口腔内崩壊錠
【課題】製造工程や輸送時に割れや欠けの極めて少ない錠剤硬度を有し、且つ優れた口腔内崩壊錠を提供すること。また、非常に簡単な製造方法によって、低コストで口腔内崩壊錠を提供すること。
【解決手段】１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤を含有する口腔内崩壊錠。
また少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤および賦形剤の混合物を打錠した後、単に保管すること、特に室温程度に保管することによる口腔内崩壊錠の製造方法。
【解決手段】１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤を含有する口腔内崩壊錠。
また少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤および賦形剤の混合物を打錠した後、単に保管すること、特に室温程度に保管することによる口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤形成後、該錠剤を単に保管することによって硬度が著しく上昇し、崩壊性は維持される口腔内崩壊錠およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化社会の到来や患者のコンプライアンス向上のため、水なしでも服用可能な口腔内崩壊錠の意義が重要視されるようになってきた。従来の口腔内崩壊錠としては、ゼラチン等の担体物質を用いて容器中で凍結乾燥することにより成型されたもの、湿った粉体もしくは造粒物を湿式打錠したもの等が知られているが、かかる錠剤は輸送の際に錠剤の割れ、欠けが発生することもしばしばであり、充分な硬度を有するとは言い難く、また製造方法も煩雑である。これらの欠点を解消するために種々の検討がなされており、例えば、以下のような技術が文献上提案されている。
【０００３】
特許文献１には、薬物および湿潤物質を混合し、打錠前または後に加湿し、その後乾燥させることにより製造される口腔内崩壊錠が開示されている。
また、特許文献２には、低圧力で打錠し、その後、吸湿および乾燥させることにより製造される速溶解性錠剤が開示されている。
これらの文献には、打錠前後に加湿・乾燥させることにより錠剤硬度が上昇することは記載されているが、依然として製造工程数が多く、煩雑であった。
【０００４】
また、簡易な製造方法で製造される錠剤も種々の検討がなされており、例えば、以下のような文献が挙げられる。しかしながら、これらの技術は口腔内崩壊錠に適用できるものではない。
【０００５】
特許文献３には、活性物質および少なくとも１種類のシクロデキストリンを含有する経口投与用医薬剤が開示されている。しかしながら、錠剤硬度に対する検討は全くなされていない。
【０００６】
特許文献４には、コーティング錠を相対湿度３０〜９５％の範囲の空気中に放置し、吸湿させて錠剤硬度を低下させることにより、服用時の錠剤の分割性を向上させることを特徴とするコーティング錠剤の製造方法が開示されている。この方法は、製造時およびまたは保管時の吸湿に起因する錠剤の割れおよび欠けという口腔内崩壊錠の欠点をむしろ増強することが当然に予測されるため、口腔内崩壊錠に応用可能であるとは考えにくい。
【０００７】
特許文献５には、セチリジン、甘味料、賦形剤を含む、味の良い咀嚼可能な錠剤が開示されている。その唯一の実施例に記載された錠剤は、崩壊剤や結合剤を含有せず、直打法により製造されるため、従来法に比べて若干簡略化された製造方法ではあるものの、活性層とプラシーボ層をそれぞれ別個に調製後、二層錠剤プレスという特殊な機械で圧縮すると記載されているため、医薬品製造用の通常の設備を用いて簡便に製造しうるとは到底言い難い。また、本文献中には錠剤の硬度については何ら記載がない。
【０００８】
したがって、従来の技術では、高硬度を有し、かつ製造方法が簡易である口腔内崩壊錠は知られていなかった。
さらに、従来の口腔内崩壊錠は、製造直後は良好な錠剤硬度を有していても、保管時に吸湿して硬度が低下してしまい、ＰＴＰ包装から錠剤を取り出す際に割れや欠けが生じるという問題も発生しがちであった。
【０００９】
【特許文献１】特開平９−４８７２６号公報
【特許文献２】特開平８−２９１０５１号公報
【特許文献３】特表２００２−５０８７７３号公報
【特許文献４】特開平１０−５７４４９号公報
【特許文献５】特表２００５−５２６１０４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、簡易な工程により製造可能で、良好な錠剤硬度を有する、高水溶性主剤含有口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤、および水溶性の賦形剤を含有する口腔内崩壊錠が、錠剤調製後、単に保存することによって錠剤の硬度が上昇し、しかもその硬度上昇が飽和に達した後は、高硬度状態を維持しうることを見出して本願発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明の特徴は以下のとおりである。
〔１〕１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤を含有し、かつ結合剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠。
