医薬固形製剤
【課題】本発明は、消化管上部での薬剤の放出を抑え、かつ消化管下部において薬剤の放出を速やかにする高度な放出制御性を備えていながら、可塑剤配合による上記欠点を悉く解消したマトリックス型固形製剤を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明の製剤は、（ａ）メタクリル酸系腸溶性高分子化合物並びに（ｂ）糖及び／又は糖アルコールを含有するマトリックス型の医薬固形製剤であって、前記糖及び／又は糖アルコールは、その１ｇを溶解するのに要する水（２０〜２５℃）の量が４ｇ以下である、医薬固形製剤である。
【解決手段】本発明の製剤は、（ａ）メタクリル酸系腸溶性高分子化合物並びに（ｂ）糖及び／又は糖アルコールを含有するマトリックス型の医薬固形製剤であって、前記糖及び／又は糖アルコールは、その１ｇを溶解するのに要する水（２０〜２５℃）の量が４ｇ以下である、医薬固形製剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬の分野において、薬剤放出を制御し、薬剤血中濃度を適正レベルに長時間維持させる試みが広く行われている。薬剤血中濃度を適正レベルに長時間維持するためには、薬剤の吸収が長時間持続するような製剤学的工夫（徐放化技術）が必要である。経口投与された固形製剤は、時間の経過に伴って消化管の上部(胃及び小腸上部)から下部(小腸下部及び大腸)へ移動するが，薬剤の吸収性は消化管の上部に比べて下部では低い場合が非常に多い。そのため，固形製剤の滞留時間が最も長い消化管下部において，薬剤が持続的に吸収できるような方策を立てることがなにより重要と考えられる。
【０００３】
徐放化技術としては、例えば、拡散制御に基づいた徐放化技術、より具体的には、薬剤を含有する核組成物又は核錠子に水不溶性高分子化合物の被膜を施したメンブランコーティング製剤；水不溶性高分子化合物、ワックス等とともに製造されるマトリックス製剤等が知られている。しかしながら、これら技術では、薬剤の放出が進行するのに従って放出速度が減少してゆくため、服用後数時間経過して到達する消化管下部では薬剤の放出速度が不足し、薬剤血中濃度の維持が困難となる。
【０００４】
また、消化管下部における薬剤放出を意図した製剤的手法が施された徐放化技術（例えば、速放性の薬剤含有核組成物に腸溶性被膜を被覆した腸溶性製剤等）が知られている。しかしながら、この技術では、薬剤の放出を被膜によって制御するため、フィルムコーティング操作を必要とする。その結果、医薬製剤の製造工程が煩雑となる。
【０００５】
一方、メタクリル酸系の腸溶性高分子を用いて徐放化されたマトリックス製剤が知られている。腸溶性高分子化合物は溶解できるｐＨより低いｐＨ領域では不溶性物質となり、溶解できるｐＨ以上のｐＨ領域では可溶性物質となる。従って、腸溶性高分子化合物が配合されたマトリックス製剤は消化管上部では薬剤放出を抑制し、消化管下部で速やかに薬剤を放出させることができる。つまり、腸溶性高分子化合物の鋭いｐＨ応答性により、精緻な薬剤放出制御を備える徐放性製剤を提供することが可能になる。
【０００６】
例えば、腸溶性高分子化合物及び薬剤を混合した後、圧縮成形法(打錠)によって腸溶性高分子化合物が配合されたマトリックス製剤が知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４等）。しかしながら、マトリックス製剤からの薬剤放出は，一般に製剤の表面積に依存すると考えられているが、このような打錠により得られるマトリックス製剤は、溶媒と接触する表面積が小さいので、溶解度が低く、溶解速度が遅い難溶性薬剤の場合には、製剤の小さな表面積が薬剤放出の障害となる。
【０００７】
これに対し、メタクリル酸コポリマーＳを含む混合粉末をエタノールで湿式練合し、押出造粒法によって得られる製剤が知られている（特許文献５）。この製剤は、湿式練合し、押出造粒法を経ることで徐放性の粒状剤となる。このような粒状剤（粒状剤、顆粒剤、散剤は、マルチプルユニット型と呼ばれている）は、製剤の表面積を大きくでき、難溶性薬剤にも適用することができる。さらに、打錠して得られる錠剤のようなシングルユニット型に比べて、粒状剤のようなマルチプルユニット型は、消化管内で適度に分散されるので、錠剤よりも薬剤吸収の個体間変動を小さく抑えることができる。
【０００８】
さらに、マルチプルユニット型の製剤として、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、薬剤、ポリビニルピロリドン及び可塑剤としてクエン酸トリエチルを含む混合粉末を水で湿式練合し、得られた練合物を押出造粒し、次いで球形整粒して顆粒が得られることが知られている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特公平４−４３０４９号公報
【特許文献２】特開平６−１９９６５７号公報
【特許文献３】米国特許４，９６８，５０８号明細書
【特許文献４】米国特許公開２００６／０１５９７５３号公報
【特許文献５】特開平６−２４９９１号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】International Journal of Pharmaceutics，2001年，第213巻，7-12頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、上記の腸溶性高分子化合物を含有する混合物を、押出造粒法に続いて球形整粒法により、粒状剤や顆粒剤を得る方法では、下記のような問題点がある。
【００１２】
まず、メタクリル酸系の腸溶性高分子化合物は、そのガラス転移温度が１６０℃以上と高温であることから推察されるように堅い腸溶性高分子である。そのため、押出造粒法、球形整粒法によってメタクリル酸系腸溶性高分子化合物を含むマトリックス製剤を製造する場合、押出造粒を容易に行うために、湿式練合物の塑性を補うことが必要となる。
【００１３】
上記特許文献５の技術では、メタクリル酸コポリマーＳの配合割合を５重量％としているが、得られる医薬製剤のｐＨ応答性を一段と向上させるためにはメタクリル酸コポリマーＳの配合量をより多くする必要がある。しかし、配合量を多くすると塑性が不十分となり、押出造粒法、球形整粒法によってメタクリル酸系の腸溶性高分子を含むマトリックス製剤を製造しにくくなる。つまり、塑性が不十分であると、押出造粒する時、練合物を押出す際の抵抗が大きくなり、押出造粒できなくなる。
【００１４】
一方、上記非特許文献１に記載の技術では、７７重量％のメタクリル酸コポリマーを含有しており、練合物を押出造粒する際に必要な塑性を補うために、可塑剤としてクエン酸トリエチルを約１１重量％添加している。しかしながら、この技術では、可塑剤の添加によりメタクリル酸系腸溶性高分子化合物のガラス転移温度が低下し、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物の変質・変形が促進されるために、スクリーンの内側に膜を形成する可能性があり、閉塞や装置の故障の原因となりえる。さらに、得られた製剤中に可塑剤が残存するため、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物の経時的な変質・変形を促進し、その結果、経時的な溶出変化が生じる可能性が高い。また、非特許文献１に記載の技術では、薬剤との不適合も懸念される。
【００１５】
このようにメタクリル酸系腸溶性高分子化合物の配合比率を高くするためには可塑剤が必要となる一方において、可塑剤を添加すると上記のような問題点が生じるのを回避できない。換言すれば、可塑剤を添加することによる問題点を解決しながら腸溶性高分子化合物の配合比率を高くすることは極めて困難である。
【００１６】
本発明は、徐放化するためにｐＨ応答性が良好なメタクリル酸系の腸溶性高分子化合物の配合比率を高くしても、上記従来技術のような問題点が生じない医薬固形製剤を提供することである。
【００１７】
すなわち、本発明は、消化管上部での薬剤の放出を抑え、かつ消化管下部において薬剤の放出を速やかにする高度な放出制御性を備えていながら、可塑剤配合による上記欠点を悉く解消したマトリックス型固形製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物と特定の性質を備えた糖及び／又は糖アルコールとを併用することにより所望のマトリックス型固形製剤が得られることを見い出した。本発明は、かかる知見に基づき完成されたものである。
【００１９】
本発明は、項１〜項１３に係るマトリックス型の医薬固形製剤を提供する。
項１．（ａ）メタクリル酸系腸溶性高分子化合物並びに（ｂ）糖及び／又は糖アルコールを含有するマトリックス型の医薬固形製剤であって、前記（ｂ）糖及び／又は糖アルコールは、その１ｇを溶解するのに要する水（２０〜２５℃のいずれかの水温）の量が４ｇ以下である、医薬固形製剤。
項２．糖及び／又は糖アルコールの配合量が、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物１重量部に対して、０．１〜１０重量部である、項１に記載の医薬固形製剤。
項３．糖及び／又は糖アルコールは、融点が１４０℃以下である、項１又は項２に記載の医薬固形製剤。
項４．可塑剤を含有していない項１又は項２に記載の医薬固形製剤。
項５．可塑剤を含有していない項３に記載の医薬固形製剤。
項６．押出造粒工程を有する製造方法により製造される、項１又は項２に記載の医薬固形製剤。
項７．押出造粒工程を有する製造方法により製造される、項３に記載の医薬固形製剤。
項８．糖及び／又は糖アルコールは、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、デキストロース、フルクトース及びマルチトールからなる群から選ばれた少なくとも１種である、項１〜項７のいずれかに記載の医薬固形製剤。
項９．メタクリル酸系腸溶性高分子化合物の含有量が、６〜５０重量％である、項１に記載の医薬固形製剤。
項１０．メタクリル酸系腸溶性高分子化合物は、ｐＨ５．５以上で溶解する性質を備えている、項１に記載の医薬固形製剤。
項１１．メタクリル酸系腸溶性高分子化合物は、ガラス転移温度が１００℃以上である、項１に記載の医薬固形製剤。
項１２．メタクリル酸系腸溶性高分子化合物は、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選ばれた少なくとも１種である、項１〜項１１のいずれかに記載の医薬固形製剤。
項１３．シロスタゾール、トルバプタン、フェニトイン、アスピリン及びナプロキセンからなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を含む、項１に記載の医薬固形製剤。
【００２０】
医薬固形製剤
本発明のマトリックス型の医薬固形製剤は、（ａ）メタクリル酸系腸溶性高分子化合物並びに（ｂ）糖及び／又は糖アルコールを含有する。
【００２１】
（ｂ）の糖及び／又は糖アルコールは、その１ｇを溶解するのに要する水（２０〜２５℃のいずれかの水温）の量が４ｇ以下である性質を備えている。
【００２２】
本発明の医薬固形製剤には、上記（ａ）及び（ｂ）成分の他、他の成分を含んでいてもよく、好ましくは（ｃ）薬剤及び（ｄ）形状維持物質が含まれている。本発明の医薬固形製剤は、可塑剤を含有していない。
【００２３】
本発明の医薬固形製剤は、マトリックス型の経口徐放性医薬固形製剤であることが好ましい。
【００２４】
（ａ）メタクリル酸系腸溶性高分子化合物
本発明において、（ａ）メタクリル酸系腸溶性高分子化合物は、小腸下部及び大腸でのｐＨ環境域で溶解するものである限り、公知のものを広く使用できる。ｐＨが５．５以上、より好ましくはｐＨが６．０で、かつｐＨが７．５以下で溶解するメタクリル酸系腸溶性高分子化合物が好ましい。溶解するｐＨが上記範囲内にあると、当該腸溶性高分子化合物が小腸内及び/又は大腸内で溶解するので、消化管下部において製剤から薬剤を速やかに放出させることができる。
【００２５】
更に、本発明において、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物のガラス転移温度は、通常１００℃以上、好ましくは１０５℃以上、より好ましくは１３０℃以上である。該ガラス転移温度は２００℃以下であるのが望ましい。ガラス転移温度がこの範囲にあると、常温で変形及び変質することがないので、製剤の経時的な溶出変化の懸念が少なくなり、また押出造粒時に装置へ過度の負荷を発生させずに処理できる等の利点がある。
【００２６】
上記メタクリル酸系腸溶性高分子化合物の好ましい具体例としては、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ等が挙げられる。メタクリル酸コポリマーＬＤは粉末状であるのが好ましい。粉末状のメタクリル酸コポリマーＬＤとは、液状や、固形分３０％の懸濁液でないものを意味する。また、本発明で用いられるメタクリル酸コポリマーＬＤは、乾燥している状態、又は多少水分を含んでいる場合でも粉末状であればよい。以下、このような粉末状のメタクリル酸コポリマーＬＤを、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤとする場合がある。
【００２７】
メタクリル酸系腸溶性高分子化合物は、入手が容易な市販品をいずれも使用でき、例えば、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤはデグサ社製の「Eudragit L100D55」を、メタクリル酸コポリマーＬはデグサ社製の「Eudragit L100」を、メタクリル酸コポリマーＳはデグサ社製の「Eudragit S100」を、それぞれ使用できる。これらの腸溶性高分子化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００２８】
上記腸溶性高分子化合物を２種以上混合することにより、製剤が小腸下部及び大腸で溶解するｐＨ（腸溶性高分子化合物の溶解ｐＨ）を５．５〜７の間で任意に設定することができる。例えば、腸溶性高分子化合物の溶解ｐＨを５．５〜６の間で任意に設定する場合は、メタクリル酸コポリマーＬＤ：メタクリル酸コポリマーＬの混合比率を１：９９〜９９：１の範囲で混合すればよい。また、腸溶性高分子化合物の溶解ｐＨを５．５〜７の間で任意に設定する場合は、メタクリル酸コポリマーＬＤ：メタクリル酸コポリマーＳの混合比率を１：９９〜９９：１の範囲で混合すればよい。更に、腸溶性高分子化合物の溶解ｐＨを６〜７の間で任意に設定する場合は、メタクリル酸コポリマーＬ：メタクリル酸コポリマーＳの混合比率を１：９９〜９９：１の範囲で混合すればよい。
【００２９】
本発明において、製剤に含有されるべき腸溶性高分子化合物の量は、通常１〜５０重量％であり、好ましくは３〜４５重量％であり、より好ましくは６〜４０重量％であり、さらに好ましくは１０〜３５重量％である。腸溶性高分子化合物の含有量が上記範囲であると、薬物放出パターンのバラエティ、生産適性（押出造粒が良好であること）の点で好ましい。ここで、薬物放出パターンのバラエティとは、製剤の設計者が意図する薬物放出パターンを容易に達成しやすくなることを意味する。
【００３０】
本発明の医薬固形製剤に使用されるメタクリル酸系腸溶性高分子化合物はｐＨ５．５以上で溶解するのが好ましい。本発明の医薬固形製剤に付与すべきｐＨ応答性は、以下に列記した薬剤の種類、望まれる薬理効果等により適宜調整される。また、そのｐＨ応答性は使用されるメタクリル酸系腸溶性高分子化合物の種類、製剤中の腸溶性高分子化合物の含有量等によって調整可能である。
【００３１】
例えば、消化管下部（小腸下部及び大腸）で持続的に吸収できる機能に加え、消化管上部（胃及び小腸上部）から薬剤が緩やかに放出されるように製剤設計する方が好ましい場合がある。その場合には医薬固形製剤のｐＨ応答性を緩和するのが望ましく、具体的には医薬固形製剤中におけるメタクリル酸系腸溶性高分子化合物の含有量を少なめに設定する。
【００３２】
また、消化管下部で持続的に吸収できる機能をより充実させたい場合には、医薬固形製剤のｐＨ応答性を鋭くするのが望ましく、具体的には医薬固形製剤中におけるメタクリル酸系腸溶性高分子化合物の含有量を多めに設定する。
【００３３】
（ｂ）糖及び／又は糖アルコール
本発明で使用される糖及び／又は糖アルコールは、水に対する特定の溶解性を有している。糖及び／又は糖アルコール１ｇを溶解するのに要する、２０〜２５℃の間の水温での水の量は、通常４ｇ以下、好ましくは３．５ｇ以下である。また、糖及び／又は糖アルコール１ｇを溶解するのに要する、２０〜２５℃の間の水温での水の量は、１ｇ以上であるのが望ましい。溶解するのに要する水の量がこの範囲であると、製剤製造前の練合混合物に適度な塑性を付与することができる。
【００３４】
より好ましい糖及び／又は糖アルコールは、融点が１４０℃以下、好ましくは１３０℃以下、より好ましくは１２５℃以下であり、９０℃以上である。融点がこの範囲であると、糖及び／又は糖アルコールが常温で固体形状を採り得るので取り扱い易くなる。他に、当該糖及び／又は糖アルコール自体の堅さが押出造粒時に影響を及ぼさない利点がある。
【００３５】
本発明において用いることができる糖及び／又は糖アルコールは、上記のような特性を有するものであればよく、水和物の形態であってもよい。そのような糖及び／又は糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、デキストロース、フルクトース及びマルチトールからなる群から選ばれた少なくとも１種が挙げられる。好ましい糖及び／又は糖アルコールは、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、デキストロース、フルクトース及びマルチトールからなる群から選ばれた少なくとも１種が挙げられる。より好ましい糖及び／又は糖アルコールは、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、トレハロース及びマルトースからなる群から選ばれた少なくとも１種である。さらにより好ましい糖及び／又は糖アルコールは、エリスリトール、ラクチトール一水和物、トレハロース二水和物及びマルトース一水和物からなる群から選ばれた少なくとも１種である。これらの更により好ましい糖及び／又は糖アルコールは、適度な溶解性及び適度な融点を有しており、かつ吸湿性の懸念が少なく、長期保管での安定性が良好である。
【００３６】
糖及び／又は糖アルコールは、市販品を広く用いることができる。より具体的には、以下のものが挙げられる。
【００３７】
(B-i) エリスリトール及びその水和物
糖アルコールであるエリスリトールは、酵素反応によってブドウ糖から製造される。エリスリトールの融点は１１９〜１２２℃、エリスリトール１ｇ溶解するのに要する水（２５℃）の量は３．３ｇである（日研化学社製、エリスリトール技術資料）。エリスリトールとしては、市販品、例えば、日研化学社の「エリスリトール１００Ｍ」等を使用できる。
【００３８】
(B-ii) キシリトール及びその水和物
糖アルコールであるキシリトールは、種々のセルロース原料を加水分解によってキシロースに変換後、水素添加して製造される。キシリトールは、若干の吸湿性を有している。１ｇのキシリトールを溶解するのに要する水の量（２０℃）は１．６ｇである（医薬品添加物ハンドブック、２００１年、日本医薬品添加物協会訳編）。更に、キシリトールの融点は９３〜９５℃である（医薬品添加物ハンドブック、２００１年、日本医薬品添加物協会訳編）。キシリトールとしては、市販品、例えば、日研化成社の「キシリトールＰ」、ロケット社の「ＸＹＬＩＳＯＲＢ」、東和化成工業の「キシリットＰ」等を使用できる。
【００３９】
(B-iii) ラクチトール及びその水和物
糖アルコールであるラクチトールは、乳糖を触媒水素添加して製造される。ラクチトールには、無水物、一水和物、二水和物及び三水和物が含まれる。そのうち好ましいのは非吸湿性の一水和物である。ラクチトール一水和物の融点は９７℃（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ 第１２版）、１ｇのラクチトールを溶解するのに要する水の量（２０℃）は１．８ｇである（医薬品添加物ハンドブック、２００１年、日本医薬品添加物協会訳編）。ラクチトール一水和物としては、市販品、例えば、日研化成社の「ラクチトールＬＣ−１」等を使用できる。
【００４０】
(B-iv) ソルビトール及びその水和物
糖アルコールであるソルビトールは、ブドウ糖又はトウモロコシシロップを高圧水素添加するか、電解還元することによって製造される。ソルビトールは吸湿性が強い。１ｇのソルビトールを溶解するのに要する水の量（２５℃）は０．５ｍｌ（ｇ）である(医薬品添加物ハンドブック、2001年、日本医薬品添加物協会訳編)。更に、ソルビトールの融点は９７〜１１２℃である(医薬品添加物ハンドブック、2001年、日本医薬品添加物協会訳編、Journal of Thermal Analysis and Calorimetry、第73巻、615-621頁)。ソルビトールとしては、市販品、例えば、日研化成社の「ソルビトールＳＰ」、ロケット社の「ＮＥＯＳＯＲＢ Ｐｏｗｄｅｒ」、東和化成工業の「ソルビットＤＰ−１０Ｍ」等を使用できる。
【００４１】
(B-v) トレハロース及びその水和物
糖成分であるトレハロース二水和物は、マルトースと同じくグルコースが２個結合した二糖類である。医薬品添加剤としてのトレハロースは、澱粉部分分解物からトレハロース産生細菌を用いた酵素法によって製造される。トレハロース二水和物は、非吸湿性ではないが、吸湿性が少ない。トレハロース二水和物の融点は、９７℃であり、１ｇのトレハロース二水和物を溶解するのに要する水の量（２０℃）は１．２ｇである（いずれもトレハロース技術資料，林原生物化学研究所）。トレハロース二水和物としては、市販品、例えば、旭化成ケミカルズ社の「トレハロースＰ」、林原社の「トレハ」等を使用できる。
【００４２】
(B-vi) マルトース及びその水和物
糖成分であるマルトース一水和物は、二糖類の炭水化物で、デンプンの酵素分解により製造される。マルトース含量が９０％以上であれば医薬品添加物のアメ粉として医薬品にも使用することができる。マルトースには無水物と一水和物があり、一水和物は吸湿性が低い。New Food Industry、第31巻4号、17-22頁によると、１ｇの含水結晶マルトースを溶解させるのに要する水の量（２０℃）は１．２ｇである。更に、医薬品添加物ハンドブック、２００１年、日本医薬品添加物協会訳編によると、マルトース一水和物の融点（分解）は１０２〜１０３℃である。マルトース一水和物としては、市販品、例えば、三和澱粉工業社の「サンマルト−Ｓ」，日本食品化工社の「日食結晶マルトース」等を使用できる。
