固体投与形中のテトラサイクリン金属錯体
【課題】薬剤投与のための、式（Ｉ）で示されるテトラサイクリンの金属錯体の固体投与形の提供。（式（Ｉ）において、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２又はＨ；Ｒ２＝ＣＨ３、Ｈ又はＣＨ２＝；Ｒ３＝ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ又は存在せず；及びＲ４＝ＯＨ又はＨである、但し、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである場合には、Ｒ４はＯＨではない。）
【解決手段】カルシウム錯体、マグネシウム錯体、ナトリウム錯体、亜鉛錯体、アルミニウム錯体等から成る群から選択される金属錯体の固体投与形。
【解決手段】カルシウム錯体、マグネシウム錯体、ナトリウム錯体、亜鉛錯体、アルミニウム錯体等から成る群から選択される金属錯体の固体投与形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、米国仮出願No.60/646,357(Jan.21,2005出願)の恩恵(benefit)を主張する。
発明の背景
（発明の分野）
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体に関する。より詳しくは、本発明は、
式（Ｉ）で示されるテトラサイクリンの金属錯体の固体投与形と、このような固体投与形
の製造方法に関する。
（関連背景技術）
テトラサイクリンは、ビブリオ菌感染症、グラム陽性菌感染症、グラム陰性菌感染症、
好気性菌感染症、嫌気性菌感染症、並びにスピロヘータ感染症、マイコプラズマ感染症、
リケッチア感染症、クラミジア感染症及び一部の原虫感染症の治療に効果的に用いられて
いる、周知の抗菌性化合物(antibiotic compounds)である。テトラサイクリンは、例えば
、たんぱく質合成のような、細菌細胞の酵素反応を阻害することによって作用する。これ
は、これらの生物によって惹起される細菌感染症の治療、例えば、尿路感染症、上気道感
染症、にきび、淋病、クラミジア感染症、炭疽病、ライム病及びその他の治療に一般に用
いられる。
【０００２】
テトラサイクリンは、経口投与した場合に、種々な程度に吸収される。例えば、デメク
ロサイクリン、オキシサイクリン及びテトラサイクリンに関して、６０〜８０％の吸収が
観察されている。然るに、ドキシサイクリンとミノサイクリンは約９０％の高レベルで吸
収される。
【０００３】
テトラサイクリンを、鉄サプルメント、マルチビタミン、カルシウムサプルメント、制
酸薬又は緩下剤と同時に摂取すべきではないと、広く考えられている。テトラサイクリン
を、上記製品の１つと同時に又は組み合わせて摂取する場合には、体内でのテトラサイク
リンの効力及び吸収が低下すると、多くの人が考えている。
【０００４】
Villaxへの英国特許No.1,360,998は、α−６−デオキシテトラサイクリンの粗反応混合
物からの単離方法を記載している。Villaxはまた、テトラサイクリンのカルシウム塩を用
いて経口薬剤懸濁液を製造することができることも開示している。Villaxが教える方法は
、メタノール、即ち、有機溶媒を用いる。薬剤有効成分の製造における有機溶媒の使用は
稀ではないが、固体投与形の製造に、有機溶媒を用いないことが一般に好ましい。それ故
、Villaxに開示された、デオキシテトラサイクリン塩を単離する方法はおそらく残留溶媒
を含有すると考えられるので、このことが、この方法を薬剤投与に適した固体投与形の製
造に受容されないものにしている。
【０００５】
現在、テトラサイクリンのカルシウム塩の懸濁液のみが入手可能である。しかし、薬剤
懸濁液は、しばしば、患者コンプライアンスの欠如という欠点を有する。さらに、多くの
個人は液体投与形を好まず、液体投与形を使用に不便だと感じている。
【０００６】
しかし、テトラサイクリン金属錯体の固体投与形の製造は、非常に困難である。加工の
障害が存在し、今までに適切に解決されていない。例えば、水性懸濁液からテトラサイク
リン金属錯体を回収する方法は、今までに得られていない。したがって、テトラサイクリ
ン金属錯体の固体投与形を効果的に製造することが、非常に望ましいと考えられる。
発明の概要
本発明は、薬剤投与のための式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＨ；Ｒ２＝ＣＨ３、Ｈ、又はＣＨ２＝；Ｒ３
＝ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ、又は存在せず；及びＲ４＝ＯＨ又はＨ、但し、Ｒ２がＣＨ３であり