〔２〕崩壊剤を実質的に含まない〔１〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔３〕少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤を含有し、かつ結合剤を実質的に含有しない混合物を打錠した後、保管することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。
〔４〕該保管が３日以上である、〔３〕に記載の製造方法。
〔５〕該保管温度が室温である〔３〕または〔４〕に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、実用上十分な錠剤硬度を有し、製造工程中や輸送時の割れや欠けの極めて少ない、優れた高水溶性主剤含有口腔内崩壊錠が提供される。なおかつ、本発明の口腔内崩壊錠は、非常に簡単な製造方法によって製造することができるため、低コストで製造が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（口腔内崩壊錠の構成成分）
本発明で使用される「１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤」における水溶解度は、２０℃の水に対する溶解度であり、第十五改正日本薬局方にしたがって測定され、該局方において、極めて溶けやすいと記載されている溶解度１０００ｍｇ／ｍＬ以上、および溶けやすいと記載されている溶解度１００〜１０００ｍｇ／ｍＬのものが主剤として好適である。
主剤は、上記溶解度を有するものであれば良く、例えば薬効成分および食品成分を含む。例えば、抗アレルギー薬（トシル酸スプラタスト、塩酸セチリジン、塩酸エピナスチンなど）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジンなど）、胃腸機能調整薬（塩酸イトプリド、ナパジシル酸アクラトニウム）、消化性潰瘍治療薬（硫酸アトロピン、塩酸ラニチジンなど）、向精神薬（塩酸ミルナシプラン、塩酸ヒドロキシジンなど）糖尿病治療薬（塩酸ブホルミン、アカルボースなど）、降圧薬（塩酸ベタキソロール、リシノプリル、メトプロロール酒石酸塩など）、ビタミン剤（塩酸ジセチアミン、塩酸ピリドキシンなど）、などが挙げられる。これらは、上記溶解度を有すれば、薬学上許容し得る塩としても使用可能である。
【００１５】
本発明において、賦形剤は特に限定されないが、口当たりなどを考慮すると水溶性もしくは水親和性のものが好ましい。
例えば、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、シクロデキストリン、トウモロコシデンプン、蔗糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを適宜組み合わせて使用することができる。
【００１６】
本発明において、崩壊剤を本発明の効果を損なわない範囲で添加することは可能であるが、多量に添加すると錠剤硬度の低下などの問題が生じるため、好ましくは本発明の口腔内崩壊錠は崩壊剤を含まない。
崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、クロスポビドン、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。
【００１７】
本発明の口腔内崩壊錠においては、結合剤を実質的に含有せず、より好ましくは全く含有しない。
【００１８】
本発明の口腔内崩壊錠は、主剤、賦形剤以外に、医薬品や食品の製造に一般的に用いられている甘味剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、着色料などをさらに含有してもよい。
甘味剤の例としては、例えば、マンニトール、デンプン糖、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムＫ、クエン酸ナトリウム、スクラロースなどが挙げられる。
矯味剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
香料としては、ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、ｌ−メントール、ハッカ油などが挙げられる。
着色料としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
【００１９】
本発明の口腔内崩壊錠としては、１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤もしくは成分を含有しているものであればいかなる用途の口腔内崩壊剤としてもよく、例えば、医薬品、食品（菓子類、機能性食品、健康食品など）が挙げられる。
【００２０】
（口腔内崩壊錠の製造方法）
本発明において、口腔内崩壊錠は前記の構成成分を用いて、常套の方法で製造することができる。例えば、口腔内崩壊錠の構成成分の粉末混合物をそのまま、もしくは必要に応じて造粒、整粒などの工程を経て常法により打錠することによって製造される。打錠機としては、医薬品の製造に使用しうるものであれば特に制限はなく、例えばロータリー式打錠機や単発打錠機などが使用される。
【００２１】
（保管中における変化）
以上の如く製造された錠剤は、室温で保管することによって、製造直後の崩壊特性を維持したまま、錠剤硬度のみを著しく上昇させることができる。保管の条件は、室温で良いが、より具体的には１〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃である。錠剤硬度の上昇は、打錠直後から始まり、主剤により異なるが、通常３日〜２週間ほどでほぼ一定になるため、錠剤の保管期間は３日以上であることが好ましい。もっとも、硬度上昇が飽和に達した後はその錠剤硬度が維持されるため、錠剤の保管期間をさらに延長しても問題ない。
