光学活性な環式アミノ酸の調製

【課題】（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸等の環式アミノ酸の光学活性な化合物もしくはその薬学的に許容できる塩またはその化合物もしくはその薬学的に許容できる塩の反対の鏡像異性体を調製するための方法および物質の提供。
【解決手段】対応するシアノ化合物、例えば２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸もしくはその反対の鏡像異性体またはその化合物の塩またはその反対の鏡像異性体のシアノ部分を還元してアミノ部分にするステップを包含する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛ならびに様々な精神障害および睡眠障害を治療するために有用なキラル環式アミノ酸を調製するための物質および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂｒｙａｎｓらに付与された米国特許第６６３５６７３Ｂ１号明細書（’６７３号特許）は、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸を包含するいくつかの光学活性な環式アミノ酸およびその薬学的に許容できる塩を記載している。これらの化合物は、カルシウムチャネルのアルファ−２−デルタ（α２δ）サブユニットに結合する。これらは特に、不眠症、てんかん、失神発作、運動機能減少症、うつ病、不安、パニック、疼痛、過敏性腸症候群および関節炎を包含するいくつかの疾患を治療するために有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
’６７３号特許は、光学活性な環式アミノ酸を調製するためのいくつかの方法を記載している。これらの方法の多くは、中間体または出発原料として、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンを包含するキラル３，４−二置換シクロペンタノンを使用する。シクロペンタノンを調製する方法は知られているが、効率および経費の関係により、またはプロセスが市販されていない出発原料を使用することにより、これらのプロセスの多くは、市場規模での製造には問題がある。例えば、Ｂｌａｋｅｍｏｒｅらに付与された米国特許第６８７２８５６号明細書参照。さらに、キラルシクロペンタノンを所望の光学活性な環式アミノ酸に変換するためには、数多くのステップが必要となりうる。したがって、キラル環式アミノ酸を調製するための改善された方法が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、市販の出発原料から光学活性な環式アミノ酸（下記の式１）を調製するための比較的効率的で費用対効果の大きい方法を提供する。例えば、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸を、（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチル−ブタンまたは（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジイル−ジトシレートから３または４ステップで調製することができる。
【０００５】
本発明の一態様は、式１の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式１の化合物の反対の鏡像異性体もしくは薬学的に許容できるその塩を製造する方法を提供し：
【０００６】
【化１】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル−Ｃ_１〜３アルキルまたはアリール−Ｃ_１〜３アルキルであり、ここで、アリールは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロ−Ｃ_１〜６アルキルおよびニトロから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］、
ここで、前記方法は、
（ａ）式５の化合物もしくはその反対の鏡像異性体または式５の化合物もしくはその反対の鏡像異性体の塩のシアノ部分をアミノ部分に還元するステップと
【０００７】
【化２】

［式５中のＲ^１およびＲ^２は、式１に関する前記と同様に定義され、Ｒ^４は水素原子およびＣ_１〜６アルキルから選択される］、
（ｂ）任意選択で、式１の化合物またはその反対の鏡像異性体を式１の化合物またはその反対の鏡像異性体の薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む。
【０００８】
本発明の他の態様は、式４の化合物またはその反対の鏡像異性体を提供する：
【０００９】
【化３】

［式中、式１に関する前記と同様に定義され、
Ｒ^３は、
【００１０】
【化４】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、式１に関する前記と同様に定義され、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、アリール−Ｃ_１〜３アルキル、第１族金属イオン、第２族金属イオン、第１級アンモニウムイオンまたは第２級アンモニウムイオンから選択され、
ここで、前記各アリール−Ｃ_１〜３アルキル基中のアリールは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロ−Ｃ_１〜６アルキルおよびニトロから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］。
【００１３】
本発明は、可能であれば、薬学的に許容できるかできないかにかかわらず、前記化合物のすべての塩、複合体、溶媒和物、水和物および多形体を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
定義および略語
他に示されていない限り、本開示は、下記に提示される定義を使用する。いくつかの定義および式は、原子間の結合または指名されているか指名されていない原子もしくは原子の基への結合点を示すためにダッシュ（「−」）を包含することもある。他の定義および式は、それぞれ二重結合または三重結合を示すために等号（「＝」）または識別記号（「≡」）を包含することもある。他の式は、１つまたは複数の波形結合
【００１５】
【化６】

を包含することもある。立体中心に結合している場合、波形結合は、個々の、または混合物としての両方の立体異性体に関している。同様に、二重結合に結合している場合、波形結合は、Ｚ異性体、Ｅ異性体またはＺおよびＥ異性体の混合物を指している。いくつかの式は、単結合または二重結合を示すために破線結合
【００１６】
【化７】

を包含することもある。
【００１７】
「置換されている」基は、１個または複数の水素原子が１個または複数の非水素原子または基で置換されているものであるが、ただし、価要求は満たしていて、置換により、化学的に安定な化合物が生じている。
【００１８】
測定可能な数値変数に関連して使用される場合、「約」または「ほぼ」は、示されている変数の値および示されている値の実験誤差の範囲内（例えば平均値に関して９５％の信頼区間内）または示されている値の１０％の範囲内で、いずれにしろより高い変数の値すべてを指している。
【００１９】
「アルキル」は、規定の数の炭素原子を通常は有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を指している（即ち、Ｃ_１〜６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を指している）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ−１−イル、ペンチ−２−イル、ペンチ−３−イル、３−メチルブチ−１−イル、３−メチルブチ−２−イル、２−メチルブチ−２−イル、２，２，２−トリメチルエチ−１−イルおよびｎ−ヘキシルが包含される。
【００２０】
「アルケニル」は、１個または複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、規定の数の炭素原子を通常は有する直鎖および分枝鎖炭化水素基を指している。アルケニル基の例には、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イルおよび１，３−ブタジエン−２−イルが包含される。
【００２１】
「アルキニル」は、１個または複数の三重炭素−炭素結合を有し、規定の数の炭素原子を通常は有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指している。アルキニル基の例には、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イルおよび２−ブチン−１−イルが包含される。
【００２２】
「アルカノイル」は、アルキルが前記のように定義され、規定の数の炭素原子を通常は包含するアルキル−Ｃ（Ｏ）−を指しており、カルボニル炭素を包含する。アルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイルおよびヘキサノイルが包含される。
【００２３】
「アルコキシ」および「アルコキシカルボニル」はそれぞれ、アルキルが前記のように定義されるアルキル−Ｏ−およびアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指している。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシが包含される。アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｓ−ペントキシカルボニルが包含される。
【００２４】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲノ」は、互換的に使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指している。
【００２５】
「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指しており、ここで、アルキルは前記のように定義される。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが包含される。
【００２６】
「シクロアルキル」は、環を含み、規定の数の炭素原子を一般に有する飽和単環式および二環式炭化水素環を指している（即ち、Ｃ_３〜７シクロアルキルは環員として３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指している）。シクロアルキルは、そのような結合が原子価要求に反しない限り、親基に結合していてもよいし、任意の環原子の所で基質に結合していてもよい。同様に、シクロアルキル基は、そのような置換が原子価要求に反しない限り、１個または複数の非水素置換基を包含してよい。有用な置換基には、前記で定義されたようなアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルおよびハロならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロおよびアミノが包含される。
【００２７】
単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシルおよびビシクロ［４．３．３］ドデシルが包含される。
【００２８】
「シクロアルケニル」は、環を含み、１個または複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、規定の数の炭素原子を通常は有する単環式および二環式炭化水素環を指している（即ち、Ｃ_３〜７シクロアルケニルは、環員として３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指している）。シクロアルケニルは、そのような結合が原子価要求に反しない限り、親基に結合していてもよいし、任意の環原子の所で基質に結合していてもよい。同様に、シクロアルケニル基は、そのような置換が原子価要求に反しない限り、１個または複数の非水素置換基を包含してよい。有用な置換基には、前記で定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルおよびハロならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロおよびアミノが包含される。
【００２９】
「シクロアルカノイル」および「シクロアルケノイル」は、それぞれシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−およびシクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは前記のように定義される。シクロアルカノイルおよびシクロアルケノイルに関する言及は通常、カルボニル炭素を除く規定の数の炭素原子を包含する。シクロアルカノイル基の例には、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、１−シクロブテノイル、２−シクロブテノイル、１−シクロペンテノイル、２−シクロペンテノイル、３−シクロペンテノイル、１−シクロヘキセノイル、２−シクロヘキセノイルおよび３−シクロヘキセノイルが包含される。
【００３０】
「シクロアルコキシ」および「シクロアルコキシカルボニル」は、それぞれシクロアルキル−Ｏ−およびシクロアルケニル−Ｏならびにシクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびシクロアルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは前記のように定義される。シクロアルコキシおよびシクロアルコキシカルボニルに関する言及は通常、カルボニル炭素を除く規定の数の炭素原子を包含する。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、１−シクロブテノキシ、２−シクロブテノキシ、１−シクロペンテノキシ、２−シクロペンテノキシ、３−シクロペンテノキシ、１−シクロヘキセノキシ、２−シクロヘキセノキシおよび３−シクロヘキセノキシが包含される。シクロアルコキシカルボニル基の例には、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、１−シクロブテノキシカルボニル、２−シクロブテノキシカルボニル、１−シクロペンテノキシカルボニル、２−シクロペンテノキシカルボニル、３−シクロペンテノキシカルボニル、１−シクロヘキセノキシカルボニル、２−シクロヘキセノキシカルボニルおよび３−シクロヘキセノキシカルボニルが包含される。
【００３１】
「アリール」および「アリーレン」は、窒素、酸素およびイオウから独立に選択される０から４個のヘテロ原子を含有する５員および６員の単環式芳香族基を包含するそれぞれ一価および二価の芳香族基を指している。単環式アリール基の例には、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェネイル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルが包含される。アリールおよびアリーレン基にはさらに、前記の縮合５員および６員の環を包含する二環式および三環式基が包含される。多環式アリール基の例には、ナフチル、ビフェニル、アントラセニル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェネイル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニルおよびインドリジニルが包含される。これらのアリールおよびアリーレン基は、そのような結合が原子価要求に反しない限り、任意の環原子の所で他の基に結合していてもよい。アリールおよびアリーレン基は、そのような置換が原子価要求に反しない限り、１個または複数の非水素置換基を包含してよい。有用な置換基には、前記で定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルおよびハロならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノおよびアルキルアミノが包含される。
【００３２】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する前記で定義されたそれぞれ一価および二価のアリールおよびアリーレン基を指している。
【００３３】
「複素環」および「ヘテロシクリル」は、それぞれ、５員から７員または７員から１１員の環員を有する飽和、部分不飽和または不飽和単環式または二環式環を指している。単環式および二環式基はそれぞれ、炭素原子および独立に窒素、酸素またはイオウである１から４個または１から６個のヘテロ原子からなる環員を有し、前記で定義された任意の単環式複素環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含有してもよい。窒素およびイオウヘテロ原子は、酸化されていてもよい。複素環は、そのような結合が原子価要求に反しない限り、任意のヘテロ原子または炭素原子の所で他の基に結合していてもよい。任意の炭素または窒素環員は、そのような置換が原子価要求に反しない限り、非水素置換基を包含してよい。有用な置換基には、前記で定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルおよびハロならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノおよびアルキルアミノが包含される。
【００３４】
複素環の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが包含される。
【００３５】
「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」はそれぞれ、アリール−アルキルおよびヘテロアリール−アルキルを指し、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルは前記のように定義される。例には、ベンジル、フルオレニルメチルおよびイミダゾール−２−イル−メチルが包含される。
【００３６】
「脱離基」は、置換反応、脱離反応、付加−脱離反応を包含する分裂プロセスの間に分子から脱離する任意の基を指している。脱離基は、脱離基と分子の間の結合として前は役立っていた電子対と共に基が離れる離核性であってもよいし、基が電子対なしに離れる離電性であってもよい。離核性脱離基の脱離する能力は、その塩基強度に左右され、その際、最も強い塩基が、最も弱い脱離基である。一般的な離核性脱離基には、窒素（例えばジアゾニウム塩から）、アルキルスルホネート（例えばメシレート）、フルオロアルキルスルホネート（例えばトリフレート、ヘキサフレート、ノナフレートおよびトレシレート）およびアリールスルホネート（例えばトシレート、ブロシレート、クロシレートおよびノシレート）を包含するスルホネートが包含される。他には、カルボネート、ハライドイオン、カルボキシレートアニオン、フェノレートイオンおよびアルコキシドが包含される。ＮＨ_２⁻およびＯＨ⁻などのいくつかの比較的強い塩基を、酸で処理することにより、より良好な脱離基にすることができる。一般的な離電性脱離基には、プロトン、ＣＯ_２および金属が包含される。
【００３７】
「鏡像異性体過剰率」または「ｅｅ」は、所定の試料での、キラル化合物のラセミ試料に対する一方の鏡像異性体の過剰率の尺度であり、パーセンテージで表される。鏡像異性体過剰率は、１００×（ｅｒ−１）／（ｅｒ＋１）として定義され、ここで、「ｅｒ」は、多い方の鏡像異性体と少ない方の鏡像異性体との比である。
【００３８】
「ジアステレオ異性体過剰率」または「ｄｅ」は、所定の試料での、等量のジアステレオ異性体を有する試料に対する一方のジアステレオ異性体の過剰率の尺度であり、パーセンテージで表される。ジアステレオ異性体過剰率は、１００×（ｄｒ−１）／（ｄｒ＋１）として定義され、ここで、「ｄｒ」は、多い方のジアステレオ異性体と少ない方のジアステレオ異性体との比である。
【００３９】
「立体選択的」、「エナンチオ選択的」、「ジアステレオ選択的」およびそれらの変形は、それぞれ、他方に対して一方の立体異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体を多くもたらす所定のプロセス（例えば水素化）を指している。
【００４０】
「高度立体選択性」、「高度エナンチオ選択性」、「高度ジアステレオ選択性」およびそれらの変形は、それぞれ、その生成物の少なくとも約９０％を構成する一方の立体異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の過剰率を有する生成物をもたらす所定のプロセスを指している。一対の鏡像異性体またはジアステレオ異性体では、高度エナンチオ選択性またはジアステレオ選択性は、少なくとも約８０％のｅｅまたはｄｅに対応するであろう。
【００４１】
「立体異性的に富化された」、「鏡像異性的に富化された」、「ジアステレオ異性的に富化された」およびそれらの変形はそれぞれ、他方よりも一方の立体異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体を多く有する化合物の試料を指している。富化の程度は、全生成物に対して、または一対の鏡像異性体またはジアステレオ異性体に関する％により、またはｅｅもしくはｄｅにより測定することができる。
【００４２】
「実質的に純粋な立体異性体」、「実質的に純粋な鏡像異性体」、「実質的に純粋なジアステレオ異性体」およびそれらの変形はそれぞれ、試料の少なくとも約９５％を構成する立体異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体を含有する試料を指している。鏡像異性体またはジアステレオ異性体の対では、実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、約９０％以上のｅｅまたはｄｅを有する試料に対応するであろう。
【００４３】
「純粋な立体異性体」、「純粋な鏡像異性体」、「純粋なジアステレオ異性体」およびその変形はそれぞれ、試料の少なくとも約９９．５％を構成する立体異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体を含有する試料を指している。鏡像異性体およびジアステレオ異性体の対では、純粋な鏡像異性体または純粋なジアステレオ異性体は、約９９％以上のｅｅまたはｄｅを有する試料に対応するであろう。
【００４４】
「反対の鏡像異性体」は、基準分子に対して重なり合わない鏡像である分子を指しており、これは、対照分子の立体由来中心のすべてを逆にすると得ることができる。例えば、基準分子がＳ絶対立体化学的配置を有する場合、その反対の鏡像異性体は、Ｒ絶対立体化学的配置を有する。同様に、基準分子がＳ，Ｓ絶対立体化学的配置を有する場合、その反対の鏡像異性体は、Ｒ，Ｒ立体化学的配置を有するなどである。
【００４５】
規定の化合物の「立体異性体」は、化合物の反対の鏡像異性体を、さらに化合物の任意のジアステレオ異性体または幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を指している。例えば、規定の化合物がＳ，Ｒ，Ｚ立体化学的配置を有する場合、その立体異性体は、Ｒ，Ｓ，Ｚ立体配置を有するその反対の鏡像異性体、Ｓ，Ｓ，Ｚ立体配置およびＲ，Ｒ，Ｚ立体配置を有するそのジアステレオ異性体ならびにＳ，Ｒ，Ｅ立体配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ，立体配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ立体配置およびＲ，Ｒ，Ｅ立体配置を有するその幾何異性体を包含するであろう。
【００４６】
「溶媒和物」は、開示または請求されている化合物と化学量論的量または非化学量論的量の１種または複数の溶媒分子（例えばＥｔＯＨ、アセトン、水）を含む分子複合体を指している。
【００４７】
「水和物」は、開示または請求されている化合物と化学量論的量または非化学量論的量の水を含む溶媒和物を指している。
【００４８】
「薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物または水和物」は、正当な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答を伴うことなく、患者の組織と接触させて使用するために適していて、妥当な損益比と釣り合い、その意図されている使用に有効である、請求および開示されている化合物の複合体、酸もしくは塩基付加塩、溶媒和物または水和物を指している。
【００４９】
「治療する」は、このような用語が適用される障害または状態の進行を逆転、緩和、阻害することもしくはそれらを予防することを、またはこのような障害または状態の１つまたは複数の症状を予防することを指している。
【００５０】
「治療」は、直前で定義された「治療する」の行為を指している。
【００５１】
表１は、本明細書を通して使用される略語を列記している。
【００５２】
【表１−１】

【００５３】
【表１−２】

【００５４】
下記のいくつかのスキームおよび実施例は、有機化学の当業者には知られている酸化および還元を包含する一般的な反応の詳細を省略していることもある。このような反応の詳細は、ＲｉｃｈａｒｄＬａｒｏｃｋ、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９年）およびＭｉｃｈａｅｌＢ．Ｓｍｉｔｈらによって編集されている複数巻シリーズ、ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ（１９７４年以降）を包含する複数の論文で見ることができる。出発原料および試薬は、市場の供給源から得るか、文献方法を使用して調製することができる。例えば、下記に記載の出発原料の１種、（Ｒ）−２−メチルコハク酸４−メチルエステルは、対応するジエステルのエステラーゼ仲介加水分解を介して、または適切な不飽和モノエステルの不斉水素化を介して得ることができる。Ｓ．Ｇ．Ｃｏｈｅｎ＆Ａ．Ｊ．Ｍｉｌｏｖａｎｏｖｉｃ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９０：３４９５（１９６８年）およびＭ．Ｏｓｔｅｒｍｅｉｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１７：３４５３（２００３年）参照。
【００５５】
下記のいくつかの反応スキームおよび実施例では、ある種の化合物は、他の反応部位での望ましくない化学反応を防ぐ保護基を使用して調製することができる。保護基を使用して、溶解性を増強するか、他の場合には化合物の物理的特性を変更することもできる。保護基計画の検討、保護基を導入および除去するための物質および方法の記載ならびにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトンおよびアルデヒドを包含する一般的な官能基のために有用な保護基の編集に関しては、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９年）およびＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ（２０００年）参照。
【００５６】
通常、本明細書を通して記載される化学的変換は、実質的に化学量論的量の反応成分を使用して実施することができるが、ある種の反応は、１種または複数の反応成分を過剰に使用することから利益を得ることもある。加えて、多くの反応は、ほぼ室温で実施することができるが、特定の反応は、反応動態、収率および他の事情に応じて、より高い温度（例えば還流まで）またはより低い温度（例えば０℃以下）の使用を必要とすることもある。多くの化学的変換は、反応速度および収率に影響を及ぼしうる１種または複数の相容性の溶媒を使用することもでき、反応成分の性質に応じて、極性プロトン性溶媒（例えば水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ギ酸、ＨＯＡｃ、ホルムアミド）、極性非プロトン性溶媒（例えばアセトン、ＴＨＦ、ＭＥＫ、ＥｔＯＡｃ、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）、非極性溶媒（例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＣＣｌ_４）またはこれらのいくつかの組合せであってもよい。濃度範囲、温度範囲またはｐＨ範囲を包含する範囲に関する本開示における任意の言及は、示されている終点を包含する。
【００５７】
この開示は、式１の光学活性な環式アミノ酸、その反対の鏡像異性体ならびに式１の化合物およびその反対の鏡像異性体の薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物および水和物を調製するための物質および方法に関する。前記のように、式１中のＲ^１およびＲ^２は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｔ−ＢｕなどのＣ_１〜６アルキル、さらにＢｎ、フェニル−エチルおよびフェニル−プロピルなどのアリール−Ｃ_１〜３アルキルを包含しうる。したがって代表的な式１の化合物には、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジプロピル−シクロペンチル）−酢酸および（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジベンジル−シクロペンチル）−酢酸、これらの反対の鏡像異性体ならびに前記化合物の薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物および水和物が包含される。
【００５８】
一般的な反応スキーム
【００５９】
【化８】

