説明

光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体及びその製造法

【課題】医農薬の合成中間体として有用な新規光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体、その製造方法及びそれを用いたトリフルオロメチル基含有β−アミノ酸誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】光学活性トリフルオロメチル(t-ブチルスルフィンイミン)とマロン酸類とを塩基触媒存在下、反応させて得た式(1)の光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体を、酸で処理することによるトリフルオロメチル基含有β−アミノ酸誘導体。


(式中、Rは水素原子、アルキル基などを示し、Rは水素原子、アルキル基などを示し、*は不斉炭素を示す)

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体及びその製造方法に関する。含フッ素β−アミノ酸誘導体は医・農薬の製造中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【0002】
従来より、本発明の光学活性4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)ブタン酸誘導体は知られていない。
【0003】
一方、光学活性トリフルオロメチル(tert−ブチルスルフィンアミド)は不斉導入剤として有用で、不斉アルキル化反応で光学活性4−アミノ−5,5,5−トリフルオロメチル−1−ブテン等が得られることが知られている(非特許文献1)。
【0004】
また、光学活性tert−ブチルスルフィンアミドは不斉補助基として有用で、各種光学活性化合物が製造可能な化合物であることが知られている(非特許文献2)。
【0005】
さらに光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法としては、アセト酢酸エステルを原料とし、光学活性フェネチルアミン及び塩基を用いたアミノ基の転移反応による方法、酵素を用いた選択的脱アミド化による方法等が知られている(非特許文献3、非特許文献4)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Y;Kikugawa, et. al., J. Fluorine Chem., 131(2010), 477-486。
【非特許文献2】A;Ellman, et. al., J. Org. Chem., 1999, 64, 12-13。
【非特許文献3】V.A.;Soloshonok, et. al., J. Fluorine Chem., 127(2006), 924-929。
【非特許文献4】V.A.;Soloshonok, et. al., Tetrahedron: Asymmetry, (1994), 5(6), 1119-1126。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
従来の非特許文献1に記載されている方法は、不斉アリル化、不斉フェニル化に関するもので、その他の反応に有効であることは記載されていない。
【0008】
一方、非特許文献2に記載の方法は、トリフルオロメチル基を有さない光学活性メチル tert−ブチルスルフィンイミドのMannich反応に関するもののみである。
【0009】
さらに、光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法として従来より知られているアミノ基の転移反応による方法は得られるβ−アミノ酸誘導体の光学純度が満足できるものではなく、また、酵素を用いる方法は、基質濃度が低く工業的ではなく、さらに、異性体が50%残存し、最大でも収率が50%という問題がある。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは、トリフルオロメチル基を含有する光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法について、鋭意検討した結果、一般式(3)または一般式(4)で表される光学活性トリフルオロメチル tert−ブチルスルフィンイミンを原料とし、触媒量の塩基存在下、マロン酸エステル類を反応させることにより、新規なトリフルオロメチル基を有する光学活性β−アミノ酸誘導体が高光学純度かつ高収率で容易に製造可能であることを見出し、さらに加えて簡便な操作でtert−ブチルスルフィニル基の脱離及び脱炭酸が可能で含フッ素β−アミノ酸類が製造可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【0011】
すなわち本発明は、
[項1] 下記一般式(1)
【0012】
【化1】

【0013】
(式中、Rは水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を示し、Rは水素原子、炭素数1もしくは2のアルキル基、ベンジル基またはフッ素原子を示し、*は不斉炭素を示す)
または下記一般式(2)
【0014】
【化2】

【0015】
(式中、R、R及び*は前記に同じ)
で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体。
【0016】
[項2] 下記式(3)
【0017】
【化3】

【0018】
で表される(R)−トリフルオロメチル(tert−ブチルスルフィンイミン)または下記式(4)
【0019】
【化4】

【0020】
で表される(S)−トリフルオロメチル(tert−ブチルスルフィンイミン)と下記一般式(5)

−CH(CO (5)

(式中、R及びRは項1の一般式(1)または一般式(2)のR及びRに同じ。)
で表されるマロン酸エステル類を塩基素触媒存在下反応させることを特徴とする項1に記載の一般式(1)または一般式(2)で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体の製造方法。
【0021】
[項3] 項1に記載の一般式(1)または一般式(2)の光学活性β−アミノ酸誘導体を塩酸で処理した後、脱塩酸することを特徴とする下記一般式(6)
【0022】
【化5】