保存に用いる容器は特に限定されず、医薬品の製造に用い得るものであれば使用可能である。
また、当該錠剤硬度上昇には、相対湿度０〜６０％程度の範囲では、環境湿度条件との間に相関関係は認められない。本発明の口腔内崩壊錠は、環境湿度０％であっても、錠剤硬度上昇を生じる。
かくして得られた口腔内崩壊錠は、たとえ崩壊性を良くするために５００ｋｇ程度もしくはそれ以下の低圧で成型し、打錠直後の錠剤硬度を低く調製した場合であっても、錠径１０ｍｍ、錠厚５〜６ｍｍの錠剤で３〜１０ｋｇ程度と、実用上十分な錠剤硬度を有しており、割れおよび欠けはほとんど発生しない。なおかつ、本発明の口腔内崩壊錠は良好な崩壊特性を示す。
【実施例】
【００２２】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
塩酸セチリジン１０重量部、乳酸３５８．８重量部、クエン酸ナトリウム５重量部、アスパルテーム４重量部、アセスルファムＫ（サネット（登録商標））４重量部を混合粉砕した後、それらをソーマチンの５％水溶液で混練し（ソーマチンの固形分は０．６重量部）、乾燥、整粒した。整粒物に結晶セルロース１２重量部、香料１．６重量部、ステアリン酸マグネシウム４重量部を加えて混合し、打錠用組成物を得た。この組成物を単発打錠機（型式：Ｎｏ．２Ｂ 株式会社菊水製作所）を用い、打錠圧１００ｋｇ、３００ｋｇ、５００ｋｇにて打錠し、直径１０ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を調製した。得られた錠剤の錠厚は、打錠圧１００ｋｇで５．９ｍｍ、３００ｋｇで５．６ｍｍ、５００ｋｇでは５．４ｍｍであった。これらの錠剤をそれぞれ２５℃５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置し、錠剤硬度の推移を観察した。なお、錠剤硬度はシュロイニゲル錠剤硬度計（ＭＯＤＥＬ６Ｄ）を用いて測定した。結果を図１に示す。得られた錠剤の４８時間保管後の硬度および口腔内崩壊時間は、打錠圧１００ｋｇの時に硬度２．４ｋｇ、口腔内崩壊時間９秒であり、打錠圧３００ｋｇの時に硬度３．６ｋｇ、口腔内崩壊時間２０秒であり、打錠圧５００ｋｇの時に硬度９．１ｋｇ、口腔内崩壊時間３５秒であった。
以上の結果より、いずれの錠剤も錠剤硬度が保管時間の経過と共に上昇し、４８時間後には製造直後の約２倍にも達していること、それに対して口腔内崩壊時間は、最も硬度の高い錠剤でも３５秒と良好であることが判明した。
【００２４】
実施例２
塩酸セチリジン１０重量部、乳糖３５３．４重量部、クエン酸ナトリウム１０重量部、アスパルテーム４重量部、アセスルファムＫ（サネット（登録商標））４重量部を混合粉砕した後、それらをソーマチンの５％水溶液で混練し（ソーマチンの固形分は１重量部）、乾燥、整粒した。この整粒物に結晶セルロース１２重量部、香料１．６重量部、ステアリン酸マグネシウム４重量部を加えて混合して打錠用組成物を得、これを単発打錠機（型式：Ｎｏ．２Ｂ 株式会社菊水製作所）にて６００ｋｇで打錠し、直径１０ｍｍ、錠厚５．３ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を得た。得られた錠剤を２５℃５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置し、錠剤硬度および第十五改正日本薬局方崩壊試験法による錠剤の崩壊時間の推移を確認した。錠剤硬度に関する結果を図２に、崩壊時間に関する結果を図３に示す。製造直後の錠剤硬度は４．２ｋｇだったが、７２時間後には８．９ｋｇまで錠剤硬度が上昇した。それに対して、第十五改正日本薬局方崩壊試験法による錠剤の崩壊時間は、全保管時間を通じて２．５〜２．８分とほぼ一定であった。
以上の結果より、保管時間の経過に伴って錠剤硬度は上昇するが、第十五改正日本薬局方崩壊試験法による錠剤の崩壊時間に変化は見られず、錠剤の崩壊特性は製造直後のまま変化していないことが判明した。
【００２５】
実施例３
塩酸セチリジン５重量部、乳糖１７７．２重量部、クエン酸ナトリウム５重量部、スクラロース１．５重量部、アセスルファムＫ（サネット（登録商標））２重量部を混合粉砕した後、それらをソーマチンの５％水溶液で混練し（ソーマチンの固形分は０．５重量部）、乾燥、整粒した。整粒物に結晶セルロース６重量部、香料０．８重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部を加えて混合し、打錠用組成物を得た。これをロータリー式打錠機（型式：ＶＩＲＧＯ−５１２ 株式会社菊水製作所）にて５００ｋｇで打錠し、直径８ｍｍ、錠厚４．０ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を得た。得られた錠剤を２５℃５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置し、錠剤硬度の推移を確認した。結果を図４に示す。
この錠剤は、保管時間の経過と共に錠剤硬度が上昇し、１〜２週間で定常状態に達した。３０日間保管後の錠剤は硬度５．２ｋｇ、口腔内崩壊時間３０秒であった。
【００２６】
実施例４
