γ ｏｒ δ ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）発現プラスミド（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．Ａｌ．，（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。トランスフェクション試薬Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４０時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲα選択的ａｇｏｎｉｓｔ），Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＰＰＡＲγ選択的ａｇｏｎｉｓｔ），ＧＷ−５０１５１６（ＰＰＡＲδ選択的ａｇｏｎｉｓｔ）で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。
(試験結果)
試験結果を表９に示す。
実施例化合物のＰＰＡＲ活性
【００５８】
【表９】
【００５９】
ＰＰＡＲ活性：対照薬を１００％とした時の試験化合物１０−７Ｍでの相対値
α：ＧＷ−５９０７３５ １０−６Ｍ
γ：Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ １０−６Ｍ
δ：ＧＷ−５０１５１６
実施例1及び４は１０−６Ｍ、実施例２及び３は１０―７Ｍ
表９から明らかなように本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、５若しくは６員環の複素環基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又は５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
ＸはＣＲ８又は窒素原子を表し、
ここで、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）表し、
Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ９を表し、
ここで、Ｒ９は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０又は結合手を表し、
ここで、Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
ｐは１又は２を表し、
ｍは１〜４の整数を表し、
そして、ｎは０〜４の整数を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求項１〜３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が炭素数３〜８のアルキル基である請求項１〜３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である請求項１〜５記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求項１〜５記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が水素原子である請求項１〜７記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ７が同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である請求項１〜８記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘが窒素原子である請求項１〜９記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｙが酸素原子である請求項１〜１０記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｚが酸素原子又は結合手である請求項１〜１１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｍが２である請求項１〜１２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｎが１又は２である請求項１〜１３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤。
【請求項１６】
請求項１〜１４の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲに媒介される疾患の治療および/または予防剤。
【請求項１７】
ＰＰＡＲに媒介される疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL and/or non-HDL血症、高VLDL血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクA-I血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌である請求項１６記載の治療および/または予防剤。
【請求項１８】
ＰＰＡＲに媒介される疾患が種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病である請求項１６に記載の治療および/または予防剤。
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、５若しくは６員環の複素環基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又は５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
ＸはＣＲ８又は窒素原子を表し、
ここで、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）表し、
Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ９を表し、
ここで、Ｒ９は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０又は結合手を表し、
ここで、Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
ｐは１又は２を表し、
ｍは１〜４の整数を表し、
そして、ｎは０〜４の整数を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求項１〜３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が炭素数３〜８のアルキル基である請求項１〜３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である請求項１〜５記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求項１〜５記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が水素原子である請求項１〜７記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ７が同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である請求項１〜８記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘが窒素原子である請求項１〜９記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｙが酸素原子である請求項１〜１０記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｚが酸素原子又は結合手である請求項１〜１１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｍが２である請求項１〜１２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｎが１又は２である請求項１〜１３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤。
【請求項１６】
請求項１〜１４の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲに媒介される疾患の治療および/または予防剤。
【請求項１７】
ＰＰＡＲに媒介される疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL and/or non-HDL血症、高VLDL血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクA-I血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌である請求項１６記載の治療および/または予防剤。
【請求項１８】
ＰＰＡＲに媒介される疾患が種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病である請求項１６に記載の治療および/または予防剤。
【公開番号】特開２０１３−６７６９（Ｐ２０１３−６７６９Ａ）
【公開日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２３４６００（Ｐ２００９−２３４６００）
【出願日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（０００２２８５９０）日本ケミファ株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（０００２２８５９０）日本ケミファ株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
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