【0023】
(式中、R2は項1の一般式(1)または一般式(2)のR2に同じ)
または下記一般式(7)
【0024】
【化6】

【0025】
(式中、R2は前記に同じ)
で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体の製造法
を提供するものである。
【発明の効果】
【0026】
本発明により、医農薬の合成中間体として有用な、高光学純度のトリフルオロメチル基を含有する光学活性β−アミノ酸類の簡便な製造方法が提供された。
【発明を実施するための形態】
【0027】
以下、本発明を詳細に説明する。
【0028】
本発明の一般式(1)で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体としては、具体的に例えば、メチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)ブチレート、エチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)ブチレート、n−プロピル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)ブチレート、iso−プロピル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)ブチレート、n−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)ブチレート、iso−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)ブチレート、tert−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)ブチレート、フェニル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)ブチレート、ベンジル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)ブチレート、メチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)ブチレート、エチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)ブチレート、n−プロピル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)ブチレート、iso−プロピル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)ブチレート、n−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)ブチレート、iso−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)ブチレート、tert−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)ブチレート、フェニル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)ブチレート、ベンジル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)ブチレート、メチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、エチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、n−プロピル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−メチルブチレート、iso−プロピル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−メチルブチレート、n−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、iso−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、tert−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、フェニル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−メチルブチレート、ベンジル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−メチルブチレート、メチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、エチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、n−プロピル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−メチルブチレート、iso−プロピル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−メチルブチレート、n−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、iso−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、tert−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、フェニル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−メチルブチレート、ベンジル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−メチルブチレート、メチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、エチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、n−プロピル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−エチルブチレート、iso−プロピル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−エチルブチレート、n−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、iso−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、tert−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、フェニル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−エチルブチレート、ベンジル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−エチルブチレート、メチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、エチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、n−プロピル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−エチルブチレート、iso−プロピル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−エチルブチレート、n−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、iso−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、tert−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、フェニル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−エチルブチレート、ベンジル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−エチルブチレート、メチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、エチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、n−プロピル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、iso−プロピル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、n−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、iso−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、tert−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、フェニル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、ベンジル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、メチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、エチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、n−プロピル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、iso−プロピル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(is


o−プロポキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、n−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、iso−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、tert−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、フェニル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、ベンジル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、メチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、エチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、n−プロピル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、iso−プロピル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、n−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、iso−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、tert−ブチル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、フェニル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、ベンジル (3S,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、メチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、エチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、n−プロピル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、iso−プロピル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、n−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、iso−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、tert−ブチル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、フェニル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、ベンジル (3R,2'R)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−フルオロブチレート等が挙げられる。
【0029】
本発明の一般式(2)で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体としては、具体的に例えば、メチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)ブチレート、エチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)ブチレート、n−プロピル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)ブチレート、iso−プロピル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)ブチレート、n−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)ブチレート、iso−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)ブチレート、tert−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)ブチレート、フェニル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)ブチレート、ベンジル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)ブチレート、メチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)ブチレート、エチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)ブチレート、n−プロピル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)ブチレート、iso−プロピル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)ブチレート、n−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)ブチレート、iso−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)ブチレート、tert−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)ブチレート、フェニル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)ブチレート、ベンジル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)ブチレート、メチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、エチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、n−プロピル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−メチルブチレート、iso−プロピル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−メチルブチレート、n−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、iso−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、tert−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、フェニル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−メチルブチレート、ベンジル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−メチルブチレート、メチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、エチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、n−プロピル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−メチルブチレート、iso−プロピル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−メチルブチレート、n−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、iso−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、tert−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルブチレート、フェニル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−メチルブチレート、ベンジル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−メチルブチレート、メチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、エチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、n−プロピル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−エチルブチレート、iso−プロピル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−エチルブチレート、n−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、iso−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、tert−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、フェニル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−エチルブチレート、ベンジル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−エチルブチレート、メチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、エチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、n−プロピル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−エチルブチレート、iso−プロピル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−エチルブチレート、n−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、iso−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、tert−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−エチルブチレート、フェニル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−エチルブチレート、ベンジル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−エチルブチレート、メチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、エチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、n−プロピル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、iso−プロピル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、n−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、iso−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、tert−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、フェニル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、ベンジル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、メチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、エチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、n−プロピル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、iso−プロピル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(is


