【課題】本発明は、結核菌、多剤耐性結核菌及び非定型抗酸菌に対して優れた殺菌作用を有する医薬組成物を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明の医薬組成物は、一般式


［式中、Ｒ¹は水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示す。ｎは０〜６の整数を示す。Ｒ²は基−ＯＲ³等を示す。ここでＲ³は水素原子、Ｃ１〜６アルキル基等を示す。］
で表される２，３−ジヒドロ−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物を含有する。上記オキサゾール化合物は、結核菌、多剤耐性結核菌及び非定型抗酸菌に対して優れた殺菌作用を有する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 （１）
【化１】

で表される２，３−ジヒドロ−６−ニトロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物、それらの光学活性体及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有する医薬組成物。
［式中、Ｒ¹は水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示す。ｎは０〜６の整数を示す。Ｒ²は下記一般式（Ｅ）で表されるフェノキシ基を示す。
【化２】

［式中、Ｘはハロゲン原子又は置換基としてＣ１〜６アルキル基を有することのあるアミノ置換Ｃ１〜６アルキル基を示す。ｍは０〜３の整数を示す。Ｒ¹¹は、
E1) 水素原子；
E2) ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基；
E3) ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基；
E4) 一般式（Ｅａ）で表される基：
−（Ｗ）ｏ−ＮＲ¹²Ｒ¹³ （Ｅａ）
（式中、Ｗは基−ＣＯ−又はＣ１〜６アルキレン基を示す。ｏは０又は１を示す。Ｒ¹²及びＲ¹³は同一又は異なって、
(Ea1) 水素原子；
(Ea2) Ｃ１〜６アルキル基；
(Ea3) Ｃ１〜６アルカノイル基；
(Ea4) Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基；
(Ea5) フェニルＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基及びフェノキシ基［フェニル環上には、置換基としてハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい］からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい。また、Ｃ１〜６アルキル部分には、Ｃ１〜６アルコキシイミノ基が置換していてもよい。）；
(Ea6) フェニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Ea7) ベンゾイル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Ea8) ピリジル基（ピリジン環上には、少なくとも１個のハロゲン原子が置換していてもよい）；
(Ea9) フェニルＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Ea10) フェノキシＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
又は
(Ea11) ベンゾイルＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）
を示す。）；
E5) イミダゾリル基；
E6) トリアゾリル基；
E7) モルホリノ基；
E8) チオモルホリノ基；
E9) ｓ−オキシドチオモルホリノ基；
E10) 一般式（Ｅａａ）で示されるピペリジル基：
【化３】