塩酸セチリジン１０重量部、乳糖３８０重量部、ステアリン酸マグネシウム１０重量部を加えて混合し、打錠用の粉末を得た。この粉末を単発打錠機（型式：Ｎｏ．２Ｂ 株式会社菊水製作所）にて５００ｋｇで直接打錠し、直径１０ｍｍ、錠厚５．４ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を得、これを２５℃５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置し、錠剤硬度の推移を観察した。結果を図５に示す。この直打法により製した錠剤についても、造粒工程を経て製造された前記実施例１〜３の錠剤と同じく、硬度上昇現象が認められた。保管開始より７日後の錠剤硬度は４．７ｋｇであった。
以上より、打錠用組成物の製造法は本発明の錠剤硬度上昇現象に影響しないことが判明した。
【００２７】
実施例５
各種主剤１０重量部、乳糖３８０重量部を混合後、精製水を加えて乳鉢で混練し、乾燥、篩２２号で整粒した。整粒物に、ステアリン酸マグネシウム１０重量部を加えて混合し、打錠用組成物を得た。これを単発打錠機（型式：Ｎｏ．２Ｂ 株式会社菊水製作所）にて打錠し、直径１０ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を得た。得られた錠剤を２５℃５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置し、錠剤硬度の推移を観察した。
結果を以下の表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
以上より、溶解度が１００ｍｇ／ｍＬ以上の主剤で、硬度上昇現象が認められた。溶解度の低い主剤では、硬度上昇現象は認められなかった。主剤なしのプラセボ処方では、硬度上昇現象は認められなかった。
【００３０】
比較例１
乳糖３６３重量部、クエン酸ナトリウム１０重量部、スクラロース０．２重量部、アセスルファムＫ（サネット（登録商標））１．６重量部を混合粉砕した後、それらを精製水で混練し、乾燥、整粒した。この整粒物に結晶セルロース２０重量部、香料１．２重量部、ステアリン酸マグネシウム４重量部を加えて混合し、打錠用組成物を得た。これを単発打錠機（型式：Ｎｏ．２Ｂ 株式会社菊水製作所）にて打錠し、直径１０ｍｍ、錠厚５．４ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を得、この錠剤を２５℃５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置して錠剤硬度の推移を観察した。結果を図６に示す。主剤を用いないプラセボ錠では顕著な硬度上昇は見られなかった。
【００３１】
試験例１
塩酸セチリジン１０．０重量部、乳糖３５４．４重量部、クエン酸ナトリウム１０．０重量部、スクラロース３重量部を高速攪拌造粒機（深江パウテック社）に投入して混合粉砕した後、それらをソーマチンの５％水溶液で混練し（ソーマチンの固形分は１．０重量部）、乾燥、整粒した。整粒物に結晶セルロース１２．０重量部、アセスルファムＫ（サネット（登録商標））４．０重量部、香料１．６重量部、ステアリン酸マグネシウム４重量部を加えて混合し、打錠用組成物を得た。これを単発打錠機（型式：Ｎｏ．２Ｂ 株式会社菊水製作所）にて５００ｋｇで打錠し、直径１０ｍｍ、錠厚５．４ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を得た。得られた錠剤を２５℃、０、２０、５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置し、それぞれについて錠剤硬度の推移を確認した。
結果を以下の表２に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】
以上の結果より、保管時の湿度に関わらず、低湿度環境下ですら錠剤の硬度が上昇していることから、本発明の錠剤硬度上昇現象が、従来知られていた加湿・乾燥操作による硬度上昇法とは全く別のメカニズムに基づくものであることは明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明によれば、実用上十分な錠剤硬度を有するため製造工程中や輸送時の割れや欠けが極めて少ない、優れた口腔内崩壊錠が提供される。かつ、本発明の口腔内崩壊錠は、非常に簡単な製造方法によって製造することができるため、低コストで製造が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、実施例１における錠剤硬度の推移を示したグラフである。
【図２】図２は、実施例２における錠剤硬度の推移を示したグラフである。
【図３】図３は、実施例２における崩壊時間の推移を示したグラフである。
【図４】図４は、実施例３における錠剤硬度の推移を示したグラフである。
【図５】図５は、実施例４における錠剤硬度の推移を示したグラフである。
【図６】図６は、比較例１における錠剤硬度の推移を示したグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤形成後、該錠剤を単に保管することによって硬度が著しく上昇し、崩壊性は維持される口腔内崩壊錠およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化社会の到来や患者のコンプライアンス向上のため、水なしでも服用可能な口腔内崩壊錠の意義が重要視されるようになってきた。従来の口腔内崩壊錠としては、ゼラチン等の担体物質を用いて容器中で凍結乾燥することにより成型されたもの、湿った粉体もしくは造粒物を湿式打錠したもの等が知られているが、かかる錠剤は輸送の際に錠剤の割れ、欠けが発生することもしばしばであり、充分な硬度を有するとは言い難く、また製造方法も煩雑である。これらの欠点を解消するために種々の検討がなされており、例えば、以下のような技術が文献上提案されている。
【０００３】