スキーム１は、式１の化合物およびその反対の鏡像異性体を調製するための方法を示している。方法は、キラル１，４−ビス−求電子体（式２）を保護（マスキング）されているカルボン酸（式３）と反応させて、光学活性なシクロペンタンカルボニトリル（式４）を得ることを包含する。カルボキシ部分の脱保護（非マスキング）により、１−カルボキシル−シクロペンタンカルボニトリルまたはその塩もしくはエステル（式５）が得られる。ニトリルエステル（式５、Ｒ^４はＨではないか、Ｒ^４はカチオン、Ｍ^１ではない）を還元すると、アミンが得られ、これを環化してラクタム（式６）を得、これを加水分解すると、所望の環式アミノ酸（式１）が得られる。別法では、ニトリルエステルの加水分解（必要な場合）、それに続く酸またはその塩（式５、Ｒ^４＝ＨまたはＭ^１）を還元すると、環式アミノ酸（式１）が得られる。
【００６０】
式２および式４〜６中の置換基Ｒ^１およびＲ^２は、式１に関する前記と同様に定義され、式５中のＲ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、アリール−Ｃ_１〜３アルキルまたはカチオン、Ｍ^１（例えば第１族金属イオン、第２族金属イオン、第１級アンモニウムイオンまたは第２級アンモニウムイオン）であり、式２中のＸ^１は、ハロゲノ（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ）などの脱離基またはＲ^５Ｏ−（ここで、Ｒ^５はＣ_１〜６アルキルスルホニル（例えばメシル）、フルオロ−Ｃ_１〜６アルキルスルホニル（例えばトリフリル）またはアリールスルホニル（例えばトシル、ブロシル、クロシルまたはノシル）である）である。式２および式３中の置換基Ｒ^３は、カルボン酸またはエステルのための保護基である。有用なＲ^３には、
【００６１】
【化９】

により表される構造を有するカルボン酸またはエステル保護基が包含され、ここで、「Ａ」は、式３または４の化合物の残りの部分への結合点を表している。式７では、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、Ｃ_１〜６アルキルであるか、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および炭素環員のみを有する二環式複素環を形成する。式８では、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ独立に、ＯおよびＳから選択され、Ｒ^９はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜６アルキル、シリルおよびＣ_１〜６アルキルシリルから選択されるか、Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素および酸素環員のみ、炭素およびイオウ環員のみ、または炭素、酸素およびイオウ環員のみを有する単環式複素環を形成する。有用なＲ^３には、Ｃ_１〜３アルキルオルトエステル、オルトビシクロオクチルエステルおよび１，１−ビス−Ｃ_１〜３アルキルスルファニル−メタン−１−イリデンが包含される。
【００６２】
式２および式４〜６中の代表的なＲ^１およびＲ^２には、Ｃ_１〜３アルキルおよびアリール−Ｃ_１〜３アルキルが包含され、式２中の代表的なＸ^１にはＢｒおよびトシレートが包含され、式３および式４中の代表的なＲ^３には、４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルなどのオルトエステルおよびトリメトキシ−メタン−１−イル、トリエトキシ−メタン−１−イルなどのトリＣ_１〜３アルコキシエステルが包含され、式５中の代表的なＲ^４には、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｎ、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋およびＫ^＋が包含される。したがって有用なキラル１，４−ビス−求電子体（式２）には、（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチル−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ビス−ブロモメチル−ヘキサン、（Ｒ，Ｒ）−４，５−ビス−ブロモメチル−オクタン、（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジベンジル−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジエチル−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジプロピル−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジベンジル−ブタンおよびこれらの反対の鏡像異性体が包含される。
【００６３】
代表的なマスキングされているカルボン酸（式３）には、３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）−プロピオニトリル、４，４，４−トリメトキシ−ブチロニトリルおよび４，４，４−トリエトキシ−ブチロニトリルが包含される。代表的な光学活性なシクロペンタンカルボニトリル（式４）には、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イルメチル）−シクロペンタンカルボニトリル、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリメトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリエトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジエチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イルメチル）−シクロペンタンカルボニトリル、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジエチル−１−（２，２，２−トリメトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジエチル−１−（２，２，２−トリエトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジプロピル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イルメチル）−シクロペンタンカルボニトリル、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジプロピル−１−（２，２，２−トリメトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジプロピル−１−（２，２，２−トリメトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジベンジル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イルメチル）−シクロペンタンカルボニトリル、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジベンジル−１−（２，２，２−トリメトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジベンジル−１−（２，２，２−トリメトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリルおよびこれらの反対の鏡像異性体が包含される。
【００６４】
式５の代表的な化合物には、（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメチル−１−シアノ−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジエチル−１−シアノ−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジプロピル−１−シアノ−シクロペンチル）−酢酸および（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジベンジル−１−シアノ−シクロペンチル）−酢酸、前記の酸のリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩、前記の酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびベンジルエステルならびに前記の酸、塩およびエステルの反対の鏡像異性体が包含される。
【００６５】
代表的なラクタム（式６）には、（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン、（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジエチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン、（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジプロピル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オンおよび（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジベンジル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オンが包含され、これらの反対の鏡像異性体が包含される。
【００６６】
前記のように、スキームＩに記載の方法は、キラル１，４−ビス−求電子体（式２）と保護（マスキング）されているカルボン酸（式３）とを反応させて、光学的に活性なシクロペンタンカルボニトリル（式４）を得ることを包含し、カルボキシ部分の脱保護（非マスキング）により、１−カルボキシメチル−シクロペンタンカルボニトリルまたはその塩もしくはエステル（式５）が得られる。シクロペンタンカルボニトリル（式４）を典型的には、極性非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ）中、塩基条件下、約−３０℃からほぼ室温または約−２０℃から約５℃の範囲の温度で調製する。有用な塩基には、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡおよびリチウムジエチルアミドなどのヒンダード非求核性塩基が包含される。
【００６７】
マスキングされているカルボン酸（式３）は、文献から適合させたプロセスを使用して調製することができる。例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２／ＭＴＢＥ中、約７〜１８℃で約１．５時間、次いで約９℃で約２０時間、スクシノニトリルをＭｅＯＨおよびＨＣｌと反応させて、メチル３−シアノプロパンイミデートクロリドを得ることにより、３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）−プロピオニトリルを調製することができる。このイミデートを、ＴＨＦ中、約４０℃で約１５時間、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールと反応させて、オルトビシクロオクチルエステルを得る。Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ＆Ｋ．Ｓｈｉｍｏｊｉ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０５：１６６２（１９８３年）参照。同様に、文献に記載されている条件を使用してメチル３−シアノプロパンイミデートクロリドをメタノリシスすることにより、４，４，４−トリメトキシ−ブチロニトリルを調製することができる。Ｓ．Ｍ．ＭｃＥｌｖａｉｎ＆Ｊ．Ｐ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１：４０（１９４９年）参照。
【００６８】
スキームＩに示されているように、式４の化合物のカルボキシ部分の脱保護（非マスキング）により、１−カルボキシメチル−シクロペンタンカルボニトリルまたはその塩もしくはエステル（式５）が得られる。反応条件は、保護基（Ｒ^３）の選択に左右され、脱保護を通常、酸加水分解を介して実施する。例えば、室温で約５時間、酸水溶液（例えば６ＮのＨＣｌ、５％クエン酸、４２％Ｈ_３ＰＯ_４または５０％ＨＯＡｃ）と接触させることを介しての中程度の酸性条件（例えば約３以下のｐＨ）が、オルトエステル（例えば４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル、トリメトキシ−メタン−１−イル、トリエトキシ−メタン−１−イル）および１，１−ビス−Ｃ_１〜３アルキルスルファニル−メタン−１−イリデン（例えば１，３−ジチオラン−２−イリデン）を脱保護するためには十分である。
【００６９】
スキームＩに従い、シアノエステル（式５、Ｒ４はＨではないかＭではない）を還元し、還元剤で処理することによりその場で環化して、ラクタム（式６）を得る。反応を典型的には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨなどのアルコール溶媒中、金属触媒を用いて、水素ガスの存在下、大気圧から２５０ｐｓｉｇの範囲の圧力、ほぼ室温から還流までの範囲の温度で行う。有用な金属触媒には、ニッケル触媒が包含される。反応を慣用の「バッチ法」で行うことができるが、ここで、触媒および実質的にすべての基質（式５）を初めに反応容器に充填し、その後に水素ガスを加えて、変換を行う。別法では、副生成物を低減し、収率を上げるために、反応を「半バッチ」法で実施することができる。半バッチ法では、触媒および水素が、反応の開始時に容器中に存在し、その後に、シアノエステル（式５）を、還元の速度に相応する速度で反応器に供給する。バッチ法においてのように、水素ガスも、ニトリル基の還元の間に反応容器に加える。
【００７０】
スキームＩに示されているラクタム（式６）を、ほぼ室温からほぼ還流まで、または約８０℃から約９５℃の範囲の温度で、酸で処理することを介して加水分解して、所望のアミノ酸（式１）またはその塩を得ることができる。酸濃度は、約１％から約５０％で変動してよく、モル比は、約１：１から約１０：１で変動してよい。有用な酸には、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＢｒ、ＨｌおよびＨＮＯ_３などの無機酸ならびにＴＦＡおよびＴＣＡなどの有機酸が包含される。
【００７１】
前記のように、シアノエステル（式５）を加水分解して、生じた酸または酸塩を還元すると、式１の化合物を得ることができる。シアノエステル（式５）を、酸または塩基での処理により、または塩基（または酸）での処理により、それに続く酸（または塩基）での処理により加水分解することができる。例えば、シアノエステル（式５）をＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４などで過剰のＨ_２Ｏと共に処理することにより、酸が生じ、これを塩基（例えばＫＯＨ）で処理すると、塩基付加塩を得ることができる。シアノエステル（式５）をＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの無機塩基水溶液で、任意選択の極性溶媒（例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、ＡＣＮなど）中で処理することにより、塩基付加塩が得られ、これを酸で処理すると、遊離酸を得ることができる。エステル加水分解は、室温または還流温度までの温度で実施することができる。次いで、生じた遊離酸または塩基付加塩を、シアノエステル（式６）からラクタム（式６）の調製に関して前記された条件下に、還元剤で、例えばＨ_２と接触させて処理することを介して還元する。
【００７２】
前記のように、有用な式２のキラル１，４−ビス−求電子体の１種は、（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンである。この化合物の２種の結晶形態（形態Ａおよび形態Ｂ）は、単離されていて、ＦＴ−ＩＲ、ＦＴ−ラマン、ＰＸＲＤおよびＤＳＣにより特徴づけられている。
【００７３】
ＳｍａｒｔＧｏｌｄｅｎＧａｔｅ（商標）単反射ＡＴＲアクセサリ（セレン化亜鉛光学部品を備えたダイヤモンドＡＴＲ結晶）およびｄ−ＴＧＳＫＢｒ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔＡｖａｔａｒ３６０ＦＴ−ＩＲ分光計を使用して、形態Ａおよび形態ＢのＦＴ−ＩＲスペクトルを得た。スペクトルを２ｃｍ^−１解像度および１２８走査の同時付加で集めた。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを使用した。単反射ＡＴＲを使用してＦＴ−ＩＲスペクトルを記録したので、試料調製は必要なかった。ＡＴＲＦＴ−ＩＲを使用することにより、ＫＢｒディスクまたはヌジョール試料調製を使用する吸光ＦＴ−ＩＲスペクトルで見られるものとは異なる赤外バンドの相対強度が生じる。ＡＴＲＦＴ−ＩＲの性質により、比較的低い波数でのバンドは、比較的高い波数でのバンドよりも強い。他に記載のない限り、実験誤差は±２ｃｍ^−１であった。ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔＯｍｎｉｃ６．１ａソフトウェアを使用して、ピークを選んだ。強度の割り当ては、スペクトルでの主なバンドに対してである（即ち、これらは、基線から測定された絶対値をベースとするのではない）。スプリットピークを評価する場合には、その強度値を基線から取ったが、この場合にも、強度は、スペクトルにおける最も強いバンドに対して評価した。
【００７４】
１０６４ｎｍＮｄＹＡＧレーザーおよびＬＮ−Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を備えたＲａｍｌｌＦＴ−Ｒａｍａｎモジュールを伴うＢｒｕｋｅｒＶｅｒｔｅｘ７０ＦＴ−ＩＲ分光計を使用して、形態Ａおよび形態ＢのＦＴ−ラマンスペクトルを集めた。スペクトルすべてを、２ｃｍ^−１解像度およびＢｌａｃｋｍａｎ−Ｈａｒｒｉｓ４項アポダイゼーション、３５０ｍＷレーザー出力および２０４８走査を使用して記録した。各試料をガラスバイアルから直接計測し、レーザー放射に曝露した。データは、強度およびラマンシフトの関数として表されている。他に記載のない限り、実験誤差は２ｃｍ^−１であった。ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔＯｍｎｉｃ６．１ａソフトウェアを使用して、ピークを選んだ。強度の割り当ては、スペクトルでの主なバンドに対してである（即ち、これらは、基線から測定された絶対値をベースとするのではない）。スプリットピークを評価する場合には、その強度値を基線から取ったが、この場合にも、強度は、スペクトルにおける最も強いバンドに対して割り当てた。
【００７５】
自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメーター、自動ビーム広がりスリットおよびＰＳＤＶａｎｔｅｃ−１検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳＬｔｄ．Ｄ４粉末Ｘ線回折計を使用して、粉末Ｘ線回折パターンを決定した。低バックグラウンドシリコンウェハ（キャビティを伴う）に試料量をマウントすることにより、試料を分析のために調製した。試料を回転させたが、その間、４０ｋＶ／３５ｍＡで運転されるＸ線管を用いて、銅Ｋ−アルファ１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を照射した。２°から５０°の２シータ範囲にわたって０．０１８°ステップ当たり０．２秒カウントに設定された連続モードで運転するゴニオメーターを用いて、分析を行った。得られたピークを、シリコン参照標準に対して整列させた。１の閾値および０．３°２シータのピーク幅を伴うＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳＬｔｄ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用して、ピークを選択した。データを２１℃で集めた。他に記載のない限り、実験誤差は、±０．１度２θであった。
【００７６】
当業者であれば理解されるように、下記に示されている表２および３の範囲内の様々なピークの相対強度は、例えばＸ線ビームにおける結晶の配向効果または分析される物質の純度または試料の結晶度などのいくつかのファクターによって変動しうる。ピーク位置も、試料高さの変化でシフトすることがあるが、ピーク位置は、示されている表に定義されているままに実質的にはとどまる。
【００７７】
当業者であれば、異なる波長を使用しての測定は、Ｂｒａｇｇ式−ｎλ＝２ｄｓｉｎθに従い、異なるシフトをもたらすであろうことも理解されるであろう。
【００７８】
別の波長を使用することにより生じるこのような他のＰＸＲＤパターンは、本発明の結晶物質のＰＸＲＤパターンの別の表現であると考えられ、それ自体、本発明の範囲内である。
【００７９】
ＤＳＣサーモグラムを得るために、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ１０００ＤＳＣを使用して、ふたを備えたアルミニウムパン中、窒素パージガスを用いて、（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンの試料を、１分当たり１０℃で２０から１５０℃に加熱した。
【００８０】
（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンの形態Ａは、９３２、８４４、７５６および１１６０ｃｍ^−１に吸収バンド振動数を伴うＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００８１】
（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンの形態Ｂは、９５６、１１７０、８３２および１２５６ｃｍ^−１に吸収バンド振動数を伴うＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００８２】
（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンの形態Ａは、１１６３、２３３、８００および１６５ｃｍ^−１にラマンバンド振動数を伴うＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００８３】
（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンの形態Ｂは、１１７４、１００７、７４０、１０８および７９４ｃｍ^−１にラマンバンド振動数を伴うＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００８４】
（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンの形態Ａは、６．５、１３．１および２１．９度２θに粉末Ｘ線回折ピークを有する。
【００８５】
（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンの形態Ｂは、１４．５、２５．１および２６．０度２θに粉末ｘ線回折ピークを有する。
【００８６】
図１および図２に示されている形態ＡのＦＴ−ＩＲスペクトルは、次の波数に吸収バンドを有する（ｃｍ^−１、ｗ：弱、ｍ：中、ｓ：強）：３０７０ｗ、２９７９ｗ、２９１１ｗ、１５９７ｗ、１４９２ｗ、１４６８ｗ、１３９４ｗ、１３７４ｗ、１３６９ｗ、１３４５ｓ、１３０３ｗ、１２９３ｗ、１２８２ｗ、１２４２ｗ、１２１２ｗ、１１８８ｓ、１１６０ｓ、１１３５ｗ、１１１１ｗ、１０９７ｍ、１０４０ｗ、１０１８ｗ、９７１ｗ、９４５ｓ、９３２ｓ、８８１ｗ、８５７ｍ、８５２ｍ、８４４ｓ、８１７ｓ、７５６ｍ、７１０ｗおよび６６９ｓ。
【００８７】
図３および図４に示されている形態ＡのＦＴ−ラマンスペクトルは、次のラマンシフトにラマンバンドを有する（ｃｍ^−１、ｗ：弱、ｍ：中、ｓ：強、ｖｓ：極強）：３１９１ｗ、３１４５ｗ、３０７０ｖｓ、３０６１ｓ、３０４１ｗ、３０１１ｗ、２９９６ｍ、２９８２ｍ、２９４８ｍ、２９２６ｓ、２９０９ｓ、２８８６ｖｓ、２８４９ｗ、２７８９ｗ、２７６２ｗ、２７４６ｗ、２７３１ｗ、２５８５ｗ、１５９８ｓ、１５７５ｗ、１４９９ｗ、１４７３ｍ、１４１７ｗ、１３８４ｗ、１３７１ｗ、１３５２ｍ、１３４１ｗ、１３０４ｗ、１２９３ｗ、１２８４ｗ、１２５０ｗ、１２１２ｗ、１１９０ｓ、１１６３ｖｓ、１１３７ｗ、１１１７ｗ、１１０１ｍ、１０４２ｗ、１０１９ｗ、９６５ｗ、９５０ｗ、９４２ｗ、９３４ｗ、８８２ｗ、８５９ｗ、８４８ｗ、８２２ｗ、８００ｓ、７５７ｍ、７１２ｗ、６７２ｗ、６３８ｓ、６２１ｗ、６１０ｗ、５５６ｗ、５０４ｗ、４９５ｗ、４７１ｗ、４１８ｗ、３９６ｍ、３７２ｗ、３５１ｗ、３３４ｗ、２９２ｓ、２３３ｍ、２２１ｍ、１９１ｗ、１６５ｓ、１２３ｖｓ、９１ｖｓ、８０ｓ、７２ｖｓおよび５４ｓ。
【００８８】
図５および図６に示されている形態ＢのＦＴ−ＩＲスペクトルは、次の波数に吸収バンドを有する（ｃｍ^−１、ｗ：弱、ｍ：中、ｓ：強）：３０５５ｗ、２９７６ｗ、２９６１ｗ、２９１９ｗ、２８８８ｗ、１５９８ｗ、１４９５ｗ、１４７３ｗ、１４４９ｗ、１４０４ｗ、１３８８ｗ、１３５５ｓ、１３４４ｓ、１３０９ｍ、１２９４ｍ、１２５６ｗ、１２４４ｗ、１２１２ｗ、１１８９ｍ、１１７０ｓ、１１２３ｗ、１０９６ｍ、１０４２ｗ、１０１８ｍ、１００７ｍ、９６５ｓ、９５６ｓ、９２２ｓ、８５７ｗ、８３２ｓ、８１２ｓ、７９１ｓ、７０５ｍ、６６８ｓおよび６６３ｓ。
【００８９】
図７および図８に示されている形態ＢのＦＴ−ラマンスペクトルは、次のラマンシフトにラマンバンドを有する（ｃｍ^−１、ｗ：弱、ｍ：中、ｓ：強、ｖｓ：極強）：３１９１ｗ、３１４８ｗ、３０７３ｖｓ、３０５６ｍ、３０４０ｍ、３０３３ｍ、２９９６ｓ、２９８６ｓ、２９６７ｓ、２９５８ｓ、２９２９ｓ、２９１８ｓ、２８８７ｍ、２８４８ｗ、２７６０ｗ、２７１８ｗ、２５９１ｗ、１５９８ｓ、１５７７ｗ、１４９６ｗ、１４７３ｍ、１４６８ｍ、１４５６ｗ、１４０７ｗ、１３８１ｗ、１３５６ｗ、１３１０ｗ、１２９５ｗ、１２６３ｗ、１２５５ｗ、１２１２ｗ、１１９０ｍ、１１７４ｖｓ、１１４９ｗ、１０９８ｓ、１００７ｍ、９７６ｗ、９４８ｗ、９２４ｗ、８９９ｗ、８５６ｗ、８４６ｗ、８３２ｗ、８１６ｍ、７９４ｖｓ、７４０ｍ、７０７ｗ、６７０ｗ、６６５ｍ、６３５ｓ、５８５ｍ、５７４ｍ、５６２ｗ、５５６ｍ、５３０ｗ、５０９ｍ、４８０ｍ、４２０ｍ、４０７ｍ、３７５ｍ、３６５ｍ、３４２ｍ、３１７ｓ、２９３ｖｓ、２６６ｍ、２４４ｍ、２１３ｍ、１７６ｍ、１０８ｖｓ、８９ｖｓおよび７７ｖｓ。
【００９０】
好ましい配向効果の結果として、大抵のＰＸＲＤピークは強度１０％未満である。図９（フルスケール）および図１０（３００００ｃｐｓまで）に示されているパターンから、形態Ａの最も強いＰＸＲＤピーク２０を下記で表２に列挙する。
【００９１】
【表２】