o−プロポキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、n−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、iso−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、tert−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、フェニル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、ベンジル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−ベンジルブチレート、メチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、エチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、n−プロピル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、iso−プロピル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、n−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、iso−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、tert−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、フェニル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、ベンジル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、メチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(メトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、エチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(エトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、n−プロピル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−プロポキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、iso−プロピル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−プロポキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、n−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(n−ブトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、iso−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(iso−ブトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、tert−ブチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、フェニル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(フェニルオキシカルボニル)−2−フルオロブチレート、ベンジル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−2−(ベンジルオキシカルボニル)−2−フルオロブチレート等が挙げられる。
【0030】
本発明の一般式(1)または一般式(2)で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体の製造方法としては、式(3)または式(4)で表される光学活性トリフルオロメチル(tert−ブチルスルフィンイミン)と一般式(5)で表されるマロン酸エステル類を、塩基触媒存在下、有機溶媒中で反応させることにより製造される。
【0031】
本発明の一般式(5)で表されるマロン酸エステル類としては、具体的には例えば、ジメチル マロネート、ジエチル マロネート、ジ−n−プロピル マロネート、ジ−iso−プロピル マロネート、ジ−n−ブチル マロネート、ジ−iso−ブチル マロネート、ジ−tert−ブチル マロネート、ジフェニル マロネート、ジベンジル マロネート等が挙げられ、反応に具する式(3)または式(4)で表される光学活性トリフルオロメチル(tert−ブチルスルフィンイミン)に対して0.7〜2.0モル量使用する。
【0032】
本発明の一般式(1)または一般式(2)で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体の製造に適用可能な塩基としては、具体的には例えば、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン(以下DMAPと略す)、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(以下TMGと略す)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(以下DBUと略す)、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(以下TBDと略す)、2,8,9−トリイソプロピル−2,5,8,9−テトラアザ−1−フォスファビシクロ[3.3.3]ウンデセン(以下Verkade Superbase(Pr)と略す)、1,1,3,3−テトラメチルブチルイミノ−トリス(ジメチルアミノ)フォスフォラン(以下P-Octと略す)、tert−ブチルイミノ−トリス(ジメチルアミノ)フォスフォラン(以下P-Buと略す)、2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン(以下BEMPと略す)、tert−ブチルイミノ−トリス(ピロリジノ)フォスフォラン(以下BTPPと略す)、N'''−[N−エチル−P,P−ビス(ジメチルアミノ)フォスフィニミル]−N,N,N',N',N'',N''−ヘキサメチルフォスフォリミジクトリアミド(以下P−Etと略す)、1−tert−ブチル−4,4,4−トリス(ジメチルアミノ)−2,2−ビス[トリス(ジメチルアミノ)ホスホラニリデンアミノ]−2λ,4λ−カテナジ(以下P-Buと略す)等の有機塩基、n−ブチルリチウム、リチウム ヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、カリウム tert−ブトキシド、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられ、反応に具する式(3)または式(4)で表される光学活性トリフルオロメチル(tert−ブチルスルフィンイミン)に対して、0.005〜1.0モル、より好ましくは0.01〜0.3モル使用する。また、無機塩基を使用する際は必要に応じて、塩化リチウム等の無機塩、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド等の相間移動触媒を添加して実施しても良い。
【0033】
本発明の一般式(1)または一般式(2)で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体の製造に適用可能な溶剤としては、反応に不活性なものであれば特に規定はないが、具体的には例えば、ベンゼン、トルエン、キレレン、エチルベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶剤、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル tert−ブチルエーテル等のエーテル系溶剤、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶剤、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶剤等が挙げられ、反応に具する式(3)または式(4)で表される光学活性トリフルオロメチル(tert−ブチルスルフィンイミン)に対して、5〜100重量倍量使用する。また、2種以上の溶剤を混合して用いても良い。
【0034】
本発明の一般式(1)または一般式(2)で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体の製造の反応温度及び時間は、反応に用いる塩基の種類及び溶剤の種類により異なるが、通常、−80〜30℃の温度範囲で、0.25〜48時間反応させることにより反応は完結する。
【0035】
本発明の一般式(1)または一般式(2)で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体の絶対構造は、反応に用いる塩基の種類により異なり、通常、有機塩基を使用した場合は、(3R,2'R)体または(3S,2'S)体を与え、一方、無機塩基を用いた場合は、(3S,2'R)体または(3R、2'S)体を主に与える。
【0036】
本発明の一般式(1)または一般式(2)で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体の製造の後処理としては、通常の方法で何等問題はなく、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加の後、ジエチルエーテル等の溶剤で抽出、硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製物を得、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製しても良い。
【0037】
本発明の一般式(6)または一般式(7)で表される光学活性含フッ素アミノ酸類としては、具体的には例えば、(S)−4,4,4−トリフルオロ−3−アミノブタン酸、(3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−アミノ−2−メチルブタン酸、(3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−アミノ−2−エチルブタン酸、(3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−アミノ−2−ベンジルブタン酸、(3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−アミノ−2−フルオロブタン酸、(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−アミノブタン酸、(3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−アミノ−2−メチルブタン酸、(3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−アミノ−2−エチルブタン酸、(3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−アミノ−2−ベンジルブタン酸、(3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−アミノ−2−フルオロブタン酸等が挙げられる。
【0038】
本発明の一般式(6)または一般式(7)で表される光学活性含フッ素アミノ酸類の製造方法としては、式(3)または式(4)で表される光学活性トリフルオロメチル(tert−ブチルスルフィンイミン)と一般式(5)で表されるマロン酸類を反応させ得られる、一般式(1)または一般式(2)で表される光学活性含フッ素アミノ酸誘導体を塩酸で処理した後、脱塩酸することにより、容易に調製可能である。
【0039】
本発明の一般式(6)または一般式(7)で表される光学活性含フッ素アミノ酸類の製造に適用可能な塩酸としては、1〜20N塩酸水溶液で、反応に具する一般式(1)または一般式(2)で表される光学活性含フッ素アミノ酸誘導体に対して、1.0〜100モル倍量使用する。
【0040】
本発明の一般式(6)または一般式(7)で表される光学活性含フッ素アミノ酸類の製造の反応温度及び時間は、通常、常圧下、水還流条件で1〜24時間反応を行うことにより反応は完結する。
【0041】
本発明の一般式(6)または一般式(7)で表される光学活性含フッ素アミノ酸類の製造後の脱塩酸の方法としては、塩酸及び水を常圧または減圧下留去することより、一般式(6)または一般式(7)で表される光学活性含フッ素アミノ酸類の塩酸塩を得、次いで得られた塩酸塩を定法として知られている陰イオン交換樹脂で処理する方法またはプロピレンオキシド、n−ブチレンオキシド等の酸捕捉剤で処理することにより、一般式(6)または一般式(7)で表される光学活性含フッ素アミノ酸類を得る。
【実施例】
【0042】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【0043】
なお、本発明で使用する有機塩基について、構造を下記に例示した。
【0044】
【化7】