、Ｒ３がＨである場合には、Ｒ４はＯＨではない］
で示されるテトラサイクリンの金属錯体の固体投与形に関する。固体投与形中の式（Ｉ）
で示される化合物の金属錯体の製造方法も、本発明に包含される。該方法は、（ｉ）式（
Ｉ）で示される化合物又はその生理的に受容される塩の水溶液であって、該化合物が部分
的に又は完全に可溶性である水溶液を用意する工程；（ｉｉ）金属塩を該水溶液と混合す
る工程；（ｉｉｉ）該水溶液のｐＨを高めるために適当な塩基を混合し、それによって、
工程（ｉｉ）と（ｉｉｉ）後に、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の懸濁液が形成さ
れる工程；及び（ｉｖ）式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の懸濁液を乾燥させる工程
を含む。該方法は、顆粒を形成するための１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を混合
する工程を包含することができる。該賦形剤は、懸濁液を乾燥させる工程の前に加えるこ
とができる。さらなる工程は、該顆粒をカプセルに充填する工程又は該顆粒を錠剤に圧縮
成形する工程を含むことができる。
【０００９】
他の実施態様では、固体投与形中の式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の製造方法は
、（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物又はその生理的に受容される塩の水溶液であって、該
化合物が部分的に又は完全に可溶性である水溶液を用意する工程；（ｉｉ）金属塩を該水
溶液と混合する工程；（ｉｉｉ）該水溶液のｐＨを高めるために適当な塩基を混合し、そ
れによって、工程（ｉｉ）と（ｉｉｉ）後に、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の懸
濁液が形成される工程；（ｉｖ）１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を該懸濁液と混
合し、それによって、湿った顆粒を形成する工程；及び（ｖ）該湿った顆粒を乾燥させて
、それによって、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の乾燥顆粒を形成する工程を含む
。該方法は、湿った顆粒が形成された後に、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を混
合する工程を含むことができる。さらに、該乾燥顆粒はカプセルに充填する又は錠剤に圧
縮成形することができる。
【００１０】
式（Ｉ）で示されるテトラサイクリン金属錯体は、細菌感染症の治療に用いることがで
きる。該治療方法は、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体を含む固体投与形の有効量を
、それを必要とするホストに有効な期間投与するステップを含む。
【００１１】
さらに、本発明は、微生物及び／又は細菌に原因する病気の治療方法であって、固体投
与形中の式（Ｉ）で示されるテトラサイクリンの金属錯体の安全で、有効な量を、有効な
期間にわたって、それを必要とするホストに投与するステップを含む方法を包含する。
発明の詳細な説明
本発明のために、記載する全てのパーセンテージは、特に指定しないかぎり、重量によ
るものである。
【００１２】
式（Ｉ）で示されるテトラサイクリン金属錯体と本発明の有効成分は、“安全で、有効
な量”で用いられる。これは、治療されるべき症状及び／又は状態を有利に改変するであ
ろう化合物又は組成物の有効量を、該量が重大な副作用を回避するほど低い量であるとい
う了解の下で、意味すると理解される。安全でかつ有効とみなされる化合物量は、幾つか
の要因に依存するであろう。例えば、治療される状態と該状態の重症度、治療される患者
の年齢、体重、全身健康、性別、食事及び身体状態、治療期間、併用療法の性質、用いる
特定の有効成分、用いる、特定の、製薬的に受容される賦形剤、投与時間、投与方法、排
泄速度、薬物組み合わせ、及び何らかの他の関連要因を考慮すべきである。
【００１３】
“製薬的に受容される賦形剤”なる用語は、使用のために選択された、式（Ｉ）で示さ
れる特定のテトラサイクリン金属錯体の物理的かつ化学的特徴に適合しうる、当業者に知
られた、任意の生理的に不活性で、薬理学的に不活性な物質を意味すると理解される。