特許文献１には、薬物および湿潤物質を混合し、打錠前または後に加湿し、その後乾燥させることにより製造される口腔内崩壊錠が開示されている。
また、特許文献２には、低圧力で打錠し、その後、吸湿および乾燥させることにより製造される速溶解性錠剤が開示されている。
これらの文献には、打錠前後に加湿・乾燥させることにより錠剤硬度が上昇することは記載されているが、依然として製造工程数が多く、煩雑であった。
【０００４】
また、簡易な製造方法で製造される錠剤も種々の検討がなされており、例えば、以下のような文献が挙げられる。しかしながら、これらの技術は口腔内崩壊錠に適用できるものではない。
【０００５】
特許文献３には、活性物質および少なくとも１種類のシクロデキストリンを含有する経口投与用医薬剤が開示されている。しかしながら、錠剤硬度に対する検討は全くなされていない。
【０００６】
特許文献４には、コーティング錠を相対湿度３０〜９５％の範囲の空気中に放置し、吸湿させて錠剤硬度を低下させることにより、服用時の錠剤の分割性を向上させることを特徴とするコーティング錠剤の製造方法が開示されている。この方法は、製造時およびまたは保管時の吸湿に起因する錠剤の割れおよび欠けという口腔内崩壊錠の欠点をむしろ増強することが当然に予測されるため、口腔内崩壊錠に応用可能であるとは考えにくい。
【０００７】
特許文献５には、セチリジン、甘味料、賦形剤を含む、味の良い咀嚼可能な錠剤が開示されている。その唯一の実施例に記載された錠剤は、崩壊剤や結合剤を含有せず、直打法により製造されるため、従来法に比べて若干簡略化された製造方法ではあるものの、活性層とプラシーボ層をそれぞれ別個に調製後、二層錠剤プレスという特殊な機械で圧縮すると記載されているため、医薬品製造用の通常の設備を用いて簡便に製造しうるとは到底言い難い。また、本文献中には錠剤の硬度については何ら記載がない。
【０００８】
したがって、従来の技術では、高硬度を有し、かつ製造方法が簡易である口腔内崩壊錠は知られていなかった。
さらに、従来の口腔内崩壊錠は、製造直後は良好な錠剤硬度を有していても、保管時に吸湿して硬度が低下してしまい、ＰＴＰ包装から錠剤を取り出す際に割れや欠けが生じるという問題も発生しがちであった。
【０００９】
【特許文献１】特開平９−４８７２６号公報
【特許文献２】特開平８−２９１０５１号公報
【特許文献３】特表２００２−５０８７７３号公報
【特許文献４】特開平１０−５７４４９号公報
【特許文献５】特表２００５−５２６１０４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、簡易な工程により製造可能で、良好な錠剤硬度を有する、高水溶性主剤含有口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤、および水溶性の賦形剤を含有する口腔内崩壊錠が、錠剤調製後、単に保存することによって錠剤の硬度が上昇し、しかもその硬度上昇が飽和に達した後は、高硬度状態を維持しうることを見出して本願発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明の特徴は以下のとおりである。
〔１〕１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤を含有し、かつ結合剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠。
〔２〕崩壊剤を実質的に含まない〔１〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔３〕少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤を含有し、かつ結合剤を実質的に含有しない混合物を打錠した後、保管することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。
〔４〕該保管が３日以上である、〔３〕に記載の製造方法。
〔５〕該保管温度が室温である〔３〕または〔４〕に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、実用上十分な錠剤硬度を有し、製造工程中や輸送時の割れや欠けの極めて少ない、優れた高水溶性主剤含有口腔内崩壊錠が提供される。なおかつ、本発明の口腔内崩壊錠は、非常に簡単な製造方法によって製造することができるため、低コストで製造が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（口腔内崩壊錠の構成成分）
本発明で使用される「１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤」における水溶解度は、２０℃の水に対する溶解度であり、第十五改正日本薬局方にしたがって測定され、該局方において、極めて溶けやすいと記載されている溶解度１０００ｍｇ／ｍＬ以上、および溶けやすいと記載されている溶解度１００〜１０００ｍｇ／ｍＬのものが主剤として好適である。
主剤は、上記溶解度を有するものであれば良く、例えば薬効成分および食品成分を含む。例えば、抗アレルギー薬（トシル酸スプラタスト、塩酸セチリジン、塩酸エピナスチンなど）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジンなど）、胃腸機能調整薬（塩酸イトプリド、ナパジシル酸アクラトニウム）、消化性潰瘍治療薬（硫酸アトロピン、塩酸ラニチジンなど）、向精神薬（塩酸ミルナシプラン、塩酸ヒドロキシジンなど）糖尿病治療薬（塩酸ブホルミン、アカルボースなど）、降圧薬（塩酸ベタキソロール、リシノプリル、メトプロロール酒石酸塩など）、ビタミン剤（塩酸ジセチアミン、塩酸ピリドキシンなど）、などが挙げられる。これらは、上記溶解度を有すれば、薬学上許容し得る塩としても使用可能である。
