説明

三環式アニリド複素環CGRP受容体アンタゴニスト

CGRP受容体のアンタゴニストであり、片頭痛等のCGRPが関与する疾患の治療又は予防に有用な式I:


(式中、変項A、A、B、m、n、J、R、G、G、G及びYは本明細書中に記載する通りである)の化合物。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、CGRPが関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

[式中、
及びAは各々独立して結合及び−CR1314−から選択され;
及びBは各々独立して
【化2】

から選択され;
及びBは各々独立して結合、=C(R)−、−CR−、−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=NR)−、=N−、−N(R)−、−O−、−S−及び−SO−から選択され;
及びDは各々独立して=C(R)−、−CR−、−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=NR)−、=N−、−N(R)−、−O−、−S−及び−SO−から選択され;
、G及びGは各々独立して
(1)−C(R)=、
(2)−N=、及び
(3)−(N−O)=
から選択され、
但し、G、G及びGの2個以下は−C(R)=であり;
あるいはG
(1)−C(R)=、
(2)−N=、及び
(3)−(N−O)=
から選択され、
−G=G−は一緒になって
(1)−S−、
(2)−O−、及び
(3)−N(R10)−
から選択され;
Jは独立して
(1)=C(R6a)−、
(2)−CR1314−、
(3)−C(=O)−、及び
(4)−N(R15)−
から選択され;
Yは独立して
(1)=C(R6b)−、
(2)−CR1314−、
(3)−C(=O)−、
(4)−SO−、
(5)=N−、及び
(6)−N(R6b)−
から選択され;
T、U及びVは各々独立して=C(R)−及び=N−から選択され、但し、T、U及びVの少なくとも1個は=C(R)−であり;
W、X及びZは各々独立して結合、=C(R)−、−CR−、−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=NR)−、=N−、−N(R)−、−O−、−S−、−S(O)−及び−SO−から選択され;
及びRは各々独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル又は複素環(ここで前記複素環はアゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−OCF及びオキソから選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(f)−CO
(g)−NR1011
(h)−SO12
(i)−CONR10a11a
(j)トリフルオロメチル、
(k)−OCO
(l)−(NR10a)CO
(m)−O(CO)NR10a11a
(n)−(NR)(CO)NR10a11a、及び
(o)−O−C3−6シクロアルキル
から選択される1〜7個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(3)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)トリフルオロメチル、及び
(e)置換されていないか又は各々独立して−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
から選択される1〜7個の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル、
(4)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(d)トリフルオロメチル、及び
(e)置換されていないか又は各々独立して−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
から選択される1〜7個の置換基で置換された−C2−6アルキニル、
(5)フェニル又は複素環(ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)置換されていないか又は1〜6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)置換されていないか又は1〜6個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)フェニル又は複素環(ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(g)−CO
(h)−(CO)R
(i)−NR1011
(j)−CONR1011
(k)オキソ、
(l)−SR12
(m)−S(O)R12
(n)−SO12、及び
(o)−CN
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(6)ハロ、
(7)オキソ、
(8)ヒドロキシ、
(9)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(10)−CN、
(11)−CO
(12)−NR1011
(13)−SO12
(14)−CONR10a11a
(15)−OCO
(16)−(NR10a)CO
(17)−O(CO)NR10a11a
(18)−(NR)(CO)NR10a11a
(19)−(CO)−(CO)NR10a11a
(20)−(CO)−(CO)OR、及び
(21)−(NR10)(CO)R
から選択され;
は水素、置換されていないか又は1〜6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、C5−6シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され;
は独立して
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−OCF
(5)トリフルオロメチル、
(6)ハロ、
(7)ヒドロキシ、及び
(8)−CN
から選択され;
6a及びR6bは各々独立して
(1)水素;
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)フェニル又は複素環(ここで前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)トリフルオロメチル、及び
(vi)−OCF
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)
から選択される1〜5個の置換基で置換された−C1−4アルキル、
(3)フェニル又は複素環(ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)置換されていないか又は1〜5個のフルオロで置換された−C1−4アルキル、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)置換されていないか又は1〜5個のフルオロで置換された−O−C1−4アルキル、
(e)−C3−6シクロアルキル、及び
(f)フェニル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
(4)ハロ、
(5)ヒドロキシ、
(6)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(7)−CN、
(8)−CO
(9)−NR1011、及び
(10)−CONR10a11a
から選択され;
あるいはR6aとR6bはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル又はジヒドロチオピラニルから選択される環を形成してもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
(a)置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル、
(iv)−C3−6シクロアルキル、
(v)フェニル又は複素環(ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、及び
(VI)−OCF
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(vi)−CO
(vii)−NR1011
(viii)−SO12
(ix)−CONR10a11a、及び
(x)−(NR10a)CO
から選択される1〜3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b)フェニル又は複素環(ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)置換されていないか又は1〜6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(ii)ハロ、
(iii)ヒドロキシ、
(iv)置換されていないか又は1〜6個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、及び
(v)−C3−6シクロアルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
(c)ハロ、
(d)−SO12
(e)ヒドロキシ、
(f)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(g)−CN、
(h)−C(O)R12
(i)−NR1011
(j)−CONR10a11a
(k)−CO
(l)−(NR10a)CO
(m)−O(CO)NR10a11a
(n)−(NR)(CO)NR10a11a、及び
(o)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
は独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は1〜6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)ベンジル、及び
(5)フェニル
から選択され;
10及びR11は各々独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は1〜6個のフルオロで置換されたC1−6アルキル、
(3)−C5−6シクロアルキル、
(4)ベンジル、
(5)フェニル、
(6)−COR、及び
(7)−SO12
から選択され;
10a及びR11aは各々独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は1〜6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(3)−C5−6シクロアルキル、
(4)ベンジル、及び
(5)フェニル
から選択され;
あるいはR10aとR11aは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、フェニル及びベンジルから選択される1〜5個の置換基で置換されており;
12は独立して
(1)置換されていないか又は1〜6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(2)−C5−6シクロアルキル、
(3)ベンジル、及び
(4)フェニル
から選択され;
13及びR14は各々独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は1〜6個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、
(3)ヒドロキシ、及び
(4)ハロ
から選択され;
15
(1)水素、
(2)置換されていないか又は独立して
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)置換されていないか又は独立して
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル、
(f)−CO
(g)−NR1011
(h)−CONR1011
(i)−SO12、及び
(j)トリフルオロメチル
から選択される1〜7個の置換基で置換された−C1−6アルキル又は−C3−6シクロアルキル、及び、
(3)フェニル又は複素環(ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は独立して
(a)−C1−6アルキル、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロ、
(d)ヒドロキシ、及び
(e)トリフルオロメチル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)
から選択され;
mは1又は2であり;
nは1又は2である]の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項2】
式(I)の化合物が式(Ia):
【化3】