【００１４】
式（Ｉ）で示されるテトラサイクリンは、例えば塩化カルシウムのような金属塩と組み
合わせて、金属錯体を生成することができる。式（Ｉ）は構造：
【００１５】
【化２】
【００１６】
［式中、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２又はＨ；Ｒ２＝ＣＨ３、Ｈ又はＣＨ２＝；Ｒ３＝Ｃ
Ｈ３、Ｈ、ＯＨ又は存在せず；及びＲ４＝ＯＨ又はＨ、但し、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３
がＨである場合には、Ｒ４はＯＨではない］
で示される。
【００１７】
本発明の重要な態様は、約３：１から約１：３までの範囲の、テトラサイクリンの金属
イオンに対するモル比率に応じて、金属錯体が形成されることである。より好ましくは、
該モル比率は約２：１から１：１までである。
【００１８】
本発明は、使用者／患者へ製薬的に受容される投与をするための式（Ｉ）で示されるテ
トラサイクリンの金属錯体の固体投与形、即ち、何らかの残留溶媒又は他の不純物がヒト
の消費のために安全と見なされるレベルである固体投与形に関する。１実施態様では、式
（Ｉ）化合物(the compound of Formula(I))は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＯＨ及
びＲ４＝Ｈである化合物テトラサイクリンである。
【００１９】
【化３】
【００２０】
他の態様では、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＯＨ及びＲ４＝
Ｈであるクロルテトラサイクリンである。
【００２１】
【化４】
【００２２】
さらに他の実施態様では、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＯＨ及
びＲ４＝ＯＨであるオキシテトラサイクリンである。
【００２３】
【化５】
【００２４】
なお、さらに他の実施態様では、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｏ
Ｈ及びＲ４＝Ｈであるデメクロサイクリンである。
【００２５】
【化６】
【００２６】
なお、さらに他の実施態様では、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ２＝、Ｒ３
は存在せず、及びＲ４＝ＯＨであるメタサイクリンである。
【００２７】
【化７】
【００２８】
なお、さらに他の実施態様では、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｃ
Ｈ３、及びＲ４＝Ｈであるリメサイクリン（Ｎ−リシノメチルテトラサイクリン）である
。
【００２９】
【化８】
【００３０】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１＝Ｎ（ＣＨ３）２、並びにＲ２、Ｒ３
及びＲ４＝Ｈであるミノサイクリンである。
【００３１】
【化９】
【００３２】
式（Ｉ）化合物の金属錯体は、例えば、カルシウム錯体、マグネシウム錯体、ナトリウ
ム錯体、亜鉛錯体、アルミニウム錯体、鉄錯体、銅錯体及びこれらの混合物でありうる。
好ましくは、該金属錯体はカルシウム錯体である。
【００３３】
式（Ｉ）化合物のテトラサイクリン金属錯体が実質的に完全な錯化を経験して、この場
合に、式（Ｉ）テトラサイクリン(the tetracycline of Formula(I))の少なくとも約７５
重量％が錯化されていることが望ましい。少なくとも約９０％が錯化されていることがよ
り好ましい。しかし、過剰な式（Ｉ）テトラサイクリン又は金属塩を加えて、式（Ｉ）化
合物の金属錯体を形成することができる。
【００３４】
テトラサイクリン化合物と共に金属供給源が存在することが、テトラサイクリンの吸収
を妨害又は阻害しうることは、社会的通念から明らかである。文献ソースは、カルシウム
、鉄、マグネシウム又は亜鉛サプルメント又は製品と共にテトラサイクリンを投与しない
ように警告している。しかし、驚くべきことに、発明者は、身体が固体投与形中の式（Ｉ
）テトラサイクリン化合物の金属錯体からテトラサイクリンを効果的に吸収することがで
きることを理論付けている。
【００３５】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）化合物の金属錯体の固体投与形を、望ましい放出プロフ
ァイルを示すように設計することができることである。例えば、式（Ｉ）テトラサイクリ