【００１５】
本発明において、賦形剤は特に限定されないが、口当たりなどを考慮すると水溶性もしくは水親和性のものが好ましい。
例えば、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、シクロデキストリン、トウモロコシデンプン、蔗糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを適宜組み合わせて使用することができる。
【００１６】
本発明において、崩壊剤を本発明の効果を損なわない範囲で添加することは可能であるが、多量に添加すると錠剤硬度の低下などの問題が生じるため、好ましくは本発明の口腔内崩壊錠は崩壊剤を含まない。
崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、クロスポビドン、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。
【００１７】
本発明の口腔内崩壊錠においては、結合剤を実質的に含有せず、より好ましくは全く含有しない。
【００１８】
本発明の口腔内崩壊錠は、主剤、賦形剤以外に、医薬品や食品の製造に一般的に用いられている甘味剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、着色料などをさらに含有してもよい。
甘味剤の例としては、例えば、マンニトール、デンプン糖、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムＫ、クエン酸ナトリウム、スクラロースなどが挙げられる。
矯味剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
香料としては、ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、ｌ−メントール、ハッカ油などが挙げられる。
着色料としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
【００１９】
本発明の口腔内崩壊錠としては、１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤もしくは成分を含有しているものであればいかなる用途の口腔内崩壊剤としてもよく、例えば、医薬品、食品（菓子類、機能性食品、健康食品など）が挙げられる。
【００２０】
（口腔内崩壊錠の製造方法）
本発明において、口腔内崩壊錠は前記の構成成分を用いて、常套の方法で製造することができる。例えば、口腔内崩壊錠の構成成分の粉末混合物をそのまま、もしくは必要に応じて造粒、整粒などの工程を経て常法により打錠することによって製造される。打錠機としては、医薬品の製造に使用しうるものであれば特に制限はなく、例えばロータリー式打錠機や単発打錠機などが使用される。
【００２１】
（保管中における変化）
以上の如く製造された錠剤は、室温で保管することによって、製造直後の崩壊特性を維持したまま、錠剤硬度のみを著しく上昇させることができる。保管の条件は、室温で良いが、より具体的には１〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃である。錠剤硬度の上昇は、打錠直後から始まり、主剤により異なるが、通常３日〜２週間ほどでほぼ一定になるため、錠剤の保管期間は３日以上であることが好ましい。もっとも、硬度上昇が飽和に達した後はその錠剤硬度が維持されるため、錠剤の保管期間をさらに延長しても問題ない。
保存に用いる容器は特に限定されず、医薬品の製造に用い得るものであれば使用可能である。
また、当該錠剤硬度上昇には、相対湿度０〜６０％程度の範囲では、環境湿度条件との間に相関関係は認められない。本発明の口腔内崩壊錠は、環境湿度０％であっても、錠剤硬度上昇を生じる。
かくして得られた口腔内崩壊錠は、たとえ崩壊性を良くするために５００ｋｇ程度もしくはそれ以下の低圧で成型し、打錠直後の錠剤硬度を低く調製した場合であっても、錠径１０ｍｍ、錠厚５〜６ｍｍの錠剤で３〜１０ｋｇ程度と、実用上十分な錠剤硬度を有しており、割れおよび欠けはほとんど発生しない。なおかつ、本発明の口腔内崩壊錠は良好な崩壊特性を示す。
【実施例】
【００２２】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
塩酸セチリジン１０重量部、乳酸３５８．８重量部、クエン酸ナトリウム５重量部、アスパルテーム４重量部、アセスルファムＫ（サネット（登録商標））４重量部を混合粉砕した後、それらをソーマチンの５％水溶液で混練し（ソーマチンの固形分は０．６重量部）、乾燥、整粒した。整粒物に結晶セルロース１２重量部、香料１．６重量部、ステアリン酸マグネシウム４重量部を加えて混合し、打錠用組成物を得た。この組成物を単発打錠機（型式：Ｎｏ．２Ｂ 株式会社菊水製作所）を用い、打錠圧１００ｋｇ、３００ｋｇ、５００ｋｇにて打錠し、直径１０ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を調製した。得られた錠剤の錠厚は、打錠圧１００ｋｇで５．９ｍｍ、３００ｋｇで５．６ｍｍ、５００ｋｇでは５．４ｍｍであった。これらの錠剤をそれぞれ２５℃５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置し、錠剤硬度の推移を観察した。なお、錠剤硬度はシュロイニゲル錠剤硬度計（ＭＯＤＥＬ６Ｄ）を用いて測定した。結果を図１に示す。得られた錠剤の４８時間保管後の硬度および口腔内崩壊時間は、打錠圧１００ｋｇの時に硬度２．４ｋｇ、口腔内崩壊時間９秒であり、打錠圧３００ｋｇの時に硬度３．６ｋｇ、口腔内崩壊時間２０秒であり、打錠圧５００ｋｇの時に硬度９．１ｋｇ、口腔内崩壊時間３５秒であった。
