説明

レニン阻害剤としての3,4−置換ピペリジン誘導体

本発明は、4位置にオキソピリジンを保有し、かつ式(I)を有する3,4−置換ピペリジニルベースのレニン阻害剤化合物に関する。本発明はさらに、この化合物を含む医薬組成物、並びに心血管系イベント及び腎不全を治療するのにおけるその使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
は、C−C−アルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルケニル及びC−Cアルキニルからなる群より選択され、ここで前述の各々は1〜3個のハロゲン及び/又はC−Cアルコキシで置換されていてもよく;
及びRは、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルケニル、C−Cアルキニル、シアノ、C−Cアルコキシ、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、当該ヘテロアリールは、独立してN、O及びSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、ここで各々のNは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のSはS(=O)及びS(=O)からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、
ここで当該アリール及びヘテロアリールは、1〜4個のハロゲンで置換されていてもよく、
ここで当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル及びアルコキシは、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、その各々は独立してハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、シアノ及びC−Cアルコキシからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
Wは、シクロプロピルであり、非置換であるか、又はフッ素で一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換され;
Xは、OR、R、−(C−Cアルキレン)−(O)0−1−アリール及び−(C−Cアルキレン)−(O)0−1−ヘテロアリールからなる群より選択され、
は、水素、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルケニル、C−Cアルキニル、C−C−シアノ、−(C−Cアルキレン)−O−R、−(C−Cアルキレン)−N(−R)−C(=O)−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキレン)−C(=O)−N(−R)−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキレン)−N(−R)−C(=O)−O−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキレン)−O−C(=O)−N(−R)−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキレン)−N(−R)−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキレン)−S−(C−Cアルキル)、−(C−Cアルキレン)−S(=O)−(C−Cアルキル)及び−(C−Cアルキレン)−S(=O)−(C−Cアルキル)からなる群より選択され、
ここでRは、水素を除いて、ハロゲン、C(=O)OH、C−Cアルキル、C−Cアルケニル及びC−Cアルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル、アルケニル及びアルコキシ置換基の各々は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
ここで−(C−Cアルキレン)−(O)0−1−ヘテロアリールのヘテロアリールは、N、O及びSからなる群より独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、ここで各々のNは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のSはS(=O)及びS(=O)からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、
ここでそれぞれ−(C−Cアルキレン)−(O)0−1−アリール及び−(C−Cアルキレン)−(O)0−1−ヘテロアリールのアリール及びヘテロアリールは、1〜4個のハロゲンで置換されていてもよく、かつ
ここでRは、水素、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルケニル及びC−Cアルキニルからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
Zは、C−Cアルキレンであって、ハロゲン、C−Cアルキル及びCシクロアルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該前述のアルキル及びシクロアルキル置換基は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
n1は、0又は1であり;
Yは、
(i)5員若しくは6員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環の単環(「単環」)、又は、
(ii)5員若しくは6員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環であって、5員若しくは6員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環の環に縮合されており(「縮合環」)、
ここで(i)又は(ii)の該複素環は、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、ここで各々のNは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のSはS(=O)及びS(=O)からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、
ここで(i)又は(ii)の複素環若しくは炭素環の環は、一置換、二置換、三置換、四置換、五置換又は六置換されていてもよく、各々の置換基は独立して:
(1)ハロゲン、
(2)−OH、
(3)−NH(R)、
(4)オキソ、
(5)−C(=O)−R
(6)−OC(=O)−R
(7)C−Cアルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(8)C−Cシクロアルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(9)C−Cアルケニル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(10)C−Cシクロアルケニル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(11)C−Cアルキニル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(12)C−Cアルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(13)シアノ、
(14)C−C−シアノ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(15)−OCF
(16)−C(R
(17)−(C−Cアルキレン)−OR(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(18)−N(R)−(C−Cアルキレン)−OR(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(19)−O−(C−Cアルキレン)−OR(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(20)−S−(C−Cアルキレン)−OR(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(21)−S(=O)−(C−Cアルキレン)−OR(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(22)−S(=O)−(C−Cアルキレン)−OR(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(23)−(C−Cアルキレン)−N(R)−C(=O)−(C−Cアルキレン)−R(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(24)−(C−Cアルキレン)−N(R)−C(=O)−OR(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(25)−(C−Cアルキレン)−N(R)(R)(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(26)−O−(C−Cアルキレン)−C(R−C(=O)OR(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(27)−(C−Cアルキレン)−C(R−C(=O)OR(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(28)−O−(C−Cアルキレン)−モルホリン(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(29)−OC(=O)−モルホリン、
(30)−SR
(31)−S(=O)−R
(32)−S(=O)−R
(33)−N(R)(R)、
(34)−(C−Cアルキレン)−C(R−(R)(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(35)−(R0−110
(36)C−Cアルケニル−OR(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(37)C−Cアルキニル−OR(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(38)−(C−Cアルキレン)−C(=O)−(C−Cアルキレン)−R(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(39)−(C−Cアルキレン)−O−C(=O)−(C−Cアルキレン)−R(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(40)−(C−Cアルキレン)−C(=O)−N(R)(R)(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(41)−(C−Cアルキレン)−O−C(=O)−N(R)(R)(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(42)−(C−Cアルキレン)−SR(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(43)−(C−Cアルキレン)−S(=O)−R(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、及び
(44)−(C−Cアルキレン)−S(=O)−R(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、からなる群より選択され、
ここでRは、水素、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルケニル及びC−Cアルキニルからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
は、ハロゲンであり、
は、水素、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルケニル及びC−Cアルキニルからなる群より選択され、ここで前述のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル置換基の各々は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
は、−C(H)(OH)−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−、−OC(=O)O−、C−Cアルキレン、C−Cアルケニレン、−N(R)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、−N(R)−C(=O)−、−C(=O)−N(R)−、−OC(=O)−N(R)−、−N(R)−C(=O)O−、−N(R)−S(=O)−、−S(=O)−N(R)−からなる群より選択され、前述のアルキレン及びアルケニレン置換基の各々は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、ここでRは上記で規定されており、そして
10は、5員若しくは6員の、飽和若しくは不飽和の複素環若しくは炭素環の環であって、一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換されていてもよく、ここで各々の置換基は独立して、ハロゲン、−OH、−SR、−N(R)(R)、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cシクロアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、シアノ及びC−C−シアノからなる群より選択され、ここで当該複素環は、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、ここで各々のNは酸化物の形態であってもよく、かつ各々のSは、S(=O)又はS(=O)からなる群より選択される酸化物の形態であってもよく、ここでR及びRは上記で規定されるとおりである]の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
それぞれY(i)又は(ii)の前記単環又は縮合環が:
【表1】