ン化合物の即時放出、制御放出又は持続放出を示すように、固体投与形を設計することが
できる。このことは、例えば、式（Ｉ）テトラサイクリン化合物の種々な金属錯体の解離
速度を測定して、次に、特定の金属錯体をその性質に基づいて細心に選択することによっ
て、達成することができる。さらに、２つ以上の錯体を一緒にして、望ましい放出プロフ
ァイルを作製することができる。
【００３６】
本発明の固体投与形は、粉末、カプセル剤、錠剤、被覆錠剤、エアロゾル、ペレット、
チュワブル錠、トローチ剤、ゼラチン充填カプセル剤等であることができる。
本発明の薬剤投与形は、１種類以上の製薬的に受容されるキャリヤー若しくは賦形剤及
び／又は生体活性剤(bioactive agents)と共に処方することができる。
【００３７】
適当な、製薬的に受容される賦形剤は、非限定的に、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤
、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、顆粒形成剤(granulating agents)、溶媒、共溶媒、界面活性
剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、緩衝系、酸化防止剤、製薬等級染料、顔料、及びこ
れらの混合物を包含する。
【００３８】
用いることができるポリマーは、非限定的に、単独及び／又はヒドロキシプロピルセル
ロース（ＨＰＣ）と組み合わせたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カ
ルボキシメチルセルロース、例えばEudragit（登録商標）のようなアクリル樹脂、メチル
セルロース、エチルセルロース、及びポリビニルピロリドン、又は他の商業的に入手可能
なフィルム−コーティング製剤(film-coating preparations)を包含する。
【００３９】
適当な可塑剤は、非限定的に、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジブ
チルフタレート、ひまし油、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、及びこれらの混
合物を包含する。
【００４０】
充填剤の例は、非限定的に、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニト
ール、澱粉、微結晶セルロース、及びこれらの混合物を包含する。
用いることができる滑沢剤は、非限定的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
、タルク、及びこれらの混合物を包含する。
【００４１】
適当な結合剤は、非限定的に、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポビドン、アラビアゴム(aca
cia)、グアーガム、キサンタンガム、トラガカント、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニ
ウム・マグネシウム、エチルセルロース、プレゼラチン化澱粉、及びこれらの混合物を包
含する。メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン及びカ
ルボキシメチルセルロース・ナトリウムを包含する。
【００４２】
用いることができる崩壊剤は、非限定的に、クロスポビドン、カルボキシメチル澱粉ナ
トリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ア
ルギン酸、粘土、イオン交換樹脂、及びこれらの混合物を包含する。
【００４３】
界面活性剤の例は、非限定的に、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン・モノアルキルエーテル、スクロース・モノエステル、ラノリン・エステ
ル及びエーテル、並びにこれらの混合物を包含する。
【００４４】
適当な保存剤は、非限定的に、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステ
、安息香酸とその塩、ホウ酸とその塩、ソルビン酸とその塩、クロルブタノール、ベンジ
ルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀と硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール
、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン
、及びこれらの混合物を包含する。安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラ
ベン及びプロピルパラベンが特に好ましい。
【００４５】
用いることができる酸化防止剤は、非限定的に、トコフェロールとその誘導体、アスコ
ルビン酸、β−カロテン、セレン、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ア
スコルビル・パルミテート、クエン酸、カテキンとその誘導体、及びこれらの混合物を包
含する。
【００４６】
適当な甘味剤は、非限定的に、スクロース、グルコース、サッカリン、アスパルテーム
、ソルビトール、キシリトール、スクラロース及びこれらの混合物を包含する。スクロー
スとスクラロースが、特に好ましい。
【００４７】
用いることができる緩衝系は、非限定的に、酢酸カリウム、ホウ酸−炭酸系(boric car
bonic)、リン酸系、コハク酸系、リンゴ酸系、酒石酸系、クエン酸系、酢酸系、安息香酸
系、乳酸系、グリセリン酸系(glyceric)、グルコン酸系、グルタル酸系、グルタミン酸系
及びこれらの混合物を包含する。リン酸系、酒石酸系、クエン酸系及び酢酸カリウムが特
に好ましい。
【００４８】
種々な溶媒が使用可能である。しかし、水が好ましい溶媒である。水は酸性化剤によっ
て酸性化することができる。無機酸性化剤は、非限定的に、塩酸、硫酸、硝酸及びこれら
の混合物を包含する。或いは、例えば、酢酸、エタン酸及びこれらの混合物のような有機
酸性化剤を用いることができる。好ましくは、酸性化剤は塩酸である。
【００４９】
適当な共溶媒は、非限定的に、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、及びこれらの混合物を包含する。
本明細書に記載する薬剤組成物は、式（Ｉ）テトラサイクリン金属錯体約０．１重量％
（ｗｔ％）〜約９９．９重量％、好ましくは約５．０重量％〜約５０．０重量％、最も好
ましくは約１０重量％〜約５０重量％と、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤約０．
１重量％〜約９９．９重量％、好ましくは約５．０重量％〜約９９．９重量％、最も好ま
しくは約５０重量％〜約９０重量％から構成される。
【００５０】
式（Ｉ）化合物の金属錯体の固体投与形は、（ｉ）式（Ｉ）テトラサイクリン又はその
生理的に受容される塩の水溶液であって、該化合物が部分的に又は完全に可溶化されてい
る水溶液を用意する工程；（ｉｉ）金属塩を前記水溶液と混合する工程；（ｉｉｉ）前記
水溶液のｐＨを高めるために塩基を混合し、それによって、工程（ｉｉ）と（ｉｉｉ）後
に、式（Ｉ）テトラサイクリン金属錯体の懸濁液を形成する工程；及び（ｉｖ）式（Ｉ）
テトラサイクリン金属錯体の該懸濁液を乾燥させる工程を含む方法を用いて、製造するこ
とができる。付加的に、各処理工程の前、中及び後に、１種類以上の製薬的に受容される
賦形剤を混合することができる。
【００５１】
生理的に受容される塩の例は、非限定的に、式（Ｉ）テトラサイクリンのハイクレート
(hyclates)、一水和物、カラゲネート(carrageenates)、塩酸塩又はリン酸塩を包含する
。式（Ｉ）テトラサイクリン又はその生理的に受容される塩は、水溶液中に部分的に又は
完全に溶解する。式（Ｉ）テトラサイクリン又はその塩を該水溶液中に溶解させるために
、任意の適当な手段を用いることができる。一般に、必要であることの全ては、何らかの
形式の混合である。例えばエタノール又は酸のような、他の成分を該水溶液に含めること
ができる。該水溶液は、一般に、約０．５〜約８の範囲内であるｐＨを有するであろう。
【００５２】
適当な金属塩は、非限定的に、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩
及びこれらの混合物を包含する。特に好ましい金属塩は、塩化カルシウムである。金属塩
は混合しながら又は混合しないで加えることができるが、一般には、該水溶液に混入する
。
【００５３】
金属塩溶液約１重量％〜約７０重量％、好ましくは約１０重量％〜約５０重量％、より
好ましくは約３５重量％〜約５０重量％を該水溶液に加える、それによって、金属のテト
ラサイクリンに対する比率が約１０：１から約０．５：１までになり、結果として生じる
錯体は、テトラサイクリンの金属イオンに対する、約３：１から約１：３までの範囲内の
モル比率を有することになる。
【００５４】
製薬的に受容される塩基を該水溶液に加えて、他の成分と混合する。本発明のために塩