【００９２】
図１１（フルスケール）および図１２（３００００ｃｐｓまで）に示されているパターンから、形態Ｂの最も強いＰＸＲＤピーク２０を下記で表３に列挙する。
【００９３】
【表３】

【００９４】
形態Ａおよび形態ＢのＤＳＣサーモグラムをそれぞれ、図１３および図１４に示す。（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンの形態Ａは、８７℃±２℃の開始で、８９℃±２℃に鋭い吸熱ピークを示す。（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンの形態Ｂは、９０℃±２℃の開始で、９２℃±２℃に鋭い吸熱ピークを示す。
【００９５】
【化１０】

スキームＩＩは、その活性化キラルジオール（式２ａ）、キラル二ハロゲン化物（式２ｂ）および反対の鏡像異性体を包含するキラル１，４−ビス−求電子体（式２）を調製する方法を示している。方法は、光学活性な２−置換コハク酸モノエステルまたはスクシンアミド酸（式９）をアルキル化剤（式１０）と反応させて、２，３−二置換コハク酸モノエステルまたはスクシンアミド酸（式１１）を得ることを包含する。二置換モノエステルまたはスクシンアミド酸の還元により、ジオール（式１２）が得られ、続いてこれを、例えばスルホニル化剤（式１３）と反応させることを介して活性化させる。生じた活性化キラルジオール（式２ａ）をハライド源（例えば式１６）と反応させて、キラル二ハロゲン化物（式２ｂ）を得ることもできる。式９〜１２中の置換基Ｒ^１およびＲ^２は、式１に関する前記と同様に定義され、式９および１１中のＲ^１１はＲ^１Ｏ−またはアミノであり、式２ａおよび１３中のＲ^５は、式２中のＸ^１に関する前記と同様に定義され、式１０中のＸ^２および式１３中のＸ^３は脱離基（例えば、ハロゲノ、Ｒ^５Ｏ−）であり、Ｘ^４はハロゲノであり、Ｍ^２はカチオン（例えばＬｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋などの第１族金属イオンまたはアンモニウム塩）である。
【００９６】
式９〜１２中の代表的なＲ^１およびＲ^２には、Ｃ_１〜６アルキルおよびアリール−Ｃ_１〜３アルキルが包含され、式９中の代表的なＲ^１１には、アミノ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシおよびｔ−ブトキシなどのＣ_１〜６アルコキシならびにベンズオキシなどのアリール−Ｃ_１〜３アルコキシが包含される。したがって有用な出発原料（式９）には、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−プロピルエステル、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−イソプロピルエステル、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−２−メチル−スクシンアミド酸、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ）−２−エチル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ）−２−エチル−コハク酸４−プロピルエステル、（Ｒ）−２−エチル−コハク酸４−イソプロピルエステル、（Ｒ）−２−エチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（Ｒ）−２−エチル−スクシンアミド酸が包含され、これらの反対の鏡像異性体が包含される。
【００９７】
したがって同様に、代表的な２，３−二置換コハク酸モノエステルまたはスクシンアミド酸（式１１）には、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチルコハク酸４−メチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジプロピル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジプロピル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−スクシンアミド酸、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチルスクシンアミド酸、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジプロピル−スクシンアミド酸、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−スクシンアミド酸および（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−スクシンアミド酸が包含され、これらの反対の鏡像異性体が包含される。
【００９８】
一置換コハク酸モノエステルまたはスクシンアミド酸（式９）のアルキル化は、相容性の溶媒中で適切な塩基を使用して実施する。適切な塩基には、エステルまたはアミド部分（式９）に隣接する（α）メチレン基を脱保護しうるものが包含される。これらには、非求核性またはヒンダード塩基が包含され、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ，ＬＩＣＡ、ＬＴＭＰ、ＬｉＮＥＴ_２、リチウムジシクロヘキシルアミドなどのリチウムアミド塩基ならびに（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＭｇＣｌおよびＥｔ_２ＮＭｇＣｌなどの対応するマグネシウムアミド塩基が包含される。リチウムおよびマグネシウムアミド塩基はそれぞれ、ＬｉＮＲ^１Ｒ^２およびＲ^１Ｒ^２ＮＭｇＸ^４により表すことができ、ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、式１に関する前記と同様に定義され、Ｘ^４はハロゲノである。相容性の溶媒には、その共役酸がｐＫａ≦９、典型的には≦４および往々には≦１を有するものが包含される。このような溶媒には例えば、ＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏ、ＤＭＳＯ、ＡＣＮ、ＤＭＦおよびアセトンが包含されるが、アンモニアは包含されない。
【００９９】
これらの群の塩基および溶媒を使用することにより、所望のａｎｔｉ−ジアステレオ異性体（式１１に図示）が過剰に得られる。典型的には、ａｎｔｉ−ジアステレオ異性体とｓｙｎ−ジアステレオ異性体との比は、約８５：１５、９０：１０または９２：８に等しいか、それ以上である。したがって、下記の実施例に示されているように、ＴＨＦ中でＬＨＭＤＳを使用する（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステルのアルキル化により、ａｎｔｉ−ジアステレオ異性体である（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルが約８０％以上のｄｅで得られた。反対に、ＮＨ_３およびＥｔ_２Ｏ中でＬｉＮＨ_２を使用する（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステルのアルキル化により、望ましくないｓｙｎ−ジアステレオ異性体が過剰に得られる。Ｗ．Ｇ．Ｋｏｆｒｏｎ＆Ｌ．Ｇ．Ｗｉｄｅｍａｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７：５５５（１９７２年）参照。
【０１００】
前記のように、アルキル化剤（式１０）は、脱離基（Ｘ^２）を包含し、これには、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどのハロ置換基ならびにトルエン−ｐ−スルホネート、メチルスルホネート、ｐ−ブロモ−ベンゼン−スルホネートおよびトリフレートなどのスルホネート置換基が包含されうる。したがって、代表的なアルキル化剤（式１０）には、ＭｅＣｌ、ＭｅＢｒ、ＭｅＩ、ＥｔＣｌ、ＥｔＢｒ、ＥｔＩ、ｎ−ＰｒＣｌ、ｎ−ＰｒＢｒ、ｎ−ＰｒＩ、ｉ−ＰｒＣｌ、ｉ−ＰｒＢｒおよびｉ−ＰｒＩなどのＣ_１〜６アルキルハロゲン化物ならびにＭｅＯＴｓ、ＭｅＯＭｓ、ＭｅＯＢｓ、ＭｅＯＴｆ、ＥｔＯＴｓ、ＥｔＯＭｓ、ＥｔＯＢｓ、ＥｔＯＴｆ、ｎ−ＰｒＯＴｓ、ｎ−ＰｒＯＭｓ、ｎ−ＰｒＯＢｓ、ｎ−ＰｒＯＴｆ、ｉ−ＰｒＴｓ、ｉ−ＰｒＭｓ、ｉ−ＰｒＢｓおよびｉ−ＰｒＴｆなどのＣ_１〜６アルキルスルホネートエステルが包含される。アルキル化剤は、市場供給源から得られるか、知られている方法を使用して調製することができる。
【０１０１】
アルキル化反応は、化学量論的量の反応成分（即ち、２−置換コハク酸モノエステルまたはスクシンアミド酸とアルキル化剤とのモル比は１：１）を使用すればよいが、変換率を改善し、副生成物を最小化するなどのために、アルキル化ステップは一方の反応成分を過剰に使用することもできる（例えば、１：１．１から１．１：１、１：１．５から１．５：１、２：１から１：２、３：１から１：３のモル比）。同様に、アルキル化反応は、化学量論的量の塩基（即ち２：１の塩基と基質とのモル比）を使用すればよいが、過剰の塩基を使用することもできる（例えば２．１：１、２．５：１、３：１のモル比）。
【０１０２】
アルキル化を約−３０℃から還流の温度で実施することができる。反応を典型的には、室温で実施するが、より高いか低い温度から利益を得ることもある。例えば、実施例に記載されているように、出発原料（式９）を塩基に加え、続いて、アルキル化剤（式１０）を加える間、反応混合物を約−３０℃から約−２５℃に冷却することができる。次いで、生じた混合物を、完了まで室温で反応させることができる。
【０１０３】
接触スキームは収率に影響を及ぼしうる。実施例に記載されているように、出発原料（式９）およびアルキル化剤（式１０）の表面下添加は、表面上反応成分添加に比較すると、ａｎｔｉ−ジアステレオ異性体（式１０）のｄｅを上昇させうる。
【０１０４】
スキームＩＩに示されているように、ＴＨＦ、ＭＴＢＥおよびＥｔ_２Ｏなどの１種または複数のエーテル（無水）溶媒中でのＬＡＨとの反応を介して、二置換コハク酸モノエステル（式１１）をジオール（式１２）に還元する。他の有用な還元剤および溶媒には、ジグリム中のＮａＢＨ_４およびＡｌＣｌ_３、ＴＨＦ中のＢ_２Ｈ_６、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮ、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）_３、ＴＨＦ中のＡｌＨ_３、ＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ−ＨならびにトルエンまたはＴＨＦ中のＲｅｄ−Ａｌが包含される。反応は通常、モル過剰の還元剤（例えば＞４当量のＬＡＨ）を使用し、ほぼ室温から還流までの範囲の温度で行われる。
【０１０５】
アルキル化においてのように、還元処理の接触スキームは収率に影響を及ぼしうる。ＬＡＨを使用する還元後の従来の（Ｆｉｅｓｅｒ）処理、後続のＨ_２Ｏ、１５％ＮａＯＨ水溶液およびＨ_２Ｏの反応混合物への連続添加は、大きな（ｋｇ）規模で行う場合には処理の困難をもたらしうる。例えば、最初の水クエンチは、大量の水素ガスの迅速な放出をもたらし、さらに、かなりの生成物（式１２）のフラクションを固体副生成物に捕捉する。多少の捕捉された生成物は、固体の洗浄および濾過により回収することができるが、プロセスは非効率的で、時間を浪費する。それというのも、洗浄液の多くは、フィルターケークを通過するよりもむしろ、その周りを流れるためである。さらに、液体を除去すると、フィルターケークは往々にして、可逆的にひび割れる。これらのひび割れは、洗浄液をフィルターケークの内部から流し、このことがさらに、回収プロセスの有効性を低下させる。
【０１０６】
実施例に示されているように、反応混合物をかなり過剰の塩基水溶液に供給するように従来の接触スキームを変更することにより、水素の発生速度が低下し、ジオール（式１２）の収率および回収が上昇するようである。反応混合物を塩基水溶液に加えるので、アルミニウムアルコキシド中間体は、塩基触媒される加水分解を受けて、所望のジオール（式１２）、さらに、溶液から沈殿する水酸化アルミニウムをもたらす。ジオールは溶液中に残るので、これを、液相をデカンテーションすることにより、沈殿物から分離することができる。さらに、反応混合物を塩基水溶液に加える速度を慎重に制御することにより、水素ガス発生の速度を緊密に調節することができる。
【０１０７】
スキームＩＩに示されているように、方法は、エステルまたはアミド部分の酸または塩基加水分解を介して、二置換コハク酸モノエステルまたはスクシンアミド酸（式１１）を二酸（式１４）またはその塩に変換するために準備されていてもよい。例えば、エステルまたはアミドをＨＣｌまたはＨ_２ＳＯ_４で、および過剰のＨ_２Ｏで処理すると、二酸が生じる。同様に、コハク酸モノエステルまたはスクシンアミド酸をＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３などの無機塩基水溶液で、任意選択の極性溶媒（例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトンまたはＡＣＮ）中で処理すると、二酸の塩基付加塩が得られ、これを酸で処理すると、遊離二酸が生じる。通常、過剰の酸または塩基を使用し、エステルおよびアミド加水分解を室温で、または還流までの温度で実施する。
【０１０８】
二置換コハク酸モノエステルまたはスクシンアミド酸（式１１）を加水分解した後に、生じた二酸（式１４）またはその塩を無水酢酸で処理すると、環式無水物（式１５）が得られる。反応は通常、ＴＨＦなどの非プロトン性極性溶媒中、ほぼ室温から還流までの範囲の温度で行うが、約５０℃から約７５℃の範囲の反応温度を使用することもできる。過剰の無水酢酸（例えば１．５当量以上）を使用して、ジエステルの完全な変換を保証することもできる。環式無水物（式１５）を還元するか、コハク酸モノエステル、スクシンアミド酸（式１１）または二酸（式１４）を還元することにより、ジオールを調製することができる。反応を典型的には、過剰の還元剤（例えばＬＡＨ）を極性非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ）中、約４０℃から還流までの範囲の温度で用いて行う。
【０１０９】
代表的な反応基質（式１４）には、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチル−コハク酸、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジプロピル−コハク酸、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−コハク酸および（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−コハク酸が包含され、それらの塩を包含する。代表的な環式無水物（式１５）には、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン、ジエチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジプロピル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジイソプロピル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンおよび（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジベンジル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンが包含され、これらの反対の鏡像異性体を包含する。
【０１１０】
環式無水物（式１５）を介してのジオール（式１２）の調製は、モノエステルまたはアミド（式１１）からジオール（式１２）への直接的な還元を上回る利点をもたらしうる。例えば、モノエステルとは逆に、環式無水物は容易に再結晶化するので、還元の前に単離することができる。環式無水物の再結晶化は、モノアルキル化副生成物および不所望のジアステレオ異性体の形成を抑制することにより、活性化ジオール（式９ａ）の下流単離の効率を改善するようである。加えて、還元剤（例えばＬＡＨ）が、不純物によって、またはカルボン酸部分によって消費されないので、結晶環式無水物のより高い純度は、還元ステップの改善された処理量をもたらすはずである。ジオール（式１２）の比較的高い純度によっても、再結晶化を介しての単離が可能になる。
【０１１１】
スキームＩＩに示されているように、ジオール（式１２）を、式１３の化合物との反応を介して活性化させる。有用なジオールには、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオール、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチル−ブタン−１，４−ジオール、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジプロピル−ブタン−１，４−ジオール、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−ブタン−１，４−ジオールおよび（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−ブタン−１，４−ジオールが包含され、これらの反対の鏡像異性体を包含する。式１３の有用な化合物には、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ、ＢｓＣｌ、ＮｓＣｌおよびＴｆＣｌなどのスルホニル化剤ならびにこれらの対応する無水物（例えば無水ｐ−トルエンスルホン酸）が包含される。
【０１１２】
式１２の化合物を、ピリジンまたはＥｔ_３Ｎおよび酢酸エチル、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＡＣＮまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒の存在下にＴｓＣｌまたはＭｓＣｌと反応させると、前記のようなジトシレートまたはジメシレート、例えば、（Ｒ，Ｒ）−１，４−ビス−（メタンスルホニルオキシ）−２，３−ジメチル−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチル−１，４−ビス−（メタンスルホニルオキシ）ブタン、（Ｒ，Ｒ）−１，４−ビス−（メタンスルホニルオキシ）−２，３−ジムプロピル−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−１，４−ビス−（メタンスルホニルオキシ）−ブタンまたは（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−１，４−ビス−（メタンスルホニルオキシ）−ブタン（これらの反対の鏡像異性体を包含する）を得ることができる。典型的には、反応を過剰（例えば２．５当量以上）のスルホニル化剤（式１３）を用いて、過剰の塩基（例えば３当量以上）を用いて、ほぼ室温以下（例えば約０℃）の温度で実施する。
【０１１３】
前記のように、活性化ジオール（式２ａ）をハライド源（式１６）と反応させると、キラル二ハロゲン化物（式２ｂ）を得ることができる。ハライド塩（例えばＬｉＢｒ、ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＬｉＣｌ、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＬｉＩ、ＮａＩ、ＫＩなど）を極性非プロトン性溶媒（例えばアセトン）中、または非極性溶媒（例えばトルエン）中、少量の水および相転位触媒（例えばｎＢｕ_４ＮＢｒ、ｎＢｕ_４ＮＣｌ、ｎＢｕ_４ＮＩなど）と共に使用して、反応を実施することができる。反応を典型的には、化学量論的に過剰のハライド塩（例えば３当量以上）を用いて、還流までの温度で実施する。
【０１１４】
本開示に記載の化合物の多くは、薬学的に許容できる塩を形成しうる。これらの塩には、酸付加塩（二酸を包含する）および塩基塩が包含される。薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸および亜リン酸などの無機酸に由来する非毒性の塩、さらに、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する非毒性の塩が包含される。したがってこのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩が包含される。
【０１１５】
薬学的に許容できる塩基塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオン、さらにアミンを包含する塩基に由来する非毒性塩が包含される。適切な金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ^＋）、カリウムカチオン（Ｋ^＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ^２＋）およびカルシウムカチオン（Ｃａ^２＋）が包含される。適切なアミンの例には、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインが包含される。有用な酸付加塩および塩基塩の検討に関しては、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１〜１９（１９７７年）参照、さらにＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ（２００２年）参照。
【０１１６】
化合物の遊離塩基（または遊離酸）を十分な量の所望の酸（または塩基）と接触させて、非毒性の塩を製造することにより、酸付加塩（または塩基塩）を調製することができる。次いで、溶液から沈殿する場合には濾過により、または蒸発により、塩を回収して、塩を単離することができる。さらに、酸付加塩を塩基と（または塩基塩を酸と）接触させることにより、遊離塩基（または遊離酸）を再生することもできる。化合物の遊離塩基、遊離酸または両性イオンのいくつかの物理的特性（例えば可溶性、結晶構造、吸湿性）は、その酸または塩基付加塩とは異なることがある。しかしながら通常は、化合物の遊離酸、遊離塩基または両性イオンに対する言及は、その酸および塩基付加塩を包含する。
【０１１７】
開示および請求されている化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で、さらに塩以外の他のタイプの複合体としても存在しうる。有用な複合体には、包接化合物または化合物−ホスト包接複合体が包含され、ここで、化合物およびホストは、化学量論的または非化学量論的量で存在する。有用な複合体はさらに、２種以上の有機、無機または有機および無機成分を化学量論的または非化学量論的量で含有してもよい。生じる複合体は、電離しているか、部分的に電離しているか、非電離であってよい。このような複合体の総説に関しては、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、ＪＰｈａｒｍＳｃｉ．６４（８）：１２６９〜１２８８（１９７５年）参照。薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶溶媒が同位体置換されている、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯである水和物および溶媒和物も包含する。通常、この開示では、化合物の非溶媒和形態に関する言及は、化合物の対応する溶媒和形態または水和形態も包含する。
【０１１８】
本出願に開示されている化合物のうちの数種は、不斉炭素、イオウまたはリン原子（立体由来中心）を含有することがあるので、光学的に活性な立体異性体（即ち鏡像異性体対の一方の鏡像異性体）として存在しうる。化合物のうちの数種はさらに、アルケニルまたは環式基を含有することがあるので、シス／トランスまたは（Ｚ／Ｅ）立体異性体（ジアステレオ異性体）が可能になる。さらに他の化合物は、２個以上の立体由来中心を含有することがあるので、それぞれが光学活性でありうる（即ち、鏡像異性体対の一方の鏡像異性体を含む）ジアステレオ異性体が可能になる。最後に、化合物のうちの数種は、ケトまたはオキシム基を含有することもあるので、互変異性が生じることもある。このような場合、本開示の範囲は、すべての互変異性体およびすべての立体異性体を包含し、これには、純粋であるか、実質的に純粋であるか、混合物であるかにかかわらず、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびＺ／Ｅ異性体を包含する。
【０１１９】
本明細書に開示されている任意の化合物の所望の鏡像異性体を、従来の分割、キラルクロマトグラフィーまたは再結晶化を介してさらに富化することもできる。例えば、鏡像異性体の混合物を鏡像異性的に純粋な化合物（例えば酸または塩基）と反応させると、それぞれが単一の鏡像異性体から構成されるジアステレオ異性体対を得ることができ、これらを、分別再結晶またはクロマトグラフィーを介して分離する。続いて、所望の鏡像異性体を、適切なジアステレオ異性体から再生することができる。加えて、鏡像異性体を十分な量で利用することができる場合には、所望の鏡像異性体を適切な溶媒中で再結晶化することにより、さらに富化することができる（例えば典型的には、ｅｅ約８５％以上、場合によってはｅｅ約９０％以上）。
【０１２０】
開示されている化合物はさらに、少なくとも１個の原子が、同じ原子数を有するが、自然に通常存在する原子質量とは異なる原子質量を有する原子に置換されているすべての薬学的に許容できる同位体バリエーションを包含する。開示されている化合物中に含まれるために適している同位体の例には、^２Ｈおよび^３Ｈなどの水素の同位体、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの炭素の同位体、^１５Ｎなどの窒素の同位体、^１７Ｏおよび^１８Ｏなどの酸素の同位体、^３１Ｐおよび^３２Ｐなどのリンの同位体、^３５Ｓなどのイオウの同位体、^１８Ｆなどのフッ素の同位体、^３６Ｃｌなどの塩素の同位体が含まれる。同位体バリエーション（例えばジュウテリウム、^２Ｈ）の使用は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらしうる。加えて、開示されている化合物のある種の同位体バリエーションは、放射性同位体（例えばトリチウム、^３Ｈまたは^１４Ｃ）を含んでもよく、これは、薬物および／または基質組織分布研究で有用でありうる。
【実施例】
【０１２１】
次の実施例は、例示的かつ非限定的であることが意図されており、本発明の具体的な実施例を表している。
【０１２２】
（実施例１）
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルの調製
（Ｒ）−２−メチルコハク酸４−メチルエステル（２４．５１０５ｇ、０．１６７７ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を濾過して、白色の固体（２６．３ｍｇ、水に可溶性、ＣＨ_２Ｃｌ_２に不溶性）を除去し、ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１．０Ｍ、３６０ｍＬ、０．３６０ｍｏｌ、２．１５当量）の−３０℃溶液に、温度が−２５℃未満に維持される速度で加えた（１．５時間）。混合物を−１０℃に加温し、１時間攪拌し、−３０℃に再び冷却し、ヨウ化メチル（２５．１２ｇ、０．１７７０ｍｏｌ、１．０６当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液で、温度が−２５℃を超えないような速度で処理した（１．５時間）。混合物を−２５℃で２時間攪拌し、次いで室温に加温し、１５．５時間攪拌し、０℃に冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｇ、０．４６７ｍｏｌ、２．７９当量）のＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）溶液で、温度が約０℃を超えないような速度で、慎重にクエンチした（１４℃までの短いエクスカーションは除く。最初の２ｍＬを３０分にわたって加え、残りを１時間にわたって加える）。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、固体を溶かし、層を分離した。有機層をＥｔ_３Ｎ（２．４ｍＬ）で処理して、残りのヨウ化メチルをクエンチし、廃棄した。水性層を６ＮのＨＣｌでｐＨ１．９２まで酸性化し、ＭＴＢＥ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。水性層（約ｐＨ３）を廃棄した。有機抽出物を合わせ、真空濃縮して、^１３Ｃ−ＮＭＲおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより前記表題化合物と識別される暗コハク色のオイルにした。ａｎｔｉ／ｓｙｎ／モノメチルの比は、ＧＣにより８８．５：７．８：３．７であると決定された。重量：２８．０１ｇ；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１８０．９７（ｓ）；１７５．６７（ｓ）；５１．８０（ｑ）；４１．３６（ｄ）；４１．２３（ｄ）；１３．５０（ｑ）；１３．４０（ｑ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）；３．６９（３Ｈ，ｓ）；２．８４（２Ｈ，重複した多重線）；１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）；１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０１２３】
（実施例２）
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオールの調製
実施例１からの暗コハク色のオイル（２７．８２ｇ）をＴＨＦ（１３７ｍＬ、不溶物を除去するために濾過、５７．１ｍｇ）で希釈し、０℃のＬＡＨ（１６．４８ｇ、０．４３４３ｍｏｌ、２．６１当量）のＴＨＦ（４３４ｍＬ）懸濁液に４０分にわたって加えた。混合物を５℃で１時間、次いで３０℃で１７．５時間攪拌し、次いで、０℃に冷却した。Ｈ_２Ｏ（１６．５ｇ、０．９１６ｍｏｌ、５．５０当量）を７０分にわたって、続いて、１５％ＮａＯＨ水溶液（１６．５ｍＬ）を１０分にわたって、続いてＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を１０分にわたって加えることにより、混合物を慎重にクエンチした。３種の溶液をすべて、内部温度が５℃から１５℃に維持される速度で加えた。オフホワイト色のスラリーを濾過し（粗いフリット、ゆっくりとした濾過）、ＴＨＦ（１６５ｍＬ）ですすいだ。濾液をオイルに濃縮した。水を共沸により除去するために、オイルをトルエン（１３５ｍＬ）で希釈し、蒸留して、^１３Ｃ−ＮＭＲおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより前記表題化合物と識別される淡褐色のオイルにした。ｄｌ：メソ：モノメチルの比は、ＧＣにより９２．６５：５．９１：１．４３であると決定された。重量：１７．１６ｇ（０．１４５２ｍｏｌ、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステルから全体で８７．２％；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６５．５６（ｔ）；３７．１８（ｄ）；１３．１３（ｑ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．７２（２Ｈ，多重線）；３．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．５Ｈｚ）；３．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．４Ｈｚ）；４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１２４】
（実施例３）
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタンの調製
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオール（１５．７５ｇ、０．１３３３ｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（６３．５３ｇ、０．３３３２ｍｏｌ、２．５０当量）のＡＣＮ（１６９ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、そのままのＥｔ_３Ｎ（５６ｍＬ、４０．６６ｇ、０．４０１８ｍｏｌ、３．０１当量）で、温度が５℃を上回らない速度で処理した（３５分）。混合物を０℃で２時間、次いで室温で１９時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０３ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性フラクションをＥｔＯＡｃ（２×９２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ_２Ｏ（１１５ｍＬ）で、次いで１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０３ｍＬ）および２５％ＮａＣｌ水溶液８０ｍＬで洗浄し、オフホワイト色／黄色の固体に濃縮した。固体をＭＴＢＥ（３４５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２７ｇ）に６０℃で溶かし、７時間にわたって０℃に冷却し、０℃で１６時間攪拌し、濾過した。ケークを０℃のＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ_２流により乾燥させると、^１３Ｃ−ＮＭＲおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより前記表題化合物として識別される白色の固体が得られた。ｄｌ：メソ：モノメチルの比は、ＨＰＬＣにより９６．７２：１．７９：１．４９であると決定された。重量：３８．２０ｇ（０．８９５６ｍｏｌ、６７．２％）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４４．９１（ｓ）；１３２．７１（ｓ）；１２９．９０（ｄ）；１２７．８２（ｄ）；７２．５９（ｔ）；３２．９７（ｄ）；２１．６２（ｑ）；１１．２０（ｑ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．７５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．９７（２Ｈ，多重線）；２．４７（６Ｈ，ｓ）；３．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；７．３６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．７７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０１２５】
（実施例４）
（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンの調製
−２２℃の（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステル（１３３．５ｋｇ、９１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｋｇ）溶液を、−３４℃のＴＨＦ（１１９０Ｌ）中のＬＨＭＤＳ（３２２．６ｋｇ、１９２８ｍｏｌ、２．１１当量）に１．５時間にわたって加えたが、この間、反応混合物を−３４℃から−２６℃に維持した。基質をＴＨＦ（１０ｋｇ）ですすいだ。溶液を−２６℃から−３０℃で１時間攪拌し、次いで、１．５時間にわたって１２℃に加温した。混合物を−１２℃から−１０℃で５分間攪拌し、次いで、７．８時間にわたって−３４℃に冷却した。−２１℃のＭｅＩ（１４０ｋｇ、９８６ｍｏｌ、１．０８当量）のＴＨＦ（１５３Ｌ）溶液を、ジアニオン溶液に５時間にわたって加えたが、この間、−３４℃から−２７℃を維持し、ＴＨＦ（４５Ｌ）ですすいだ。混合物を−２７℃から−２９℃に４時間攪拌し、１．５時間にわたって２０℃に加温し、２０℃から２１℃で１２時間攪拌し、５℃に冷却した。ＮＨ_４Ｃｌ（１３６ｋｇ、２５４３ｍｏｌ、２．７９当量）の水（４００Ｌ）溶液を７．３時間にわたって加えたが、その間、混合物の温度を５℃から２５℃に維持した。水（５４０Ｌ）を加え、上部相を廃棄した。下部水性相に、水（２４０Ｌ）を加え、続いて、ｐＨを、ＨＣｌ（３００ｋｇ、３５重量％、２８８０ｍｏｌ、３．１６当量）で１に調節したが、この間、反応混合物の温度を４℃から１１℃に維持した。水（１０Ｌ）ですすいだ後に、生成物をＭＴＢＥ（４×３０４ｋｇ）で抽出し、濃縮すると、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルがオイル（１６７ｋｇ、内部標準ＧＣにより７８．６重量％、収率８９．７％、シス６．４面積％、デス−メチル０．４％、トリメチル３．３％）として得られた。
【０１２６】
粗製（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステル（３５０．８１ｇ、７８．６重量％、１．７２ｍｏｌ）の試料を、水（５００ｍＬ）と混合して、二相混合物を得た。この混合物に、ＮａＯＨ（５０重量％、３５１．４５ｇ、４．３９ｍｏｌ、２．５５当量）を加えたが、この間、混合物の温度を４５℃以下に維持した。混合物を４５℃で１０分間攪拌し、次いで、ｐＨを、ＨＣｌ（４３８ｇ、３７．５重量％、４．５０ｍｏｌ、２．６２当量）で１０．４から０．５に調節したが、その間、混合物の温度を３０℃以下に維持した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、粘稠なスラリー（正味重量４１２ｇ）に濃縮した。無水酢酸（２５０ｍＬ、２．６４５ｍｏｌ、１．５４当量）を加え、混合物を１０９℃に加温した。ＮＭＲは、環式無水物への完全な変換を示し、後続の実験は、環化反応が７５℃で迅速であることを示した。溶液を５０℃に冷却し、シーディングして、スラリーを得た。ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１ｌ）を加え、スラリーを−８℃に冷却した。沈殿物を、真空濾過により集め、分枝鎖オクタンで洗浄し、窒素流中で乾燥させて、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンが白色の固体（１９６．９１ｇ、８９．４％、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステルから８０．２％）として得られた。融点１０３．５〜１０５．４℃、［α］^２５_Ｄ＝１０３．０７°（ジオキサン、ｃ＝１．００）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２．９８（八重線，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７３、４２．１２、１７４．５７；ＭＳ（ＥＩＣＩ）ｍ／ｚ（相対強度）１２７［（Ｍ−Ｈ）⁻，１００］；元素分析Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_３の計算値：Ｃ，５６．２５；Ｈ，６．２９；Ｎ，０．００；実測値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，６．２５；Ｎ，＜０．０５；（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルへのメタノリシスは、ＧＣにより１．３％のシス異性体および＜０．１％の何らかの他の関連不純物を示した。
【０１２７】
（実施例５）
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオールの調製
４５℃の（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（４０．０４ｇ、３１２．５２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（４４０ｍＬ）およびＴＨＦ（５８ｍＬ）溶液に、ＬＡＨのＴＨＦ溶液（１７５ｍＬ、２．４Ｍ、４２０ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して０．５時間にわたって滴加したが、この間、反応混合物を４５℃から５４℃（還流）の温度に維持し、続いて、ＴＨＦですすいだ（１０ｍＬ）。ＬＡＨ添加の初めの１５０ｍＬでは、混合物は、攪拌可能なスラリーであるが、添加の終了時には、溶液になった。強く、やや遅い発熱が、添加の初めの１５０ｍＬで存在し、続いて、最後の２５ｍＬでは非常に弱い吸熱が存在した。生じた溶液を、ＮａＯＨ（５０％、１．３８ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、０．０５５当量）、水（５５ｍＬ）およびＴＨＦ（２７５ｍＬ）の−７℃二相混合物に４０分にわたってカニューレ添加したが、この間、反応混合物を１３℃以下の温度に維持した。残りの溶液をＴＨＦ（４０ｍＬ）ですすぎ、生じたスラリーを１時間にわたって５５℃に加温し、５５℃で２時間攪拌した。沈殿物を真空濾過により５５℃で除去し（濾過時間４分）、ＭＴＢＥ（３３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２８ｍＬ）の５５℃混合物で２回洗浄した（各洗浄で濾過１５分）。合わせた濾液をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、透明にし、真空濃縮して軽いオイル（４７．４３ｇ）にした。分枝鎖オクタン（１００ｇ）を加え、二相混合物を２０℃でシーディングすると、５分間攪拌した後にスラリーが得られた。分枝鎖オクタン（２００ｇ）を加え、混合物を３℃に冷却した。真空濾過により、沈殿物を集め、分枝鎖オクタンで洗浄し、窒素流中で乾燥させると、前記表題化合物が白色の固体（３４．２４ｇ、９２．７％）として得られた。ｍｐ４２．５〜４４．５℃、［α］^２５_Ｄ＝１０３．０７°（ジエチルエーテル、ｃ＝１．００）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．２１、３７．２５、６５．５３；ＭＳ（ＥＩＣＩ）ｍ／ｚ（相対強度）１１７［（Ｍ−Ｈ）⁻，１００］；元素分析Ｃ_６Ｈ_１４Ｏ_２の計算値：Ｃ，６０．９８；Ｈ，１１．９４；Ｎ，０．００；実測値：Ｃ，６０．９１；Ｈ，１２．２７；Ｎ，＜０．０５。
【０１２８】
（実施例６）
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタンの調製
−１０℃の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２０．２５５ｇ、１０６．２４ｍｍｏｌ、２．５２当量）のＡＣＮ（７５ｍＬ）スラリーに、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオール（４．９８２ｇ、４２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ_３Ｎ（１７．７ｍＬ、１２７．０ｍｍｏｌ、３．０１当量）を１分にわたって加えたが、その間、反応混合物を０℃以下の温度に維持した。スラリーを０℃から５℃で３．５時間攪拌し、２０℃に加温した。水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を順次加え、相を２９℃で分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機フラクションをＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮して、オイル２２．５６ｇにした。トルエン（１００ｍＬ）を加えて、溶液を得た。分枝鎖オクタン（５０ｍＬ）を加えた後に、生成物を１０分にわたって結晶化させた。分枝鎖オクタン（１５０ｍＬ）を加え、真空濾過により、沈殿物を集めた。固体を分枝鎖オクタンで洗浄し、窒素流中で乾燥させると、前記表題化合物が白色の固体（１５．５６３ｇ、８６．５％）として得られた；融点８３．１〜８３．６℃、［α］^２５_Ｄ＝−５．５５（酢酸エチル、ｃ＝１００）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１１．２０、２１．６４、３２．９６、７２．５１、１２７．８４、１２９．９０、１３２．７０、１４４．９０；ＭＳ（ＴＳＰ）ｍ／ｚ（相対強度）４２７［（Ｍ＋Ｈ）^＋，２０］、４４４［（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）^＋，１００］；元素分析Ｃ_２０Ｈ_２６Ｏ_６Ｓ_２の計算値：Ｃ，５６．３２；Ｈ，６．１４；Ｎ，０．００；実測値：Ｃ，５６．２５；Ｈ，６．００；Ｎ，０．０５；ＨＰＬＣ：（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン、９９．６面積％；（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン、０．０８面積％；（Ｒ）−２−メチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン、０．０８面積％。
【０１２９】
（実施例７）
（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンの調製
−３０℃のＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（２４．４重量％、５１８．５ｇ、７５６．１ｍｍｏｌ、２．１２当量）に、ＴＨＦ（５２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルコハク酸４−メチルエステル（５２．１２７ｇ、３５６．６９ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって加えたが、この間、反応混合物温度を−２９℃に維持した。基質をＴＨＦ（６ｍＬ）ですすいだ。混合物を−２９℃で２５分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（５３．３２ｇ、３７５．６５ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＴＨＦ（１０５ｍＬ）溶液を０．５時間にわたって加えたが、この間、反応混合物を−３０℃に維持した。ＭｅＩをＴＨＦ（１５ｍＬ）ですすいだ。混合物を−３０℃で２時間攪拌し、０℃に加温し、１時間攪拌した。ＧＣは、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステル７８．８面積％、（Ｒ）−２−メチルコハク酸４−メチルエステル１５．０面積％およびメソ異性体（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジメチル−コハク酸６．２面積％の混合物を示した。
【０１３０】
ＮａＯＨ（５０．０％、５７．０ｇ、７１３ｍｍｏｌ、２．００当量）および水（２００ｍＬ）の混合物を１０分にわたって加えたが、この間、反応混合物の温度を０℃に維持した。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、亜硫酸水素ナトリウム（ＳＯ_２６６．６％、１．６８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、０．０４９当量）を加えた。ｐＨをＨＣｌ（３７．５重量％、２０８．６ｇ、２．１４５ｍｏｌ、３．０１当量）で１０．６７から０．１１に調節したが、この間、反応混合物の温度を２５℃以下に維持した。相を分離し、トルエン（２００ｍＬ）を、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を有機層に加えた。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮して、物質９０．９１ｇにした。トルエン（１５０ｍＬ）を加え、スラリーを７５℃に加温すると、溶液が得られた。無水酢酸（４４．６７ｇ、４３７．６ｍｍｏｌ、１．２３当量）を５分にわたって加え、混合物を７５℃で０．５時間攪拌すると、この時点で、ＮＭＲは完全な変換を示した。溶液を３０℃に冷却し、分枝鎖オクタン（２００ｍＬ）およびｔ−アミルアルコール（２００ｍＬ）を加えた。シーディングの後に、生成物を結晶化させ、分枝鎖オクタン（２００ｍＬ）を加えた。スラリーを−８℃に冷却し、真空濾過により、沈殿物を集め、分枝鎖オクタンで洗浄し、窒素流中で乾燥させると、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸がベージュ色の固体（２９．３８ｇ、６４．３％）として得られた；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２．９８（八重線，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７３、４２．１２、１７４．５８；^１３ＣＮＭＲは、９３．７％の（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸、２．９％のメソ−異性体（１０．７５、３８．１４ｐｐｍ）および３．５％のデス−メチル（１４．７４、３５．３３、３５．７４ｐｐｍ）を示した。
【０１３１】
（実施例８）
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチルコハク酸モノメチルエステルの調製
（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（４０．０６ｇ、３１２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液を６５℃で６時間還流させた。生じた溶液を真空濃縮すると、前記表題化合物が淡ベージュ色のオイル（４９．８０ｇ、９９．４％）として得られた；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、１０．６１（ｂｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．４１、１３．５２、４１．２０、４１．３８、５１．９２、１７５．５９、１８１．４３；ＭＳ（ＥＩＣＩ）ｍ／ｚ（相対強度）１５９［（Ｍ−Ｈ）⁻，１００］；元素分析Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_４の計算値：Ｃ，５２．４９；Ｈ，７．５５；Ｎ，０．００；実測値：Ｃ，５２．２０；Ｈ，７．７６；Ｎ，＜０．０５。
【０１３２】
（実施例９）
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチルコハク酸の調製
粗製（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチルコハク酸モノメチルエステル（３．２１７７ｇ、２０．０９ｍｍｏｌＧＣ：８５．９面積％、６．１面積％のシス異性体、１．８％面積％のデスメチル不純物、３．３面積％のトリメチル不純物）および水（１１ｍＬ）の二相混合物に、５０重量％ＮａＯＨ水溶液（４．０８ｇ、５０．９４ｍｍｏｌ、２．５４当量）を加えたが、その間、反応混合物の温度を２５℃以下に維持した。生じた溶液を２０℃で３９分間攪拌し、次いで、ＨＣｌ（３７．５重量％、５．３６ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ、次いで２×１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、乾燥まで濃縮した。粗製の固体をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、分枝鎖オクタン（３０ｍＬ）を加えた。溶液を全体体積２０ｍＬまで真空濃縮し、冷却すると、スラリーが得られた。分枝鎖オクタン（１０ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。沈殿物を真空濾過により集め、分枝鎖オクタンで洗浄し、窒素流中で乾燥させると、前記表題化合物が白色の固体（１．４５９２ｇ、４９．７％）として得られた；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４０、４０．９６、１７６．３８；^１３Ｃ−ＮＭＲは、１．６％のメソ異性体（１４．７７ｐｐｍ、４１．８７ｐｐｍ）を示した。
【０１３３】
（実施例１０〜２１）
表面下添加を介しての（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルの調製
ＬＨＭＤＳ（１３００ｋｇ、２４．９重量％。１．９３ｋｇ−ｍｏｌ、２．１当量）のＴＨＦ溶液をタンクに充填し、−３０℃に冷却した。（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステル（１３３ｋｇ、０．９１ｋｇ−ｍｏｌ、１当量）を、等体積のＴＨＦと混合し、その出口が、容器攪拌機の先端から約０．３ｍであるように反応器に取り付けられている浸漬管を使用して、リチウム試薬に対して表面下で加えた。基質を加えている間、反応混合物の温度を−２５℃以下に維持した。生じた混合物を攪拌し、−１０℃に加温し、次いで−３０℃に冷却した。ＭｅＩ（１３６ｋｇ、０．９６ｋｇ−ｍｏｌ、１．０５当量）を２体積のＴＨＦと混合し、反応混合物に対して表面下で供給したが、その間、反応混合物の温度を−２５℃以下に維持した。温度を８時間にわたって室温に調節した。ＮＨ_４Ｃｌ（１３６ｋｇ）を水（４００Ｌ）に溶かし、反応器容器に徐々に供給して、反応をクエンチした。さらなる水（５５０Ｌ）を攪拌しながら加え、次いで、攪拌機を止めて、相を分離した。有機相を廃棄した。水性相を３７％ＨＣｌ（３００ｋｇ）および水（２５０Ｌ）の混合物で酸性化して、ＭＴＢＥ（４×４００Ｌ）で抽出した。ＭＴＢＥ相を合わせ、蒸留すると、前記表題化合物がオイルとして得られた。
【０１３４】
表４は、表面下反応成分添加を使用しての所望のａｎｔｉ−ジアステレオ異性体（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルおよび不所望のｓｙｎ−ジアステレオ異性体（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジメチルコハク酸モノメチルエステルの収率を示している。比較のために、表４は、先行する段落に記載されているプロセスと類似しているプロセスを使用するが、表面上添加を介して反応成分を加える２種のジアステレオ異性体の収率も示している。
【０１３５】
【表４】