【００４３】
本発明においては、(ｂ)の糖及び／又は糖アルコールを配合することにより、可塑剤を使用することなく、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物を含有する練合混合物の塑性を高めることができる。本発明では、可塑剤を使用しないので、可塑剤使用に起因する種々の弊害を防止できる。このため、製剤の安定性が向上し、薬剤の溶出性を容易にコントロールすることができる。
【００４４】
本発明において、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物と糖及び／又は糖アルコールの配合割合は、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物１重量部に対して、糖及び／又は糖アルコールが通常０．０１〜２０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部、より好ましくは０．２〜５重量部である。糖及び／又は糖アルコールの含有量が上記の範囲にあると、製剤が取り扱い易くなる、服用し易くなる、練合混合物の塑性が向上する、製造適性（製造しやすさ）の点で好ましい。
【００４５】
前記具体的に記載したその他の糖及び／又は糖アルコールは、日本医薬添加物協会訳編、医薬品添加物ハンドブック（２００１年）によれば、融点並びに糖及び／又は糖アルコールの１ｇを溶解させるのに要する水量は、ショ糖では１６０〜１８６℃、０．５ｇであり、デキストロースでは８３℃、１ｇであり、フルクトースでは１０２〜１０５℃、０．３ｇであり、マルチトールでは１４８〜１５１℃、溶けやすい、である。
【００４６】
（ｃ）薬剤
薬剤は、医薬活性成分として疾病の治療あるいは予防に供されるものであれば、特に限定されず、それらの薬剤はフリー体、その塩、溶媒和物（水和物、エタノール和物など）、又は結晶多形を用いることができる。本発明で配合される薬剤は、特に、本発明の徐放化によって副作用の発現が抑えられ、治療効果が高まるような薬剤が適している。更に、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸炎、結腸癌など消化管下部に疾患部位があるような疾患に対して、薬剤を速やかに放出することが治療効果の増大に繋がるような薬剤が適している。
【００４７】
薬剤は、結晶性であっても非結晶性であってもよい。薬剤は、水溶性及び脂溶性のいずれであってもよく、水に対して難溶性であってもよい。薬剤は、弱塩基性、中性又は酸性であるのが好ましい。
【００４８】
薬剤が難溶性の場合、難溶性の薬剤の溶解性を改善するために、ナノ粉砕、微粉砕、非晶質化などといった製剤技術を用いることがあるが、前記背景技術に記載の特許文献５に記載のエタノールで湿式練合している技術では、エタノールが薬剤の結晶化、結晶成長化などの問題を引き起こす恐れがある。
【００４９】
本発明に用いられる薬剤としては、例えば、５−アミノサリチル酸、アシクロビル、アスピリン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、アリピプラゾール、アンピシリン、イソジアニド、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、エナラプリル、エリスロマイシン、オメプラゾール、ケトコナゾール、サルブタモール、サラゾスルファピリジン、サラゾピリン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジピリダモール、シメチジン、シロスタゾール、シンバスタチン、スクラルファート、スルピリド、スルファサラジン、セレコキシブ、タクロリムス、テオフィリン、テガフール、デキサメタゾン、デキストロメトルファン、テトミラスト、テルフェナジン、ドキソルビシン、トリアムシロノン、トルバプタン、ナジフロキサシン、ナプロキセン、ニフェジピン、尿素、バルプロ酸ナトリウム、ハロペリドール、バロシクロビル、バリペリドン、ヒドロコルチゾン、ファモチジン、フェナセチン、フェニトイン、フェニルプロパノールアミン、プデソニド、プラバスタチン、プラバスタチンナトリウム、フルオロウラシル、プレドニゾロン、プレドニゾン、フロセミド、プロブコール、ベスナリノン、ペニシリン、ペルフェナジン、マレイン酸クロルフェニラミン、ミダゾラム、メシル酸ドキサゾシン、メトトレキセート、モルヒネ、ラニチジン、ランソプラゾール、リシノプリル、リスペリドン、リドカイン、レバミピド、レポドパ、ロチゴチン、ロバスタチン、ロラゼパム、ワーファリン、塩酸アンブロキソール、塩酸カルテオロール、塩酸ジフェンヒドロミン、塩酸タムスロシン、塩酸ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸プロカテロール、塩酸モザバプタン、塩酸ラニチジン、塩酸レボカルニチン、酢酸コルチゾン、硫酸サルブタモール等が挙げられる。
【００５０】
好ましい薬剤としては、５−アミノサリチル酸、アシクロビル、アスピリン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、アリピプラゾール、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、オメプラゾール、サラゾスルファピリジン、サラゾピリン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジピリダモール、シロスタゾール、シンバスタチン、タクロリムス、テオフィリン、テガフール、テトミラスト、ドキソルビシン、トルバプタン、ハロペリドール、バリペリドン、ヒドロコルチゾン、フェニトイン、プデソニド、プラバスタチン、フルオロウラシル、プレドニゾロン、プレドニゾン、フロセミド、プロブコール、ベスナリノン、ランソプラゾール、リスペリドン、レバミピド、レポドパ、ロチゴチン、ロバスタチン、塩酸カルテオロール、塩酸ニカルジピン、塩酸プロカテロール、塩酸モザバプタン、酢酸コルチゾン、硫酸サルブタモール等が挙げられる。より好ましい薬剤は、シロスタゾール、トルバプタン、フェニトイン、アスピリン及びナプロキセンである。
【００５１】
上記薬剤の含有量は、医薬製剤中、通常１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％、より好ましくは１０〜７０重量％である。これらの薬剤は、本発明の医薬製剤に、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００５２】
本発明において、上記のような薬剤を用いて徐放性医薬固形製剤を製造すると、１日１〜２回程度の投与が可能となる。例えば、トルバプタンは、バソプレシン拮抗剤として、例えば、血管拡張作用、血圧降下作用、肝糖放出抑制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑制作用、嘔吐抑制作用、尿素排泄促進作用、第VIII因子分泌抑制作用、心機能亢進作用、メサンギウム細胞収縮抑制作用、肝糖新生抑制作用、アルドステロン分泌抑制作用、エンドセリン産生抑制作用、レニン分泌調節作用、記憶調節作用、体温調節作用、プロスタグランジン産生調節作用等を有し、血管拡張剤、降圧剤、水利尿剤、血小板凝集抑制剤、尿素排泄促進剤、抗心不全剤、抗腎不全剤等として有利であり、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、腎不全、各種虚血性疾患等の予防及び／又は治療に有効である。また、トルバプタンは、オキシトシン拮抗剤としては、例えば、子宮平滑筋収縮抑制作用、乳汁放出抑制作用、プロスタグランジン合成及び放出抑制作用、血管拡張作用を有し、オキシトシン関連疾患、特に早期分別、月経困難、帝王切開前の出産防止等の予防及び／又は治療に有効である。また、トルバプタンは、多発性のう胞腎の予防及び／又は治療に有効である。これら薬剤は、本発明の徐放化技術を用いると、１日１回投与の製剤を提供することができる。
【００５３】
（ｄ）形状維持物質
本発明において（ｄ）形状維持物質とは、種々の製造工程において製造中の製剤に所望の形状を維持できるようなものであればよく、好ましくは押出造粒法及び球形整粒法を経て製造される医薬製剤の形状を維持できるような物質を意味する。
【００５４】
本発明において、（ｄ）形状維持物質としては、保水性があり、膨潤性、塑性を備えている。使用される形状維持物質としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等の水溶性セルロース；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース等の水不溶性セルロース；ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（部分又は完全けん化物）等の水溶性合成高分子；クロスポビドン、ポリカルボフィル、ポリカルボフィルカルシウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、ポレビニルアセタールジエチルアミノアセート等の水不溶性合成高分子；コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプン、α化デンプン、デキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、マルトデキストリン、イソマルト、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、プルラン等のデンプン；アラビアゴム、アラビアゴム末、カンテン、カンテン末、ゼラチン、精製ゼラチン、キトサン、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビーンカム、グァーガム等の天然高分子化合物；ステアリン酸、ステアリン酸モノグリセリン、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、セタノール、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等の低融点物質等が挙げられる。これらの形状維持物質は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００５５】
形状維持物質は、水不溶性で、かつ崩壊作用の少ない物質であるのが好ましい。このような形状維持物質としては、例えば、結晶セルロース、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ポリカルボフィルカルシウム等が挙げられる。最も好ましい形状維持物質は、結晶セルロースである。
【００５６】
結晶セルロースとしては、市販品、例えば、旭化成ケミカルズ社の「セオラスＰＨ−１０１」、「セオラスＰＨ−１０２」、「セオラスＰＨ−３０１」、「セオラスＰＨ−３０２」及び「セオラスＫＧ−８０２」、ＦＭＣ社の「アビセルＰＨ−２００」、ＪＲＳ社の「ＶＩＶＡＰＵＲ １２」等を使用できる。
【００５７】
上記形状維持物質の含有量は、医薬製剤中、通常１〜９０重量％、好ましくは３〜８０重量％、より好ましくは５〜５０重量％である。
【００５８】
その他の成分
本発明の医薬製剤は、例えば、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料，剤皮等の固形医薬製剤に配合可能な各種添加剤を含有することができる。これらの成分は、本発明の効果を妨げない範囲内で本発明医薬製剤に配合できる。
【００５９】
本発明の医薬固形製剤は、好ましくは押出造粒法及び球形整粒法を経て製造される固形製剤である。その剤形は、散剤、顆粒剤及びカプセル剤であることが好ましい。また、本発明の医薬固形製剤は、「進化する薬物治療 ＤＤＳ最前線，２００２年，金尾義治著，２２頁，廣川書店」に記載されているような、スペイスタブ型錠剤（顆粒含有錠剤）のように、上記散剤又は顆粒剤を錠剤に含ませるように成形してもよい。本発明の医薬固形製剤のより好ましい剤形は、顆粒剤、カプセル剤及び顆粒含有錠剤である。剤形がカプセル剤又は顆粒含有錠剤であると、医薬固形製剤の取り扱い易さ及び服用のし易さの点で有利である。また、錠剤強度の向上及び湿度対策の観点から、顆粒含有錠剤に被膜を本発明の効果を妨げない程度に施してもよい。
【００６０】
本発明の医薬固形製剤が、散剤又は顆粒剤である場合には、散剤及び顆粒剤の粒度が０．３〜３ｍｍであることが、押出造粒時の製造適正の見地から好ましい。
【００６１】
本発明の医薬固形製剤が、カプセル剤である場合には、カプセル剤のサイズが５〜００号であることが、取り扱い易さ及び服用のし易さの観点から好ましい。
【００６２】
本発明の医薬固形製剤が、顆粒含有錠剤である場合には、生産性、取り扱い易さ及び服用のし易さの観点から、錠剤の形状は丸形又はカプレット形であるのが好ましく、顆粒含有錠剤の直径又は長径が６〜３０ｍｍの範囲にあることが好ましい。
【００６３】
本発明の医薬固形製剤の製造方法
以下に本発明の医薬固形製剤の製造方法、特に散剤、顆粒剤及びカプセル剤の製造方法について説明するが、これに限定されるものではない。
【００６４】
本発明の医薬固形製剤は、種々の製造方法により製造することができる。本発明において、好ましい剤形である散剤、顆粒剤及びカプセル剤を製造する場合には、少なくとも押出造粒工程を有する製造方法が好ましい。この押出造粒工程に加えて、湿式練合工程及び球形整粒工程を有する製造方法が好ましい。
【００６５】
本発明の医薬固形製剤の好ましい製造方法は、湿式練合工程、押出造粒工程、球形整粒工程、乾燥工程、及び必要に応じて整粒工程を経て製造される。本発明の好ましい製造工程は、湿式練合工程、押出造粒工程、球形整粒工程、及び乾燥工程の順である。
【００６６】
本発明の医薬固形製剤がカプセル剤である場合、整粒工程の後、更に、流動化剤混合工程及びカプセル充填工程を経て製造される。
【００６７】
本発明の医薬固形製剤が顆粒含有錠剤である場合、整粒工程の後、得られる顆粒を適当な添加剤と混合する工程、滑沢剤を混合する工程及び打錠工程を経て製造される。また必要に応じて打錠後にフィルムコーティングを行ってもよい。
【００６８】
湿式練合工程
湿式練合工程は、上記成分を結合剤等の他の成分と共に湿式で練合し、前記各成分に水を馴染ませる工程である。この際、（ｂ）成分の糖及び／又は糖アルコールは粉末形態のまま使用してもよいし、予め水に溶解させた溶液の形態で使用してもよい。
【００６９】
湿式練合は、主に湿式高剪断造粒法に基づいて操作される。湿式練合工程で用いられる装置としては、例えば、岡田精工社製の「ニュースピードニーダー」、パウレック社製の「バーチカルグラニュレーター」、深江パウテック社製の「ハイスピードミキサー」、奈良機械製作所社製の「高速攪拌型混造粒機ＮＭＧ」、ミューチュアル社製の「ディオスナ攪拌混合造粒機」、スペクトラム(Spectrium)社製の「エアロマティックフィールダー(Aeromatic-filelder)」等が挙げられる。
【００７０】
押出造粒工程
押出造粒工程は、湿式練合工程で得られた湿式練合混合物をスクリーンに向かって押出し、円柱状繊維を得る工程である。押出造粒装置としては、特に限定がなく、例えば、スクリュー供給方式、重力供給方式、ピストン供給方式等のいずれでもよい。スクリュー方式の押出造粒装置としては、不二パウダル社製の「ドームグランＤＧ−Ｌ１」、「ツインドームグランＴＤＧ−８０」、「ツインドームグランＴＤＧ−１１０」等が挙げられる。重力供給方式の押出造粒装置として、ギアロールタイプのホソカワミクロン社製の「ギャペレタイザＧＣＳ」、放射状タイプの深江パウテック社製の「ＦＧ型円筒造粒機」等が挙げられる。
【００７１】
散剤を製造する場合は、スクリーンの孔径を０．３〜０．５ｍｍとすればよい。また顆粒剤及びカプセル剤を製造する場合はスクリーンの孔径を０．３〜３ｍｍとすればよい。
【００７２】
球形整粒工程
球形整粒工程は、押出造粒工程で得られた円柱状繊維を適度な大きさに切って球形化し、形を整える工程である。球形整粒工程に用いられる装置としては、例えば、岡田精工社製の「ニュースピードニーダー」、不二パウダル社製の「マルメライザーＱＪ」、フロイント産業社製の「ＣＦ造粒機」、「グラニュレックスＧＸ」等が挙げられる。
【００７３】
乾燥工程
乾燥工程は、球形整粒工程で処理された粒子を乾燥し、水分を除去する工程である。乾燥は、直接加熱方式及び間接加熱方式のいずれでもよい。直接加熱方式としては、例えば、棚式送風乾燥機、流動層乾燥機等が挙げられる。間接加熱方式としては、例えば、真空乾燥機、マイクロ波乾燥機、遠赤外線乾燥機等が挙げられる。乾燥工程に用いられる装置としては、具体的には、パウレック社製の「グラット流動層造粒機ＷＳＴ」「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「箱型通気平行流式ドライヤー」、「ミゼツトドライヤー」、大川原製作所社製の「スリットフローＦＢＳ」、フロイント産業社製の「フロードライヤーＮＦＯＤ」、中央化工機社製の「振動乾燥機」、タバイエスペック社製の「ＳＰＨＨ−２００」等が挙げられる。
【００７４】
整粒工程
整粒工程は、乾燥粒子から一定の粒度範囲の粒子を取り出す工程である。この工程には、例えば、篩分け法等が適用できる。
【００７５】
流動化剤混合工程
流動化剤混合工程は、整粒工程後の粒子に流動化剤を添加し、粒子と流動化剤とを均質に混合する工程である。流動化剤混合工程には、例えば、拡散式ミキサー方式(容器回転式)が適している。
【００７６】
カプセル充填工程
カプセル充填工程は、流動化剤が混合された粒子をカプセルに充填する工程である。カプセル充填工程で使用される装置としては、例えば、クオリカプス社製の「ＬＩＱＦＩＬ ｓｕｐｅｒ」シリーズ、ボッシュ包装機社製の「ＧＫＦ」シリーズ、ＩＭＡ社の「ＺＡＮＡＳＩ」、「ＭＡＴＩＣ」シリーズ等が挙げられる。
【発明の効果】
【００７７】
本発明においては、特定の性質を有する糖及び／又は糖アルコールを使用することによりメタクリル酸系腸溶性高分子化合物の含有比率が高い練合混合物に適度な塑性を付与することができる。そのため、本発明の医薬固形製剤には、可塑剤を配合する必要がなく、本発明の医薬固形製剤は、可塑剤配合に基づく欠点（即ち、可塑剤の配合によりメタクリル酸系腸溶性高分子化合物の変質及び変形が促進され、スクリーンの内側に該腸溶性高分子化合物からなる膜が形成されやすく、スクリーンの閉塞及び造粒装置の故障の原因となり得る。更に、この固形製剤中には可塑剤が残存するため，メタクリル酸系腸溶性高分子化合物の経時的な変質及び変形を促し、その結果、薬剤の経時的な溶出変化が生じるのが避けられなくなる。）を有していない。
【００７８】
本発明の医薬固形製剤は、可塑剤を使用しなくてもメタクリル酸系腸溶性高分子化合物を多量に含有させることができるので、消化管上部での薬剤の放出を抑え、かつ消化管下部において薬剤の放出を速やかにするような高度な放出制御性を備えている。
【００７９】
本発明の医薬固形製剤は、ｐＨ応答性の良いメタクリル酸系腸溶性高分子化合物を有することで高度な放出制御性を備えている。そのため、腸溶性製剤、時限放出型製剤、結腸特異的放出型製剤等を製造する際に施されるコーティング工程を必要としない。それ故、本発明は所望の徐放性能を備えた医薬固形製剤を、安価でかつ高い生産性をもって製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、実施例２４、２５及び２６の溶出試験結果を示すグラフである。
【図２】図２は、絶食下での投与後における血漿中トルバプタン濃度の推移を示すグラフである。
【図３】図３は、食後下での投与後における血漿中トルバプタン濃度の推移を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例２４〜２６において、平均滞留時間（ＭＲＴ）と５０％溶出時間（Ｔ50）との関係 (In Vitro-In Vivo Correlation)(レベルＢ)を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００８１】
以下に実施例及び比較例を掲げて本発明をより一層明らかにする。
【００８２】
実施例１
シロスタゾール１００ｇ、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１０ｇを結合液として投入し、１８０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【００８３】
上記押出造粒工程において得られる素麺状造粒物は、本発明の医薬固形製剤の品質及び生産性に大きく影響を及ぼす。少量スケールではスクリーンを通過する練合物の量が少ないため、１回通過では練合物に加わる圧力が小さく、生産性を予測するのは困難である。このため、少量の練合物で生産性を予測する場合、同じ練合物を複数回繰り返しスクリーンを通過させ、スクリーンとスクリューの隙間に滞留する固形組成物の状態を安定化させた状態で製造性を把握するのがよい。以下の実施例では、同じ練合物を３回繰り返し押出造粒を行った後の練合物の温度を各回毎に測定し、これらの温度から練合物が適度の塑性を備えているかどうかを確認した。
【００８４】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【００８５】
【表１】
【００８６】
上記の結果から、マルトース一水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【００８７】
実施例２
シロスタゾール１００ｇ、エリスリトール１００Ｍ（エリスリトール、日研化成社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水８．５ｇを結合液として投入し、１６０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を１５秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【００８８】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【００８９】
【表２】
【００９０】
上記の結果から、エリスリトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【００９１】
実施例３