を形成することができる、製薬的に受容される塩基の例は、非限定的に、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のようなアルカリ金属塩基；例えば水酸化
カルシウム、水酸化バリウム等のようなアルカリ土類金属塩基；及び水酸化アンモニウム
を包含する。製薬的に受容される塩の形成に適したアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属
塩は、例えば炭酸イオン、炭酸水素イオン（例えば、炭酸水素ナトリウム）及び硫酸イオ
ンのようなアニオンを含むことができる。さらなる適当な塩基は、例えば、トリエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン及びこれらの
混合物を包含する。
【００５５】
該塩基は、式（Ｉ）化合物の金属錯体の懸濁液を形成するために有効な量で加える。一
般に、塩基の添加は、該溶液のｐＨを約２〜約１４、好ましくは約５〜約１０、最も好ま
しくは約５〜約７のｐＨ範囲にまで上昇させる。加える塩基量を決定するには、該水溶液
のｐＨ、該テトラサイクリンのｐＫａ（単数又は複数）、及び該テトラサイクリン金属錯
体の平衡定数を含めた、幾つかのファクターが用いられる。
【００５６】
金属塩と適当な塩基の添加後に、式（Ｉ）化合物の金属錯体の懸濁液が形成される。し
かし、これらの成分の添加の順序を変えることができることを理解すべきである。好まし
い実施態様では、適当な塩基を添加する前の該水溶液に金属塩を加えて、混入する。
【００５７】
該懸濁液の乾燥は、種々な手法を用いて行うことができる。例えば、１実施態様では、
噴霧乾燥器を用いて、該懸濁液を賦形剤上に噴霧する。その他の方法には、デカンティン
グ、蒸発、凍結乾燥、トレー乾燥(tray drying)、流動床乾燥等が包含される。
【００５８】
代替実施態様では、式（Ｉ）化合物金属錯体の固体投与形の製造方法は、（ｉ）式（Ｉ
）で示される化合物又はその生理的に受容される塩の水溶液であって、該化合物が部分的
に又は完全に可溶化されている水溶液を用意する工程；（ｉｉ）金属塩を前記水溶液と混
合する工程；（ｉｉｉ）前記水溶液のｐＨを高めるために塩基を混合し、それによって、
工程（ｉｉ）と（ｉｉｉ）後に、式（Ｉ）化合物による金属錯体の懸濁液が形成される工
程；（ｉｖ）１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を該懸濁液と混合し、それによって
、湿った顆粒を形成する工程；及び（ｖ）該湿った顆粒を乾燥させて、それによって、式
（Ｉ）化合物の金属錯体の乾燥顆粒を形成する工程を含む。この実施態様の工程（ｉ）〜
（ｉｉｉ）は、該懸濁液から固体投与形を形成する上記方法と同じである。
【００５９】
しかし、この実施態様は、湿った顆粒の形成を助成するために賦形剤を用いる。本発明
者は、賦形剤、例えば微結晶セルロースを用いて、該懸濁液と混合した場合に、該懸濁液
中の水分を吸収及び吸着することができることを発見している。この結果は、約５重量％
〜約９９重量％の水を有する湿った顆粒又はスラリーである。好ましくは、湿った顆粒中
の水分は約２５重量％〜約６０重量％である。
【００６０】
どちらかの方法において該処理工程のいずれか中に、１種類以上の製薬的に受容される
賦形剤を混合することができる。その上、賦形剤を２つ以上の工程(more than one step)
で加えることができる。
【００６１】
該湿った顆粒をトレー乾燥、流動床乾燥、デカンティング、蒸発、凍結乾燥、これらの
組み合わせによって、又は当業者に知られた、他の方法によって乾燥させることができる
。
【００６２】
固体投与形が適当に安定であることを保証するために、式（Ｉ）化合物金属錯体の湿っ
た顆粒を、該金属錯体顆粒の総重量に基づいて約１重量％〜約１５重量％の水分含量まで
乾燥させることが望ましい。より好ましくは、該水分含量は約１０重量％未満であるべき
である。最も好ましくは、約１重量％〜約６重量％であるべきである。
【００６３】
得られる式（Ｉ）化合物の金属錯体は、顆粒と粉末から成る乾燥顆粒の形態である。該
乾燥顆粒に例えば滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような賦形剤をブレンドす
ることができる。最終ブレンドを、例えばそれをカプセル中に充填することによって、さ
らに加工することができる。
【００６４】
該固体投与形は一般に経口投与される。適当な形態は、非限定的に、錠剤、カプセル剤