から選択され、請求項1に記載のように一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、−CH又は−CHCHである請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
及びRが、独立してH、−OCHOCH及び−CHからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
Xが、H、−OH又は−OCHである請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
(Z)n1が、−CH−又は結合である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
が、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC−Cアルキルであり、
及びRが、独立して、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ及び−O−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−3−CHからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルコキシ及び−O−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−3−CHが、ハロゲン、C−Cアルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)及びC−Cアルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xが、水素、−OH及びC−Cアルコキシからなる群より選択され、そして
Zが、C−Cアルキレンである、請求項2に記載の化合物。
【請求項8】
Yが、
【化2】

であり、請求項1に記載されるように一置換、二置換、三置換、四置換又は五置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
式(II):
【化3】

[式中、
Aが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル、
(4)C−Cアルコキシ、及び
(5)−S−(CH0−3−CH
からなる群より選択され、ここで(3)及び(4)は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
Bが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル、
(4)C−Cアルコキシ、
(5)−OH、
(6)−CF
(7)−C(=O)−CH
(8)−O−(C−Cアルキレン)−O−シクロプロピル、
(9)−O−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH
(10)−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH
(11)−OC(=O)−モルホリン、
(12)−O−(C−Cアルキレン)−モルホリン、
(13)−O−(C−Cアルキレン)−C(CH−C(=O)OH、
(14)−O−(C−Cアルキレン)−C(CH−C(=O)OCH
(15)
【化4】

及び
(16)
【化5】

からなる群より選択され、ここで(3)、(4)、(8)、(9)、(10)、(12)、(13)、(14)、(15)及び(16)は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
Cが:
(1)水素、
(2)C−Cアルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、及び
(3)C−Cアルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
からなる群より選択され、そして
Dが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル、
(4)C−Cアルコキシ、
(5)C−C−シアノ、
(6)C−Cアルケニレン−O−(CH0−2−CH
(7)−(C−Cアルキレン)−N(H)−C(=O)−O−(CH0−2−CH
(8)−(C−Cアルキレン)−N(H)−C(=O)−(CH0−2−CH
(9)−(C−Cアルキレン)−O−CHF
(10)−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH
(11)−O−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH
(12)−(C−Cアルキレン)−OH、
(13)−S−(C−Cアルキレン)−OH、
(14)−SCF
(15)−N(H)−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH、及び
(16)
【化6】