シロスタゾール１００ｇ、ソルビトールＳＰ（ソルビトール、日研化成社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラス ＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水８ｇを結合液として投入し、９０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【００９２】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【００９３】
【表３】
【００９４】
上記の結果から、ソルビトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【００９５】
実施例４
シロスタゾール１００ｇ、ラクチトールＬＣ−１（ラクチトール一水和物、日研化成社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水８．５ｇを結合液として投入し、１７０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２５秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【００９６】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【００９７】
【表４】
【００９８】
上記の結果から、ラクチトール一水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【００９９】
実施例５
シロスタゾール１００ｇ、トレハロースＰ（トレハロース二水和物、林原生物化学研究所製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水８．５ｇを結合液として投入し、１４０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１００】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１０１】
【表５】
【０１０２】
上記の結果から、トレハロース二水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１０３】
実施例６
シロスタゾール１００ｇ、キシリトールＰ（キシリトール、日研化成社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水８．５ｇを結合液として投入し、１１５秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２５秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１０４】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１０５】
【表６】
【０１０６】
上記の結果から、キシリトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１０７】
比較例１
シロスタゾール１００ｇ、ＷＹＮＤＡＬＥ ２００Ｍ乳糖（乳糖一水和物、ラクトースカンパニーニュージーランドリミテッド社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１０ｇを結合液として投入し、２４０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、２回繰り返して押出造粒したが、３回目の押出造粒は、ＤＧ−Ｌ１に対する負荷が大きく、モーターの電流値が大きく変動したため、中止した。
【０１０８】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１０９】
【表７】
【０１１０】
上記の結果から、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量の場合には、乳糖一水和物を配合しても、湿式練合物に適度な塑性を付与できないことがわかる。
【０１１１】
比較例２
シロスタゾール１００ｇ、ペアリトール５０Ｃ（Ｄ−マンニトール、ロケット社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１０ｇを結合液として投入し、３００秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、２回連続して押出造粒したが、３回目の押出造粒は、ＤＧ−Ｌ１に対する負荷が大きく、モーターの電流値が大きく変動したため、中止した。
【０１１２】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１１３】
【表８】
【０１１４】
上記の結果から、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量の場合には、Ｄ−マンニトールを配合しても、湿式練合物に適度な塑性を付与できないことがわかる。
【０１１５】
実施例７
シロスタゾール１００ｇ、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１８ｇを結合液として投入し、３２０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１１６】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１１７】
【表９】
【０１１８】
上記の結果から、マルトース一水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１１９】
実施例８
シロスタゾール１００ｇ、エリスリトール１００Ｍ（エリスリトール、日研化成社製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１５ｇを結合液として投入し、１００秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１２０】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１２１】
【表１０】
【０１２２】
上記の結果から、エリスリトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１２３】
実施例９
シロスタゾール１００ｇ、ラクチトールＬＣ−１（ラクチトール一水和物、日研化成社製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１６．５ｇを結合液として投入し、１４０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１２４】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１２５】
【表１１】
【０１２６】
上記の結果から、ラクチトール一水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１２７】
実施例１０
シロスタゾール１００ｇ、ソルビトールＳＰ（ソルビトール、日研化成社製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１５ｇを結合液として投入し、５０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２５秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１２８】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１２９】
【表１２】
【０１３０】
上記の結果から、ソルビトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１３１】
実施例１１
シロスタゾール１００ｇ、トレハロースＰ（トレハロース二水和物、林原生物化学研究所製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１６．５ｇを結合液として投入し、１１０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１３２】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１３３】
【表１３】
【０１３４】
上記の結果から、トレハロース二水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１３５】
実施例１２
シロスタゾール１００ｇ、キシリトールＰ（キシリトール、日研化成社製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラス ＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１５ｇを結合液として投入し、５０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１３６】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１３７】
【表１４】
【０１３８】
上記の結果から、キシリトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１３９】
比較例３
シロスタゾール１００ｇ、ハンマーミルで粉砕した白糖（グラニュー糖ＣＨ、塩水港精糖社製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１７ｇを結合液として投入し、９０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、２回連続して押出造粒したが、３回目の押出造粒は、ＤＧ−Ｌ１に対する負荷が大きく、モーターの電流値が大きく変動したため、中止した。
【０１４０】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１４１】
【表１５】
【０１４２】
上記の結果から、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量の場合には、白糖を配合しても、湿式練合物に適度な塑性を付与できないことがわかる。
【０１４３】
参考例１
非晶質化したトルバプタンを次のようにして調製した。即ち、７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン１００ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達社製、ヒドロキシプロポキシル基含量：５３〜７８重量％）５０ｇをジクロロメタン１３９０ｇ及びエタノール３５０ｇの混合溶液に溶解し、噴霧乾燥機（大川原加工機社製、ＯＤＴ−８型）で処理した後、直ちに真空乾燥機（タバイエスペック社製、ＬＣＶ−２３２）で乾燥し、非晶質粉末（非晶質化トルバプタン）を調製した。
【０１４４】
実施例１３
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン９０ｇ（トルバプタンとして６０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１５ｇを結合液として投入し、１１０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２５秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１４５】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１４６】
【表１６】
【０１４７】
上記の結果から、マルトース一水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１４８】
実施例１４
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン９０ｇ（トルバプタンとして６０ｇ）、エリスリトール１００Ｍ（エリスリトール、日研化成社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１３ｇを結合液として投入し、９０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１４９】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１５０】
【表１７】
【０１５１】
上記の結果から、エリスリトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１５２】
実施例１５
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン９０ｇ（トルバプタンとして６０ｇ）、ラクチトールＬＣ−１（ラクチトール一水和物、日研化成社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１３ｇを結合液として投入し、１２０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１５３】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１５４】
【表１８】
【０１５５】
上記の結果から、ラクチトール一水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１５６】
実施例１６
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン９０ｇ（トルバプタンとして６０ｇ）、トレハロースＰ（トレハロース二水和物、林原生物化学研究所製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１４．５ｇを結合液として投入し、１３０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１５７】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１５８】
【表１９】
【０１５９】
上記の結果から、トレハロース二水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１６０】
比較例４
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン９０ｇ（トルバプタンとして６０ｇ）、ＷＹＮＤＡＬＥ ２００Ｍ乳糖（乳糖一水和物、ラクトースカンパニーニュージーランドリミテッド社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１７．５ｇを結合液として投入し、１４０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、２回連続して押出造粒したが、３回目の押出造粒は、ＤＧ−Ｌ１に対する負荷が大きく、モーターの電流値が大きく変動したため、中止した。
【０１６１】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１６２】
【表２０】
【０１６３】
上記の結果から、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量の場合には、乳糖一水和物を配合しても、湿式練合物に適度な塑性を付与できないことがわかる。
【０１６４】
実施例１７
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン１８０ｇ（トルバプタンとして１２０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５．８ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）５４ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１８ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）６０ｇ及び精製水１１ｇを結合液として投入し、１８０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ、開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入し、４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を６回繰り返して行い、長さ約２〜４ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、マトリックス顆粒を得た。篩過により６００μｍ〜１０００μｍのマトリックス顆粒を製品とした。
【０１６５】
１．粒子径分布の計測
約５ｇのマトリックス顆粒を取り、日本薬局方の一般試験法に規定される粒度測定法（乾式ふるい分け法）に準じてロボットシフターＲＰＳ−９５（セイシン企業社製）で粒度測定を行った。マトリックス顆粒の平均粒子径は７７０μｍであった。
【０１６６】
２．分解物の測定
実施例１７で得られたマトリックス顆粒１４０．４ｇに軽質無水ケイ酸（アドソリダー−１０１、ワイ・ケイ・エフ社製）０．６ｇを加え、よく混合後、ヒプロメロース３号カプセル（ＱＵＡＬＩ−Ｖカプセル、クオリカプス社製）にトルバプタン６０ｍｇ相当になるよう充填した。マトリックス顆粒含有カプセルをプラスチック容器に入れ、６０℃に２週間保存した。
【０１６７】
トルバプタン３０ｍｇ相当のマトリックス顆粒を秤取して乳鉢内で粉砕後、メタノールを加え、超音波を照射して完全に顆粒を破壊した。これにメタノールを加え、約０．５μｍのメンブランフィルターでろ過し、得られたろ液をＬＣ−２０１０ＣＴシステム（高速液体クロマトグラフィー、島津製作所製）で測定波長２５４ｎｍ、移動相（アセトニトリル／水／リン酸＝５００／５００／１、容積比）の送液速度約１ｍｌで分解物Ａの探索を行った。分解物Ａの濃度を面積百分率法で算出した（トルバプタンのピーク面積に対する分解物Ａのピーク面積の比率）。
【０１６８】
保存の前後における分解物Ａの濃度を調べたところ、製造直後における分解物Ａの濃度が０．０１％、６０℃で２週間保存した後の分解物Ａの濃度は０．０２％であり、分解物の生成が抑制されていることが明らかになった。
【０１６９】
３．溶出試験
溶出試験システムＤＴ−６１０（日本分光社製）を用いて日本薬局方溶出試験方法第二法（パドル法）によってマトリックス顆粒含有カプセルからのトルバプタンの溶出試験を行った。ｐＨ７．４の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液にポリソルベート８０を１ｗ／ｖ％の濃度となるよう添加した溶液９００ｍｌを溶出試験液とした。パドルの回転数は５０ｒｐｍとし、測定波長に２６８ｎｍ及び３５０ｎｍの二波長を用いた。
【０１７０】
６０℃で２週間保存した前後におけるそれぞれの溶出率及び溶出率の差（Δ溶出率、製造直後−６０℃／２週間保存後）を以下に示す。
【０１７１】
【表２１】
【０１７２】
上記表から、実施例１７で得られたマトリックス顆粒含有カプセルからのトルバプタンの溶出率については製造直後及び６０℃／２週間保存後の双方において殆ど変化がなく、溶出の経時的安定性が良好であることが明らかである。
【０１７３】
比較例５
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン４５ｇ（トルバプタンとして３０ｇ）、ペアリトール５０Ｃ（Ｄ−マンニトール、ロケット社製）４５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇを奈良式高速攪拌型混合造粒機 ＮＭＧ−１Ｌ（奈良機械製作所社製）に投入した。次に、４ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）と４ｗ／ｖ％ポリソルベート８０水溶液（ポリソルベート８０（ＨＭ）、日本油脂社製）の混液（１：１重量比）４０ｇを結合液として投入し、３０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜４ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を６０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、マトリックス顆粒を得た。篩過により３５５μｍ〜８５０μｍのマトリックス顆粒を製品とした。
【０１７４】
実施例１７と同様にして粒子径分布の計測を行ったところ、マトリックス顆粒の平均粒子径は６９０μｍであった。
【０１７５】
製造直後のマトリックス顆粒について分解物Ａの測定及び溶出試験を実施した後、ガラス製気密容器に充填し、室温で１年間保管した。室温一年保管後のマトリックス顆粒について分解物Ａの測定及び溶出試験を実施した。さらに、室温一年保管後のマトリックス顆粒をガラス製気密容器に充填して６０℃で２週間保存し、６０℃２週間保存後のマトリックス顆粒について分解物Ａの測定及び溶出試験を実施した。なお、分解物Ａの測定は、実施例１７と同様にして行った。溶出試験は、以下の方法で行った。
【０１７６】
溶出試験：
溶出試験システムＤＴ−６１０（日本分光社製）を用いて日本薬局方溶出試験方法第二法（パドル法）によってマトリックス顆粒含有カプセルからのトルバプタンの溶出試験を行った。ｐＨ７．０のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液にポリソルベート８０を１ｗ／ｖ％の濃度となるよう添加した溶液９００ｍｌを溶出試験液とした。パドルの回転数は１００ｒｐｍとし、測定波長に２６８ｎｍ及び３５０ｎｍの二波長を用いた。
【０１７７】
分解物Ａの測定結果を表２２に示す。
【０１７８】
【表２２】
【０１７９】
溶出試験の結果を表２３に示す。なお、表中のΔ溶出率は、室温で一年保存後の溶出率から６０℃で２週間保存後の溶出率を差し引いたものである。
【０１８０】
【表２３】
【０１８１】