【0045】
実施例1 エチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィンアミノ)−2−エトキシカルボニルブチレートの調製
【0046】
【化8】

【0047】
マロン酸ジエチル(45.5μL,0.30mmol)をトルエン(1.0ml)に溶解したのち−78 ℃に冷却し、10分間撹拌した。その後P−Et(10μL)を加え、さらに10分間撹拌した。最後に、(S)−トリフルオロメチル(tert−ブチルスルフィンイミン)(以下(S)−F3TBSIと略す、72.4mg、0.36mmol)をゆっくりと滴下し、−78 ℃に保ちながら24時間撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー(TLC、ヘキサン/酢酸エチル=8/2vol/vol、R=0.6)で(S)−F3TBSIの消失を確認後、飽和の塩化アンモニウム水溶液(3ml)及び水(10ml)でクエンチし、室温に戻した後にジエチルエーテル(10ml)で3回抽出した。その後有機層を飽和食塩水(15ml)で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて綿栓ろ過したろ液を減圧下で留去し、粗製品を得、19F−NMRでジアステレオマー比を確認した。その後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=8/2vol/vol)によって精製し、ジアステレオマーの混合物として目的物1(無色の液体)を84%収率、99/1(19F−NMR;δ=−74.0/−75.6ppm)のジアステレオ選択性にて得た。
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.21(s,9H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),3.81(d,J=3.6Hz,1H),4.22(q,J=6.9Hz,2H),4.27(q,J=6.9Hz,2H),4.47(dqd,J=3.6,7.2,10.8Hz,1H),5.08(d,J=10.8Hz,1H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=13.7,13.7,22.3,50.2,57.2,58.3(q,J=32.1Hz),62.1,62.6,123.9(q,J=284.3Hz),165.5,166.7ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=−74.0(d,J=6.8Hz)ppm。
IR(NaCl):3294,2984,1733,1471,1263,1181,1130,1092,882,493cm−1
MS(ESI):m/z=384.5[M+Na]
HRMS(ESI)Calcd for C1322NNaOS:(M+Na):384.1068,found:384.1052。
[α]25=+20.1(c=1.52,CHCl),100%de。
【0048】
実施例2〜27
実施例1と同じ基質を用い、表1中に示した条件下反応を行った。結果を表1中に示した。なお、実施例26は(S)−F3TBSIを1.5モル量使用し、他は等モルで反応を実施した。
【0049】
【表1】