【０１３６】
（実施例２２〜２８）
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオールの調製
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステル（１５０ｋｇ、９３６ｍｏｌ）をＴＨＦ（２６０Ｌ）およびＭＴＢＥ（１５００Ｌ）で希釈し、６０℃に加熱した。１０％ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中５３０ｋｇ、１．３３ｋｇ−ｍｏｌ）をこの溶液に供給すると、軽いアルミニウムアルコキシド中間体を含有するスラリーが生じた。反応により生じる熱を、溶媒沸騰および凝縮により除去した。第２のタンクに、ＴＨＦ（約９７０Ｌ）、水（２２０Ｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（５ｋｇ）を充填し、約５０℃に加熱した。アルミニウムアルコキシドスラリーを、ＴＨＦ、水およびＮａＯＨを含有するタンクに制御して供給した。次いで、攪拌機を止め、水酸化アルミニウムを１０分から１５分間沈降させ、生成物をデカンテーションにより除去した。固体をＭＴＢＥ（３×６００Ｌ）で洗浄して、追加の生成物を抽出した。有機液体を集め、蒸留すると、前記表題化合物が得られた。
【０１３７】
表５は、先行する段落に記載された処理（即ち、過剰の塩基の添加、実施例２２〜２６）を使用する（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルのＬＡＨ還元を介しての（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオールの収率を示している。比較のために、表５は、Ｆｉｅｓｅｒ処理（Ｈ_２Ｏ、１５％ＮａＯＨ水溶液およびＨ_２Ｏの連続添加、続いてＬＡＨ還元）を使用する（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオールの収率も示している。
【０１３８】
【表５】