マトリックス顆粒に可塑剤（ポリソルベート８０）が含まれていると、顕著な分解物Ａの生成増加が認められ，かつ溶出率の低下も大きかった。また、室温で１年保存している間に分解物Ａの生成量が増加し、溶出も遅延する傾向を示していた。そのため、比較例５で得られたマトリックス顆粒は、溶出の経時的安定性に著しく劣っていることが判明した。
【０１８２】
実施例１８
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン１８０ｇ（トルバプタンとして１２０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５．８ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）１８ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１８ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）６０ｇ及び精製水１５ｇを結合液として投入し、２５０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ、開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。６０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を５回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を５０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒を篩過処理し、６００〜１０００μｍを製品とした。この乾燥顆粒には、メタクリル酸コポリマーＳが７．４重量％の割合で含有されている。
【０１８３】
実施例１９
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン１８０ｇ（トルバプタンとして１２０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５．８ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１８ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）６０ｇ及び精製水８ｇを結合液として投入し、１６０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ、開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。６０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を６回繰り返して行い、長さ約１０ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２５秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒を篩過処理し、６００〜１０００μｍを製品とした。この乾燥顆粒には、メタクリル酸コポリマーＳが１１．７重量％の割合で含有されている。
【０１８４】
実施例２０
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン１８０ｇ（トルバプタンとして１２０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５．８ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）５４ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１８ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）６０ｇ及び精製水１１ｇを結合液として投入し、１８０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ、開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。６０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を６回繰り返して行い、長さ約３〜５ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒を篩過処理し、６００〜１０００μｍを製品とした。この乾燥顆粒には、メタクリル酸コポリマーＳが１９．２重量％の割合で含有されている。
【０１８５】
比較例６
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン９０ｇ（トルバプタンとして６０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）１２．９ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１８ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水６ｇを結合液として投入し、２１０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ、開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。６０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を５回繰り返して行い、長さ約１〜２ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を６０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒を篩過処理し、６００〜１０００μｍを製品とした。この乾燥顆粒には、メタクリル酸コポリマーＳは含有されていない。
【０１８６】
溶出試験：
溶出試験システムＤＴ−６１０（日本分光社製）を用いて日本薬局方溶出試験方法第二法（パドル法）によってマトリックス顆粒含有カプセルからのトルバプタンの溶出試験を行った。使用した試験液１及び試験液２は以下の通りである。
試験液１：日本薬局方１５ 溶出試験液第一液（ｐＨ１．２）にポリソルベート８０を１ｗ／ｖ％の濃度となるよう添加した溶液９００ｍｌ
試験液２：薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．４）にポリソルベート８０を１ｗ／ｖ％の濃度となるよう添加した溶液９００ｍｌ
パドルの回転数はいずれも５０ｒｐｍとし、測定波長に２６８ｎｍ及び３５０ｎｍの二波長を用いた。
【０１８７】
試験液１を用いて溶出試験を行った結果を表２４に示す。表における数値は、試験を３回行った平均値である。
【０１８８】
【表２４】
【０１８９】
ｐＨ１．２の酸性条件では、顆粒からの薬剤の溶出性に全く差は認められず、メタクリル酸高分子化合物の含有割合の違いを確認できなかった。
【０１９０】
試験液２を用いて溶出試験を行った結果を表２５に示す。表における数値は、試験を３回行った平均値である。
【０１９１】
【表２５】
【０１９２】
メタクリル酸高分子化合物が溶解するｐＨ域では、その含有量に応じて溶出性が速やかになったが、比較例６は酸性条件のときと全く同じ溶出性を示していた。
【０１９３】
実施例２１
フェニトイン（シグマアルドリッチ社製）１００ｇ、エリスリトール１００Ｍ（エリスリトール、日研化成社製）６０ｇ、オイドラギットＬ１００（メタクリル酸コポリマーＬ、デグサ社製）１５ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機，岡田精工社製）に投入した。５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース，日本曹達社製）４０ｇ及び精製水９．５ｇを結合液として投入し、１５０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ，開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を１０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１９４】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１９５】
【表２６】
【０１９６】
実施例２２
アスピリン（アセチルサリチル酸、和光純薬工業社製）１００ｇ、ラクチトールＬＣ−１（ラクチトール、日研化成社製）１０ｇ、オイドラギットＬ１００Ｄ５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、デグサ社製）４０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）４０ｇ及び精製水９ｇを結合液として投入し、１３０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ，開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１９７】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１９８】
【表２７】
【０１９９】
実施例２３
ナプロキセン（シグマアルドリッチ社製）１５ｇ、トレハロースＰ（トレハロース二水和物、林原生物化学研究所製）３０ｇ、オイドラギットＬ１００Ｄ５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、デグサ社製）４０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）３０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水４．５ｇを結合液として投入し、１４０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ，開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機，不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約４〜５ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機，不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機，タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０２００】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０２０１】
【表２８】
【０２０２】
実施例２４
実施例２０で得られた乾燥顆粒１９６ｇに、アドソリダー−１０１（二酸化ケイ素、ワイ・ケイ・エフ社製）０．８ｇを添加混合し、得られた顆粒１４１ｍｇをヒプロメロースカプセル３号に充填した。このカプセル剤は、トルバプタンを６０ｍｇ含有する。
【０２０３】
実施例２５
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン１８０ｇ（トルバプタンとして１２０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５．８ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１８ｇをそれぞれスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）６０ｇと精製水３ｇを結合液として投入し、１８０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ，開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。６０ｒｐｍのスクリュー速度で、４回繰り返して押出造粒を行い、長さ約２ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）で約１０００ｒｐｍの回転速度で、この素麺状造粒物を６０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で４時間乾燥した。その後篩過処理によって平均粒子径７８０μｍの顆粒を得た。この顆粒１７９ｇにアドソリダー−１０１（二酸化ケイ素、ワイ・ケイ・エフ社製）０．８ｇを添加混合し、得られた顆粒１２９ｍｇをヒプロメロースカプセル３号に充填した。このカプセル剤は、トルバプタンを６０ｍｇ含有する。
【０２０４】
実施例２６
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン１８０ｇ（トルバプタンとして１２０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５．８ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）５４ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）３０ｇをそれぞれスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）６０ｇと精製水１６ｇを結合液として投入し、１８０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ，開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。６０ｒｐｍのスクリュー速度で、４回繰り返して押出造粒を行い、長さ約２ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）で約１０００ｒｐｍの回転速度で、この素麺状造粒物を６０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で４時間乾燥した。その後篩過処理によって平均粒子径７８０μｍの顆粒を得た。この顆粒２１７ｇにアドソリダー−１０１（二酸化ケイ素、ワイ・ケイ・エフ社製）０．９ｇを添加混合し、得られた顆粒１４７ｍｇをヒプロメロースカプセル３号に充填した。このカプセル剤は、トルバプタンを６０ｍｇ含有する。
【０２０５】
溶出試験方法
溶出試験システムＮＴＲ−６２００Ａ（富山産業社製）を用い、日本薬局方溶出試験方法第二法（パドル法）で実施例２４、２５及び２６で得られるカプセル剤からのトルバプタンの溶出試験を行った。下記に示す試験液を使用した。
【０２０６】
試験液：日本薬局方１５ 溶出試験液第二液（ｐＨ６．８）にポリソルベート８０を１ｗ／ｖ％の濃度となるよう添加した溶液９００ｍｌ
測定波長：λ１，２６８ｎｍ； λ２，３５０ｎｍ
パドル回転数：１００ｒｐｍ
サンプル数：ｎ＝６
サンプリング時点：０．５、１、２、３、４、６、８、１０及び１２時間
５０％溶出時間（Ｄ50）の算出
図１よりトルバプタンが５０％溶出するのに要した時間を求めた。
【０２０７】
【表２９】
【０２０８】
経口投与試験
本発明の医薬固形製剤の徐放化効果を確認するため，健康人への経口投与試験を行った。１８名の健康な男女（年齢１８〜４５歳）を無作為に６名ずつＡ群、Ｂ群及びＣ群に分け、以下の計画に従って３群４期の非完全クロスオーバー試験で行った。
【０２０９】
【表３０】
【０２１０】
いずれの群においても、第１期は速放錠を一日二回空腹下に投与した。早朝にトルバプタンをトータルで４５ｍｇ含む２個の錠剤（３０ｍｇ錠＋１５ｍｇ錠）を空腹下経口投与し、８時間経過後に１５ｍｇ錠１個を経口投与した。一日投与量はトルバプタン６０ｍｇである。第２期では，群ごとに実施例２４、２５及び２６で得られる異なるカプセルを空腹下に経口投与した。第３期では，いずれの群においても第２期とは異なる、実施例２４、２５及び２６で得られるカプセルを空腹下経口投与した。第４期では，第３期に投与したカプセルと同じカプセルを食後経口投与した。食事の内容は米国ＦＤＡのガイダンス（Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies. U.S. Department of Healthy and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), December 2002）に基づいて設定した高脂肪食であり、食事を摂取後３０分以内に実施例２４、２５及び２６で得られるカプセルを経口投与した。速放錠並びに実施例２４、２５及び２６で得られるカプセルを空腹下投与した例数は、それぞれ１８例及び１２例であり、実施例２４、２５及び２６のカプセルを食後投与した例数は６例である。なお、速放製剤の組成は以下の通りである。
【０２１１】
比較例７：３０ｍｇ錠（速放錠）
参考例１で調製した非晶質化したトルバプタン１１２．５ｇ（トルバプタン量７５ｇ）、乳糖一水和物１８５ｇ、トウモロコシデンプン５０ｇ及び結晶セルロース５０ｇを混合し、攪拌流動造粒乾燥機（パウレック社製，マルチプレックスＭＰ−０１）に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が５３〜７８重量％のヒドロキシプロピルセルロース５ｗ／ｖ％水溶液２００ｇを用いて流動層造粒及び乾燥を行い、造粒物を得た。これにＬＨ−１１（低置換ヒドロキシプロピルセルロース）２２．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し，打錠用顆粒とした。これをロータリー式連続打錠機（菊水製作所製，１２ＨＵＫ−ＡＷＣ）を用いて打錠圧９００ｋｇ，回転数４０ｒｐｍの条件でトルバプタン３０ｍｇを含有する重量約１７４ｍｇの直径８ｍｍの平面錠を製造した。
【０２１２】
比較例８：１５ｍｇ錠（速放錠）
参考例１で調製した非晶質化したトルバプタン５６．３ｇ（トルバプタン量３７．６ｇ）、乳糖一水和物２５６．３ｇ、トウモロコシデンプン５０ｇ及び結晶セルロース５０ｇを混合し、攪拌流動造粒乾燥機（パウレック社製，マルチプレックスＭＰ−０１）に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が５３〜７８重量％のヒドロキシプロピルセルロース５ｗ／ｖ％水溶液２００ｇを用いて流動層造粒及び乾燥を行い、造粒物を得た。これにＬＨ−１１（低置換ヒドロキシプロピルセルロース）２２．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、打錠用顆粒とした。これをロータリー式連続打錠機（菊水製作所製，１２ＨＵＫ−ＡＷＣ）を用いて打錠圧１０００ｋｇ，回転数５０ｒｐｍの条件でトルバプタン１５ｍｇを含有する重量約１８０ｍｇの直径８ｍｍの平面錠を製造した。
【０２１３】
評価
経時的に採血し、血漿中トルバプタン濃度を測定した。薬物動態パラメータは、WinNolin (ver4.0, Pharsight社製ソフトウェア)及びPSAG-CP ((株)アスメディカ社製ソフトウェア)を用いて算出した。
【０２１４】
図２は、絶食下での投与後における血漿中トルバプタン濃度の推移を示すグラフである。図３は、食後下での投与後における血漿中トルバプタン濃度の推移を示すグラフである。
【０２１５】
【表３１】
【０２１６】
図４は、実施例２４〜２６において、平均滞留時間（ＭＲＴ）と５０％溶出時間（Ｔ50）との関係 (In Vitro-In Vivo Correlation)を示すグラフである。米国ＦＤＡのガイダンス（Guidance for Industry Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, and Center for Drug Evaluation and Research (CDER), September 1997）によると、レベルＢは、ＭＲＴとＴ50とのよい関係を示している。
【０２１７】
長期保存サンプルの色調変化
試験方法
実施例１３、１４、１５及び１６の顆粒剤をポリエチレン袋に入れて密閉し、室内に１年以上保管した。このときの温度及び湿度は自然体である。保管の前後で色調の変化を目視で確認した。また顆粒の堅さを手で確認した。
【０２１８】
【表３２】
【０２１９】
実施例１３〜１６の顆粒剤は、いずれも色調変化はなく、顆粒の硬さも変化がなかった。
【産業上の利用可能性】
【０２２０】
本発明の医薬固形製剤は、医薬分野で利用価値が高い。特に、可塑剤を配合しなくても、製剤を製造する際の練合物に良好な塑性を与えることができる。更に、本発明の製剤は、可塑剤を配合する場合に生ずる問題点を解決することができ、極めて有用である。また、本発明の医薬固形製剤は、経口徐放性医薬固形製剤として極めて利用価値が高い。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬の分野において、薬剤放出を制御し、薬剤血中濃度を適正レベルに長時間維持させる試みが広く行われている。薬剤血中濃度を適正レベルに長時間維持するためには、薬剤の吸収が長時間持続するような製剤学的工夫（徐放化技術）が必要である。経口投与された固形製剤は、時間の経過に伴って消化管の上部(胃及び小腸上部)から下部(小腸下部及び大腸)へ移動するが，薬剤の吸収性は消化管の上部に比べて下部では低い場合が非常に多い。そのため，固形製剤の滞留時間が最も長い消化管下部において，薬剤が持続的に吸収できるような方策を立てることがなにより重要と考えられる。
【０００３】
徐放化技術としては、例えば、拡散制御に基づいた徐放化技術、より具体的には、薬剤を含有する核組成物又は核錠子に水不溶性高分子化合物の被膜を施したメンブランコーティング製剤；水不溶性高分子化合物、ワックス等とともに製造されるマトリックス製剤等が知られている。しかしながら、これら技術では、薬剤の放出が進行するのに従って放出速度が減少してゆくため、服用後数時間経過して到達する消化管下部では薬剤の放出速度が不足し、薬剤血中濃度の維持が困難となる。
【０００４】
また、消化管下部における薬剤放出を意図した製剤的手法が施された徐放化技術（例えば、速放性の薬剤含有核組成物に腸溶性被膜を被覆した腸溶性製剤等）が知られている。しかしながら、この技術では、薬剤の放出を被膜によって制御するため、フィルムコーティング操作を必要とする。その結果、医薬製剤の製造工程が煩雑となる。
【０００５】