【0050】
実施例28 エチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィンアミノ)−2−エトキシカルボニルブチレートの調製
【0051】
【化9】

【0052】
マロン酸ジエチル(45.5μL、0.30mmol)をトルエン(1.0ml)に溶解したのち−78℃に冷却し、10分間撹拌した。その後n−BuLi(1.15M溶液、26.1μL)を加え、さらに10分間撹拌した。最後に(S)−F3TBSI(72.4mg、0.36mmol)をゆっくりと滴下し、−78 ℃に保ちながら15分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(3ml)及び水(10ml)でクエンチし、室温に戻した後にジエチルエーテル(10ml)で3回抽出した。その後有機層を飽和食塩水(15ml)で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて綿栓ろ過したろ液を減圧下で留去し、粗製物を得、19F−NMRでジアステレオマー比を確認した。その後粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=8/2vol/vol)によって精製し、ジアステレオマーの混合物として目的物2(無色の液体)を98%収率、10/90(19F−NMR;δ=−74.0/−75.6ppm)のジアステレオ選択性にて得た。
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.24 (s,9H),1.29(t,J=6.9Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),3.81(d,J=3.0Hz,1H),4.21(q,J=6.9Hz,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.47(dqd,J=3.3,6.6,9.9Hz,1H),5.59(d,J=9.3Hz,1H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=13.6,22.2,49.5,56.8,58.6(q,J=31.6Hz),62.2,63.1,124.1(q,J=282.1Hz),165.1,167.4ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=−75.6(d,J=7.9Hz)ppm。
IR(NaCl):3328,2984,1747,1469,1263,1182,1130,1092,878,461cm−1
MS(ESI):m/z=384.1[M+Na]
HRMS(ESI)Calcd for C1322NNaOS:(M+Na):384.1068,found:384.1068。
[α]25=+71.9(c=1.48,CHCl),100%de。
【0053】
実施例29〜43
実施例28と同じ基質を用い、表2中に示した条件下反応を行った。結果を表2中に示した。なお、(S)−F3TBSIは等モル量使用し、反応を実施した。また、実施例41及び実施例43は表中に示した添加剤(10mol%)を添加した。
【0054】
【表2】

【0055】
実施例44〜49
マロン酸ジエチルを表3中に示したマロン酸類に替えた以外、実施例1と同じ反応操作を行った。結果を表3中に示した。
【0056】
【表3】