（式中、Ｗ及びｏは前記に同じ。Ｒ^14Aは、水素原子、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はフェニル基［フェニル環上には、ハロゲン原子が置換していてもよい。］を示す。点線は二重結合であってもよいことを示す。点線が二重結合を示すときは、Ｒ¹⁴のみが置換しているものとする。Ｒ¹⁴及びＲ^14Aは、これらが隣接する炭素原子と共に互いに結合してＣ１〜４アルキレンジオキシ基を形成してもよい。Ｒ¹⁴は、
(Eaa1) 水素原子；
(Eaa2) Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基；
(Eaa3) フェノキシ基（フェニル環上には、ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基；Ｃ１〜４アルキレンジオキシ基；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基；シアノ基；Ｃ２〜６アルケニル基；ニトロ基；フェニル基；置換基としてフェニル基、Ｃ１〜６アルキル基、カルバモイル基及びＣ１〜６アルカノイル基からなる群より選ばれた基を有することのあるアミノ基；Ｃ１〜６アルカノイル置換Ｃ１〜６アルキル基；水酸基；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル置換Ｃ１〜６アルキル基；フェニルＣ１〜６アルキル基；Ｃ１〜６アルカノイル基；Ｃ１〜６アルキルチオ基；１，２，４−トリアゾリル基；イソオキサゾリル基；イミダゾリル基；ベンゾチアゾリル基；２Ｈ−ベンゾトリアゾリル基；ピロリル基；ベンゾオキサゾリル基；ピペラジニル基［ピペラジン環上には、置換基としてＣ１〜６アルコキシカルボニル基及びフェニルＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい］；ピペリジル基［ピペリジン環上には、少なくとも１個のアミノ基が置換していてもよい。該アミノ基上には置換基としてＣ１〜６アルキル基及びフェニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい。］及びカルバモイル基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eaa4) 水酸基；
(Eaa5) カルボキシ基；
(Eaa6) フェニル基（フェニル環上には、置換基としてフェノキシ基［フェニル環上には、置換基としてハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい］、ハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eaa7) Ｃ１〜６アルコキシ基；
(Eaa8) Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ基；
(Eaa9) フェニルカルバモイル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eaa10) テトラヒドロピラニルオキシ基；
(Eaa11) １，３−ジオキソラニル基；
(Eaa12) オキソ基；
(Eaa13) ナフチルオキシ基（ナフタレン環上には、少なくとも１個のＣ１〜６アルキル基が置換していてもよい）；
(Eaa14) ２，３−ジヒドロベンゾフリルオキシ基（２，３−ジヒドロベンゾフラン環上には、Ｃ１〜６アルキル基及びオキソ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eaa15) ベンゾチアゾリルオキシ基（ベンゾチアゾール環上には、少なくとも１個のＣ１〜６アルキル基が置換していてもよい）；
(Eaa16) １，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキシ基（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン環上には、少なくとも１個のオキソ基が置換していてもよい）；
(Eaa17) １，３−ベンゾオキサチオラニルオキシ基（１，３−ベンゾオキサチオラン環上には、少なくとも１個のオキソ基が置換していてもよい）；
(Eaa18) イソキノリルオキシ基；
(Eaa19) ピリジルオキシ基；
(Eaa20) キノリルオキシ基（キノリン環上には、少なくとも１個のＣ１〜６アルキル基が置換していてもよい）；
(Eaa21) ジベンゾフリルオキシ基；
(Eaa22) ２Ｈ−クロメニルオキシ基（２Ｈ−クロメン環上には、少なくとも１個のオキソ基が置換していてもよい）；
(Eaa23) ベンゾイソオキサゾリルオキシ基；
(Eaa24) キノキサリルオキシ基；
(Eaa25) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルオキシ基（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン環上には、少なくとも１個のオキソ基が置換していてもよい）；
(Eaa26) ベンゾフラザニルオキシ基；
又は
(Eaa27) フェニルＣ２〜６アルケニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）
を示す。）；
E11) 一般式（Ｅａｂ）で表される基：
【化４】

（式中、ｏは前記に同じ。Ｗ₁は、Ｃ１〜６アルキレン基を示す。Ｒ¹⁵は、
(Eab1) 水素原子；
(Eab2) Ｃ１〜６アルキル基（アルキル基上には、モルホリノ基、ベンゾイル基、置換基としてＣ１〜６アルキル基を有することのあるカルバモイル基又はシアノ基が置換していてもよい）；
(Eab3) Ｃ３〜８シクロアルキル基；
(Eab4) フェニルＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ニトロ基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、フェニルＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルカノイルオキシ基、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基及び１，２，３−チアジアゾール基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab5) Ｃ２〜６アルケニル基；
(Eab6) フェニル基（フェニル環上にハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab7) Ｃ１〜６アルカノイル基；
(Eab8) フェニルＣ２〜６アルカノイル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab9) ベンゾイル基（ベンゼン環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab10) Ｃ１〜２０アルコキシカルボニル基（アルコキシ基上には、ハロゲン原子、置換基としてＣ１〜６アルキル基を有することのあるアミノ基及びＣ１〜６アルコキシ置換Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab11) フェニルＣ１〜６アルコキシカルボニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキルチオ基、Ｃ１〜６アルカノイル基を有することのあるアミノ基、フェニルＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基及び１，２，３−チアジアゾリル基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab12) フェニルＣ３〜６アルケニルオキシカルボニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab13) フェノキシカルボニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab14) フェニルＣ１〜６アルキルカルバモイル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab15) フェニルカルバモイル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab16) ベンゾフリル置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（ベンゾフラン環上には、少なくとも１個のハロゲン原子が置換していてもよい。）；
(Eab17) ベンゾチエニルＣ１〜６アルコキシカルボニル基（ベンゾチオフェン環上には、ハロゲン原子及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab18) ナフチル置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基；
(Eab19) ピリジル置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（ピリジン環上には、少なくとも１個のハロゲン原子が置換していてもよい）；
(Eab20) フリル置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（フラン環上には、少なくとも１個のニトロ基が置換していてもよい）；
(Eab21) チエニル置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（チオフェン環上には、少なくとも１個のハロゲン原子が置換していてもよい）；
(Eab22) チアゾリル置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（チアゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基及びフェニル基［フェニル環上には、ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基が少なくとも１個置換していてもよい］からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab23) テトラゾリル置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（テトラゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基及びフェニル基［フェニル環上には、少なくとも１個のハロゲン原子が置換していてもよい］からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Eab24) ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルオキシカルボニル基；
(Eab25) アダマンタン置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基；
(Eab26) フェニルＣ３〜６アルキニルオキシカルボニル基；
(Eab27) フェニルチオＣ１〜６アルコキシカルボニル基；
(Eab28) フェニルＣ１〜６アルコキシ置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基；
(Eab29) Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル基；
(Eab30) Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル基；
(Eab31) Ｃ３〜８シクロアルキル置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基；
又は
(Eab32) ベンゾイル置換Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基
を示す。）；
E12) 一般式（Ｅｂ）で表される基：
【化５】