一方、メタクリル酸系の腸溶性高分子を用いて徐放化されたマトリックス製剤が知られている。腸溶性高分子化合物は溶解できるｐＨより低いｐＨ領域では不溶性物質となり、溶解できるｐＨ以上のｐＨ領域では可溶性物質となる。従って、腸溶性高分子化合物が配合されたマトリックス製剤は消化管上部では薬剤放出を抑制し、消化管下部で速やかに薬剤を放出させることができる。つまり、腸溶性高分子化合物の鋭いｐＨ応答性により、精緻な薬剤放出制御を備える徐放性製剤を提供することが可能になる。
【０００６】
例えば、腸溶性高分子化合物及び薬剤を混合した後、圧縮成形法(打錠)によって腸溶性高分子化合物が配合されたマトリックス製剤が知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４等）。しかしながら、マトリックス製剤からの薬剤放出は，一般に製剤の表面積に依存すると考えられているが、このような打錠により得られるマトリックス製剤は、溶媒と接触する表面積が小さいので、溶解度が低く、溶解速度が遅い難溶性薬剤の場合には、製剤の小さな表面積が薬剤放出の障害となる。
【０００７】
これに対し、メタクリル酸コポリマーＳを含む混合粉末をエタノールで湿式練合し、押出造粒法によって得られる製剤が知られている（特許文献５）。この製剤は、湿式練合し、押出造粒法を経ることで徐放性の粒状剤となる。このような粒状剤（粒状剤、顆粒剤、散剤は、マルチプルユニット型と呼ばれている）は、製剤の表面積を大きくでき、難溶性薬剤にも適用することができる。さらに、打錠して得られる錠剤のようなシングルユニット型に比べて、粒状剤のようなマルチプルユニット型は、消化管内で適度に分散されるので、錠剤よりも薬剤吸収の個体間変動を小さく抑えることができる。
【０００８】
さらに、マルチプルユニット型の製剤として、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、薬剤、ポリビニルピロリドン及び可塑剤としてクエン酸トリエチルを含む混合粉末を水で湿式練合し、得られた練合物を押出造粒し、次いで球形整粒して顆粒が得られることが知られている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特公平４−４３０４９号公報
【特許文献２】特開平６−１９９６５７号公報
【特許文献３】米国特許４，９６８，５０８号明細書
【特許文献４】米国特許公開２００６／０１５９７５３号公報
【特許文献５】特開平６−２４９９１号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】International Journal of Pharmaceutics，2001年，第213巻，7-12頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、上記の腸溶性高分子化合物を含有する混合物を、押出造粒法に続いて球形整粒法により、粒状剤や顆粒剤を得る方法では、下記のような問題点がある。
【００１２】
まず、メタクリル酸系の腸溶性高分子化合物は、そのガラス転移温度が１６０℃以上と高温であることから推察されるように堅い腸溶性高分子である。そのため、押出造粒法、球形整粒法によってメタクリル酸系腸溶性高分子化合物を含むマトリックス製剤を製造する場合、押出造粒を容易に行うために、湿式練合物の塑性を補うことが必要となる。
【００１３】
上記特許文献５の技術では、メタクリル酸コポリマーＳの配合割合を５重量％としているが、得られる医薬製剤のｐＨ応答性を一段と向上させるためにはメタクリル酸コポリマーＳの配合量をより多くする必要がある。しかし、配合量を多くすると塑性が不十分となり、押出造粒法、球形整粒法によってメタクリル酸系の腸溶性高分子を含むマトリックス製剤を製造しにくくなる。つまり、塑性が不十分であると、押出造粒する時、練合物を押出す際の抵抗が大きくなり、押出造粒できなくなる。
【００１４】
一方、上記非特許文献１に記載の技術では、７７重量％のメタクリル酸コポリマーを含有しており、練合物を押出造粒する際に必要な塑性を補うために、可塑剤としてクエン酸トリエチルを約１１重量％添加している。しかしながら、この技術では、可塑剤の添加によりメタクリル酸系腸溶性高分子化合物のガラス転移温度が低下し、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物の変質・変形が促進されるために、スクリーンの内側に膜を形成する可能性があり、閉塞や装置の故障の原因となりえる。さらに、得られた製剤中に可塑剤が残存するため、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物の経時的な変質・変形を促進し、その結果、経時的な溶出変化が生じる可能性が高い。また、非特許文献１に記載の技術では、薬剤との不適合も懸念される。
【００１５】
このようにメタクリル酸系腸溶性高分子化合物の配合比率を高くするためには可塑剤が必要となる一方において、可塑剤を添加すると上記のような問題点が生じるのを回避できない。換言すれば、可塑剤を添加することによる問題点を解決しながら腸溶性高分子化合物の配合比率を高くすることは極めて困難である。
【００１６】
本発明は、徐放化するためにｐＨ応答性が良好なメタクリル酸系の腸溶性高分子化合物の配合比率を高くしても、上記従来技術のような問題点が生じない医薬固形製剤を提供することである。
【００１７】
すなわち、本発明は、消化管上部での薬剤の放出を抑え、かつ消化管下部において薬剤の放出を速やかにする高度な放出制御性を備えていながら、可塑剤配合による上記欠点を悉く解消したマトリックス型固形製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物と特定の性質を備えた糖及び／又は糖アルコールとを併用することにより所望のマトリックス型固形製剤が得られることを見い出した。本発明は、かかる知見に基づき完成されたものである。
【００１９】
本発明は、項１〜項１３に係るマトリックス型の医薬固形製剤を提供する。
項１．（ａ）メタクリル酸系腸溶性高分子化合物並びに（ｂ）糖及び／又は糖アルコールを含有するマトリックス型の医薬固形製剤であって、前記（ｂ）糖及び／又は糖アルコールは、その１ｇを溶解するのに要する水（２０〜２５℃のいずれかの水温）の量が４ｇ以下である、医薬固形製剤。
項２．糖及び／又は糖アルコールの配合量が、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物１重量部に対して、０．１〜１０重量部である、項１に記載の医薬固形製剤。
項３．糖及び／又は糖アルコールは、融点が１４０℃以下である、項１又は項２に記載の医薬固形製剤。
項４．可塑剤を含有していない項１又は項２に記載の医薬固形製剤。
項５．可塑剤を含有していない項３に記載の医薬固形製剤。
項６．押出造粒工程を有する製造方法により製造される、項１又は項２に記載の医薬固形製剤。
項７．押出造粒工程を有する製造方法により製造される、項３に記載の医薬固形製剤。
項８．糖及び／又は糖アルコールは、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、デキストロース、フルクトース及びマルチトールからなる群から選ばれた少なくとも１種である、項１〜項７のいずれかに記載の医薬固形製剤。
項９．メタクリル酸系腸溶性高分子化合物の含有量が、６〜５０重量％である、項１に記載の医薬固形製剤。
項１０．メタクリル酸系腸溶性高分子化合物は、ｐＨ５．５以上で溶解する性質を備えている、項１に記載の医薬固形製剤。
項１１．メタクリル酸系腸溶性高分子化合物は、ガラス転移温度が１００℃以上である、項１に記載の医薬固形製剤。
項１２．メタクリル酸系腸溶性高分子化合物は、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選ばれた少なくとも１種である、項１〜項１１のいずれかに記載の医薬固形製剤。
項１３．シロスタゾール、トルバプタン、フェニトイン、アスピリン及びナプロキセンからなる群から選ばれた少なくとも１種の薬剤を含む、項１に記載の医薬固形製剤。
【００２０】
医薬固形製剤
本発明のマトリックス型の医薬固形製剤は、（ａ）メタクリル酸系腸溶性高分子化合物並びに（ｂ）糖及び／又は糖アルコールを含有する。
【００２１】
（ｂ）の糖及び／又は糖アルコールは、その１ｇを溶解するのに要する水（２０〜２５℃のいずれかの水温）の量が４ｇ以下である性質を備えている。
【００２２】
本発明の医薬固形製剤には、上記（ａ）及び（ｂ）成分の他、他の成分を含んでいてもよく、好ましくは（ｃ）薬剤及び（ｄ）形状維持物質が含まれている。本発明の医薬固形製剤は、可塑剤を含有していない。
【００２３】
本発明の医薬固形製剤は、マトリックス型の経口徐放性医薬固形製剤であることが好ましい。
【００２４】
（ａ）メタクリル酸系腸溶性高分子化合物
本発明において、（ａ）メタクリル酸系腸溶性高分子化合物は、小腸下部及び大腸でのｐＨ環境域で溶解するものである限り、公知のものを広く使用できる。ｐＨが５．５以上、より好ましくはｐＨが６．０で、かつｐＨが７．５以下で溶解するメタクリル酸系腸溶性高分子化合物が好ましい。溶解するｐＨが上記範囲内にあると、当該腸溶性高分子化合物が小腸内及び/又は大腸内で溶解するので、消化管下部において製剤から薬剤を速やかに放出させることができる。
【００２５】
更に、本発明において、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物のガラス転移温度は、通常１００℃以上、好ましくは１０５℃以上、より好ましくは１３０℃以上である。該ガラス転移温度は２００℃以下であるのが望ましい。ガラス転移温度がこの範囲にあると、常温で変形及び変質することがないので、製剤の経時的な溶出変化の懸念が少なくなり、また押出造粒時に装置へ過度の負荷を発生させずに処理できる等の利点がある。
【００２６】
上記メタクリル酸系腸溶性高分子化合物の好ましい具体例としては、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ等が挙げられる。メタクリル酸コポリマーＬＤは粉末状であるのが好ましい。粉末状のメタクリル酸コポリマーＬＤとは、液状や、固形分３０％の懸濁液でないものを意味する。また、本発明で用いられるメタクリル酸コポリマーＬＤは、乾燥している状態、又は多少水分を含んでいる場合でも粉末状であればよい。以下、このような粉末状のメタクリル酸コポリマーＬＤを、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤとする場合がある。
【００２７】
メタクリル酸系腸溶性高分子化合物は、入手が容易な市販品をいずれも使用でき、例えば、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤはデグサ社製の「Eudragit L100D55」を、メタクリル酸コポリマーＬはデグサ社製の「Eudragit L100」を、メタクリル酸コポリマーＳはデグサ社製の「Eudragit S100」を、それぞれ使用できる。これらの腸溶性高分子化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００２８】
上記腸溶性高分子化合物を２種以上混合することにより、製剤が小腸下部及び大腸で溶解するｐＨ（腸溶性高分子化合物の溶解ｐＨ）を５．５〜７の間で任意に設定することができる。例えば、腸溶性高分子化合物の溶解ｐＨを５．５〜６の間で任意に設定する場合は、メタクリル酸コポリマーＬＤ：メタクリル酸コポリマーＬの混合比率を１：９９〜９９：１の範囲で混合すればよい。また、腸溶性高分子化合物の溶解ｐＨを５．５〜７の間で任意に設定する場合は、メタクリル酸コポリマーＬＤ：メタクリル酸コポリマーＳの混合比率を１：９９〜９９：１の範囲で混合すればよい。更に、腸溶性高分子化合物の溶解ｐＨを６〜７の間で任意に設定する場合は、メタクリル酸コポリマーＬ：メタクリル酸コポリマーＳの混合比率を１：９９〜９９：１の範囲で混合すればよい。
【００２９】
本発明において、製剤に含有されるべき腸溶性高分子化合物の量は、通常１〜５０重量％であり、好ましくは３〜４５重量％であり、より好ましくは６〜４０重量％であり、さらに好ましくは１０〜３５重量％である。腸溶性高分子化合物の含有量が上記範囲であると、薬物放出パターンのバラエティ、生産適性（押出造粒が良好であること）の点で好ましい。ここで、薬物放出パターンのバラエティとは、製剤の設計者が意図する薬物放出パターンを容易に達成しやすくなることを意味する。
【００３０】
本発明の医薬固形製剤に使用されるメタクリル酸系腸溶性高分子化合物はｐＨ５．５以上で溶解するのが好ましい。本発明の医薬固形製剤に付与すべきｐＨ応答性は、以下に列記した薬剤の種類、望まれる薬理効果等により適宜調整される。また、そのｐＨ応答性は使用されるメタクリル酸系腸溶性高分子化合物の種類、製剤中の腸溶性高分子化合物の含有量等によって調整可能である。
【００３１】
例えば、消化管下部（小腸下部及び大腸）で持続的に吸収できる機能に加え、消化管上部（胃及び小腸上部）から薬剤が緩やかに放出されるように製剤設計する方が好ましい場合がある。その場合には医薬固形製剤のｐＨ応答性を緩和するのが望ましく、具体的には医薬固形製剤中におけるメタクリル酸系腸溶性高分子化合物の含有量を少なめに設定する。
【００３２】
また、消化管下部で持続的に吸収できる機能をより充実させたい場合には、医薬固形製剤のｐＨ応答性を鋭くするのが望ましく、具体的には医薬固形製剤中におけるメタクリル酸系腸溶性高分子化合物の含有量を多めに設定する。
【００３３】
（ｂ）糖及び／又は糖アルコール
本発明で使用される糖及び／又は糖アルコールは、水に対する特定の溶解性を有している。糖及び／又は糖アルコール１ｇを溶解するのに要する、２０〜２５℃の間の水温での水の量は、通常４ｇ以下、好ましくは３．５ｇ以下である。また、糖及び／又は糖アルコール１ｇを溶解するのに要する、２０〜２５℃の間の水温での水の量は、１ｇ以上であるのが望ましい。溶解するのに要する水の量がこの範囲であると、製剤製造前の練合混合物に適度な塑性を付与することができる。
【００３４】
より好ましい糖及び／又は糖アルコールは、融点が１４０℃以下、好ましくは１３０℃以下、より好ましくは１２５℃以下であり、９０℃以上である。融点がこの範囲であると、糖及び／又は糖アルコールが常温で固体形状を採り得るので取り扱い易くなる。他に、当該糖及び／又は糖アルコール自体の堅さが押出造粒時に影響を及ぼさない利点がある。
【００３５】
本発明において用いることができる糖及び／又は糖アルコールは、上記のような特性を有するものであればよく、水和物の形態であってもよい。そのような糖及び／又は糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、デキストロース、フルクトース及びマルチトールからなる群から選ばれた少なくとも１種が挙げられる。好ましい糖及び／又は糖アルコールは、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、デキストロース、フルクトース及びマルチトールからなる群から選ばれた少なくとも１種が挙げられる。より好ましい糖及び／又は糖アルコールは、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、トレハロース及びマルトースからなる群から選ばれた少なくとも１種である。さらにより好ましい糖及び／又は糖アルコールは、エリスリトール、ラクチトール一水和物、トレハロース二水和物及びマルトース一水和物からなる群から選ばれた少なくとも１種である。これらの更により好ましい糖及び／又は糖アルコールは、適度な溶解性及び適度な融点を有しており、かつ吸湿性の懸念が少なく、長期保管での安定性が良好である。
【００３６】
糖及び／又は糖アルコールは、市販品を広く用いることができる。より具体的には、以下のものが挙げられる。
【００３７】
(B-i) エリスリトール及びその水和物
糖アルコールであるエリスリトールは、酵素反応によってブドウ糖から製造される。エリスリトールの融点は１１９〜１２２℃、エリスリトール１ｇ溶解するのに要する水（２５℃）の量は３．３ｇである（日研化学社製、エリスリトール技術資料）。エリスリトールとしては、市販品、例えば、日研化学社の「エリスリトール１００Ｍ」等を使用できる。
【００３８】
(B-ii) キシリトール及びその水和物
糖アルコールであるキシリトールは、種々のセルロース原料を加水分解によってキシロースに変換後、水素添加して製造される。キシリトールは、若干の吸湿性を有している。１ｇのキシリトールを溶解するのに要する水の量（２０℃）は１．６ｇである（医薬品添加物ハンドブック、２００１年、日本医薬品添加物協会訳編）。更に、キシリトールの融点は９３〜９５℃である（医薬品添加物ハンドブック、２００１年、日本医薬品添加物協会訳編）。キシリトールとしては、市販品、例えば、日研化成社の「キシリトールＰ」、ロケット社の「ＸＹＬＩＳＯＲＢ」、東和化成工業の「キシリットＰ」等を使用できる。
【００３９】
(B-iii) ラクチトール及びその水和物
糖アルコールであるラクチトールは、乳糖を触媒水素添加して製造される。ラクチトールには、無水物、一水和物、二水和物及び三水和物が含まれる。そのうち好ましいのは非吸湿性の一水和物である。ラクチトール一水和物の融点は９７℃（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ 第１２版）、１ｇのラクチトールを溶解するのに要する水の量（２０℃）は１．８ｇである（医薬品添加物ハンドブック、２００１年、日本医薬品添加物協会訳編）。ラクチトール一水和物としては、市販品、例えば、日研化成社の「ラクチトールＬＣ−１」等を使用できる。
【００４０】
(B-iv) ソルビトール及びその水和物
糖アルコールであるソルビトールは、ブドウ糖又はトウモロコシシロップを高圧水素添加するか、電解還元することによって製造される。ソルビトールは吸湿性が強い。１ｇのソルビトールを溶解するのに要する水の量（２５℃）は０．５ｍｌ（ｇ）である(医薬品添加物ハンドブック、2001年、日本医薬品添加物協会訳編)。更に、ソルビトールの融点は９７〜１１２℃である(医薬品添加物ハンドブック、2001年、日本医薬品添加物協会訳編、Journal of Thermal Analysis and Calorimetry、第73巻、615-621頁)。ソルビトールとしては、市販品、例えば、日研化成社の「ソルビトールＳＰ」、ロケット社の「ＮＥＯＳＯＲＢ Ｐｏｗｄｅｒ」、東和化成工業の「ソルビットＤＰ−１０Ｍ」等を使用できる。
【００４１】
(B-v) トレハロース及びその水和物
糖成分であるトレハロース二水和物は、マルトースと同じくグルコースが２個結合した二糖類である。医薬品添加剤としてのトレハロースは、澱粉部分分解物からトレハロース産生細菌を用いた酵素法によって製造される。トレハロース二水和物は、非吸湿性ではないが、吸湿性が少ない。トレハロース二水和物の融点は、９７℃であり、１ｇのトレハロース二水和物を溶解するのに要する水の量（２０℃）は１．２ｇである（いずれもトレハロース技術資料，林原生物化学研究所）。トレハロース二水和物としては、市販品、例えば、旭化成ケミカルズ社の「トレハロースＰ」、林原社の「トレハ」等を使用できる。
【００４２】
(B-vi) マルトース及びその水和物
糖成分であるマルトース一水和物は、二糖類の炭水化物で、デンプンの酵素分解により製造される。マルトース含量が９０％以上であれば医薬品添加物のアメ粉として医薬品にも使用することができる。マルトースには無水物と一水和物があり、一水和物は吸湿性が低い。New Food Industry、第31巻4号、17-22頁によると、１ｇの含水結晶マルトースを溶解させるのに要する水の量（２０℃）は１．２ｇである。更に、医薬品添加物ハンドブック、２００１年、日本医薬品添加物協会訳編によると、マルトース一水和物の融点（分解）は１０２〜１０３℃である。マルトース一水和物としては、市販品、例えば、三和澱粉工業社の「サンマルト−Ｓ」，日本食品化工社の「日食結晶マルトース」等を使用できる。
【００４３】
本発明においては、(ｂ)の糖及び／又は糖アルコールを配合することにより、可塑剤を使用することなく、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物を含有する練合混合物の塑性を高めることができる。本発明では、可塑剤を使用しないので、可塑剤使用に起因する種々の弊害を防止できる。このため、製剤の安定性が向上し、薬剤の溶出性を容易にコントロールすることができる。
【００４４】
本発明において、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物と糖及び／又は糖アルコールの配合割合は、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物１重量部に対して、糖及び／又は糖アルコールが通常０．０１〜２０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部、より好ましくは０．２〜５重量部である。糖及び／又は糖アルコールの含有量が上記の範囲にあると、製剤が取り扱い易くなる、服用し易くなる、練合混合物の塑性が向上する、製造適性（製造しやすさ）の点で好ましい。
【００４５】
前記具体的に記載したその他の糖及び／又は糖アルコールは、日本医薬添加物協会訳編、医薬品添加物ハンドブック（２００１年）によれば、融点並びに糖及び／又は糖アルコールの１ｇを溶解させるのに要する水量は、ショ糖では１６０〜１８６℃、０．５ｇであり、デキストロースでは８３℃、１ｇであり、フルクトースでは１０２〜１０５℃、０．３ｇであり、マルチトールでは１４８〜１５１℃、溶けやすい、である。
【００４６】
（ｃ）薬剤
薬剤は、医薬活性成分として疾病の治療あるいは予防に供されるものであれば、特に限定されず、それらの薬剤はフリー体、その塩、溶媒和物（水和物、エタノール和物など）、又は結晶多形を用いることができる。本発明で配合される薬剤は、特に、本発明の徐放化によって副作用の発現が抑えられ、治療効果が高まるような薬剤が適している。更に、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸炎、結腸癌など消化管下部に疾患部位があるような疾患に対して、薬剤を速やかに放出することが治療効果の増大に繋がるような薬剤が適している。
【００４７】
薬剤は、結晶性であっても非結晶性であってもよい。薬剤は、水溶性及び脂溶性のいずれであってもよく、水に対して難溶性であってもよい。薬剤は、弱塩基性、中性又は酸性であるのが好ましい。
【００４８】