【0057】
(1)実施例44の生成物:メチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフェニルアミノ)−2−メトキシカルボニルブチレート
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.21(s,9H),3.78(s,3H),3.81(s,3H),3.87(d,J=3.9Hz,1H),4.48(dqd,J=3.6,7.2,10.8Hz,1H),5.03(d,J=10.8Hz,1H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=22.3,50.0,53.1,53.3,57.3,58.4(q,J=31.5Hz),123.9(q,J=283.8 Hz),166.0,167.1ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=−74.0(d,J=7.9Hz)ppm。
IR(NaCl):3472,3331,2959,1749,1438,1365,1263,1173,1131,1086,424cm−1
MS(ESI):m/z=356.5[M+Na]
HRMS(ESI)Calcd for C1118NNaOS:(M+Na):356.0755,found:356.0757。
[α]25=+18.5(c=0.90,CHCl),100%de。
【0058】
(2)実施例45の生成物:イソプロピル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフェニルアミノ)−2−イソプロポキシカルボニルブチレート
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.22(s,9H),1.25−1.31(m,12H),3.75(d,J=3.3Hz,1H),4.46(dqd,J=3.6,7.2,10.8Hz,1H),5.04(Sept,J=6.3Hz,1H),5.12(Sept,J=6.3Hz,1H),5.14(d,J=10.8Hz,1H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=21.3,21.3,21.4,21.4,22.4,50.5,57.3,58.2(q,J=32.1Hz),70.0,70.7,124.1(q,J=283.0Hz),165.1,166.3ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=−74.0(d,J=7.9Hz)ppm。
IR(NaCl):3324,2983,1742,1469,1375,1264,1183,1130,908,496cm−1
MS(ESI):m/z=412.6[M+Na]
HRMS(ESI)Calcd for C1526NNaOS:(M+Na):412.1381,found:412.1386。
[α]25=+14.5(c=0.97,CHCl),100%de。
【0059】
(3)実施例46の生成物:tert−ブチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフェニルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニル)ブチレート
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.24(s,9H),1.47(s,9H),1.49(s,9H),3.65(d,J=3.3Hz,1H),4.36−4.41(m,1H),5.13(d,J =10.5Hz,1H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=22.6,27.6,27.7,51.5,57.3,58.0(q,J=31.0Hz),83.2,83.7,124.3(q,J=284.4Hz),164.7,166.2ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=−74.0(d,J=7.9Hz)ppm。
IR(KBr):3324,2987,1733,1458,1368,1265,1151,1082,985,619cm−1
MS(ESI):m/z =440.6[M+Na]
Mp=93-94℃。
HRMS(ESI)Calcd for C1730NNaOS:(M+Na):440.1694,found:440.1681。
[α]25=+7.5(c=1.04,CHCl),100%de。
【0060】
(4)実施例47の生成物:ベンジル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフェニルアミノ)−2−ベンジルオキシカルボニルブチレート
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.09(s,9H),3.93(d,J=3.3Hz,1H),4.49(dqd,J=3.6,7.2,10.8Hz,1H),4.97(d,J=11.1Hz,1H),5.10−5.25(m,4H),7.21−7.37(m,10H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=22.3,50.5,57.3,58.4(q,J=32.1Hz),68.1,68.3,123.9(q,J=284.3Hz),128.3,128.5,128.6,128.7,128.7,128.8,134.2,134.3,165.3,166.4ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=−73.9(d,J=7.1Hz)ppm。
IR(NaCl):3337,2960,1746,1457,1344,1263,1220,1170,1129,1088,698,465cm−1
MS(ESI):m/z=508.4[M+Na]
HRMS(ESI)Calcd for C2326NNaOS:(M+Na):508.1381,found:508.1378。
[α]25=+3.3(c=1.06,CHCl),100%de。
【0061】
(5)実施例48の生成物:エチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフェニルアミノ)−2−フルオロ−2−メトキシカルボニルブチレート
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.21(s,9H),1.33(t,J=7.2Hz,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H),3.99(d,J=11.1Hz,1H),4.19−4.40(m,4H),4.79−4.97(m,1H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=13.7,13.7,22.3,57.4,61.3(dq,J=19.9,31.0Hz),63.5,63.7,93.7(d,J =211.3Hz),123.0(q,J=284.9Hz),162.5(d,J=24.9Hz),162.8(d,J=24.9Hz)ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=−69.7(dd,J=1.9,2.4Hz),−179.8(dq,J=2.3,6.3Hz)ppm。
IR(NaCl):3286,2985,1771,1472,1254,1166,1094,1046,881,492cm−1
MS(ESI):m/z=402.5[M+Na]
HRMS(ESI)Calcd for C1321NNaOS:(M+Na):402.0974,found:402.0988。
[α]25=+0.9(c=1.12,CHCl),100%de。
【0062】
(6)実施例49の生成物:エチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフェニルアミノ)−2−メチル−2−メトキシカルボニルブチレート
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.20(s,9H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.56(d,J=1.5Hz,3H),4.17−4.30(m,4H),4.57−4.59(m,2H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=13.7,13.7,17.2,22.5,56.6,57.1,62.2,62.3,62.6(q,J=29.9Hz),124.3(q,J=285.5Hz),168.5,168.7ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=−67.4(d,J=7.2Hz)ppm。
IR(NaCl):3470,3286,2984,1740,1469,1252,1184,1155,1097,734,417cm−1
MS(ESI):m/z=398.6[M+Na]
HRMS(ESI)Calcd for C1424NNaOS:(M+Na):398.1225,found:398.1217。
[α]25=+6.2(c=0.57,CHCl),100%de。
【0063】
実施例50〜54
マロン酸ジエチルを表4中に示したマロン酸類に替えた以外、実施例28と同じ反応操作を行った。結果を表4中に示した。
【0064】
【表4】