（式中、点線は二重結合であってもよいことを示す。Ｒ¹⁶は、Ｒ¹⁵と同一の基を示す。）
E13) 一般式（Ｅｃ）で示される基：
【化６】

（式中、Ｒ¹⁷は、
(Ec1) フェニルＣ１〜６アルキル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
(Ec2) Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基；
又は
(Ec3) フェニルＣ１〜６アルコキシカルボニル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）
を示す。）；
E14) ピリジル基；
E15) 一般式（Ｅｅ）で示される基：
【化７】

（式中、Ｒ⁴⁶は、フェニル基［フェニル環上には、置換基としてハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい］；フェニルＣ１〜６アルキル基［フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい］；フェニルＣ１〜６アルコキシカルボニル基［フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい］又はＣ１〜６アルコキシカルボニル基を示す。）；
E16) フェノキシ基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
E17) ベンゾイル基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
E18) ８−アザビシクロ［３，２，１］オクチル基（８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン環上には、少なくとも１個のフェノキシ基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）が置換していてもよい）；
E19) 一般式（Ｅｆ）で示される基：
−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ⁴⁷Ｒ⁴⁸ （Ｅｆ）
（式中、Ｒ⁴⁷及びＲ⁴⁸は、同一又は異なって、水素原子；Ｃ１〜６アルキル基；フェニル基［フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい］又はピリジル基［ピリジン環上には、置換基としてハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基を少なくとも１個が置換していてもよい］を示す。また、このＲ⁴⁷及びＲ⁴⁸は、これらが隣接する窒素原子と共に、他のヘテロ原子を介し又は介することなく互いに結合して５〜７員環の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上には、置換基として少なくとも１個のフェニル基［フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい］が置換していてもよい。）；
E20) フェニルＣ１〜６アルコキシ基（フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
E21) アミノ置換Ｃ２〜６アルケニル基（該アミノ基上には、Ｃ１〜６アルキル基及びフェニル基［フェニル環上には、ハロゲン原子、ハロゲン置換もしくは未置換Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選ばれた基の少なくとも１種が置換していてもよい］からなる群より選ばれる基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
又は
E22) オキサゾリジニル基（オキサゾリジン環上には、少なくとも１個のオキソ基が置換していてもよい）
を示す。］
但し、Ｒ¹が水素原子を示し、Ｒ²で示される一般式（Ｅ）におけるｍが０を示す場合、Ｒ¹¹は水素原子であってはならない。］
【請求項２】
医薬組成物が抗結核薬である請求項１に記載の医薬組成物。

【公開番号】特開２０１１−１８４４４７（Ｐ２０１１−１８４４４７Ａ）
【公開日】平成２３年９月２２日（２０１１．９．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１０１４８０（Ｐ２０１１−１０１４８０）
【出願日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【分割の表示】特願２００５−１１３７２６（Ｐ２００５−１１３７２６）の分割
【原出願日】平成１７年４月１１日（２００５．４．１１）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】