薬剤が難溶性の場合、難溶性の薬剤の溶解性を改善するために、ナノ粉砕、微粉砕、非晶質化などといった製剤技術を用いることがあるが、前記背景技術に記載の特許文献５に記載のエタノールで湿式練合している技術では、エタノールが薬剤の結晶化、結晶成長化などの問題を引き起こす恐れがある。
【００４９】
本発明に用いられる薬剤としては、例えば、５−アミノサリチル酸、アシクロビル、アスピリン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、アリピプラゾール、アンピシリン、イソジアニド、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、エナラプリル、エリスロマイシン、オメプラゾール、ケトコナゾール、サルブタモール、サラゾスルファピリジン、サラゾピリン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジピリダモール、シメチジン、シロスタゾール、シンバスタチン、スクラルファート、スルピリド、スルファサラジン、セレコキシブ、タクロリムス、テオフィリン、テガフール、デキサメタゾン、デキストロメトルファン、テトミラスト、テルフェナジン、ドキソルビシン、トリアムシロノン、トルバプタン、ナジフロキサシン、ナプロキセン、ニフェジピン、尿素、バルプロ酸ナトリウム、ハロペリドール、バロシクロビル、バリペリドン、ヒドロコルチゾン、ファモチジン、フェナセチン、フェニトイン、フェニルプロパノールアミン、プデソニド、プラバスタチン、プラバスタチンナトリウム、フルオロウラシル、プレドニゾロン、プレドニゾン、フロセミド、プロブコール、ベスナリノン、ペニシリン、ペルフェナジン、マレイン酸クロルフェニラミン、ミダゾラム、メシル酸ドキサゾシン、メトトレキセート、モルヒネ、ラニチジン、ランソプラゾール、リシノプリル、リスペリドン、リドカイン、レバミピド、レポドパ、ロチゴチン、ロバスタチン、ロラゼパム、ワーファリン、塩酸アンブロキソール、塩酸カルテオロール、塩酸ジフェンヒドロミン、塩酸タムスロシン、塩酸ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸プロカテロール、塩酸モザバプタン、塩酸ラニチジン、塩酸レボカルニチン、酢酸コルチゾン、硫酸サルブタモール等が挙げられる。
【００５０】
好ましい薬剤としては、５−アミノサリチル酸、アシクロビル、アスピリン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、アリピプラゾール、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、オメプラゾール、サラゾスルファピリジン、サラゾピリン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジピリダモール、シロスタゾール、シンバスタチン、タクロリムス、テオフィリン、テガフール、テトミラスト、ドキソルビシン、トルバプタン、ハロペリドール、バリペリドン、ヒドロコルチゾン、フェニトイン、プデソニド、プラバスタチン、フルオロウラシル、プレドニゾロン、プレドニゾン、フロセミド、プロブコール、ベスナリノン、ランソプラゾール、リスペリドン、レバミピド、レポドパ、ロチゴチン、ロバスタチン、塩酸カルテオロール、塩酸ニカルジピン、塩酸プロカテロール、塩酸モザバプタン、酢酸コルチゾン、硫酸サルブタモール等が挙げられる。より好ましい薬剤は、シロスタゾール、トルバプタン、フェニトイン、アスピリン及びナプロキセンである。
【００５１】
上記薬剤の含有量は、医薬製剤中、通常１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％、より好ましくは１０〜７０重量％である。これらの薬剤は、本発明の医薬製剤に、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００５２】
本発明において、上記のような薬剤を用いて徐放性医薬固形製剤を製造すると、１日１〜２回程度の投与が可能となる。例えば、トルバプタンは、バソプレシン拮抗剤として、例えば、血管拡張作用、血圧降下作用、肝糖放出抑制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑制作用、嘔吐抑制作用、尿素排泄促進作用、第VIII因子分泌抑制作用、心機能亢進作用、メサンギウム細胞収縮抑制作用、肝糖新生抑制作用、アルドステロン分泌抑制作用、エンドセリン産生抑制作用、レニン分泌調節作用、記憶調節作用、体温調節作用、プロスタグランジン産生調節作用等を有し、血管拡張剤、降圧剤、水利尿剤、血小板凝集抑制剤、尿素排泄促進剤、抗心不全剤、抗腎不全剤等として有利であり、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代謝障害、腎不全、各種虚血性疾患等の予防及び／又は治療に有効である。また、トルバプタンは、オキシトシン拮抗剤としては、例えば、子宮平滑筋収縮抑制作用、乳汁放出抑制作用、プロスタグランジン合成及び放出抑制作用、血管拡張作用を有し、オキシトシン関連疾患、特に早期分別、月経困難、帝王切開前の出産防止等の予防及び／又は治療に有効である。また、トルバプタンは、多発性のう胞腎の予防及び／又は治療に有効である。これら薬剤は、本発明の徐放化技術を用いると、１日１回投与の製剤を提供することができる。
【００５３】
（ｄ）形状維持物質
本発明において（ｄ）形状維持物質とは、種々の製造工程において製造中の製剤に所望の形状を維持できるようなものであればよく、好ましくは押出造粒法及び球形整粒法を経て製造される医薬製剤の形状を維持できるような物質を意味する。
【００５４】
本発明において、（ｄ）形状維持物質としては、保水性があり、膨潤性、塑性を備えている。使用される形状維持物質としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等の水溶性セルロース；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース等の水不溶性セルロース；ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（部分又は完全けん化物）等の水溶性合成高分子；クロスポビドン、ポリカルボフィル、ポリカルボフィルカルシウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、ポレビニルアセタールジエチルアミノアセート等の水不溶性合成高分子；コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプン、α化デンプン、デキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、マルトデキストリン、イソマルト、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、プルラン等のデンプン；アラビアゴム、アラビアゴム末、カンテン、カンテン末、ゼラチン、精製ゼラチン、キトサン、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビーンカム、グァーガム等の天然高分子化合物；ステアリン酸、ステアリン酸モノグリセリン、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、セタノール、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等の低融点物質等が挙げられる。これらの形状維持物質は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００５５】
形状維持物質は、水不溶性で、かつ崩壊作用の少ない物質であるのが好ましい。このような形状維持物質としては、例えば、結晶セルロース、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ポリカルボフィルカルシウム等が挙げられる。最も好ましい形状維持物質は、結晶セルロースである。
【００５６】
結晶セルロースとしては、市販品、例えば、旭化成ケミカルズ社の「セオラスＰＨ−１０１」、「セオラスＰＨ−１０２」、「セオラスＰＨ−３０１」、「セオラスＰＨ−３０２」及び「セオラスＫＧ−８０２」、ＦＭＣ社の「アビセルＰＨ−２００」、ＪＲＳ社の「ＶＩＶＡＰＵＲ １２」等を使用できる。
【００５７】
上記形状維持物質の含有量は、医薬製剤中、通常１〜９０重量％、好ましくは３〜８０重量％、より好ましくは５〜５０重量％である。
【００５８】
その他の成分
本発明の医薬製剤は、例えば、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料，剤皮等の固形医薬製剤に配合可能な各種添加剤を含有することができる。これらの成分は、本発明の効果を妨げない範囲内で本発明医薬製剤に配合できる。
【００５９】
本発明の医薬固形製剤は、好ましくは押出造粒法及び球形整粒法を経て製造される固形製剤である。その剤形は、散剤、顆粒剤及びカプセル剤であることが好ましい。また、本発明の医薬固形製剤は、「進化する薬物治療 ＤＤＳ最前線，２００２年，金尾義治著，２２頁，廣川書店」に記載されているような、スペイスタブ型錠剤（顆粒含有錠剤）のように、上記散剤又は顆粒剤を錠剤に含ませるように成形してもよい。本発明の医薬固形製剤のより好ましい剤形は、顆粒剤、カプセル剤及び顆粒含有錠剤である。剤形がカプセル剤又は顆粒含有錠剤であると、医薬固形製剤の取り扱い易さ及び服用のし易さの点で有利である。また、錠剤強度の向上及び湿度対策の観点から、顆粒含有錠剤に被膜を本発明の効果を妨げない程度に施してもよい。
【００６０】
本発明の医薬固形製剤が、散剤又は顆粒剤である場合には、散剤及び顆粒剤の粒度が０．３〜３ｍｍであることが、押出造粒時の製造適正の見地から好ましい。
【００６１】
本発明の医薬固形製剤が、カプセル剤である場合には、カプセル剤のサイズが５〜００号であることが、取り扱い易さ及び服用のし易さの観点から好ましい。
【００６２】
本発明の医薬固形製剤が、顆粒含有錠剤である場合には、生産性、取り扱い易さ及び服用のし易さの観点から、錠剤の形状は丸形又はカプレット形であるのが好ましく、顆粒含有錠剤の直径又は長径が６〜３０ｍｍの範囲にあることが好ましい。
【００６３】
本発明の医薬固形製剤の製造方法
以下に本発明の医薬固形製剤の製造方法、特に散剤、顆粒剤及びカプセル剤の製造方法について説明するが、これに限定されるものではない。
【００６４】
本発明の医薬固形製剤は、種々の製造方法により製造することができる。本発明において、好ましい剤形である散剤、顆粒剤及びカプセル剤を製造する場合には、少なくとも押出造粒工程を有する製造方法が好ましい。この押出造粒工程に加えて、湿式練合工程及び球形整粒工程を有する製造方法が好ましい。
【００６５】
本発明の医薬固形製剤の好ましい製造方法は、湿式練合工程、押出造粒工程、球形整粒工程、乾燥工程、及び必要に応じて整粒工程を経て製造される。本発明の好ましい製造工程は、湿式練合工程、押出造粒工程、球形整粒工程、及び乾燥工程の順である。
【００６６】
本発明の医薬固形製剤がカプセル剤である場合、整粒工程の後、更に、流動化剤混合工程及びカプセル充填工程を経て製造される。
【００６７】
本発明の医薬固形製剤が顆粒含有錠剤である場合、整粒工程の後、得られる顆粒を適当な添加剤と混合する工程、滑沢剤を混合する工程及び打錠工程を経て製造される。また必要に応じて打錠後にフィルムコーティングを行ってもよい。
【００６８】
湿式練合工程
湿式練合工程は、上記成分を結合剤等の他の成分と共に湿式で練合し、前記各成分に水を馴染ませる工程である。この際、（ｂ）成分の糖及び／又は糖アルコールは粉末形態のまま使用してもよいし、予め水に溶解させた溶液の形態で使用してもよい。
【００６９】
湿式練合は、主に湿式高剪断造粒法に基づいて操作される。湿式練合工程で用いられる装置としては、例えば、岡田精工社製の「ニュースピードニーダー」、パウレック社製の「バーチカルグラニュレーター」、深江パウテック社製の「ハイスピードミキサー」、奈良機械製作所社製の「高速攪拌型混造粒機ＮＭＧ」、ミューチュアル社製の「ディオスナ攪拌混合造粒機」、スペクトラム(Spectrium)社製の「エアロマティックフィールダー(Aeromatic-filelder)」等が挙げられる。
【００７０】
押出造粒工程
押出造粒工程は、湿式練合工程で得られた湿式練合混合物をスクリーンに向かって押出し、円柱状繊維を得る工程である。押出造粒装置としては、特に限定がなく、例えば、スクリュー供給方式、重力供給方式、ピストン供給方式等のいずれでもよい。スクリュー方式の押出造粒装置としては、不二パウダル社製の「ドームグランＤＧ−Ｌ１」、「ツインドームグランＴＤＧ−８０」、「ツインドームグランＴＤＧ−１１０」等が挙げられる。重力供給方式の押出造粒装置として、ギアロールタイプのホソカワミクロン社製の「ギャペレタイザＧＣＳ」、放射状タイプの深江パウテック社製の「ＦＧ型円筒造粒機」等が挙げられる。
【００７１】
散剤を製造する場合は、スクリーンの孔径を０．３〜０．５ｍｍとすればよい。また顆粒剤及びカプセル剤を製造する場合はスクリーンの孔径を０．３〜３ｍｍとすればよい。
【００７２】
球形整粒工程
球形整粒工程は、押出造粒工程で得られた円柱状繊維を適度な大きさに切って球形化し、形を整える工程である。球形整粒工程に用いられる装置としては、例えば、岡田精工社製の「ニュースピードニーダー」、不二パウダル社製の「マルメライザーＱＪ」、フロイント産業社製の「ＣＦ造粒機」、「グラニュレックスＧＸ」等が挙げられる。
【００７３】
乾燥工程
乾燥工程は、球形整粒工程で処理された粒子を乾燥し、水分を除去する工程である。乾燥は、直接加熱方式及び間接加熱方式のいずれでもよい。直接加熱方式としては、例えば、棚式送風乾燥機、流動層乾燥機等が挙げられる。間接加熱方式としては、例えば、真空乾燥機、マイクロ波乾燥機、遠赤外線乾燥機等が挙げられる。乾燥工程に用いられる装置としては、具体的には、パウレック社製の「グラット流動層造粒機ＷＳＴ」「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「箱型通気平行流式ドライヤー」、「ミゼツトドライヤー」、大川原製作所社製の「スリットフローＦＢＳ」、フロイント産業社製の「フロードライヤーＮＦＯＤ」、中央化工機社製の「振動乾燥機」、タバイエスペック社製の「ＳＰＨＨ−２００」等が挙げられる。
【００７４】
整粒工程
整粒工程は、乾燥粒子から一定の粒度範囲の粒子を取り出す工程である。この工程には、例えば、篩分け法等が適用できる。
【００７５】
流動化剤混合工程
流動化剤混合工程は、整粒工程後の粒子に流動化剤を添加し、粒子と流動化剤とを均質に混合する工程である。流動化剤混合工程には、例えば、拡散式ミキサー方式(容器回転式)が適している。
【００７６】
カプセル充填工程
カプセル充填工程は、流動化剤が混合された粒子をカプセルに充填する工程である。カプセル充填工程で使用される装置としては、例えば、クオリカプス社製の「ＬＩＱＦＩＬ ｓｕｐｅｒ」シリーズ、ボッシュ包装機社製の「ＧＫＦ」シリーズ、ＩＭＡ社の「ＺＡＮＡＳＩ」、「ＭＡＴＩＣ」シリーズ等が挙げられる。
【発明の効果】
【００７７】
本発明においては、特定の性質を有する糖及び／又は糖アルコールを使用することによりメタクリル酸系腸溶性高分子化合物の含有比率が高い練合混合物に適度な塑性を付与することができる。そのため、本発明の医薬固形製剤には、可塑剤を配合する必要がなく、本発明の医薬固形製剤は、可塑剤配合に基づく欠点（即ち、可塑剤の配合によりメタクリル酸系腸溶性高分子化合物の変質及び変形が促進され、スクリーンの内側に該腸溶性高分子化合物からなる膜が形成されやすく、スクリーンの閉塞及び造粒装置の故障の原因となり得る。更に、この固形製剤中には可塑剤が残存するため，メタクリル酸系腸溶性高分子化合物の経時的な変質及び変形を促し、その結果、薬剤の経時的な溶出変化が生じるのが避けられなくなる。）を有していない。
【００７８】
本発明の医薬固形製剤は、可塑剤を使用しなくてもメタクリル酸系腸溶性高分子化合物を多量に含有させることができるので、消化管上部での薬剤の放出を抑え、かつ消化管下部において薬剤の放出を速やかにするような高度な放出制御性を備えている。
【００７９】
本発明の医薬固形製剤は、ｐＨ応答性の良いメタクリル酸系腸溶性高分子化合物を有することで高度な放出制御性を備えている。そのため、腸溶性製剤、時限放出型製剤、結腸特異的放出型製剤等を製造する際に施されるコーティング工程を必要としない。それ故、本発明は所望の徐放性能を備えた医薬固形製剤を、安価でかつ高い生産性をもって製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、実施例２４、２５及び２６の溶出試験結果を示すグラフである。
【図２】図２は、絶食下での投与後における血漿中トルバプタン濃度の推移を示すグラフである。
【図３】図３は、食後下での投与後における血漿中トルバプタン濃度の推移を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例２４〜２６において、平均滞留時間（ＭＲＴ）と５０％溶出時間（Ｔ50）との関係 (In Vitro-In Vivo Correlation)(レベルＢ)を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００８１】
以下に実施例及び比較例を掲げて本発明をより一層明らかにする。
【００８２】
実施例１
シロスタゾール１００ｇ、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１０ｇを結合液として投入し、１８０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【００８３】
上記押出造粒工程において得られる素麺状造粒物は、本発明の医薬固形製剤の品質及び生産性に大きく影響を及ぼす。少量スケールではスクリーンを通過する練合物の量が少ないため、１回通過では練合物に加わる圧力が小さく、生産性を予測するのは困難である。このため、少量の練合物で生産性を予測する場合、同じ練合物を複数回繰り返しスクリーンを通過させ、スクリーンとスクリューの隙間に滞留する固形組成物の状態を安定化させた状態で製造性を把握するのがよい。以下の実施例では、同じ練合物を３回繰り返し押出造粒を行った後の練合物の温度を各回毎に測定し、これらの温度から練合物が適度の塑性を備えているかどうかを確認した。
【００８４】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【００８５】
【表１】
【００８６】
上記の結果から、マルトース一水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【００８７】
実施例２
シロスタゾール１００ｇ、エリスリトール１００Ｍ（エリスリトール、日研化成社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水８．５ｇを結合液として投入し、１６０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を１５秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【００８８】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【００８９】
【表２】
【００９０】
上記の結果から、エリスリトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【００９１】
実施例３
シロスタゾール１００ｇ、ソルビトールＳＰ（ソルビトール、日研化成社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラス ＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水８ｇを結合液として投入し、９０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【００９２】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【００９３】
【表３】
【００９４】
上記の結果から、ソルビトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【００９５】
実施例４
シロスタゾール１００ｇ、ラクチトールＬＣ−１（ラクチトール一水和物、日研化成社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水８．５ｇを結合液として投入し、１７０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２５秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【００９６】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【００９７】
【表４】
【００９８】
上記の結果から、ラクチトール一水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【００９９】
実施例５
シロスタゾール１００ｇ、トレハロースＰ（トレハロース二水和物、林原生物化学研究所製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水８．５ｇを結合液として投入し、１４０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１００】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１０１】
【表５】
【０１０２】
上記の結果から、トレハロース二水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１０３】
実施例６
シロスタゾール１００ｇ、キシリトールＰ（キシリトール、日研化成社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水８．５ｇを結合液として投入し、１１５秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２５秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１０４】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１０５】