、粉末、顆粒、トローチ剤、エアロゾル、ペレット、チュワブル錠等を包含する。
本発明者はさらに、乾燥工程後に形成される顆粒が、錠剤形成に良好に適していること
も発見している。実際に、該金属錯体懸濁液から直接、錠剤を製造することができ、この
ことは該方法をより効果的にする。しかし、錠剤形成用賦形剤を組み入れることができる
ことを理解すべきである。既述したように、例えば滑沢剤のような賦形剤を、懸濁液又は
湿った顆粒の乾燥工程の前及び／又は後に加えることができる。該賦形剤は単純に加えて
、他の成分と混合する。
【００６５】
好ましい実施態様では、錠剤はチュワブル錠である。さらに、本発明者は、該金属錯体
の不溶性が、式（Ｉ）テトラサイクリン化合物の不快な味の遮蔽を助けることを発見して
いる。通常、これらの化合物が極度に苦い味を有することが知られている。
【００６６】
さらに、本発明の固体投与形は付加的な成分を含有することができる。例えば、該付加
的な成分は、天然及び人工フレーバー、甘味剤、着色剤、コーティング賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤等を包含しうる。
【００６７】
例えば、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ント、又はポリビニルピロリドン）；充填剤（例えばラクトース、糖、トウモロコシ澱粉
、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）；錠剤形成用滑沢剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャ
ガイモ澱粉）；又は受容される湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような賦形剤
を、錠剤の形成を容易にするために含めることができる。さらに、当該技術分野に知られ
た方法を用いて、錠剤上にコーティングを塗布することができる。
【００６８】
本発明を用いて、細菌感染症を治療することができる。該治療方法は、固体投与形中の
テトラサイクリン金属錯体の安全で有効な量を、例えばヒト又は動物のようなホストに投
与するステップを含む。テトラサイクリン金属錯体によって治療することができる細菌感
染症の例は、尿路感染症、上気道感染症、にきび、淋病、クラミジア感染症、梅毒、炭疽
病、ライム病等を包含する。
【００６９】
本発明は、細菌及び微生物によって惹起される病気の治療に用いることもできる。細菌
及び微生物の非限定的な例は、グラム陽性微生物、グラム陰性微生物、好気性細菌、嫌気
性細菌、スピロヘータ、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア、トレポネーマ、リス
テリア、炭疽菌、紡錘菌、イスラエル放線菌、クロストリジウム、ウレアプラズマ・ウレ
アリチカム、回帰熱ボレリア、ヘモフィルス・デュクレイ、ペスト菌、野兎病菌、ビブリ
オ・コレラ、ブルセラ菌、カンピロバクター・フィタス、杆菌状バルトネラ、肉芽腫カリ
マトバクテリウム、及び原生動物である。治療方法は、テトラサイクリン金属錯体の固体
投与形の安全で、有効な量を有効な期間にわたって、必要な投与することを含む。
【実施例】
【００７０】
実施例１
塩酸ミノサイクリン８３ｇを水２４８ｇに加えた。次に、塩酸を加えて、ｐＨを１未満
に調節した。次に、４０％ｗ／ｗ塩化カルシウム溶液３７．３ｇを加えた。その後、この
溶液を混合した。この工程に続いて、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１３０ｇを加えた。この
塩基の添加はミノサイクリン・カルシウム錯体懸濁液を形成して、沈殿させた、この懸濁
液は約５から約８未満までの範囲内の最終ｐＨを有した。
実施例２
実施例１の方法に従って製造されたミノサイクリン・カルシウム錯体の懸濁液に、微結
晶セルロース６００ｇを加える。該懸濁液を混合して、湿った顆粒を形成する。該湿った
顆粒に対して、トレー乾燥器を用いて、水分含量が約５％ｗ／ｗ未満になるまで、乾燥操
作を行う。次に、乾燥した顆粒をミルに通して、該顆粒の粒度を固体投与形の作製に適し
た粒度にまで減少させる。次に、ステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて、ブレンドして
、混合物にする。最後に、該混合物を圧縮成形して、ミノサイクリン７５ｍｇを含有する
錠剤にする。次に、該錠剤をフィルム・コーティングで被覆することができる。
【００７１】
錠剤形として種々なレベルのミノサイクリンをデリバリーしうることを理解すべきであ