(式中、F、G及びHは、独立して、水素、ハロゲン及びC−Cアルキルからなる群より選択され、
11は、−CH−、−C(H)(OH)−及び−C(=O)−からなる群より選択される)、
からなる群より選択され、ここで、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)及び(15)は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい]を有する請求項7に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項10】
前記化合物が、
【表2−1】

【表2−2】

【表2−3】

【表2−4】

【表2−5】

【表2−6】

から選択される請求項1に記載の化合物又はその立体異性体、或いは薬学的に許容されるその塩又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項11】
【化7】

である請求項10に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項12】
【化8】

である請求項10に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項13】
【化9】

である請求項10に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項14】
【化10】

である請求項10に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項15】
【化11】

である請求項10に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項16】
【化12】

である請求項10に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項17】
Yが、
【化13】

であり、請求項1に記載のように一置換、二置換、三置換、四置換、五置換又は六置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
式(III):
【化14】

[式中、
Aが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(4)C−Cアルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、及び
(5)シアノ、からなる群より選択され、かつ
Bが、水素及びハロゲンからなる群より選択され、
Cが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(4)C−Cアルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、及び
(5)シアノ、からなる群より選択され、かつ
Dが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(4)C−Cアルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
(5)(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、及び
(6)シアノからなる群より選択され、かつ
Eが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル、
(4)C−Cアルケニル、
(5)C−Cアルコキシ、
(6)シアノ、
(7)−(C−Cアルキレン)−C(CF(H)、
(8)−(C−Cアルキレン)−N(H)−C(=O)−(CH0−2−CH
(9)−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH
(10)
【化15】

(11)
【化16】

(12)
【化17】

及び
(13)
【化18】

からなる群より選択され、
ここで、(3)、(4)、(5)、(7)、(8)及び(9)は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、かつここで(10)、(11)、(12)及び(13)はハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい]を有する請求項7に記載の化合物又はその立体異性体、或いは薬学的に許容されるその塩又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項19】
前記化合物が、
【表3−1】

【表3−2】

【表3−3】

【表3−4】

から選択される請求項1に記載の化合物又はその立体異性体、或いは薬学的に許容されるその塩又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項20】
【化19】

である請求項19に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項21】
Yが、
【化20】

からなる群より選択され、請求項1に記載のように一置換、二置換、三置換、四置換、又は五置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
【化21】

[式中、
Aが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル、
(4)C−Cアルコキシ、
(5)シアノ、
(6)C−C−シアノ、
(7)−(C−Cアルキレン)−N(H)−C(=O)−(CH0−2−CH
(8)−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH、及び
(9)−N(H)−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH
からなる群より選択され、ここで(3)、(4)、(6)、(7)、(8)及び(9)は、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい]からなる群より選択される請求項7に記載の化合物又は立体異性体、或いはその薬学的に許容されるその塩又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項23】
前記化合物が、
【表4−1】

【表4−2】

から選択される請求項1に記載の化合物又はその立体異性体、或いは薬学的に許容されるその塩又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項24】
【化22】

である請求項23に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項25】
Yが、
【化23】

であり、請求項1に記載のように一置換又は二置換されてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項26】
【化24】

[式中、
Aが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル、
(4)C−Cアルコキシ、及び
(5)−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CHからなる群より選択され、ここで(3)、(4)及び(5)が1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
かつ
Bが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル、
(4)C−Cアルコキシ、
(5)−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH、及び
(6)−N(H)−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH
からなる群より選択され、ここで(3)、(4)、(5)及び(6)は、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい]である請求項7に記載の化合物又はその立体異性体、或いは薬学的に許容されるその塩又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項27】
前記化合物が、
【化25】

である請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項28】
(3S,4R)−N−({3−ブロモ−4−メチル−5−[3−(メチルオキシ)プロピル]フェニル}メチル)−N−シクロプロピル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)−3−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩又は薬学的に許容されるその水和物の結晶型I。
【請求項29】
13C−SSNMRによって、120.1、31.2、17.1、43.5、41.6、29.4、58.5、71.4、28.7、42.5、138.3及び143.6ppmで表される化学シフトを有していると特徴付けられる、請求項28に記載の結晶型I
【請求項30】
図2の固体状態13C−SSNMR CPMAS核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる請求項28に記載の結晶型I。
【請求項31】
図3の熱重量分析によって特徴付けられる請求項28に記載の結晶型I。
【請求項32】
図4の示差走査熱量計曲線によって特徴付けられる請求項28に記載の結晶型I。
【請求項33】
粉末X線回折によってd−間隔に対応する以下の反射:10.59、7.04、4.24、4.22、3.88、3.58、3.51、3.31及び3.08を有していると特徴付けられる、請求項28に記載の結晶型I。
【請求項34】
図5のX線回折示パターンによって特徴付けられる請求項28に記載の結晶型I。
【請求項35】
以下の式:
【化26】