【０１３９】
（実施例２９）
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタンの調製
反応器容器に塩化ｐ−トルエンスルホニル（４００ｋｇ、２．１４ｋｇ−ｍｏｌ、２．５当量）を無水充填した。アセトニトリル（１０００Ｌ）を続いて加え、生じたスラリーを０℃に冷却した。（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオール（１００ｋｇ、０．８５ｋｇ−ｍｏｌ、１当量）を反応器に加えた。続いて、Ｅｔ_３Ｎ（２６０ｋｇ、２．５ｋｇ−ｍｏｌ、３当量）を、反応器温度を５℃以下に維持する速度で反応器に供給した。ＥｔＯＡｃ（６６０Ｌ）および水（６４０Ｌ）を攪拌しながら加えて、反応をクエンチした。攪拌を止めて、有機相および水性相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（５６０Ｌ）で洗浄し、生じた有機相を、反応クエンチからの有機相と合わせた。合わせた有機相を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（７２０ｋｇ）および２５％ＮａＣｌ水溶液（６７０ｋｇ）で順次洗浄した。ＥｔＯＡｃを大気圧で留去すると、約４００Ｌの液体体積が得られ、これに、ＭＴＢＥ（１１００Ｌ）およびＥｔＯＨ（１７０ｋｇ）を加えた。混合物を還流に加熱し、続いて、約２０℃に冷却して、粗製生成物を結晶化させ、これを、濾過により集めた。粗製生成物をＭＴＢＥ（２２００Ｌ）に分散させ、混合物を還流まで加熱して、固体を溶解させた。溶解の後に、水（２００Ｌ）を攪拌しながら加え、相を分離した。水性相を廃棄した。ＥｔＯＨ（１５０ｋｇ）を有機相に加え、混合物を２０℃に冷却して、前記表題化合物を結晶化させ、これを濾過により集めた。
【０１４０】
（実施例３０）
ＬＨＭＤＳによる（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタンの分解
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン（２６９ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液をＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．３５Ｍの溶液１．０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、２．１４当量）で処理し、１７℃で６．５時間攪拌したが、この時点で、定量ＨＰＬＣ分析によると、元々のジトシレートの５５．５％が残っていた。
【０１４１】
（実施例３１）
メチル３−シアノプロパンイミデートクロリドの調製
スクシノニトリル（１２．１２４ｇ、０．１５１４ｍｏｌ）を、最小体積の温ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。その間に、ＭｅＯＨ（６．２ｍＬ、４．９０ｇ、０．１５３ｍｏｌ、１．０１当量）を、ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ溶液（２Ｍの溶液７６ｍＬ、０．１５２ｍｏｌ、１．００当量）に１０℃で加えた。スクシノニトリル溶液を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液に３分にわたって加えた。次いで、さらなるＨＣｌ溶液を加えた（１５ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ、０．２０当量）。約１０分の後に、固体が沈殿し始めた。さらなる１５分の後に、スラリーが粘稠性になった。混合物を１０℃で２６時間攪拌し、次いで、Ｅｔ_２Ｏ（蒸発を補償するために３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。ケークをＥｔ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ_２流により乾燥させて、白色の結晶固体としての前記表題化合物（１７．１９６ｇ、７６．４化学％）にした。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１７１．２８（ｓ）；１２０．４７（ｓ）；５１．８３（ｑ）；２９．０５（ｔ）；１２．４６（ｔ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．３５（３Ｈ，ｓ）。
【０１４２】
（実施例３２）
３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパンニトリルの調製
メチル３−シアノプロパンイミデートクロリド（１５．２９ｇ、０．１０２９ｍｏｌ）および２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（１２．３６３ｇ、０．１０２９ｍｏｌ、１．００当量）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液を４０℃で１３．５時間攪拌し、次いで、不溶性物質を濾別した。濾液を、より小さい規模の実験（イミデート０．００３５ｍｏｌから）からの濾液と合わせた。合わせた濾液を濃縮して白色の半固体残渣にし、これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（約１５ｍＬ）に溶かし、シリカゲルパッド（４０ｇ）に施与し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１０％を５００ｍＬ、続いて２０％を５００ｍＬ）で溶離した。濾液を濃縮して粘稠性のスラリーにし、ヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、再濃縮し（２回）、次いで、濾過した。ケークをヘプタン（３×８ｍＬ）で洗浄し、Ｎ_２流により乾燥させると、前記表題化合物が白色の結晶固体（９．４１７ｇ、４８．３化学％）として得られた。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１９．６２（ｓ）；１０７．３２（ｓ）；７２．７４（ｔ）；３２．３５（ｔ）；３０．３２（ｓ）；１４．３１（ｑ）；１１．７８（ｔ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８１（３Ｈ，ｓ）；２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；３．８９（６Ｈ，ｓ）。
【０１４３】
（実施例３３）
３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパンニトリル
刊行された手順に従った。Ｓ．ＭＭｃＥｌｖａｉｎ＆Ｊ．Ｐ．Ｓｃｈｏｅｄｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１：４０（１９４９年）参照。スクシノニトリル（１０７．５３ｇ、１．３４２６ｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）溶液をＥｔ_２Ｏ（９３０ｍＬ）で処理した。二相混合物をＭｅＯＨ（４３．４ｇ、１．３５４６ｍｏｌ、１．０１当量）で処理し、８℃に冷却した。生じた１相溶液を７℃に冷却し、温度が８℃未満に維持されるような速度で、ガス分散管を介して、無水ＨＣｌ（５８ｇ、１．５９ｍｏｌ、１．１８当量）を溶液に散布する（添加は発熱性である）。混合物を８℃で一晩攪拌し、次いで濾過した。ケークをＥｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、窒素流により乾燥させた。ケークは、^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯ_２Ｄ）によりメチル３−シアノプロパンイミデートクロリド（１０３．３ｇ、０．６９５２ｍｏｌ、５１．８Ｍ％、純度＞９５％）と識別された。イミデート（１．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（２．４ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、２．９７当量）およびＢＨＴ（２４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、０．０１６当量）の無水ＴＨＦ（１０．５ｍＬ）懸濁液を４０℃で１７時間攪拌し、次いで、不溶性物質を濾別した。前記表題化合物の収率は、ＧＣによる濾液の定量分析により８０．５Ｍ％であると決定された。
【０１４４】
（実施例３４）
（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチルブタンの調製
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン（５．３７５ｇ、０．０１２６０ｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（３．２８３９ｇ、０．０３７８２ｍｏｌ、３．００当量）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物を還流に加熱した。１８時間後に、ＴＬＣ（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、チャー：ＰＭＡ、Ｒ_ｆ［ジトシレート］＝０．３１、Ｒ_ｆ［ジブロミド］＝０．７６）によると、前記表題化合物の変換が完了した。不溶性固体（トシル酸リチウム）を、セライトの小さいパッドで濾別し、トルエン（４×５ｍＬ）ですすいだ。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３９．１９（ｔ）；３７．０２（ｄ）；１４．４１（ｑ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；２．０５（２Ｈ，多重線）；３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．０Ｈｚ）；３．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ）。
【０１４５】
（実施例３５）
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロペンタンカルボニトリルの調製
（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチルブタンを含有する濾液に、３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパンニトリル（３．００１７ｇ、０．０１６３８ｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。次いで、混合物を室温で２時間にわたって、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ_３）_２のＴＨＦ溶液（１．２８Ｍの溶液３４ｍＬ、０．０４３５ｍｏｌ、３．４５当量）で滴加処理した。３０分後に、ＧＣおよびＬＣ分析により、未反応の二臭化物（ＧＣにより２５．４化学％、ＬＣにより３２．９化学％）および未反応のシアノオルトエステル（０．０９０当量）が、生成物（４６．５化学％）と共に示された。さらなるシアノオルトエステル（１．１５１ｇ、０．００６２８ｍｏｌ、０．５０当量）を加え、混合物をさらに１６時間攪拌したが、この時点で、ＧＣによると反応は完了したので（二臭化物３．４化学％およびシアノオルトエステル１０．２化学％）、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。上部有機相を分離し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮すると、前記表題化合物がオレンジ−茶色の結晶固体（５．７５３２ｇ、収率９４．７化学％、ＥＳＴＤＧＣ、ジトシレートから全体で）が得られた。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１２６．２４（ｓ）；１０７．６８（ｓ）；７２．６０（ｔ）；４８．４６（ｔ）；４７．２５（ｔ）；４５．３０（ｔ）；４１．５２（ｄ）；４０．５５（ｄ）；３６．７２（ｓ）；３０．４０（ｓ）；１８．４９（ｑ）；１７．４２（ｑ）；１４．５０（ｑ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．２〜２．３（８Ｈ，多重線）；３．８０（６Ｈ，ｓ）。
【０１４６】
（実施例３６）
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロペンタンカルボニトリルの調製
２１℃の（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン（２１４．４ｍｇ、０．５０２６ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパンニトリル（２３９．９ｍｇ、１．３０９４ｍｍｏｌ、２．６１当量）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液をＬｉＮ（ＳｉＭｅ_３）_２のＴＨＦ溶液（１．２８Ｍの溶液２．５０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ、６．３７当量）で２時間にわたって滴加処理し、室温で６２時間攪拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間攪拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を、アセトニトリルを用いてメスフラスコ中で１００．０ｍＬまでにした。ＧＣおよびＬＣによる定量分析により、前記表題化合物の不在が示された。
【０１４７】
（実施例３７）
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸２，２−ジメトキシプロピルの調製
粗製（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロペンタンカルボニトリル（２．５１３１ｇ、ジトシレート５．５０４４ｍｍｏｌに由来）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に溶かし、６ＮのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で処理した。二相混合物を室温で３０分間攪拌したが、この時点で、ＴＬＣによると、反応成分（Ｒ_ｆ＝８８）の前記表題化合物（Ｒ_ｆ＝０．７２）への加水分解は完了した。混合物を分離漏斗に移した。他の分離漏斗に、水（２５ｍＬ）を加えた。第１分離漏斗中の有機相を、第２分離漏斗に移し、混合物を振盪し、ＣＨ_２Ｃｌ_２相を除去した。次いで、２個の分離漏斗中の水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で順次抽出した（４×２５ｍＬ）。抽出物を合わせ、淡褐色のオイルまで濃縮し、これを、放置して結晶化させると、前記表題化合物がオフホワイト色の固体として純粋な形態（１．４１７７ｇ、５．００３ｍｍｏｌ、ジトシレートから全体で９０．９化学％）で得られた。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７０．０２（ｓ）；１２５．３５（ｓ）；６７．２８（ｔ）；６６．９７（ｔ）；４７．４７（ｔ）；４６．２３（ｔ）；４３．９１（ｔ）；４１．８３（ｄ）；４０．６８（ｄ）；４０．３９（ｓ）；３６．９６（ｓ）；１７．８９（ｑ）；１７．１９（ｑ）；１６．８０（ｑ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８（３Ｈ，ｓ）；１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１．３〜２．７（８Ｈ，多重線）；３．６１（４Ｈ，ｓ）；３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．２４（２Ｈ，ｓ）。
【０１４８】
（実施例３８）
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸カリウム塩の調製
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸２，２−ジメトキシプロピル（１．００３４ｇ、３．５４１ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（純度約８７．３％の物質２４７．７ｍｇ、２１６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．０９当量）の水（１．５ｍＬ）溶液に加えた。懸濁液を２１℃で１時間攪拌し、この時点で、すべての固体は溶解しており、ＴＬＣ分析により、反応成分（Ｒ_ｆ＝０．７５）から前記表題化合物（Ｒ_ｆ＝０．３６）へ、および１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン（Ｒ_ｆ＝０．５６）への加水分解が完了したことが示された。溶液をＭＴＢＥ（３×０．５ｍＬ）で洗浄して、非極性不純物を除去した。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７５．４１（ｓ）；１２５．００（ｓ）；４７．４４（ｔ）；４６．１６（ｔ）；４３．３５（ｔ）；４１．７９（ｄ）；４０．７５（ｄ）；３６．８０（ｓ）；１７．９６（ｑ）；１７．５５（ｑ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．３〜２．７（８Ｈ，多重線）；９．９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１４９】
（実施例３９）
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸カリウム塩の調製
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸カリウム塩の水溶液（シアノエステル２０１．４ｍｇ［０．７１０７ｍｍｏｌ］および水酸化カリウム［純度約８７．３％の物質４９．６ｍｇ、４３．３ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、１．０９当量］に由来、水０．３ｍＬ中）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、スポンジニッケルＡ−７０００（１２８ｍｇ）で処理し、Ｈ_２（１００ｐｓｉｇ）下に３５℃で攪拌した。１４時間後に、シアノ酸（Ｒ_ｆ＝０．４１）から前記表題化合物（Ｒ_ｆ＝０．２９）への還元は、ＴＬＣによると約７５％完了した。スラリーを濾過し、水（０．３ｍＬ）で洗浄した。濾液を黄色がかったオイルまで濃縮し、これを、水（０．５ｍＬ）に溶かし、氷酢酸（３滴）で処理すると、粘稠性のスラリーが生じ、これを、水（０．５ｍＬ）で薄めた。スラリーを７０℃に加熱し、十分なイソプロパノールで希釈して、すべての固体（０．２５ｍＬ）を溶かし、次いで１．５時間にわたって徐々に０℃に冷却した。生じたスラリーを濾過すると、前記表題化合物が、基準標準とのＴＬＣ比較によると、反応成分および１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタンで汚染された固体として得られた。
【０１５０】
（実施例４０）
（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロペンチルメタンアミンの調製
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロペンタンカルボニトリル（３０２．８ｍｇ、１．１４１１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ水溶液（５０％溶液１３５ｍｇ、６７．５ｍｇ、１．６８７ｍｍｏｌ、１．４８当量）で、続いてスポンジニッケルＡ−７０００（１８３ｍｇ）で処理した。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉｇ）下に室温で２１時間攪拌し、次いで濾過し、水（３×１．５ｍＬ）ですすいだ。濾液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）で抽出し、無水Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥させ、濃縮すると、前記表題化合物が淡黄色の固体残渣（３３３．９ｍｇ、１．２３９５ｍｍｏｌ、収率１０８．６化学％）として得られた。ＴＬＣ溶離液：７０：２０：５：５のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ_４ＯＨ：Ｈ_２Ｏ、チャー：５０％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液、Ｒ_ｆ［アミン］＝０．６６、Ｒ_ｆ［ニトリル］＝０．７９）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０７．４６（ｓ）；７０．３７（ｔ）；４９．２９（ｔ）；４５．２３（ｔ）；４５．０１（ｔ）；４２．５９（ｔ）；４２．２８（ｓ）；３９．８１（ｄ）；３９．４９（ｄ）；２８．２３（ｓ）；１６．３４（ｑ）；１５．９８（ｑ）；１２．１０（ｑ）。
【０１５１】
（実施例４１）
（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オンの調製
（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロペンチル）メタンアミン（２００．５ｍｇ、０．７４４３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（１．０Ｍの溶液２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、３．１当量）溶液を室温で７５分間攪拌したが、この時点で、ＴＬＣ（Ｒ_ｆ［アミノオルトエステル］＝０．７４、Ｒ_ｆ［アミノエステル］＝０．６４）によると、アミノエステル、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（アミノメチル）−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピルへの加水分解が完了した。反応を固体炭酸水素ナトリウム（３１５．４ｍｇ、３．７５４ｍｍｏｌ、５．０当量）でクエンチし、硫酸ナトリウム（１０３ｍｇ）で処理し、ＴＨＦ（３×２ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、５０℃で４．５時間加熱したが、この時点で、ＴＬＣによると、アミノエステル（Ｒ_ｆ＝０．６６）から前記表題ラクタム（Ｒ_ｆ＝０．８０）および１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン（Ｒ_ｆ＝０．５６）への変換が完了した。混合物はさらに、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（Ｒ_ｆ＝０．２１）およびＢＨＴ（Ｒ_ｆ＝０．９１）の痕跡も示す。混合物を濃縮して黄色のオイルにし、これを、塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かし、水（３×３ｍＬ）で洗浄してトリオールを除去し、次いで、濃縮して油性残渣にし、これを、ヘプタン（０．５ｍＬ）に７０℃で溶かし、−２０℃に冷却して、結晶を分離した。母液をデカンテーションし、これを、真空乾燥すると、前記表題化合物が結晶固体（７８．９ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、アミノオルトエステルから６３．４化学％、シアノオルトエステルから全体で６８．９化学％）として得られた。ＬＣ純度：基準試料と比較して９７．５面積％。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７８．１４（ｓ）；５６．１３（ｔ）；４８．３５（ｔ）；４７．９１（ｔ）；４５．７４（ｔ）；４５．０４（ｓ）；４１．６３（ｄ）；４１．５７（ｄ）；１８．６０（ｑ）；１８．４９（ｑ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；０．９８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１．３〜２．３（８Ｈ，多重線）；３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）；６．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１５２】
（実施例４２）
塩化メチル３−シアノプロパンイミデートの調製
スクラバー（水）に対して出口を有する口を１つ備えた１Ｌジャケット付き三つ口フラスコに、スクシノニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、ｍｗ８０．０９、１０３．０６ｇ、１．２８６８ｍｏｌ）、塩化メチレン（Ｅ＆Ｍ）２００ｍＬ、メチル−ｔ−ブチルエーテル（Ｅ＆Ｍ）２００ｍＬおよびＭｅＯＨ（Ｅ＆Ｍ、ｍｗ３２．０４、４１．５ｇ、１．２９５３ｍｏｌ、１．０１当量）を充填した。溶液を６．５℃に冷却し、温度が１２℃未満に維持されるような速度で、ガス分散管を介して、無水塩化水素（ｍｗ３６．４６、５５．５ｇ、１．５２２２ｍｏｌ、１．１８当量）を溶液に散布する（添加は発熱性である）。塩化水素の重量を、レクチャーボトルを秤量することにより測定した。レクチャーボトルを天秤上のスタンドに保持した。これを、ガス分散管に、レクチャーボトルに至る管セグメントにおける張力を最小にするようにクランプされているＰＶＣ管を介して接続した。流れを、ＡＧＡＭｏｄｅｌＬＢ１６５−４０−２Ｆ−ＢＶ腐食性ガス調節器を介して調節した。レクチャーボトルの圧力が高すぎるので、単純なバルブを使用しても、流れを十分に制御することができなかった。添加は４時間かかった。添加のほぼ中程で、生成物イミデートが結晶化し始めた。添加が完了したら、ジャケット温度を１２℃に調節した。２５時間攪拌した後に、スラリーが溶媒蒸発により非常に粘稠性になったので、塩化メチレン１７５ｍＬを加えた。粘稠性ではあるが、スラリーは容易に攪拌可能および濾過可能であった。混合物を濾過した。ケークを塩化メチレン３２５ｍＬで洗浄し、室温窒素により乾燥させた。物質は、ＧＣアッセイにより前記表題化合物と識別された（カラム：６０メートルＤＢ−１、内径０．２５ｍｍｗ１ミクロンフィルム、温度勾配：１５０℃で３分間、次いで、１０℃／分で２２５℃まで勾配させ、次いで、１０分間保持；試料調製：イミデート約１００ｍｇ（正確に秤量）に１ＮのＨＣｌ０．５ｍＬを添加し、溶液を５分間放置し、溶液を１０ｍＬメスフラスコに２ｍＬ水と共に移し、ＭｅＯＨを用いて１０ｍＬまでにした；保持時間：スクシノニトリル、９．２９分；メチル−３−シアノプロピオネート、９．７８分；コハク酸ジメチル、１０．６８分）。冷蔵庫での貯蔵が推奨される。褐色ビンで室温貯蔵されたイミデートの多くは、１〜７日後に、著しいガス発生を伴って茶色の固体に分解した。重量：１７８．９７ｇ（ｍｗ１４８．５９；１．２０４５ｍｏｌ、収率９３．６化学％［未修正］）。
【０１５３】
（実施例４３）
４，４，４−トリメトキシブタンニトリルの調製