【表６】
【０１０６】
上記の結果から、キシリトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１０７】
比較例１
シロスタゾール１００ｇ、ＷＹＮＤＡＬＥ ２００Ｍ乳糖（乳糖一水和物、ラクトースカンパニーニュージーランドリミテッド社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１０ｇを結合液として投入し、２４０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、２回繰り返して押出造粒したが、３回目の押出造粒は、ＤＧ−Ｌ１に対する負荷が大きく、モーターの電流値が大きく変動したため、中止した。
【０１０８】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１０９】
【表７】
【０１１０】
上記の結果から、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量の場合には、乳糖一水和物を配合しても、湿式練合物に適度な塑性を付与できないことがわかる。
【０１１１】
比較例２
シロスタゾール１００ｇ、ペアリトール５０Ｃ（Ｄ−マンニトール、ロケット社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１０ｇを結合液として投入し、３００秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、２回連続して押出造粒したが、３回目の押出造粒は、ＤＧ−Ｌ１に対する負荷が大きく、モーターの電流値が大きく変動したため、中止した。
【０１１２】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１１３】
【表８】
【０１１４】
上記の結果から、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量の場合には、Ｄ−マンニトールを配合しても、湿式練合物に適度な塑性を付与できないことがわかる。
【０１１５】
実施例７
シロスタゾール１００ｇ、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１８ｇを結合液として投入し、３２０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１１６】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１１７】
【表９】
【０１１８】
上記の結果から、マルトース一水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１１９】
実施例８
シロスタゾール１００ｇ、エリスリトール１００Ｍ（エリスリトール、日研化成社製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１５ｇを結合液として投入し、１００秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１２０】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１２１】
【表１０】
【０１２２】
上記の結果から、エリスリトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１２３】
実施例９
シロスタゾール１００ｇ、ラクチトールＬＣ−１（ラクチトール一水和物、日研化成社製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１６．５ｇを結合液として投入し、１４０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１２４】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１２５】
【表１１】
【０１２６】
上記の結果から、ラクチトール一水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１２７】
実施例１０
シロスタゾール１００ｇ、ソルビトールＳＰ（ソルビトール、日研化成社製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１５ｇを結合液として投入し、５０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２５秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１２８】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１２９】
【表１２】
【０１３０】
上記の結果から、ソルビトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１３１】
実施例１１
シロスタゾール１００ｇ、トレハロースＰ（トレハロース二水和物、林原生物化学研究所製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１６．５ｇを結合液として投入し、１１０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１３２】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１３３】
【表１３】
【０１３４】
上記の結果から、トレハロース二水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１３５】
実施例１２
シロスタゾール１００ｇ、キシリトールＰ（キシリトール、日研化成社製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラス ＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１５ｇを結合液として投入し、５０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１３６】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１３７】
【表１４】
【０１３８】
上記の結果から、キシリトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１３９】
比較例３
シロスタゾール１００ｇ、ハンマーミルで粉砕した白糖（グラニュー糖ＣＨ、塩水港精糖社製）２５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）６０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水１７ｇを結合液として投入し、９０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、２回連続して押出造粒したが、３回目の押出造粒は、ＤＧ−Ｌ１に対する負荷が大きく、モーターの電流値が大きく変動したため、中止した。
【０１４０】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１４１】
【表１５】
【０１４２】
上記の結果から、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量の場合には、白糖を配合しても、湿式練合物に適度な塑性を付与できないことがわかる。
【０１４３】
参考例１
非晶質化したトルバプタンを次のようにして調製した。即ち、７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン１００ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達社製、ヒドロキシプロポキシル基含量：５３〜７８重量％）５０ｇをジクロロメタン１３９０ｇ及びエタノール３５０ｇの混合溶液に溶解し、噴霧乾燥機（大川原加工機社製、ＯＤＴ−８型）で処理した後、直ちに真空乾燥機（タバイエスペック社製、ＬＣＶ−２３２）で乾燥し、非晶質粉末（非晶質化トルバプタン）を調製した。
【０１４４】
実施例１３
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン９０ｇ（トルバプタンとして６０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１５ｇを結合液として投入し、１１０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２５秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１４５】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１４６】
【表１６】
【０１４７】
上記の結果から、マルトース一水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１４８】
実施例１４
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン９０ｇ（トルバプタンとして６０ｇ）、エリスリトール１００Ｍ（エリスリトール、日研化成社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１３ｇを結合液として投入し、９０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１４９】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１５０】
【表１７】
【０１５１】
上記の結果から、エリスリトールを配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１５２】
実施例１５
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン９０ｇ（トルバプタンとして６０ｇ）、ラクチトールＬＣ−１（ラクチトール一水和物、日研化成社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１３ｇを結合液として投入し、１２０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１５３】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１５４】
【表１８】
【０１５５】
上記の結果から、ラクチトール一水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１５６】
実施例１６
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン９０ｇ（トルバプタンとして６０ｇ）、トレハロースＰ（トレハロース二水和物、林原生物化学研究所製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１４．５ｇを結合液として投入し、１３０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２〜３時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１５７】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１５８】
【表１９】
【０１５９】
上記の結果から、トレハロース二水和物を配合すれば、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量であっても、湿式練合物に適度な塑性を付与できることがわかる。
【０１６０】
比較例４
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン９０ｇ（トルバプタンとして６０ｇ）、ＷＹＮＤＡＬＥ ２００Ｍ乳糖（乳糖一水和物、ラクトースカンパニーニュージーランドリミテッド社製）１５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水１７．５ｇを結合液として投入し、１４０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグラン ＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、２回連続して押出造粒したが、３回目の押出造粒は、ＤＧ−Ｌ１に対する負荷が大きく、モーターの電流値が大きく変動したため、中止した。
【０１６１】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１６２】
【表２０】
【０１６３】
上記の結果から、メタクリル酸コポリマーＳの配合量が多量の場合には、乳糖一水和物を配合しても、湿式練合物に適度な塑性を付与できないことがわかる。
【０１６４】
実施例１７
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン１８０ｇ（トルバプタンとして１２０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５．８ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）５４ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１８ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）６０ｇ及び精製水１１ｇを結合液として投入し、１８０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ、開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入し、４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を６回繰り返して行い、長さ約２〜４ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、マトリックス顆粒を得た。篩過により６００μｍ〜１０００μｍのマトリックス顆粒を製品とした。
【０１６５】
１．粒子径分布の計測
約５ｇのマトリックス顆粒を取り、日本薬局方の一般試験法に規定される粒度測定法（乾式ふるい分け法）に準じてロボットシフターＲＰＳ−９５（セイシン企業社製）で粒度測定を行った。マトリックス顆粒の平均粒子径は７７０μｍであった。
【０１６６】
２．分解物の測定
実施例１７で得られたマトリックス顆粒１４０．４ｇに軽質無水ケイ酸（アドソリダー−１０１、ワイ・ケイ・エフ社製）０．６ｇを加え、よく混合後、ヒプロメロース３号カプセル（ＱＵＡＬＩ−Ｖカプセル、クオリカプス社製）にトルバプタン６０ｍｇ相当になるよう充填した。マトリックス顆粒含有カプセルをプラスチック容器に入れ、６０℃に２週間保存した。
【０１６７】
トルバプタン３０ｍｇ相当のマトリックス顆粒を秤取して乳鉢内で粉砕後、メタノールを加え、超音波を照射して完全に顆粒を破壊した。これにメタノールを加え、約０．５μｍのメンブランフィルターでろ過し、得られたろ液をＬＣ−２０１０ＣＴシステム（高速液体クロマトグラフィー、島津製作所製）で測定波長２５４ｎｍ、移動相（アセトニトリル／水／リン酸＝５００／５００／１、容積比）の送液速度約１ｍｌで分解物Ａの探索を行った。分解物Ａの濃度を面積百分率法で算出した（トルバプタンのピーク面積に対する分解物Ａのピーク面積の比率）。
【０１６８】
保存の前後における分解物Ａの濃度を調べたところ、製造直後における分解物Ａの濃度が０．０１％、６０℃で２週間保存した後の分解物Ａの濃度は０．０２％であり、分解物の生成が抑制されていることが明らかになった。
【０１６９】
３．溶出試験
溶出試験システムＤＴ−６１０（日本分光社製）を用いて日本薬局方溶出試験方法第二法（パドル法）によってマトリックス顆粒含有カプセルからのトルバプタンの溶出試験を行った。ｐＨ７．４の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液にポリソルベート８０を１ｗ／ｖ％の濃度となるよう添加した溶液９００ｍｌを溶出試験液とした。パドルの回転数は５０ｒｐｍとし、測定波長に２６８ｎｍ及び３５０ｎｍの二波長を用いた。
【０１７０】
６０℃で２週間保存した前後におけるそれぞれの溶出率及び溶出率の差（Δ溶出率、製造直後−６０℃／２週間保存後）を以下に示す。
【０１７１】
【表２１】
【０１７２】
上記表から、実施例１７で得られたマトリックス顆粒含有カプセルからのトルバプタンの溶出率については製造直後及び６０℃／２週間保存後の双方において殆ど変化がなく、溶出の経時的安定性が良好であることが明らかである。
【０１７３】
比較例５
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン４５ｇ（トルバプタンとして３０ｇ）、ペアリトール５０Ｃ（Ｄ−マンニトール、ロケット社製）４５ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１０ｇを奈良式高速攪拌型混合造粒機 ＮＭＧ−１Ｌ（奈良機械製作所社製）に投入した。次に、４ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）と４ｗ／ｖ％ポリソルベート８０水溶液（ポリソルベート８０（ＨＭ）、日本油脂社製）の混液（１：１重量比）４０ｇを結合液として投入し、３０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ、開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜４ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を６０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、マトリックス顆粒を得た。篩過により３５５μｍ〜８５０μｍのマトリックス顆粒を製品とした。
【０１７４】
実施例１７と同様にして粒子径分布の計測を行ったところ、マトリックス顆粒の平均粒子径は６９０μｍであった。
【０１７５】
製造直後のマトリックス顆粒について分解物Ａの測定及び溶出試験を実施した後、ガラス製気密容器に充填し、室温で１年間保管した。室温一年保管後のマトリックス顆粒について分解物Ａの測定及び溶出試験を実施した。さらに、室温一年保管後のマトリックス顆粒をガラス製気密容器に充填して６０℃で２週間保存し、６０℃２週間保存後のマトリックス顆粒について分解物Ａの測定及び溶出試験を実施した。なお、分解物Ａの測定は、実施例１７と同様にして行った。溶出試験は、以下の方法で行った。
【０１７６】
溶出試験：
溶出試験システムＤＴ−６１０（日本分光社製）を用いて日本薬局方溶出試験方法第二法（パドル法）によってマトリックス顆粒含有カプセルからのトルバプタンの溶出試験を行った。ｐＨ７．０のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液にポリソルベート８０を１ｗ／ｖ％の濃度となるよう添加した溶液９００ｍｌを溶出試験液とした。パドルの回転数は１００ｒｐｍとし、測定波長に２６８ｎｍ及び３５０ｎｍの二波長を用いた。
【０１７７】
分解物Ａの測定結果を表２２に示す。
【０１７８】
【表２２】
【０１７９】
溶出試験の結果を表２３に示す。なお、表中のΔ溶出率は、室温で一年保存後の溶出率から６０℃で２週間保存後の溶出率を差し引いたものである。
【０１８０】
【表２３】
【０１８１】
マトリックス顆粒に可塑剤（ポリソルベート８０）が含まれていると、顕著な分解物Ａの生成増加が認められ，かつ溶出率の低下も大きかった。また、室温で１年保存している間に分解物Ａの生成量が増加し、溶出も遅延する傾向を示していた。そのため、比較例５で得られたマトリックス顆粒は、溶出の経時的安定性に著しく劣っていることが判明した。
【０１８２】
実施例１８
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン１８０ｇ（トルバプタンとして１２０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５．８ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）１８ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１８ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）６０ｇ及び精製水１５ｇを結合液として投入し、２５０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ、開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。６０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を５回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を５０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒を篩過処理し、６００〜１０００μｍを製品とした。この乾燥顆粒には、メタクリル酸コポリマーＳが７．４重量％の割合で含有されている。
【０１８３】
実施例１９