(式中、B、B、B、B、D、D、G、G、G、J、Y、T、U、V、W、X、Z及びnは請求項1に定義した通りである)の化合物である請求項1に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項3】
式(I)の化合物が式(Ib):
【化4】

(式中、B、B、B、D、D、G、G、G、J、Y、T、U、V、W、X及びZは請求項1に定義した通りである)の化合物である請求項1に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項4】
式(I)の化合物が式(Ic):
【化5】

(式中、B、B、B、D、D、J、Y、T、U、V、W、X及びZは請求項1に定義した通りであり、R5a及びR5bは各々請求項1に定義したRと同一基から選択される)の化合物である請求項1に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項5】
式(I)の化合物が式(Id):
【化6】

(式中、B、B、B、D、D、J、Y、T、U、V、W、X及びZは請求項1に定義した通りであり、R5a及びR5bは各々請求項1に定義したRと同一基から選択される)の化合物である請求項1に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項6】
式(I)の化合物が式(Ie):
【化7】

(式中、B、B、B、D、D、J、Y、T、U、V、W、X及びZは請求項1に定義した通りであり、R5a及びR5bは各々請求項1に定義したRと同一基から選択される)の化合物である請求項1に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項7】
式(I)の化合物が式(If):
【化8】

(式中、B、B、B、D、D、G、G、G、T、U、V、W、X及びZは請求項1に定義した通りである)の化合物である請求項1に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項8】
式(I)の化合物が式(Ig):
【化9】

(式中、B、B、B、D、D、G、G、G、R15、T、U、V、W、X及びZは請求項1に定義した通りである)の化合物である請求項1に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項9】
がCHであり、Aが結合である請求項1に記載の化合物。
【請求項10】

【化10】

から選択され;B
【化11】

から選択され;Bが=C(R)−、−CR−、及び−C(=O)−から選択される請求項3から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
が−CR−であり、Dが−CR−及び−N(R)−から選択される請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
V、T及びUが各々=C(R)−である請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
Wが結合、−CR−及び−C(=O)−から選択される請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
Xが結合、−CR−及び−C(=O)−から選択される請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
Zが結合、−CR−及び−C(=O)−から選択される請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
Jが=C(R6a)−であり、Yが=C(R6b)−であり、R6aとR6bが一緒になり、ピリジル基を形成する請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
、G及びGの1個が−N=であり、G、G及びGの他の2個が−C(H)=である請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
(±)−2−(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(3H)−イル)−N−(2’−オキソ−1’,2’,5,7−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル)アセトアミド;
2−(2a−メチル−4−オキソ−2a,3,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−イル)−N−(2’−オキソ−1’,2’,5,7−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル)アセトアミド;
2−(8−メチル−2,7−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−fg][1,6]ベンゾジアゾシン−1(2H)−イル)−N−(2’−オキソ−1’,2’,5,7−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル)アセトアミド;
2−(2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)−N−(2’−オキソ−1’,2’,5,7−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル)アセトアミド;及び
2−(2a−メチル−4−オキソ−2a,3,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−イル)−N−(2’−オキソ−1’,2’,5,7−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル)アセトアミド
から構成される群から選択される請求項1に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項19】
医薬的に許容可能なキャリヤーと、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項20】
有効量の請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む、哺乳動物におけるCGRP受容体活性の阻害方法。
【請求項21】
頭痛、片頭痛又は群発頭痛の治療を必要とする哺乳動物患者における頭痛、片頭痛又は群発頭痛の治療方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項22】
医薬用としての請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項23】
CGRP受容体が関与する疾患又は障害の治療用医薬の製造における請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。

【公表番号】特表2010−529120(P2010−529120A)
【公表日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−511167(P2010−511167)
【出願日】平成20年6月3日(2008.6.3)
【国際出願番号】PCT/US2008/006964
【国際公開番号】WO2008/153852
【国際公開日】平成20年12月18日(2008.12.18)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】