３Ｌ三つ口フラスコに、塩化メチル３−シアノプロパンイミデート（ｍｗ１４８．５９、１７６．７７ｇ、１．１８９６ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（Ｅ＆Ｍ）１．７Ｌを充填した。攪拌すると、イミデートが溶けて、均一な溶液が生じた。溶液を室温で攪拌した。約２時間後に、塩化アンモニウムが沈殿し始めた。明朝（１３時間後）、混合物は、顆粒固体の白色のスラリーになっていた。この反応を、ＮＭＲ（アリコットを取り、約２０％のＣＤ_３ＯＤで希釈）により監視することができる。（塩化アンモニウムがオルトエステルとゆっくりと反応して、３−シアノプロピオン酸メチルを形成してしまうので、スラリーの加熱は回避すべきである。例えば、反応混合物を真空濃縮して（ポット温度３３℃）、塩化アンモニウムを沈殿させることにより反応を完了させる別の実験では、４％の３−シアノプロピオン酸メチルが形成された）。スラリーを、トリエチルアミン（ｍｗ１０１．１９；ｄ０．７２６、１８０ｍＬ、１３０．６８ｇ、１．２９１４ｍｏｌ、１．０９当量）を含有する受器へと濾過し、少量のＭｅＯＨですすいだ。ケーク（塩化アンモニウム）は１９．７６ｇの重さであった（ｍｗ５３．４９、０．３６９４ｍｏｌ、理論の３１．１％）。濾液をＮＭＲによりチェックする（約２０体積％のＣＤ_３ＯＤで希釈されたそのままのアリコットで行う）。メチルエステルが存在する場合、濾液を一晩攪拌すると、遊離したアンモニアがメチルエステルをアンモニア分解する。濾液を水酸化カリウムペレット（ｍｗ５６．１１、５５．２ｇ、８７．３重量％、４８．１９ｇ、０．８５８８ｍｏｌ、０．７２当量）の水１６０ｍＬ溶液で処理すると、このことにより、固体が沈殿した（おそらくＫＣｌ）。スラリーを濾過した。ケークの重量は５０．３２ｇであった（ＫＣｌならばｍｗ７４．５６、０．６７４９ｍｏｌ、０．５７当量）。濾液に、炭酸ナトリウム（ｍｗ１０５．９９、３２ｇ、０．３０１９ｍｏｌ、０．２５当量）の水２００ｍＬ溶液を加えた。混合物を回転蒸発（浴温度４７℃）させて、ＭｅＯＨを除去すると、均一な溶液が残った（体積約５７５ｍＬ）。溶液をＨ_２Ｏ９５ｍＬで希釈し、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ、次いで３６０ｍＬ）で抽出した。相分割は優れていた。ＭＴＢＥ抽出物を合わせ、無水炭酸カリウム（２．７ｇ）で処理し、二相混合物に濃縮し、さらなる炭酸カリウム（５３ｇ）で処理すると、多少の固体を伴う二相混合物が得られた。ＭＴＢＥ相を分離し、水性相をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を合わせ、無水粉砕炭酸カリウム（１４ｇ）上で乾燥させ、無水炭酸カリウム（５ｇ）から蒸留した。中間留分（１１６．５２ｇ、沸点９２℃／２６ｍｍ）は、ＮＭＲおよびＧＣにより表題化合物と識別される無色の液体（ＫＦ０．０２５）であった。重量：１１６．５２ｇ（ｍｗ１５９．１９、９４．６０重量％、１１０．２３ｇ、０．６９２４ｍｏｌ）。初期留分（ｆｏｒｅｃｕｔ）（重量４１．４６ｇ、沸点９２℃／２７ｍｍ）は数滴の水（ＫＦ０．４７９）を含有し、トルエン２５ｍＬおよびか焼無水炭酸カリウム０．３ｇからの再蒸留により再処理すると、さらなる無色の液体（沸点８２〜８３．６℃／２５ｍｍ）が得られた。トルエン共沸蒸留後および生成物蒸留前に得られたＫＦは、０．０１１％であった。重量：３７．２ｇ（ｍｗ１５９．１９、９５．９３重量％、３５．６９ｇ、０．２２４２ｍｏｌ）。（抽出における水残存の問題は、抽出溶媒としてＭＴＢＥの代わりにトルエンを使用することにより回避することができる）。ＧＣアッセイ（カラム：３０メートルＤＢ−５、内径０．２５ｍｍ、ｗ１ミクロンフィルム、温度勾配：７０℃で５分間、次いで、１０℃／分で３２０℃まで勾配させ、次いで２分間保持、保持時間：１５．８８分）によると、いずれの留分も、１．７面積％より多い何らかの不純物を含有しなかった。３−シアノプロピオン酸メチルのレベルは、中間留分では０．０５面積％であり、再蒸留された初期留分では検出されなかった。収率（合わせて）：０．９１６６ｍｏｌ、７７．１化学％（純度修正）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１２１．４９（ｓ）；１１５．９８（ｓ）；５０．６４（ｑ）；２８．００（ｔ）；１２．５９（ｔ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０１５４】
（実施例４４）
（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチルブタンの調製
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン（ｍｗ４２６．５５、２００．０ｇ、０．４６８９ｍｏｌ）および臭化ナトリウム（ｍｗ１０２．８９、１４５．０ｇ、１．４０９３ｍｏｌ、３．０１当量）のトルエン１Ｌ中の混合物を７０℃に加熱すると、均一なスラリーが得られた。臭化テトラブチルアンモニウム（ｍｗ３２２．３８、１５．０ｇ、０．０４６５ｍｏｌ、０．０９９当量）のＨ_２Ｏ１５．０ｍＬ溶液を加えた。８分後に、固体が沈殿し始めた（トシル酸ナトリウム）。スラリーを７０℃で３時間、次いで８０℃で１７時間攪拌した。混合物を５０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（３５０ｍＬ、次いで２×１５０ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発により濃縮して、１９９．１ｇの重量のオイルにした。
【０１５５】
（実施例４５）
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリメトキシエチル）シクロペンタンカルボニトリルの調製
リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（Ｃｈｅｍｅｔａｌｌ、ｍｗ１６７．３３、０．２２６ｇ／ｍＬ、１０５８．４ｍＬ、２３９．２ｇ、１．４２９５ｍｏｌ、３．０７当量）を真空蒸留（ジャケット温度２５℃）して、非常に粘稠性なスラリー（体積：４００ｍＬ）にし、これを、ＴＨＦ１５０ｍＬで希釈した。このスラリーを０℃に冷却し、先行する実施例からの（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチルブタンの一部（１９７．４ｇ、ジトシレート０．４６４９ｍｏｌから）で２０分にわたって処理し、ＴＨＦ５０ｍＬですすいだ。添加は、やや発熱性であった（０℃に低下する前に＋１５℃までの短時間のエクスカーション）。添加の終了時には、混合物は澄明な溶液になった。この溶液に、そのままの４，４，４−トリメトキシブチロニトリル（ｍｗ１５９．１９、１０５．８４ｇ、０．６６４９ｍｏｌ、１．４３当量）を徐々に６時間にわたって加えた。添加の間、ポット温度は０℃であった。添加の終了時に、温度を−５℃に低下させた。混合物を１４時間攪拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２５２ｍＬ）でクエンチした。最初の１３ｍＬを５０分にわたって加え（＋４℃までの発熱）、次いで残りを、５分にわたって加えた。混合物を２３℃に加温すると、界面に暗色のオイル（リチウムヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦ試薬における鉱油、不純物と識別された）を伴う二相混合物が得られた。水性層を分離した。有機層を３５０〜４００ｍＬの体積まで濃縮し、ヘプタン３５０ｍＬで処理し、５００〜５５０ｍＬの体積まで濃縮し、ヘプタン４００ｍＬで処理し、次いで、４５０ｍＬの体積まで濃縮した。ヘプタン溶液を０．０５ＮのＮａＯＨ（３２５ｍＬ、次いで１７５ｍＬ）で洗浄した。他の実験からの溶液の一部を濃縮して、^１３Ｃ−ＮＭＲおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより前記表題化合物と識別されるオイルにした。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＤ_２ＯＤ）：δ１２５．４４（ｓ）；１１３．１６（ｓ）；４８．６６（３Ｃ，ｑ）；４７．５０（ｔ）；４６．４４（ｔ）；４１．１２（ｄ）；３９．７６（ｄ）；３８．７６（ｔ）；３７．０６（ｓ）；１８．０８（ｑ）；１６．８２（ｑ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＤ_２ＯＤ）：δ１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；１．５〜２．３（７Ｈ，多重線）；３．２９（９Ｈ，ｓ）。
【０１５６】
（実施例４６）
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸メチルの調製
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリメトキシエチル）シクロペンタンカルボニトリルを含有する先行する実施例からのヘプタン溶液全体を、十分な３ＮのＨＣｌで処理して、ｐＨを＜３に調節した（ｄ１．０４９５、２０７ｇ、１９７．２ｍＬ、０．５９２ｍｏｌ、１．２７当量）。混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで、水性層を分離して、ヘプタン１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。重量：４２５．１９ｇ。同様の実験からの溶液を濃縮し、蒸留すると（沸点１４５〜１４７℃／３５．１ｍｍ）、^１３Ｃ−ＮＭＲおよび^１Ｈ−ＮＭＲおよびＧＣにより本質的に純粋な形態の前記表題化合物と識別される液体が得られた（９９．０Ａ％）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１６９．６３（ｓ）；１２４．９１（ｓ）；５１．６２（ｑ）；４７．１５（ｔ）；４５．９２（ｔ）；４３．０７（ｔ）；４１．５６（ｄ）；４０．３９（ｄ）；３６．７７（ｓ）；１７．７７（ｑ）；１６．９７（ｑ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）；１．４６（１Ｈ，多重線）；１．６７（１Ｈ，多重線）；１．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．４Ｈｚ）；２．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．５Ｈｚ）；２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ）；２．５８（２Ｈ，ｓ）；３．６５（３Ｈ，ｓ）。
【０１５７】
（実施例４７）
（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オンの調製
モリブデン促進スポンジニッケルの水性スラリー（ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙＡ−７０００、２０．０ｍＬで３３．３３ｇ、計算乾燥重量：１５．５５ｇ［０．３５ｇ／ｇ］）を、ＭｅＯＨ１３ｍＬで処理し、攪拌し、沈降させ、上澄み１３ｍＬをデカンテーションした。触媒洗浄手順を２回繰り返した。メタノール触媒スラリーを、４５０ｍＬガラス攪拌反応器にＭｅＯＨ６０ｍＬと共に入れた。容器を密封し、Ｈ_２でパージし、６０ｐｓｉｇまで加圧し、攪拌しながら８５℃に加熱した。反応器温度が８５℃に達したら、圧力を調節して、６０ｐｓｉｇに維持した。先行する実施例からのヘプタン溶液の一部（２０８．６０ｇ、ジトシレート０．２２８１ｍｏｌから、ｍｗ１９５．２６、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸メチル４４．５３５ｇを理論的に含有）を濃縮してオイル（重量：６２．４３ｇ）にし、これを、ＭｅＯＨ１１９ｍＬで希釈すると、黄色−白色のエマルションが得られ、これを、水素化反応器に４．９時間にわたって計量供給した。次いで、計量供給系をＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で反応器へとすすぎ、完成した混合物を８５℃／６０ｐｓｉｇにさらに５時間維持した。室温まで冷却した後に、反応混合物を真空濾過した。反応器および触媒ケークをＭｅＯＨですすいだ。合わせた濾液および洗浄液の重量は、３９９．１１ｇであった。このほぼ無色の溶液の一部（３９６．２９ｇ、ジトシレート０．２２６５ｍｏｌから）を真空蒸留（ポット温度３７℃）して、１５０ｍＬの体積にした。次いで、溶液を大気圧で蒸留したが、この間、留出物の沸点が１０１℃で一様になるまでヘプタンを少量ずつ加えた（３×１００ｍＬ）。生じた濁った溶液を−５℃に冷却した（結晶化が４２℃で生じた）。スラリーを−５℃に予め冷却されたフリット上で濾過した。ケークを室温のヘプタン８０ｍＬで洗浄し、Ｎ_２圧力により乾燥させた。生成物は、基準試料とのＥＳＴＤＬＣ比較により前記表題化合物と識別された（濃度：９６．４９Ｗ％）。収率：３３．８０ｇ（ｍｗ１６７．２５、３２．６１ｇ（濃度修正）、０．１９５０ｍｏｌ、ジトシレートから全体で８６．１Ｍ％）。濾液のＥＳＴＤＬＣ分析により、ラクタムが判明した（ジトシレートからの全体収率３．２Ｍ％）。
【０１５８】
（実施例４８）
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸の調製
先行する実施例からの（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン（ｍｗ１６７．２５、純度９６．４９Ｗ％の物質３２．８０ｇ、３１．６５ｇ、０．１８９２ｍｏｌ）を、３７％ＨＣｌ（ｍｗ３６．４６、３７Ｗ％溶液５７．４ｇ、２１．２４ｇ、０．５８２５ｍｏｌ、３．０８当量）およびＲＯ水３２．８ｍＬで処理した。混合物を＞８８℃で２４時間攪拌した。ＬＣによる分析により、残渣ラクタム２．０６Ｍ％が判明した。混合物を６０℃に冷却し、５０％水酸化ナトリウム（３０．８５ｇ、水酸化ナトリウム１５．４２５ｇ［ｍｗ４０．００、０．３８５６ｍｏｌ、２．０４当量］含有）を加えることにより、ｐＨを約２（紙）に調節した。混合物をＨ_２Ｏ４３ｍＬで希釈し、溶液が濁るまで、真空蒸留した（ポット温度４８℃）（最終体積約１１５ｍＬ）。５０％水酸化ナトリウム（１４．８１ｇ、水酸化ナトリウム７．４０５ｇ［ｍｗ４０．００、０．１８５１ｍｏｌ、０．９８当量］含有）を加えることにより、ｐＨを６．５（紙）に調節した。混合物を＜５℃に冷却し、３０分間攪拌し、濾過した。フラスコを濾液で２回すすいだ。ケークを＜１０℃のＲＯ水３３ｍＬで洗浄し、Ｎ_２流により乾燥させた。生成物は、基準試料とのＥＳＴＤＬＣ比較により、前記表題化合物と識別された（濃度：８８．６Ｗ％）。金属に関するスクリーニングによりＭｏ（０．１ｐｐｍ）およびＡｌ（１ｐｐｍ）が検出された。重量：３５．４３ｇ（ｍｗ１８５．２７、３１．３９ｇ［濃度修正］、０．１６９４ｍｏｌ、８９．６Ｍ％）。濾液を濃縮して残渣にした（重量：３２．９４ｇ）。表題化合物に関するＬＣ分析により、濃度２．１Ｗ％が判明した（０．６９２ｇ、０．００３７３ｍｏｌ、ラクタムから２．０Ｍ％）。
【０１５９】
粗製生成物の一部（ｍｗ１８５．２７、純度８８．６Ｗ％の物質３４．０ｇ、３０．１２４ｇ、０．１６２６ｍｏｌ）をＲＯ水１２０ｍＬおよびイソプロパノール４０ｇに懸濁させた。混合物を還流（８５℃）に加熱したが、この時点で、溶液が形成された。溶液を＜５℃に４時間にわたって冷却し、１時間攪拌し、濾過した。ケークを＜５℃のイソプロパノール７０ｍＬで洗浄し、Ｎ_２流により１７時間乾燥させた。生成物は、基準試料とのＥＳＴＤＬＣ比較により、前記表題化合物と識別された（濃度：９９．６Ｗ％）。重量：２９．１５ｇ（ｍｗ１８５．２７、２９．０３ｇ［濃度修正］、０．１５６７ｍｏｌ、粗製生成物から９６．４Ｍ％）。濾液を濃縮して残渣（重量：５．１９ｇ）にした。表題化合物に関するＬＣ分析により、濃度５１．６Ｗ％が判明した（２．６７８ｇ、０．０１４４５ｍｏｌ、粗製生成物から８．９Ｍ％）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，４／１ＣＤ_３ＯＤ／Ｄ_２Ｏ）：δ１８２．４９（ｓ）；５３．０４（ｔ）；５２．３３（ｔ）；４８．８０（ｔ）；４８．３３（ｔ）；４４．１３（ｄ）；４３．８１（ｄ）；４３．７４（ｓ）；１９．９９（ｑ）；１９．８６（ｑ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４／１ＣＤ_３ＯＤ／Ｄ_２Ｏ）：δ０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．２Ｈｚ）；１．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．２Ｈｚ）；１．５２（２Ｈ，重複した多重線）；１．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）；１．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）；２．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）；２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）；２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）。
【０１６０】
（実施例４９）
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸の調製
先行する実施例からのヘプタン溶液の一部（２０８．５３ｇ、ジトシレート０．２２８０ｍｏｌから、ｍｗ１９５．２６、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸メチル４４．５２０ｇを理論的に含有）を水酸化カリウム（ｍｗ５６．１１、純度８８Ｗ％の物質２９．４６ｇ、２５．９２５ｇ、０．４６２０ｍｏｌ、２．０３当量）のＨ_２Ｏ１２５ｍＬ溶液で処理した。二相混合物を２時間激しく攪拌したが、この時点で、ＴＬＣによると加水分解は完了した。２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸のカリウム塩を含有する水性相を分離した。重量：１８９．０２ｇ。
【０１６１】
４５０ｍＬガラス製攪拌反応器に、モリブデン促進スポンジニッケルの水性スラリー（ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙＡ−７０００、２０．０ｍＬ、重量３３．０３ｇ、乾燥重量：１５．２０ｇ［０．３１ｇ／ｇ］）およびＭｅＯＨ６０ｍＬを充填した。容器を密封し、Ｈ_２でパージし、Ｈ_２で２５ｐｓｉｇまで加圧した。反応器を攪拌し、約５０℃に加温したがが、この時点で、既知の体積の高圧レザバーから供給することにより、圧力を５０ｐｓｉｇに調節および維持した。前記で調製された水性相の一部（１８５．７２ｇ、ジトシレート０．２２４０ｍｏｌから、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸［ｍｗ２１９．３３、４９．１３０ｇ］含有）を、水素化容器に２．７時間にわたって計量供給した。供給系をＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で反応器へとすすいだ。最後のすすぎの完了後約１５分後で、水素摂取は完了したようである。反応器を５０℃にさらに５時間維持し、その後、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、触媒ケークをＭｅＯＨおよび水ですすいだ。（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸のカリウム塩を含有する濾液の重量は６１０．９２ｇであった。
【０１６２】
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸のカリウム塩（６０８．５５ｇ、ジトシレート０．２２３１ｍｏｌから）を含有する前記濾液の一部を回転蒸発により濃縮して、１８８．０４ｇにし、ジャケット付きの三つ口フラスコに移し、Ｈ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）ですすいだ。氷酢酸（ｍｗ６０．０５、２７．１４ｇ、０．４５２０ｍｏｌ、２．０３当量）を加えて、ｐＨを＞１４から６．７２に調節した。スラリーを０℃に冷却し、０℃で３時間攪拌し、濾過し、ケークをＮ_２流により乾燥させた。結晶は、ＴＬＣおよびＬＣにより前記表題化合物として識別された。重量：４０．５１ｇ。
【０１６３】
粗製（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸の一部（３８．８６ｇ、ジトシレート０．２１４０ｍｏｌから）をイソプロパノール３０７ｍＬと混合した。スラリーを８０℃に２時間加熱し、次いで、１．５時間にわたって０℃に冷却し、濾過した。濾液を使用して固体をフラスコからフィルター上にすすいだ。ケークをＮ_２流により乾燥させた。結晶はオフホワイト色だった。重量：３３．０５ｇ。
【０１６４】
前記（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸結晶を２５Ｗ％ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ_２Ｏ１６５ｍＬと混合した。スラリーを８０℃に加熱すると、澄明な溶液が、あるとしても非常に僅かな濁りのみを伴って生じた。溶液を０℃に４時間にわたって冷却し、０℃で１時間攪拌し、次いで濾過した。ケークを濾液で洗浄し、Ｎ_２流により乾燥させた。ＬＣによると、結晶は０．１Ａ％を上回る不純物は含有しなかった（濃度：９９．６Ｗ％）。重量：３０．５５ｇ（ｍｗ１８５．２７；３０．４３ｇ、０．１６４２ｍｏｌ、ジトシレートから全体で７６．７Ｍ％）。
【０１６５】
（実施例５０）
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリメトキシエチル）シクロペンタンカルボニトリルの調製
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン（ｍｗ４２６．５５；２００．０ｇ、０．４６８９ｍｏｌ）および臭化カリウム（ｍｗ１１９．０１、１６９．０ｇ、１．４２００ｍｏｌ、３．０３当量）のトルエン４００ｍＬ中の混合物をＮ_２で４５分間脱ガスし、次いで、５０℃に加熱し、臭化テトラブチルアンモニウム（ｍｗ３２２．３８、３０．０ｇ、０．０９３０６ｍｏｌ、０．１９８当量）のＨ_２Ｏ３０ｍＬ溶液で加えて処理した。混合物を２１時間還流し、次いで５０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ、次いで２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をトルエン２５０ｍＬで希釈し、回転蒸発により濃縮すると（浴温度５１℃）、（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチルブタンが重量２０８．７ｇのオイルとして得られた。
【０１６６】
リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（Ｃｈｅｍｅｔａｌｌ、ｍｗ１６７．３３、０．２２６ｇ／ｍＬ、１０８２．４ｍＬ、２４４．６ｇ、１．４６１９ｍｏｌ、３．１７当量）を真空蒸留して、５００ｍＬの体積にし、−２℃に冷却し、１時間にわたって一部の（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチルブタン（２０５ｇ、ジトシレート０．４６０６ｍｏｌから）で処理した。混合物を−２℃で１０分間攪拌し、次いで、そのままの４，４，４−トリメトキシブチロニトリル（ｍｗ１５９．１９、１０５．８４ｇ、０．６６４９ｍｏｌ、１．４４当量）で徐々に６時間にわたって処理した。添加の間、ポット温度を０℃に維持した。混合物を１４時間攪拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）でクエンチした。初めの２０ｍＬは１時間にわたって加え（＋５℃まで発熱）、次いで残りは５分間にわたって加えた。混合物を１８℃に加温し、層を分離した。水性層をＴＨＦ５０ｍＬで逆抽出し、抽出物を初めの有機層と合わせた。前記表題化合物を含有する合わせた有機層の重量は、７８６．７ｇであった。
【０１６７】
（実施例５１）
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸の調製
先行する実施例からの粗製（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリメトキシエチル）シクロペンタンカルボニトリルのＴＨＦ溶液の一部（１８８．１８ｇ、ジトシレート０．１１０２ｍｏｌから）を３７％ＨＣｌ水溶液（ｍｗ３６．４６、ｄ１．２ｇ／ｍＬ、２９ｍＬ、３４．８ｇ、塩化水素１２．８８ｇ［０．３５３２ｍｏｌ、３．２０当量］含有）で処理して、ｐＨを−１に調節した。添加の間、温度は５２℃に上昇し、固体が沈殿した。水（６５ｍＬ）を加えて、固体を溶かし、混合物を室温に低下させた。混合物を（攪拌することなく）室温に２０時間維持し、次いで水性相（ｐＨ０．５５）を分離した。２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸メチルを含有する有機相に、水酸化カリウム（ｍｗ５６．１１、８７．３Ｗ％の物質１４．０ｇ、１２．２２ｇ、０．２１７８ｍｏｌ、１．９８当量）のＨ_２Ｏ５０ｍＬ溶液を加えた。添加の間に、温度は３６℃に上昇した。混合物を室温で２時間攪拌したが、この時点で、ＴＬＣ分析により、けん化が完了したことが示された。相を分離し、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸のカリウム塩を含有する水性相を濃縮して、６０ｍＬの体積にした（ＭｅＯＨおよび残留ＴＨＦを除去するため）。
【０１６８】
ＨＣｌ水溶液（３７％、ｍｗ３６．４６、ｄ１．２ｇ／ｍＬ、１９ｍＬ、２２．８ｇ、塩化水素８．４３６ｇ［０．２３１４ｍｏｌ、２．１０当量］含有）をＨ_２Ｏ５７ｍＬで希釈し、０．３℃に冷却し、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸のカリウム塩の結晶でシーディングした。この混合物に、７５分にわたってシアノ酸カリウム塩の濃水溶液を滴加し、その際、ポット温度を−３℃から−１℃に維持した。添加を通して、結晶（非粘着性）を分離した。スラリーを−１℃で１時間攪拌し、次いで濾過した。ケークを０℃のＨ_２Ｏ３５ｍＬで洗浄し、Ｎ_２流によりＫＦ０．１３５％まで乾燥させた。結晶は、^１３Ｃ−ＮＭＲおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより前記表題化合物と識別された。重量１８．７８ｇ（ｍｗ１８１．２４、０．１０３６ｍｏｌ、ジトシレートからの全体収率９４．０Ｍ％）。
【０１６９】
（実施例５２）
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリメトキシエチル）シクロペンタンカルボニトリルの調製
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン（ｍｗ４２６．５５、２００．７６ｇ、０．４７０７ｍｏｌ）、臭化ナトリウム（ｍｗ１０２．８９、１４５．３ｇ、１．４１２２ｍｏｌ、３．００当量）および臭化テトラブチルアンモニウム（ｍｗ３２２．３８、１５．０ｇ、０．０４６５ｍｏｌ、０．０９９当量）のトルエン１．５ＬおよびＨ_２Ｏ８４ｍＬ中の混合物を９３℃に加熱した。フラスコのヘッドスペースはフォームでほぼ充満した。温度を９２℃に低下させると、このことにより、フォームの量が低減した。混合物を８９℃で攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した（溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；Ｒ_ｆ［ジトシレート］＝０．３８、Ｒ_ｆ［モノトシレート−一臭化物］＝０．５４）。ｔ＝２時間で、多くのモノトシレート−一臭化物および痕跡量のジトシレートが検出可能であった。ｔ＝６．５時間で、痕跡量のモノトシレート−一臭化物が検出可能であった。ｔ＝２４時間で、ジトシレートまたはモノトシレート−一臭化物が検出されなかったので、混合物を室温に冷却し、濾過し、ケーク（トシル酸ナトリウム）をトルエン２５０ｍＬで洗浄した。トルエン抽出物を合わせ、Ｈ_２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮（５３℃／１５０ｍｍ）して約２００ｍＬの体積にした。生成物は、ＩＳＴＤＧＣにより（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチルブタンとして識別された（濃度：５５．９Ｗ％）。重量：２０４．８ｇ（ｍｗ２４３．９７、二臭化物１１４．４８ｇ［０．４６９３ｍｏｌ、収率９９．７Ｍ％］含有）。