【0065】
(1)実施例50の生成物:メチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフェニルアミノ)−2−メトキシカルボニルブチレート
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.25(s,9H),3.83(s,3H),3.86(d,J=3.9Hz,1H),3.88(s,3H),4.53-4.41(m,1H),5.55(d,J=9.3Hz,1H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=22.3,49.4,53.1,53.8,56.9,58.8(q,J=31.6Hz),124.1(q,J=282.1Hz),165.6,167.9ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=−75.7(d,J=7.9Hz)ppm。
IR(NaCl):3479,3298,2960,1738,1438,1360,1264,1174,1130,1090,929,472cm−1
MS(ESI):m/z=356.6[M+Na]
HRMS(ESI)Calcd for C1118NNaOS:(M+Na):356.0755,found:356.0770。
[α]25=+78.9(c=1.18,CHCl),100%de。
【0066】
(2)実施例51の生成物:イソプロピル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフェニルアミノ)−2−イソプロポキシカルボニルブチレート
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.24(s,9H),1.29(d,J=6.0,6H),1.33(d,J=6.0,6H),3.75(d,J=2.7Hz,1H),4.48(dqd,J=2.7,7.8,7.8Hz,1H),5.15 (Sept,J=6.3,1H),5.16(Sept,J=6.3,1H),5.62(d,J=8.7Hz,1H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=21.3,21.3,21.4,21.6,22.3,49.7,56.8,58.4(q,J=31.5Hz),70.1,71.4,124.3(q,J=282.1Hz),164.7,167.0ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=−75.6(d,J=7.1Hz)ppm。
IR(NaCl):3289,2984,1730,1469,1375,1263,1181,1101,920,489cm−1
MS(ESI):m/z=412.6[M+Na]
HRMS(ESI)Calcd for C1526NNaOS:(M+Na):412.1381,found:412.1394。
[α]25=+65.4(c=0.89,CHCl),100%de。
【0067】
(3)実施例52の生成物:ベンジル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフェニルアミノ)−2−ベンジルオキシカルボニルブチレート
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.24(s,9H),1.50(s,9H),1.53(s,9H),3.64(d,J=2.4Hz,1H),4.43(dqd,J=2.4,7.8,7.8Hz,1H),5.56(d,J=8.7Hz,1H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=22.4,27.7,27.8,50.8,56.9,58.1(q,J=30.4Hz),83.4,84.5,124.5(q,J=282.7Hz),164.3,166.7ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=−75.5(d,J=7.9Hz)ppm。
IR(NaCl):3288,2980,1724,1459,1370,1263,1175,1094,845,488cm−1
MS(ESI):m/z=440.5[M+Na]
HRMS(ESI)Calcd for C1730NNaOS:(M+Na):440.1694,found:440.1693。
[α]25=+61.0(c=2.13,CHCl),100%de。
【0068】
(4)実施例53の生成物:エチル (3R,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフェニルアミノ)−2−フルオロ−2−メトキシカルボニルブチレート
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.23(s,9H),1.35(t,J=7.2Hz,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H),4.15(d,J=10.2Hz,1H),4.31−4.48(m,4H),4.81−4.94(m,1H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=13.6,13.7,22.2,57.6,61.5(dq,J =20.5,30.6Hz),63.7,64.4,93.3(d,J=208.5Hz),123.0(q,J=283.2Hz),162.3,162.7ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=−71.3(dd,J=1.9,2.6Hz),−179.0(dq,J=2.9,6.0Hz)ppm。
IR(NaCl):3304,2985,1780,1472,1256,1166,1094,1046,882,644cm−1
MS(ESI):m/z=402.7[M+Na]
HRMS(ESI)Calcd for C1321NNaOS:(M+Na):402.0974,found:402.0989。
[α]25=+79.4(c=1.62,CHCl),100%de。
【0069】
(5)実施例54の生成物:エチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフェニルアミノ)−2−メチル−2−メトキシカルボニルブチレート
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=1.23(s,9H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.31(t,J=6.9Hz,3H),1.60(s,3H),4.26−4.33(m,4H),4.48(dq,J=9.6,7.5Hz,1H),5.06(d,J=9.0Hz,1H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=13.6,18.3,18.4,22.3,55.9,57.2,62.5,62.7(q,J=29.9Hz),62.8,124.4(q,J=283.8Hz),168.8,169.0ppm。
19F−NMR(282MHz,CDCl):δ=-69.0(d,J=6.8Hz)ppm。
IR(NaCl):3312,2984,1742,1470,1245,1180,1097,1018,863,417cm−1
MS(ESI):m/z=398.4[M+Na]
HRMS(ESI)Calcd for C1424NNaOS:(M+Na):398.1225,found:398.1249。
[α]25=+82.1(c=1.04,CHCl),100%de。
【0070】
実施例55 (S)−4,4,4−トリフルオロ−3−アミノブタン酸の調製
【0071】
【化10】