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン１８０ｇ（トルバプタンとして１２０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５．８ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１８ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）６０ｇ及び精製水８ｇを結合液として投入し、１６０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ、開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。６０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を６回繰り返して行い、長さ約１０ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を２５秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒を篩過処理し、６００〜１０００μｍを製品とした。この乾燥顆粒には、メタクリル酸コポリマーＳが１１．７重量％の割合で含有されている。
【０１８４】
実施例２０
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン１８０ｇ（トルバプタンとして１２０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５．８ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）５４ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１８ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）６０ｇ及び精製水１１ｇを結合液として投入し、１８０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ、開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。６０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を６回繰り返して行い、長さ約３〜５ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒を篩過処理し、６００〜１０００μｍを製品とした。この乾燥顆粒には、メタクリル酸コポリマーＳが１９．２重量％の割合で含有されている。
【０１８５】
比較例６
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン９０ｇ（トルバプタンとして６０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）１２．９ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１８ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）３０ｇ及び精製水６ｇを結合液として投入し、２１０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ、開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。６０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を５回繰り返して行い、長さ約１〜２ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を６０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒を篩過処理し、６００〜１０００μｍを製品とした。この乾燥顆粒には、メタクリル酸コポリマーＳは含有されていない。
【０１８６】
溶出試験：
溶出試験システムＤＴ−６１０（日本分光社製）を用いて日本薬局方溶出試験方法第二法（パドル法）によってマトリックス顆粒含有カプセルからのトルバプタンの溶出試験を行った。使用した試験液１及び試験液２は以下の通りである。
試験液１：日本薬局方１５ 溶出試験液第一液（ｐＨ１．２）にポリソルベート８０を１ｗ／ｖ％の濃度となるよう添加した溶液９００ｍｌ
試験液２：薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．４）にポリソルベート８０を１ｗ／ｖ％の濃度となるよう添加した溶液９００ｍｌ
パドルの回転数はいずれも５０ｒｐｍとし、測定波長に２６８ｎｍ及び３５０ｎｍの二波長を用いた。
【０１８７】
試験液１を用いて溶出試験を行った結果を表２４に示す。表における数値は、試験を３回行った平均値である。
【０１８８】
【表２４】
【０１８９】
ｐＨ１．２の酸性条件では、顆粒からの薬剤の溶出性に全く差は認められず、メタクリル酸高分子化合物の含有割合の違いを確認できなかった。
【０１９０】
試験液２を用いて溶出試験を行った結果を表２５に示す。表における数値は、試験を３回行った平均値である。
【０１９１】
【表２５】
【０１９２】
メタクリル酸高分子化合物が溶解するｐＨ域では、その含有量に応じて溶出性が速やかになったが、比較例６は酸性条件のときと全く同じ溶出性を示していた。
【０１９３】
実施例２１
フェニトイン（シグマアルドリッチ社製）１００ｇ、エリスリトール１００Ｍ（エリスリトール、日研化成社製）６０ｇ、オイドラギットＬ１００（メタクリル酸コポリマーＬ、デグサ社製）１５ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機，岡田精工社製）に投入した。５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース，日本曹達社製）４０ｇ及び精製水９．５ｇを結合液として投入し、１５０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ，開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を１０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１９４】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１９５】
【表２６】
【０１９６】
実施例２２
アスピリン（アセチルサリチル酸、和光純薬工業社製）１００ｇ、ラクチトールＬＣ−１（ラクチトール、日研化成社製）１０ｇ、オイドラギットＬ１００Ｄ５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、デグサ社製）４０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）２０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）４０ｇ及び精製水９ｇを結合液として投入し、１３０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ，開口比１９．３％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約２〜３ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０１９７】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０１９８】
【表２７】
【０１９９】
実施例２３
ナプロキセン（シグマアルドリッチ社製）１５ｇ、トレハロースＰ（トレハロース二水和物、林原生物化学研究所製）３０ｇ、オイドラギットＬ１００Ｄ５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、デグサ社製）４０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）３０ｇをスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）２０ｇ及び精製水４．５ｇを結合液として投入し、１４０秒湿式練合した。孔径０．６ｍｍ，開口比２２．６％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機，不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。４０ｒｐｍのスクリュー速度で、押出造粒を３回繰り返して行い、長さ約４〜５ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機，不二パウダル社製）を使用し、約１０００ｒｐｍの回転速度でこの素麺状造粒物を３０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機，タバイエスペック社製）で２時間乾燥し、乾燥顆粒を得た。
【０２００】
非接触型近赤外温度計ＩＲ−１０１（テクノライン社製）を用い、湿式練合後の練合物の温度並びに各回押出造粒後の湿式練合物の温度を測定した。結果を次表に示す。
【０２０１】
【表２８】
【０２０２】
実施例２４
実施例２０で得られた乾燥顆粒１９６ｇに、アドソリダー−１０１（二酸化ケイ素、ワイ・ケイ・エフ社製）０．８ｇを添加混合し、得られた顆粒１４１ｍｇをヒプロメロースカプセル３号に充填した。このカプセル剤は、トルバプタンを６０ｍｇ含有する。
【０２０３】
実施例２５
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン１８０ｇ（トルバプタンとして１２０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５．８ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）３０ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）１８ｇをそれぞれスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）６０ｇと精製水３ｇを結合液として投入し、１８０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ，開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。６０ｒｐｍのスクリュー速度で、４回繰り返して押出造粒を行い、長さ約２ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）で約１０００ｒｐｍの回転速度で、この素麺状造粒物を６０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で４時間乾燥した。その後篩過処理によって平均粒子径７８０μｍの顆粒を得た。この顆粒１７９ｇにアドソリダー−１０１（二酸化ケイ素、ワイ・ケイ・エフ社製）０．８ｇを添加混合し、得られた顆粒１２９ｍｇをヒプロメロースカプセル３号に充填した。このカプセル剤は、トルバプタンを６０ｍｇ含有する。
【０２０４】
実施例２６
参考例１で調製した非晶質化トルバプタン１８０ｇ（トルバプタンとして１２０ｇ）、サンマルト−Ｓ（マルトース一水和物、三和澱粉工業社製）２５．８ｇ、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ、デグサ社製）５４ｇ及びセオラスＰＨ−３０１（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ社製）３０ｇをそれぞれスピードニーダーＮＳＫ−１５０（攪拌造粒機、岡田精工社製）に投入した。次に、５ｗ／ｖ％ＨＰＣ−Ｌ水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース、日本曹達社製）６０ｇと精製水１６ｇを結合液として投入し、１８０秒湿式練合した。孔径０．８ｍｍ，開口比２２．５％のドームダイを装着したドームグランＤＧ−Ｌ１（押出造粒機、不二パウダル社製）にこの練合物を徐々に投入した。６０ｒｐｍのスクリュー速度で、４回繰り返して押出造粒を行い、長さ約２ｃｍの素麺状造粒物を得た。３ｍｍ間隔にピッチが刻まれているクロスハッチプレートを装着したマルメライザーＱＪ−４００（球形整粒機、不二パウダル社製）で約１０００ｒｐｍの回転速度で、この素麺状造粒物を６０秒間処理し、湿顆粒を得た。これを７０℃に設定したＳＰＨＨ−２００（棚式送風乾燥機、タバイエスペック社製）で４時間乾燥した。その後篩過処理によって平均粒子径７８０μｍの顆粒を得た。この顆粒２１７ｇにアドソリダー−１０１（二酸化ケイ素、ワイ・ケイ・エフ社製）０．９ｇを添加混合し、得られた顆粒１４７ｍｇをヒプロメロースカプセル３号に充填した。このカプセル剤は、トルバプタンを６０ｍｇ含有する。
【０２０５】
溶出試験方法
溶出試験システムＮＴＲ−６２００Ａ（富山産業社製）を用い、日本薬局方溶出試験方法第二法（パドル法）で実施例２４、２５及び２６で得られるカプセル剤からのトルバプタンの溶出試験を行った。下記に示す試験液を使用した。
【０２０６】
試験液：日本薬局方１５ 溶出試験液第二液（ｐＨ６．８）にポリソルベート８０を１ｗ／ｖ％の濃度となるよう添加した溶液９００ｍｌ
測定波長：λ１，２６８ｎｍ； λ２，３５０ｎｍ
パドル回転数：１００ｒｐｍ
サンプル数：ｎ＝６
サンプリング時点：０．５、１、２、３、４、６、８、１０及び１２時間
５０％溶出時間（Ｄ50）の算出
図１よりトルバプタンが５０％溶出するのに要した時間を求めた。
【０２０７】
【表２９】
【０２０８】
経口投与試験
本発明の医薬固形製剤の徐放化効果を確認するため，健康人への経口投与試験を行った。１８名の健康な男女（年齢１８〜４５歳）を無作為に６名ずつＡ群、Ｂ群及びＣ群に分け、以下の計画に従って３群４期の非完全クロスオーバー試験で行った。
【０２０９】
【表３０】
【０２１０】
いずれの群においても、第１期は速放錠を一日二回空腹下に投与した。早朝にトルバプタンをトータルで４５ｍｇ含む２個の錠剤（３０ｍｇ錠＋１５ｍｇ錠）を空腹下経口投与し、８時間経過後に１５ｍｇ錠１個を経口投与した。一日投与量はトルバプタン６０ｍｇである。第２期では，群ごとに実施例２４、２５及び２６で得られる異なるカプセルを空腹下に経口投与した。第３期では，いずれの群においても第２期とは異なる、実施例２４、２５及び２６で得られるカプセルを空腹下経口投与した。第４期では，第３期に投与したカプセルと同じカプセルを食後経口投与した。食事の内容は米国ＦＤＡのガイダンス（Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies. U.S. Department of Healthy and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), December 2002）に基づいて設定した高脂肪食であり、食事を摂取後３０分以内に実施例２４、２５及び２６で得られるカプセルを経口投与した。速放錠並びに実施例２４、２５及び２６で得られるカプセルを空腹下投与した例数は、それぞれ１８例及び１２例であり、実施例２４、２５及び２６のカプセルを食後投与した例数は６例である。なお、速放製剤の組成は以下の通りである。
【０２１１】
比較例７：３０ｍｇ錠（速放錠）
参考例１で調製した非晶質化したトルバプタン１１２．５ｇ（トルバプタン量７５ｇ）、乳糖一水和物１８５ｇ、トウモロコシデンプン５０ｇ及び結晶セルロース５０ｇを混合し、攪拌流動造粒乾燥機（パウレック社製，マルチプレックスＭＰ−０１）に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が５３〜７８重量％のヒドロキシプロピルセルロース５ｗ／ｖ％水溶液２００ｇを用いて流動層造粒及び乾燥を行い、造粒物を得た。これにＬＨ−１１（低置換ヒドロキシプロピルセルロース）２２．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し，打錠用顆粒とした。これをロータリー式連続打錠機（菊水製作所製，１２ＨＵＫ−ＡＷＣ）を用いて打錠圧９００ｋｇ，回転数４０ｒｐｍの条件でトルバプタン３０ｍｇを含有する重量約１７４ｍｇの直径８ｍｍの平面錠を製造した。
【０２１２】
比較例８：１５ｍｇ錠（速放錠）
参考例１で調製した非晶質化したトルバプタン５６．３ｇ（トルバプタン量３７．６ｇ）、乳糖一水和物２５６．３ｇ、トウモロコシデンプン５０ｇ及び結晶セルロース５０ｇを混合し、攪拌流動造粒乾燥機（パウレック社製，マルチプレックスＭＰ−０１）に投入した。ヒドロキシプロポキシル基含量が５３〜７８重量％のヒドロキシプロピルセルロース５ｗ／ｖ％水溶液２００ｇを用いて流動層造粒及び乾燥を行い、造粒物を得た。これにＬＨ−１１（低置換ヒドロキシプロピルセルロース）２２．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、打錠用顆粒とした。これをロータリー式連続打錠機（菊水製作所製，１２ＨＵＫ−ＡＷＣ）を用いて打錠圧１０００ｋｇ，回転数５０ｒｐｍの条件でトルバプタン１５ｍｇを含有する重量約１８０ｍｇの直径８ｍｍの平面錠を製造した。
【０２１３】
評価
経時的に採血し、血漿中トルバプタン濃度を測定した。薬物動態パラメータは、WinNolin (ver4.0, Pharsight社製ソフトウェア)及びPSAG-CP ((株)アスメディカ社製ソフトウェア)を用いて算出した。
【０２１４】
図２は、絶食下での投与後における血漿中トルバプタン濃度の推移を示すグラフである。図３は、食後下での投与後における血漿中トルバプタン濃度の推移を示すグラフである。
【０２１５】
【表３１】
【０２１６】
図４は、実施例２４〜２６において、平均滞留時間（ＭＲＴ）と５０％溶出時間（Ｔ50）との関係 (In Vitro-In Vivo Correlation)を示すグラフである。米国ＦＤＡのガイダンス（Guidance for Industry Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, and Center for Drug Evaluation and Research (CDER), September 1997）によると、レベルＢは、ＭＲＴとＴ50とのよい関係を示している。
【０２１７】
長期保存サンプルの色調変化
試験方法
実施例１３、１４、１５及び１６の顆粒剤をポリエチレン袋に入れて密閉し、室内に１年以上保管した。このときの温度及び湿度は自然体である。保管の前後で色調の変化を目視で確認した。また顆粒の堅さを手で確認した。
【０２１８】
【表３２】
【０２１９】
実施例１３〜１６の顆粒剤は、いずれも色調変化はなく、顆粒の硬さも変化がなかった。
【産業上の利用可能性】
【０２２０】
本発明の医薬固形製剤は、医薬分野で利用価値が高い。特に、可塑剤を配合しなくても、製剤を製造する際の練合物に良好な塑性を与えることができる。更に、本発明の製剤は、可塑剤を配合する場合に生ずる問題点を解決することができ、極めて有用である。また、本発明の医薬固形製剤は、経口徐放性医薬固形製剤として極めて利用価値が高い。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）メタクリル酸系腸溶性高分子化合物並びに（ｂ）糖及び／又は糖アルコールを含有するマトリックス型の医薬固形製剤であって、
前記（ｂ）糖及び／又は糖アルコールは、その１ｇを溶解するのに要する水（２０〜２５℃のいずれかの水温）の量が４ｇ以下である、
医薬固形製剤。
【請求項２】
糖及び／又は糖アルコールの配合量が、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物１重量部に対して、０．１〜１０重量部である、請求項１に記載の医薬固形製剤。
【請求項３】
糖及び／又は糖アルコールは、融点が１４０℃以下である、請求項１又は請求項２に記載の医薬固形製剤。
【請求項４】
可塑剤を含有していない請求項１又は請求項２に記載の医薬固形製剤。
【請求項５】
可塑剤を含有していない請求項３に記載の医薬固形製剤。
【請求項６】
押出造粒工程を有する製造方法により製造される、請求項１又は請求項２に記載の医薬固形製剤。
【請求項７】
押出造粒工程を有する製造方法により製造される、請求項３に記載の医薬固形製剤。
【請求項１】
（ａ）メタクリル酸系腸溶性高分子化合物並びに（ｂ）糖及び／又は糖アルコールを含有するマトリックス型の医薬固形製剤であって、
前記（ｂ）糖及び／又は糖アルコールは、その１ｇを溶解するのに要する水（２０〜２５℃のいずれかの水温）の量が４ｇ以下である、
医薬固形製剤。
【請求項２】
糖及び／又は糖アルコールの配合量が、メタクリル酸系腸溶性高分子化合物１重量部に対して、０．１〜１０重量部である、請求項１に記載の医薬固形製剤。
【請求項３】
糖及び／又は糖アルコールは、融点が１４０℃以下である、請求項１又は請求項２に記載の医薬固形製剤。
【請求項４】
可塑剤を含有していない請求項１又は請求項２に記載の医薬固形製剤。
【請求項５】
可塑剤を含有していない請求項３に記載の医薬固形製剤。
【請求項６】
押出造粒工程を有する製造方法により製造される、請求項１又は請求項２に記載の医薬固形製剤。
【請求項７】
押出造粒工程を有する製造方法により製造される、請求項３に記載の医薬固形製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１１−５００５１１（Ｐ２０１１−５００５１１Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１５１４１（Ｐ２０１０−５１５１４１）
【出願日】平成２０年９月２６日（２００８．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０６７９９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５１０２２
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月２６日（２００８．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０６７９９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５１０２２
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
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