以上の結果より、いずれの錠剤も錠剤硬度が保管時間の経過と共に上昇し、４８時間後には製造直後の約２倍にも達していること、それに対して口腔内崩壊時間は、最も硬度の高い錠剤でも３５秒と良好であることが判明した。
【００２４】
実施例２
塩酸セチリジン１０重量部、乳糖３５３．４重量部、クエン酸ナトリウム１０重量部、アスパルテーム４重量部、アセスルファムＫ（サネット（登録商標））４重量部を混合粉砕した後、それらをソーマチンの５％水溶液で混練し（ソーマチンの固形分は１重量部）、乾燥、整粒した。この整粒物に結晶セルロース１２重量部、香料１．６重量部、ステアリン酸マグネシウム４重量部を加えて混合して打錠用組成物を得、これを単発打錠機（型式：Ｎｏ．２Ｂ 株式会社菊水製作所）にて６００ｋｇで打錠し、直径１０ｍｍ、錠厚５．３ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を得た。得られた錠剤を２５℃５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置し、錠剤硬度および第十五改正日本薬局方崩壊試験法による錠剤の崩壊時間の推移を確認した。錠剤硬度に関する結果を図２に、崩壊時間に関する結果を図３に示す。製造直後の錠剤硬度は４．２ｋｇだったが、７２時間後には８．９ｋｇまで錠剤硬度が上昇した。それに対して、第十五改正日本薬局方崩壊試験法による錠剤の崩壊時間は、全保管時間を通じて２．５〜２．８分とほぼ一定であった。
以上の結果より、保管時間の経過に伴って錠剤硬度は上昇するが、第十五改正日本薬局方崩壊試験法による錠剤の崩壊時間に変化は見られず、錠剤の崩壊特性は製造直後のまま変化していないことが判明した。
【００２５】
実施例３
塩酸セチリジン５重量部、乳糖１７７．２重量部、クエン酸ナトリウム５重量部、スクラロース１．５重量部、アセスルファムＫ（サネット（登録商標））２重量部を混合粉砕した後、それらをソーマチンの５％水溶液で混練し（ソーマチンの固形分は０．５重量部）、乾燥、整粒した。整粒物に結晶セルロース６重量部、香料０．８重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部を加えて混合し、打錠用組成物を得た。これをロータリー式打錠機（型式：ＶＩＲＧＯ−５１２ 株式会社菊水製作所）にて５００ｋｇで打錠し、直径８ｍｍ、錠厚４．０ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を得た。得られた錠剤を２５℃５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置し、錠剤硬度の推移を確認した。結果を図４に示す。
この錠剤は、保管時間の経過と共に錠剤硬度が上昇し、１〜２週間で定常状態に達した。３０日間保管後の錠剤は硬度５．２ｋｇ、口腔内崩壊時間３０秒であった。
【００２６】
実施例４
塩酸セチリジン１０重量部、乳糖３８０重量部、ステアリン酸マグネシウム１０重量部を加えて混合し、打錠用の粉末を得た。この粉末を単発打錠機（型式：Ｎｏ．２Ｂ 株式会社菊水製作所）にて５００ｋｇで直接打錠し、直径１０ｍｍ、錠厚５．４ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を得、これを２５℃５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置し、錠剤硬度の推移を観察した。結果を図５に示す。この直打法により製した錠剤についても、造粒工程を経て製造された前記実施例１〜３の錠剤と同じく、硬度上昇現象が認められた。保管開始より７日後の錠剤硬度は４．７ｋｇであった。
以上より、打錠用組成物の製造法は本発明の錠剤硬度上昇現象に影響しないことが判明した。
【００２７】
実施例５
各種主剤１０重量部、乳糖３８０重量部を混合後、精製水を加えて乳鉢で混練し、乾燥、篩２２号で整粒した。整粒物に、ステアリン酸マグネシウム１０重量部を加えて混合し、打錠用組成物を得た。これを単発打錠機（型式：Ｎｏ．２Ｂ 株式会社菊水製作所）にて打錠し、直径１０ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を得た。得られた錠剤を２５℃５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置し、錠剤硬度の推移を観察した。
結果を以下の表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
以上より、溶解度が１００ｍｇ／ｍＬ以上の主剤で、硬度上昇現象が認められた。溶解度の低い主剤では、硬度上昇現象は認められなかった。主剤なしのプラセボ処方では、硬度上昇現象は認められなかった。
【００３０】
比較例１
乳糖３６３重量部、クエン酸ナトリウム１０重量部、スクラロース０．２重量部、アセスルファムＫ（サネット（登録商標））１．６重量部を混合粉砕した後、それらを精製水で混練し、乾燥、整粒した。この整粒物に結晶セルロース２０重量部、香料１．２重量部、ステアリン酸マグネシウム４重量部を加えて混合し、打錠用組成物を得た。これを単発打錠機（型式：Ｎｏ．２Ｂ 株式会社菊水製作所）にて打錠し、直径１０ｍｍ、錠厚５．４ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を得、この錠剤を２５℃５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置して錠剤硬度の推移を観察した。結果を図６に示す。主剤を用いないプラセボ錠では顕著な硬度上昇は見られなかった。