【0072】
6N−塩酸(10ml)に、実施例1で調製したエチル (3S,2'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(tert−ブチルスルフィンアミノ)−2−エトキシカルボニルブチレート(903.5mg,2.50mmol)を加え、100℃にて12時間加熱還流した。室温に戻した後にジエチルエーテル(10ml)で3回抽出し、得られた水層を減圧下で留去した後に凍結乾燥することで4,4,4−トリフルオロ−3−アミノブタン酸・塩酸塩を黄色固体として得た。さらに得られた塩酸塩をプロピレンオキシド(10ml)に溶解し、室温下で1時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、ヘキサン(5ml)で2回洗浄することで目的物の4,4,4−トリフルオロ−3−アミノブタン酸 (白色固体)を得た(376.9mg、収率96%)。
H−NMR(300MHz,CDCl):δ=2.49(dd,J=9.6,16.5Hz,1H),2.71(dd,J=3.6,16.5Hz,1H),3.81−3.91(m,1H)ppm。
13C−NMR(75.5MHz,CDCl):δ=35.2,51.8(q,J=30.4Hz),127.0(q,J=280.5Hz),173.7ppm。
19F−NMR(282MHz,CDOD):δ=−77.1(d,J=7.1Hz)ppm。
IR(KBr):2894,2724,2132,1620,1526,1381,1133,902,655cm−1
MS (ESI): m/z=158.0[M+H]
Mp=174-175℃。
HRMS(ESI)Calcd for CNO:(M+H):158.0429,found:158.0427。
[α]25=−25.9(c=1.02,6N−HCl),100%de。
【産業上の利用可能性】
【0073】
本発明の一般式(6)または一般式(7)で表されるトリフルオロメチル基含有光学活性β−アミノ酸類は医農薬の合成中間体として用いられる有用な化合物である。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式(1)
【化1】

式中、Rは水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を示し、Rは水素原子、炭素数1もしくは2のアルキル基、ベンジル基またはフッ素原子を示し、*は不斉炭素を示す)
または下記一般式(2)
【化2】

(式中、R、R及び*は前記に同じ)
で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体。
【請求項2】
下記式(3)
【化3】

で表される(R)−トリフルオロメチル(tert−ブチルスルフィンイミン)または下記式(4)
【化4】

で表される(S)−トリフルオロメチル(tert−ブチルスルフィンイミン)と下記一般式(5)

−CH(CO (5)

(式中、R及びRは請求項1の一般式(1)または一般式(2)のR及びRに同じ。)
で表されるマロン酸エステル類を塩基触媒存在下、反応させることを特徴とする請求項1に記載の一般式(1)または一般式(2)で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体の製造方法。
【請求項3】
請求項1に記載の一般式(1)または一般式(2)の光学活性β−アミノ酸誘導体を塩酸で処理した後、脱塩酸することを特徴とする下記一般式(6)
【化5】

(式中、R2は請求項1の一般式(1)または一般式(2)のR2に同じ)
または下記一般式(7)
【化6】

(式中、R2は前記に同じ)
で表される光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体の製造法。

【公開番号】特開2013−107849(P2013−107849A)
【公開日】平成25年6月6日(2013.6.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−253604(P2011−253604)
【出願日】平成23年11月21日(2011.11.21)
【新規性喪失の例外の表示】特許法第30条第1項適用申請有り 中部化学関係学協会支部連合協議会発行、第35回中部化学関係学協会支部連合秋季大会講演予稿集、2011年11月5日発行
【出願人】(304021277)国立大学法人 名古屋工業大学 (784)
【出願人】(591180358)東ソ−・エフテック株式会社 (91)
【Fターム(参考)】