【０１７０】
そのままのヘキサメチルジシラザン（ｍｗ１６１．４０、７９．２ｇ、０．４９０７ｍｏｌ、３．３２当量）を−１１℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍの溶液１７７ｍＬ、０．４４２５ｍｏｌ、３．００当量）で、温度が４℃未満に維持される速度で処理した（３５分）。生じたスラリーを２５℃に加温して、澄明な溶液を得、これを真空蒸留して粘稠なスラリー（体積約１００ｍＬ）にし、−３℃に冷却し、ＴＨＦ１３０ｍＬで処理すると、４４℃までの発熱が生じた。混合物を−２℃に冷却し、（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチルブタンの前記で調製されたトルエン溶液の一部（ｍｗ２４３．９７、純度５５．９Ｗ％の物質６４．４ｇ、３６．００ｇ、０．１４７６ｍｏｌ）ですべて一度に処理した。混合物を−２℃で１０分間攪拌し、次いで、そのままの４，４，４−トリメトキシブチロニトリル（ｍｗ１５９．１９、３７．４ｇ、０．２３４９ｍｏｌ、１．５９当量）で１８分にわたって処理した。（１２℃までの短時間のエクスカーション）。混合物を−２℃で攪拌した。ｔ＝１．５時間で、ＩＳＴＤＧＣ分析により、２，３−ジメチルブタジエン（０．６２Ｗ％）、３−シアノプロピオン酸メチル（１８．８基準Ｍ％）、二臭化物（１０．０基準Ｍ％）、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸メチル（６９．７基準Ｍ％）および２：１付加生成物（０．８５Ｗ％）の存在が示された。ｔ＝１８時間で、ＩＳＴＤＧＣ分析により、ジメチルブタジエン（１．８Ｗ％）、３−シアノプロピオン酸メチル（１．４基準Ｍ％）、二臭化物（２．３基準Ｍ％）、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸メチル（９３．５基準Ｍ％）、２：１付加生成物（１．０Ｗ％）およびＭｅＯ_２ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＣＨ（ＣＮ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ（０．５７Ａ％）の存在が示された。混合物をＨ_２Ｏ１００ｍＬでクエンチし、２５℃に加温すると、二相混合物が得られた。水性相を分離し、ヘプタン５０ｍＬで抽出した。２つの有機相を合わせると、前記表題化合物（重量３２８．１２ｇ）を含有する溶液が得られた。
【０１７１】
（実施例５３）
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸の調製
先行する実施例からの（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリメトキシエチル）シクロペンタンカルボニトリルの溶液の一部（１８３．８４ｇ、二臭化物０．０８２７０ｍｏｌから）を１ＮのＨＣｌ（４１．４ｍＬ、０．０４１４ｍｏｌ、０．５０当量）で、続いて６ＮのＨＣｌ（３７．７ｍＬ、０．２２６２ｍｏｌ、２．７４当量）で処理して、ｐＨを約１１から約２に調節した（紙）。二相混合物を室温で１時間攪拌したが、この時点で、ＧＣによると、オルトエステル（保持時間２２．０分）から２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸メチル（保持時間１９．７分）への加水分解が完了した。水性相を分離し、廃棄した。有機相を、５０％水酸化ナトリウム水溶液（ｍｗ４０．００、１４．０ｇ、水酸化ナトリウム７．０ｇ［０．１７５ｍｏｌ、２．１２当量］含有）およびＨ_２Ｏ４０ｍＬで処理した。塩基と接触すると、有機相はオレンジ色から暗茶色に変化した。混合物を室温で３時間攪拌したが、この時点で、ＴＬＣによると、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸のナトリウム塩への加水分解が完了した。有機相を分離し、Ｈ_２Ｏ２０ｍＬで抽出した。水性相を合わせ、６ＮのＨＣｌ（２８．２５ｍＬ、０．１６９５ｍｏｌ、２．０５当量）を加えることにより、ｐＨを１３．２から２．１に調節し、トルエン（３×４０ｍＬ）で抽出した。トルエン抽出物を合わせ、Ｈ_２Ｏ４０ｍＬで洗浄して、極性の未知物質（Ｒ_ｆ＝０．０２および０．０６）を除去し、回転蒸発により濃縮して、粘稠な赤コハク色のオイルにしたが、これは、迅速かつ発熱性に結晶化した。結晶は、ＴＬＣによると、本質的に均一な形態の前記表題化合物と識別された（Ｒ_ｆ＝０．４４、溶離液：７０／２０／５／５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）。重量：１４．８３１７ｇ（ｍｗ１８１．２４、０．０８１８３ｍｏｌ、二臭化物から収率９９．０Ｍ％）。
【０１７２】
（実施例５４）
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸の調製
先行する実施例からの結晶２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸（ｍｗ１８１．２４、１４．８３１７ｇ、０．０８１８３ｍｏｌ）を、冷蔵庫で４５日間貯蔵した後に、０℃のＭｅＯＨ６０ｍＬと共に攪拌して、溶液を形成した。この溶液に、水酸化カリウム（ｍｗ５６．１１、純度８７．３Ｗ％の物質１１．０８７３ｇ、９．６７９２ｇ、０．１７２５ｍｏｌ、２．１１当量）のＭｅＯＨ４０ｍＬ溶液を加えた。モリブデン促進スポンジニッケルの水性スラリー（ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙＡ−７０００、乾燥重量５．７３ｇ［シアノ酸カリウム塩０．３２ｇ／ｇ］）を、３００ｍＬステンレス鋼オートクレーブにＭｅＯＨ６０ｍＬと共に入れた。容器を密封し、Ｈ_２でパージし、Ｈ_２で５０ｐｓｉｇに加圧し、３０℃に加熱した。前記シアノ酸カリウム塩のＭｅＯＨ溶液（ｍｗ２１９．３３、０．０８１８３ｍｏｌ、１７．９４７８ｇ）を水素化容器に２．７時間にわたって計量供給した。混合物を３０℃／Ｈ_２５０ｐｓｉｇに保持した。２０時間後に、摂取は本質的に止んだ。
【０１７３】
全部で４４時間後に、混合物を真空濾過し、触媒をＭｅＯＨですすいだ。合わせた濾液および洗浄液（重量：２４９．１０ｇ）をＨ_２Ｏ３３ｍＬで処理し、回転蒸発により濃縮し、Ｈ_２Ｏ２８ｍＬで処理し、さらに濃縮して、５１ｇの重量にした。この溶液（ｐＨ１４．０）を氷酢酸（ｍｗ６０．０５、１０．８８ｇ、０．１８１２ｍｏｌ、２．２１当量）で処理して、スラリーを得て、これを０〜５℃に冷却して、１時間攪拌し、濾過し、Ｎ_２流により乾燥させた。ＴＬＣにより、結晶は、本質的に純粋な形態の前記表題化合物と識別された（溶離液：７０／２０／５／５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ；Ｒ_ｆ［ヒドロキシ酸］＝０．３４、Ｒ_ｆ＝［表題化合物］＝０．２０）。重量：１５．６０１ｇ。
【０１７４】
粗製の前記表題化合物の一部（１５．４８ｇ、シアノ酸０．０８１２０ｍｏｌから）を、イソプロパノール１５５ｍＬに懸濁させ、８０℃（浴温度）で３０分間攪拌し、次いで、０〜５℃に冷却し、１時間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を使用して、固体をフラスコから洗浄した。ケークをＮ_２流により乾燥させた。重量：１０．７９１ｇ。濾液を回転蒸発により濃縮して、固体（重量：４．２９９ｇ）にした。
【０１７５】
粉砕された前記表題化合物の一部（１０．６７ｇ、シアノ酸０．０８０２９ｍｏｌから）を２５％（ｖ／ｖ）のｉＰｒＯＨ／Ｈ_２Ｏ５３ｍＬに懸濁させ、８０℃に加熱した。固体が完全には溶けなかったので、イソプロパノール３．６ｍＬを加え、温度を８７℃に上げた。固体が完全に溶けて、金コハク色の溶液を形成した。溶液を０〜５℃に冷却し（温度が７８℃であったときには、固体が結晶化した）、２時間攪拌し、濾過した。ケークを濾液で洗浄し、Ｎ_２流により乾燥させた。ＬＣにより、生成物は前記表題化合物と識別された（濃度９９．８Ｗ％）。結晶は、後記溶離ピークの０．１８Ａ％（ＲＲＴ１．８４）および初期溶離ピークの０．１２Ｗ％（ＲＲＴ０．４８）を除いて、０．１Ｗ％を超える不純物は含有しなかった。金属スクリーニングにより、Ｎｉ（４．２ｐｐｍ）およびＭｏ（０．６ｐｐｍ）が検出された。重量：９．６３４ｇ（ｍｗ１８５．２７、９．６１５ｇ、０．０５１９０ｍｏｌ、シアノ酸からの収率６４．６Ｍ％）。
【０１７６】
（実施例５５）
（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オンの単離
機械式攪拌機を備えていて、８７ｍＬレベルにマーキングされている１Ｌ四つ口丸底フラスコに、（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン（理論＝１７．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を充填した。混合物を真空蒸留により濃縮して、８７ｍＬにした。残渣を２回、酢酸エチル（１７０ｍＬ）で希釈し、再蒸留して８７ｍＬにした。生じた有機溶液を初めに１ＮのＨＣｌ（８７ｍＬ）で、次いで、１ＮのＮａＯＨ（８７ｍＬ）で抽出した。水性相を連続して酢酸エチル（４５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、１Ｌ四つ口丸底フラスコに分枝鎖オクタン（１７０ｍＬ）と共に充填した。混合物を真空蒸留により濃縮して、８７ｍＬにした。留出物を分枝鎖オクタン（１７０ｍＬ）で希釈し、再び真空蒸留により濃縮して８７ｍＬにした。この希釈／蒸留手順をさらに２回繰り返した。生じた溶液８７ｍＬを周囲温度に１時間にわたって冷却したが、この間に、結晶が形成した。生じたスラリーを約０℃に冷却し、３０分間攪拌し、その後、真空濾過した。回収された結晶を冷分枝鎖オクタン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下に６５℃で１時間乾燥させると、（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン（１１．６ｇ、６７％）が得られた。
【０１７７】
（実施例５６）
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸の調製
頭上攪拌機、還流凝縮器およびＰＴＦＥコーティングされたサーモカップルを備えている５００ｍＬ四つ口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン（２０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ、１．０当量）、ＨＣｌ（３７％ｗ／ｗ、３５．０ｇ、０．３５ｍｏｌ、３．０当量）および水（２０．０ｇ）を窒素ブランケット下に充填した。混合物を９０℃に加熱し、反応が完了するまで攪拌した（ＨＰＬＣによると変換率９７％、典型的には２４時間以内）。生じた溶液を５０から６０℃の温度に冷却し、トルエン（２×３０ｍＬ）で抽出した。トルエン洗浄液を廃棄した。水性相を５０％ＮａＯＨ（約１９ｇ、０．２３ｍｏｌ、２．０当量）で、ｐＨ２．０に調節した。活性化炭素（４．０ｇ）、濾過剤（４．０ｇ）および水（１０ｇ）をフラスコに加え、内容物を５０℃で３０分間攪拌した。スラリーを６０℃に加熱し、粗いフリットおよび０．５μｍＰＴＦＥ膜で濾過したが、その間、スラリーを＞５５℃の温度に維持した。フィルターケークを、＞５０℃の温度に加熱されていた水（２５ｍＬ）ですすいだ。合わせた水性層を温度＜４０℃に冷却し、真空蒸留して、約７０ｍＬの最終体積にした。生成物を含有する濃縮溶液を、５０％ＮａＯＨ（約８．２ｇ、０．１ｍｏｌ、０．９当量）でｐＨ６．５から７．５に調節すると、沈殿物が形成した。混合物を氷浴で温度＜５℃に冷却した。生じたスラリーを温度＜５℃で６０分間攪拌し、次いで、濾過して、粗製（固体）生成物を単離した。ケークをまだ湿っている間に水（２０ｇ）ですすぎ、次いで、フィルター上で２４から４８時間乾燥させた。
【０１７８】
粗製（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（２０ｇ）およびイソプロパノール／水（４０重量％ｉ−ＰｒＯＨ水溶液１２５ｍＬ）を、頭上攪拌、還流凝縮器およびサーモカップルを備えた５００ｍＬ四つ口ＲＢＦに窒素ブランケット下に充填した。スラリーを還流（約８５℃）に加熱した。溶液を１５分間攪拌し、窒素圧力を使用して、０．５μｍＰＴＦＥ膜および焼結ガラスフリット（６０℃に加熱されていた）で濾過することにより澄明にした。イソプロパノール／水（４０ｗｔ％ｉ−ＰｒＯＨ水溶液２０ｍＬ）をフラスコに充填し、還流まで加熱した。すすぎ液を膜およびフリットを介して窒素圧力で移し、生成物溶液濾液と合わせた。合わせた濾液を、頭上攪拌、還流凝縮器およびサーモカップルを備えていて、予めマーキングされている（１０２ｍＬの所）５００ｍＬ四つ口ＲＢＦに窒素ブランケット下に移した。溶液を＜４０℃に冷却した。スラリーを４０から５０℃で真空蒸留して、１０２ｍＬの全体積にした。イソプロパノール内容物を２４から２７重量％ｉ−ＰｒＯＨに調節した。スラリーを還流（約８７℃）に再加熱し、固体がすべて溶解するまで保持した。溶液を２０℃／ｈの速度で５℃まで徐々に冷却し、６０分間保持して、生成物を沈殿させた。最終（固体）生成物を真空濾過により単離し、イソプロパノール（３０ｍＬ、＜５℃に冷却）で洗浄した。フィルターケークを４０℃で真空下に２４時間乾燥させて、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（２１．０ｇ、９５％）を得た。
【０１７９】
（実施例５７）
（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチルブタンの調製
乾燥不活性容器に、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン（ｍｗ４２６．５６、１００ｋｇ、２３４ｍｏｌ、１．００当量）、臭化カリウム（ｍｗ１１９．００、６０Ｋｇ、５０４ｍｏｌ、２．１５当量）およびトルエン１８０Ｌを充填した。スラリーを攪拌し、水６Ｌ中の臭化テトラブチルアンモニウム（ｍｗ３２２．３７、６ｋｇ、１８．６０ｍｏｌ、０．０８当量）を加えた。スラリーを８９〜９３℃に少なくとも８時間加熱し、次いで、６０〜６５℃に冷却し、トルエン５０Ｌおよび水１３０Ｌを加えた。水性相を除去し、有機相を５０℃で、水５０Ｌポーションで２回洗浄した。有機相を含有する生じた生成物を２５℃未満に冷却した。真空を適用し、有機溶液を蒸留して、（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチルブタン（５７．１ｋｇ、２３４ｍｏｌ）を含有する約５０ｗｔ％溶液にした。
【０１８０】
（実施例５８）
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸メチルの調製
乾燥不活性容器に、リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（ｍｗ１６７．３３、２４重量％、５００Ｋｇ、３．３当量）を充填した。溶液を真空蒸留して、その元の体積の約５０％にした。先行する実施例からの（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジブロモ−２，３−ジメチルブタン（ｍｗ２４３．９７、５７．１Ｋｇ、２３４ｍｏｌ、１当量）のトルエン溶液を加え、その際、温度を５℃未満に維持した。４，４，４−トリメトキシブチロニトリル（ｍｗ１５９．１９、５１．０Ｋｇ、３２０ｍｏｌ、１．４当量）を６時間にわたって加え、その際、温度を０から５℃に維持した。ＧＣにより、反応が完了したと思われたら、水１５Ｌを制御添加することにより、反応をクエンチし、次いで、水１３５Ｌを加え、混合物を２０℃に加温した。二相混合物を分離し、下部水性相を廃棄した。ＴＨＦ溶媒を、全部で３００Ｌのｎ−ヘプタンの３回の真空蒸留追跡により置換した。次いで、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリメトキシエチル）シクロペンタンカルボニトリルを含有する有機混合物を水１００Ｌポーションで２回洗浄し、水６０Ｌおよびトルエン５Ｌを加え、混合物を激しく攪拌した。濃塩酸（ｍｗ３６．４６；３７％溶液３５ｋｇ、３５５ｍｏｌ）の制御添加を行って、ｐＨをｐＨ３未満に調節し、混合物を３０分間攪拌した。下部水性相を除去し、水洗浄を行い、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸メチルを含有する有機溶液を次のステップに入れた。
【０１８１】
（実施例５９）
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸カリウム塩の調製
先行する実施例からの２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸メチルの溶液を４５ｗｔ％水酸化カリウム水溶液（ｍｗ５６．１１、溶液２９Ｋｇ、２３３ｍｏｌ）で約１時間にわたって処理し、次いで、けん化が完了するまで、さらに１時間攪拌した。下部水性相を除去し、有機相を水で洗浄し、水性相を合わせた。前記表題化合物を含有する水溶液の重量は、約１００Ｋｇであった。
【０１８２】
（実施例６０）
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸の調製
水素化オートクレーブに、モリブデン促進スポンジニッケル（ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙＡ−７０００、４Ｋｇ）、４５ｗｔ％水酸化カリウム水溶液（ｍｗ５６．１１、１１Ｋｇ、８８．２１ｍｏｌ）および水２０Ｌを充填した。これに、先行する実施例からの２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸カリウム塩の溶液約５０Ｋｇを加えた。溶液を水素で５０ｐｓｉｇで処理したが、この間、温度を３０℃に保持した。反応は１２時間後に完了し、触媒を濾過により除去した。先行する実施例からの２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸カリウム塩の溶液の残りの５０Ｋｇを同じ方法で水素化した。２つの水素化溶液を合わせ、Ｌ−酒石酸（ｍｗ１５０．０９、２．５Ｋｇ、１６．６６ｍｏｌ）を含有するタンクに充填し、酸が溶けるまで攪拌した。溶液のｐＨを、濃塩酸（ｍｗ３６．４６、３７％溶液３５Ｋｇ、３５５ｍｏｌ）で約ｐＨ１１．０に調節したが、この際、温度を２０〜２５℃に維持した。この時点で、粗製生成物が沈殿し始めた。次いで、混合物を、氷酢酸（ｍｗ６０．０５、２．５Ｋｇ、４１．６７ｍｏｌ）でｐＨ６〜８に調節した。粗製生成物を濾過により単離し、プロパン−２−オール９２Ｋｇで洗浄し、４０℃窒素で乾燥させると、粗製の（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（ｍｗ１８５．２７、３７Ｋｇ、１９９ｍｏｌ）が得られた。
【０１８３】
粗製の（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（ｍｗ１８５．２７、３７Ｋｇ、１９９ｍｏｌ）を約８０℃で、２−プロパノール１３０Ｌおよび水１３０Ｌの混合物に溶かし、溶液を研磨フィルターで濾過した。溶液を５０〜５５℃に冷却したが、この際、生成物が結晶化し始めた。さらに２０℃に冷却した後に、スラリーを真空蒸留したが、この間に、２−プロパノール３５Ｋｇポーションを２回加えて、水と置換した。約４Ｌ／Ｋｇの最終蒸留体積に達したら、スラリーを０〜５℃に冷却し、濾過した。フィルターケークを２−プロパノール４０Ｋｇで洗浄し、４０℃窒素で乾燥させると、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（ｍｗ１８５．２７、３０Ｋｇ、１６１．９１ｍｏｌ）が得られた。
【０１８４】
（実施例６１）
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸の調製
清潔な不活性容器に、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸カリウム塩（ｍｗ２１９．３、４８％溶液１０６Ｋｇ、２３２ｍｏｌ）および水３５Ｌの溶液を充填した。溶液を攪拌し、真空蒸留して、３５Ｌまで体積を低減し、次いで、温度を０〜５℃に維持しながら、５．７Ｍの塩酸水溶液９２．８Ｋｇを含有する容器に徐々に移し、２−（（３Ｓ、４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸の結晶をシーディングした。さらなる水１０Ｌを加え、移動が完了したら、生じたスラリーを０℃で１時間攪拌し、濾過し、冷水７５Ｌで洗浄した。ケークを窒素掃引で約１時間、部分的に乾燥させると、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸の水湿潤ケーク８６．８２Ｋｇが得られた。
【０１８５】
（実施例６２）
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸カリウム塩の調製
先行する実施例からの水で湿潤させた２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸８６Ｋｇを、４５ｗｔ％水酸化カリウム水溶液（ｍｗ５６．１１、溶液６３．２Ｋｇ、５０６ｍｏｌ）で約１時間にわたって処理すると、２（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸カリウム塩を含有する均一な溶液が得られた。
【０１８６】
（実施例６３）
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の調製
窒素入口および機械式頭上攪拌機を備えた２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸カリウム塩（ｍｗ２１９．３、１３．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）を含有する水溶液２５ｇおよび水酸化カリウム（ｍｗ５６．１１、０．６８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、水２５ｍＬおよびトルエン５５ｍＬを充填した。塩酸水溶液（ｍｗ３６．４３、３７％溶液７．３ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を約３分にわたって加えて、ｐＨをｐＨ２未満に調節した。５分間攪拌した後に、相を分離し、下部水性相を除去した。生成物を含有する有機相の２０ｍＬ水洗浄を行い、生じたトルエン溶液に、２−プロパノール１０ｍＬを加えた。溶液を２０〜２５℃に維持して、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（ｍｗ７３．１４、５．２ｇ、０．０７ｍｏｌ、１．２当量）を約５分にわたって加えた。生じたスラリーを７５℃に加温すると、濁った混合物が得られた。約２０℃／時間の速度で５℃に冷却すると、塩が沈殿した。０〜５℃で１時間攪拌した後に、固体を濾過し、トルエン５０ｍＬで洗浄し、真空炉中４０℃で乾燥させると、固体の２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シアノ−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（ｍｗ２５４．１、１２．８ｇ、０．０５ｍｏｌ、８３％）が得られた。
【０１８７】
本明細書および添付の請求項において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単数冠詞は、文脈で他に明確に記載されていない限り、１個の対象または複数の対象を指しうることを特記する。したがって例えば、「（ａ）化合物」を含む組成物に関する言及は、単一化合物または２種以上の化合物を含みうる。
【０１８８】
前記記載は、詳述を意図しており、制限的ではないことを意図していることを理解されたい。前記記載を読めば、当業者には、多くの実施形態が明らかであろう。したがって本発明の範囲は、添付の請求項に関する言及と共に、このような請求項が権利を有する同等の全範囲により決定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】形態Ａの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンのＦＴ−ＩＲスペクトル（全スペクトル）。
【図２】形態Ａの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンのＦＴ−ＩＲスペクトル（フィンガープリント領域）。
【図３】形態Ａの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンのＦＴ−ラマンスペクトル（全スペクトル）。
【図４】形態Ａの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンのＦＴ−ラマンスペクトル（フィンガープリント領域）。
【図５】形態Ｂの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンのＦＴ−ＩＲスペクトル（全スペクトル）。
【図６】形態Ｂの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンのＦＴ−ＩＲスペクトル（フィンガープリント領域）。
【図７】形態Ｂの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンのＦＴ−ラマンスペクトル（全スペクトル）。
【図８】形態Ｂの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンのＦＴ−ラマンスペクトル（フィンガープリント領域）。
【図９】形態Ａの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（フルスケール）。
【図１０】形態Ａの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンのＰＸＲＤパターン（３００００ｃｐｓまで）。
【図１１】形態Ｂの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンのＰＸＲＤパターン（フルスケール）。
【図１２】形態Ｂの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンのＰＸＲＤパターン（３００００ｃｐｓまで）。
【図１３】形態Ａの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンの示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラム。
【図１４】形態Ｂの（Ｒ，Ｒ）−１，４−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，３−ジメチル−ブタンのＤＳＣサーモグラム。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または式１の化合物の反対の鏡像異性体もしくは薬学的に許容できるその塩を製造する方法であって：
【化１】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル−Ｃ_１〜３アルキルまたはアリール−Ｃ_１〜３アルキルであり、ここで、アリールは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロ−Ｃ_１〜６アルキルおよびニトロから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］、
前記方法が、
（ａ）式５の化合物もしくはその反対の鏡像異性体または式５の化合物もしくはその反対の鏡像異性体の塩のシアノ部分をアミノ部分に還元するステップと
【化２】

