説明

三環式アンドロゲン受容体モジュレーター化合物

【課題】新世代の選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)の開発が、女性の健康を大きく改善したが、男性に対する、選択的で、経口投与される、安全な同様なホルモン療法の提供。
【解決手段】アンドロゲン受容体のモジュレーターである非ステロイド性三環式化合物を用いることが可能である、該化合物の製造および使用方法。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化1】

または
【化2】

または
【化3】

または
【化4】

または
【化5】

または
【化6】

[式中、Rは、水素、F、Cl、Br、I、NO、OR12、SR12、SOR12、SO12、NR1213、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
は、水素、F、Cl、Br、I、CH、CF、CHF、CHF、CFCl、CN、CFOR12、CHOR12、OR12、SR12、SOR12、SO12、NR1213、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−CアルケニルおよびC−Cアルキニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
からRは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、I、OR12、NR1213、SR12、SOR12、SO12、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cアルキニル、C−Cアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
およびRは一緒になって、結合を形成する;または
およびRは一緒になって、結合を形成する;または
およびRは一緒になって、3員〜8員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する;または
およびRは一緒になって、3員〜8員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する;または
およびR10は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、I、CN、OR12、NR1213、C(R12)2mOR13、SR12、SOR12、SO12、NR12C(O)R13、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキルおよびアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
11は、水素、F、Br、Cl、I、CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、OR14、NR1413、SR14、CH14、C(O)R14、CO14、C(O)NR1413、SOR14およびSO14(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
12およびR13は、それぞれ独立して、水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
14は、水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)R15、CO15およびC(O)NR1516(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
15およびR16は、それぞれ独立して、水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
Wは、OまたはS;
Xは、O、SおよびN{R14}から選ばれる;
Yは、O、S、N{R12}、N{OR12}およびCR1213から選ばれる;
Zは、O、SおよびN{R12}から選ばれる;
nは、0、1または2;
mは、0、1または2]
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩。
【請求項2】
が、水素、F、Cl、Br、I、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、水素またはFである請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
が、水素、F、Cl、Br、CF、CFCl、CFH、CFH、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
が、CFOR12、CHOR12、OR12、SR12、SOR12、SO12およびNR1213から選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
が、水素、F、Cl、Br、CF、CFCl、CFH、CFH、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−CアルケニルおよびC−Cアルキニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
が、水素、F、Cl、CF、CFCl、CFH、CFHおよび必要に応じて置換されるC−Cアルキルから選ばれる請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
およびRが、それぞれ独立して、水素、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
およびRが一緒になって、結合を形成する;または
およびRが一緒になって、4員〜6員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
およびRが、それぞれ独立して、水素、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
およびRが、それぞれ独立して、水素、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
およびRが一緒になって、結合を形成する請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
およびRが、それぞれ独立して、水素、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
およびRが、それぞれ独立して、水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
およびRが一緒になって、3員〜8員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
およびRが、それぞれ独立して、水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
およびRが一緒になって、4員〜6員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
およびR10が、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
およびR10が、それぞれ独立して、水素、F、Cl、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
およびR10が、それぞれ独立して、水素、FおよびCHから選ばれる請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
が、水素、F、Cl、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項2に記載の化合物。
【請求項18】
11が、F、Br、Cl、CN、OR14、NR1413およびSR14から選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項19】
11が、F、Cl、OR14、SR14およびNR1413から選ばれる請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
11が、OR14である請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
12が、水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
12が、水素、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
13が、水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
13が、水素、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
Xが、OまたはN{R14}である請求項1に記載の化合物。
【請求項26】
Xが、NHである請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
YおよびWが、それぞれ独立して、OまたはSである請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
YおよびWが、それぞれOである請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
Zが、OまたはN{R12}である請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
nが、0または1である請求項1に記載の化合物。
【請求項31】
が、水素、F、Cl、Br、I、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
が、水素、F、Cl、Br、CF、CFCl、CFH、CFH、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;および
およびRが、それぞれ独立して、水素、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項32】
からRが、それぞれ独立して、水素、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
およびRが一緒になって、4員〜6員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
およびR10が、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、C−Cアルキル、C−CハロアルキルおよびC−Cヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
12が、水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;および
14が、水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、C(O)R15、CO15およびC(O)NR1516(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
Wが、OまたはS;
Xが、Oまたは{R14};
Yが、OまたはS;
Zが、OまたはN{R12};および
nが、0または1である請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
6−ヒドラジノ−4−トリフルオロメチルキノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,6a,7,8,9,9a(cis)−ヘキサヒドロ−6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,6a,7,8,9,9a(cis)−ヘキサヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−7,8−ジヒドロ−7,8−cis−ジメチル−6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロシクロペンタノ[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
7−エチル−8−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
5−アセチルオキシメチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−シクロプロピルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−6−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−6−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−6−シクロプロピルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
6,7−ジヒドロ−8,8−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
6,7−ジヒドロ−8,8,10−トリメチル−4−(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−メチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(−)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(+)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−1−メチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−1−メチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン;
6,8,8−トリメチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]クマリン;
6−エチル−8,8−ジメチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]クマリン;
7,8−ジヒドロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
8−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,6a,7,8,9,9a(cis)−ヘキサヒドロ−6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−7,8−ジヒドロ−7,8−cis−ジメチル−6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロシクロペンタノ[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
7−エチル−8−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
6,7−ジヒドロ−8,8−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(−)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;および
(+)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オンから選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項36】
医薬的に許容しうる担体および請求項1〜35のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項37】
アクネ、男性型禿げ頭症、多毛症、前立腺過形成、前立腺癌および乳癌から選ばれる状態を治療するための請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項38】
消耗病、性不能症、性的機能不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、癌性悪液質および乳癌から選ばれる状態を治療するための請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項39】
消耗病、性不能症、性的機能不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、癌性悪液質および乳癌から選ばれる状態または疾患を治療するための医薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項40】
アクネ、男性型禿げ頭症、多毛症、前立腺過形成、前立腺癌および乳癌から選ばれる状態または疾患を治療するための医薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項41】
男性ホルモン置換療法、女性アンドロゲン置換療法または造血の刺激において使用するための医薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。

【公開番号】特開2013−40197(P2013−40197A)
【公開日】平成25年2月28日(2013.2.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−232596(P2012−232596)
【出願日】平成24年10月22日(2012.10.22)
【分割の表示】特願2009−55087(P2009−55087)の分割
【原出願日】平成14年2月23日(2002.2.23)
【出願人】(500204625)リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (21)
【Fターム(参考)】