【００３１】
試験例１
塩酸セチリジン１０．０重量部、乳糖３５４．４重量部、クエン酸ナトリウム１０．０重量部、スクラロース３重量部を高速攪拌造粒機（深江パウテック社）に投入して混合粉砕した後、それらをソーマチンの５％水溶液で混練し（ソーマチンの固形分は１．０重量部）、乾燥、整粒した。整粒物に結晶セルロース１２．０重量部、アセスルファムＫ（サネット（登録商標））４．０重量部、香料１．６重量部、ステアリン酸マグネシウム４重量部を加えて混合し、打錠用組成物を得た。これを単発打錠機（型式：Ｎｏ．２Ｂ 株式会社菊水製作所）にて５００ｋｇで打錠し、直径１０ｍｍ、錠厚５．４ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤を得た。得られた錠剤を２５℃、０、２０、５０％ＲＨ下でシャーレに入れて静置し、それぞれについて錠剤硬度の推移を確認した。
結果を以下の表２に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】
以上の結果より、保管時の湿度に関わらず、低湿度環境下ですら錠剤の硬度が上昇していることから、本発明の錠剤硬度上昇現象が、従来知られていた加湿・乾燥操作による硬度上昇法とは全く別のメカニズムに基づくものであることは明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明によれば、実用上十分な錠剤硬度を有するため製造工程中や輸送時の割れや欠けが極めて少ない、優れた口腔内崩壊錠が提供される。かつ、本発明の口腔内崩壊錠は、非常に簡単な製造方法によって製造することができるため、低コストで製造が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、実施例１における錠剤硬度の推移を示したグラフである。
【図２】図２は、実施例２における錠剤硬度の推移を示したグラフである。
【図３】図３は、実施例２における崩壊時間の推移を示したグラフである。
【図４】図４は、実施例３における錠剤硬度の推移を示したグラフである。
【図５】図５は、実施例４における錠剤硬度の推移を示したグラフである。
【図６】図６は、比較例１における錠剤硬度の推移を示したグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤を含有し、かつ結合剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
崩壊剤を実質的に含まない請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤を含有し、かつ結合剤を実質的に含有しない混合物を打錠した後、保管することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項４】
該保管が３日以上である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
該保管温度が室温である請求項３または４に記載の製造方法。
【請求項１】
１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤を含有し、かつ結合剤を実質的に含有しない、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
崩壊剤を実質的に含まない請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有する主剤を含有し、かつ結合剤を実質的に含有しない混合物を打錠した後、保管することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項４】
該保管が３日以上である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
該保管温度が室温である請求項３または４に記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１３−６４０２５（Ｐ２０１３−６４０２５Ａ）
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−６７２３（Ｐ２０１３−６７２３）
【出願日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【分割の表示】特願２００７−２８５１１３（Ｐ２００７−２８５１１３）の分割
【原出願日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（０００２０９０４９）沢井製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【分割の表示】特願２００７−２８５１１３（Ｐ２００７−２８５１１３）の分割
【原出願日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（０００２０９０４９）沢井製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
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