[式中、
が、C−Cアルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)であり、
及びRが:水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ及び−O−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−3−CHからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ及び−O−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−3−CHは:ハロゲン、C−Cアルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)及びC−Cアルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xが、水素、−OH及びC−Cアルコキシからなる群より選択され、
(Z)n1が、C−Cアルキレンであり、
Aが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル、
(4)C−Cアルコキシ、及び
(5)−S−(CH0−3−CH
からなる群より選択され、ここで(3)及び(4)は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
Bが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル、
(4)C−Cアルコキシ、
(5)−OH、
(6)−CF
(7)−C(=O)−CH
(8)−O−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH
(9)−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH
(10)−O−(C−Cアルキレン)−C(CH−C(=O)OH、及び
(11)−O−(C−Cアルキレン)−C(CH−C(=O)OCHからなる群より選択され、ここで(3)、(4)、(8)、(9)、(10)及び(11)は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく、
Cが:
(1)水素、
(2)C−Cアルキル(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、及び
(3)C−Cアルコキシ(1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)
からなる群より選択され、かつ
Dが:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C−Cアルキル、
(4)C−Cアルコキシ、
(5)C−C−シアノ、
(6)C−Cアルケニレン−O−(CH0−2−CH
(7)−(C−Cアルキレン)−N(H)−C(=O)−O−(CH0−2−CH
(8)−(C−Cアルキレン)−N(H)−C(=O)−(CH0−2−CH
(9)−(C−Cアルキレン)−O−CHF
(10)−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH
(11)−O−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH
(12)−(C−Cアルキレン)−OH、
(13)−S−(C−Cアルキレン)−OH、
(14)−SCF、及び
(15)−N(H)−(C−Cアルキレン)−O−(CH0−2−CH
からなる群より選択され、ここで(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)及び(15)は1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい]の化合物を調製するためのプロセスであって、
以下の工程:
(1)式(a)の化合物又はその塩を、式(b)の化合物又はその塩
【化27】

と、溶媒の存在下でカップリングして:
式(c)
【化28】

の化合物又はその塩を形成する工程;及び
(2)Bocを除去することによって式(c)の化合物を脱保護する工程、を包含するプロセス。
【請求項36】
前記溶媒が、DMF、塩化オキサリル及びiPrNetからなる群より選択される1つ以上の化合物である、請求項35に記載のプロセス。
【請求項37】
前記工程(2)が、HCl、IPA及びMTBEからなる群より選択される1つ以上の化合物で行われる、請求項35に記載のプロセス。
【請求項38】
以下の式:
【化29】

の化合物を調製するためのプロセスであって、
以下の工程:
(1)DMF、塩化オキサリル及びiPrNEtの存在下で、下のBoc基を有する式(a)の化合物と式(b)の化合物
【化30】

とをカップリングして:
式(c)
【化31】

の化合物を形成する工程;及び
(2)HCL、IPA及びMTBEの存在下でBoc基の除去を通じて成し得る、化合物を脱保護する工程、を包含するプロセス。
【請求項39】
請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項40】
請求項1に記載の化合物の使用であって、高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、例えば腎症、血管症及び神経症のような糖尿病に起因する合併症、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管又は心臓の手術後合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺繊維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いた治療による合併症並びにレニン−アンジオテンシン系への関与が知られている他の疾患、に関する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための使用。
【請求項41】
高血圧症、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、例えば腎症、血管症及び神経症のような糖尿病に起因する合併症、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管又は心臓の手術後合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺繊維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いた治療による合併症並びにレニン−アンジオテンシン系への関与が知られている他の疾患、に関する疾患の治療又は予防のための方法であって、薬学的に活性な量の請求項1に記載の化合物を患者へ投与することを包含する方法。

【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【公表番号】特表2011−519871(P2011−519871A)
【公表日】平成23年7月14日(2011.7.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−507765(P2011−507765)
【出願日】平成21年5月4日(2009.5.4)
【国際出願番号】PCT/CA2009/000611
【国際公開番号】WO2009/135299
【国際公開日】平成21年11月12日(2009.11.12)
【出願人】(305042057)メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【出願人】(390035482)メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Fターム(参考)】