［式５中のＲ^１およびＲ^２は、式１に関する前記と同様に定義され、Ｒ^４は水素原子およびＣ_１〜６アルキルから選択される］、
（ｂ）任意選択で、式１の化合物またはその反対の鏡像異性体を式１の化合物またはその反対の鏡像異性体の薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む方法。
【請求項２】
式６の化合物またはその反対の鏡像異性体：
【化３】

［式６中のＲ^１およびＲ^２は、式１に関する前記と同様に定義される］
を加水分解するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式５の化合物を加水分解するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式４の化合物またはその反対の鏡像異性体：
【化４】

［式４中のＲ^１およびＲ^２は、式１に関する前記と同様に定義され、式４中のＲ^３はカルボン酸またはエステルのための保護基である］
を脱保護して、式５の化合物またはその反対の鏡像異性体を得るステップをさらに含む請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式２の化合物またはその反対の鏡像異性体：
【化５】

を式３の化合物：
【化６】

と塩基の存在下に反応させて、式５の化合物もしくはその反対の鏡像異性体または式５の化合物もしくはその反対の鏡像異性体の塩を得るステップをさらに含む請求項４に記載の方法
［式２中のＲ^１およびＲ^２は、式１に関する前記と同様に定義され、式２中のＸ^１は脱離基であり、式３中のＲ^３は式４に関する前記と同様に定義される］。
【請求項６】
式４の化合物またはその反対の鏡像異性体：
【化７】

により表される構造を有するカルボン酸またはエステル保護基である
（式７および式８中の「Ａ」は、式４の化合物の残りの部分に結合している結合点を表し、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ独立に、Ｃ_１〜６アルキルであるか、それらが結合している原子と一緒になって、酸素および炭素環員のみを有する二環式複素環を形成し、
Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ独立に、ＯおよびＳから選択され、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１〜６アルキル、シリルおよびＣ_１〜６アルキルシリルから選択されるか、
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素および酸素環員のみ、炭素およびイオウ環員のみ、または炭素、酸素およびイオウ環員のみを有する単環式複素環を形成する）］。
【請求項７】
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イルメチル）−シクロペンタンカルボニトリル；
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリメトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル；
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリエトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル；
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジエチル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イルメチル）−シクロペンタンカルボニトリル；
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジエチル−１−（２，２，２−トリメトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル；
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジエチル−１−（２，２，２−トリエトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル；
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジプロピル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イルメチル）−シクロペンタンカルボニトリル；
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジプロピル−１−（２，２，２−トリメトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル；
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジプロピル−１−（２，２，２−トリエトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル；
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジベンジル−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イルメチル）−シクロペンタンカルボニトリル；
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジベンジル−１−（２，２，２−トリメトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル；
（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジベンジル−１−（２，２，２−トリエトキシ−エチル）−シクロペンタンカルボニトリル；
から選択される請求項６に記載の化合物、前記化合物の反対の鏡像異性体ならびに前記化合物およびその反対の鏡像異性体の塩。
【請求項８】
式５の化合物もしくはその反対の鏡像異性体または式５の化合物もしくはその反対の鏡像異性体の塩：
【化９】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル−Ｃ_１〜３アルキルまたはアリール−Ｃ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、アリール−Ｃ_１〜３アルキル、第１族金属イオン、第２族金属イオン、第１級アンモニウムイオンまたは第２級アンモニウムイオンから選択され、
ここで、前記各アリール−Ｃ_１〜３アルキル基中のアリールは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６−アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロ−Ｃ_１〜６アルキルおよびニトロから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項９】
（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメチル−１−シアノ−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジエチル−１−シアノ−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジプロピル−１−シアノ−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジベンジル−１−シアノ−シクロペンチル）−酢酸；
から選択される請求項８に記載の化合物、
前記酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびベンジルエステル、
前記酸の塩ならびに
前記酸、塩およびエステルの反対の鏡像異性体。

【図１】