る。
実施例３
実施例１の方法に従って、ミノサイクリン・カルシウム錯体を形成する。次に、形成さ
れたミノサイクリン・カルシウム錯体中に微結晶セルロース５００ｇを混合すると、湿っ
た顆粒が生じる。該湿った顆粒をトレー乾燥器内で水分含量が約５ｗｔ．％未満になるま
で乾燥させる。次に、乾燥した顆粒をミルに通して、該顆粒の粒子を固体投与形の作製に
適した粒度にまで小さくする。次に、ステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて、ブレンド
して、混合物にする。次に、乾燥顆粒をサイズ００硬質ゼラチンカプセル中に充填する、
この場合、各カプセルはミノサイクリン５０ｍｇを含有する。
【００７２】
カプセル形として種々なレベルのミノサイクリンをデリバリーしうることを理解すべき
である。
実施例４
塩酸ミノサイクリン８３ｇを精製水２４８ｇに加えた。次に、塩酸（３７％ｗ／ｗ）を
加えて、ｐＨを１未満に低下させた。次に、塩化カルシウム二水和物２０ｇを加えて、混
合した。この工程に続いて、２０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液２０１ｇを加えて、混合
した。この塩基の添加はミノサイクリン・カルシウム錯体懸濁液を形成して、沈殿させた
。形成された懸濁液は１２のｐＨ読み取り値を有した。次に、ＨＣｌ（３７％ｗ／ｗ）４
２ｇを加えて、混合した。該懸濁液の最終ｐＨは７であった。
実施例５
実施例１又は実施例４の方法に従って製造されたミノサイクリン・カルシウム錯体の懸
濁液に、クロスカメロース・ナトリウム２５ｇと微結晶セルロース１７５ｇを加える。該
懸濁液を混合して、湿った顆粒を形成する。該湿った顆粒に対して、流動床乾燥器を用い
て、水分含量が約５％ｗ／ｗ未満になるまで、乾燥操作を行う。次に、乾燥した顆粒をミ
ルに通して、該顆粒の粒子を固体投与形の作製に適した粒度にまで小さくする。次に、微
結晶セルロース１５０ｇを加えて、ブレンドして、混合物にする。これに続いて、ステア
リン酸マグネシウム２ｇを該混合物に加えて、ブレンドする。最後に、該混合物を圧縮成
形して、ミノサイクリン１００ｍｇを含有する錠剤にする。次に、該錠剤をフィルム・コ
ーティングで被覆することができる。
【００７３】
錠剤形として種々なレベルのミノサイクリンをデリバリーしうることを理解すべきであ
る。
実施例６
実施例１又は実施例４の方法に従って製造されたミノサイクリン・カルシウム錯体の懸
濁液に、クロスカメロース・ナトリウム１５ｇ、澱粉３０ｇ、クエン酸４．５ｇ及び微結
晶セルロース１５０ｇを加える。該懸濁液を混合して、湿った顆粒を形成する。該湿った
顆粒に対して、流動床乾燥器を用いて、水分含量が約５％ｗ／ｗ未満になるまで、乾燥操
作を行う。次に、乾燥した顆粒をミルに通して、該顆粒の粒子を固体投与形の作製に適し
た粒度にまで小さくする。次に、微結晶セルロース１５０ｇを加えて、ブレンドして、混
合物にする。これに続いて、ステアリン酸マグネシウム２ｇを該混合物に加えて、ブレン
ドする。最後に、該混合物を圧縮成形して、ミノサイクリン１００ｍｇを含有する錠剤に
する。次に、該錠剤をフィルム・コーティングで被覆することができる。
【００７４】
錠剤形として種々なレベルのミノサイクリンをデリバリーしうることを理解すべきであ
る。
本発明を、その特定の実施態様を参照しながら、上記で説明してきたが、本明細書に開
示した本発明の概念から逸脱することなく、多くの変化、修飾及び変更がなされうること
は明らかである。したがって、特許請求項の要旨内及び広い範囲内に入る、このような変
化、修飾及び変更の全てを包含するように意図される。本明細書に引用された、全ての特
許出願、特許及びその他の刊行物は、それらの全体で本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、米国仮出願No.60/646,357(Jan.21,2005出願)の恩恵(benefit)を主張する。
発明の背景
（発明の分野）
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体に関する。より詳しくは、本発明は、
式（Ｉ）で示されるテトラサイクリンの金属錯体の固体投与形と、このような固体投与形
の製造方法に関する。
（関連背景技術）
テトラサイクリンは、ビブリオ菌感染症、グラム陽性菌感染症、グラム陰性菌感染症、
好気性菌感染症、嫌気性菌感染症、並びにスピロヘータ感染症、マイコプラズマ感染症、
リケッチア感染症、クラミジア感染症及び一部の原虫感染症の治療に効果的に用いられて
いる、周知の抗菌性化合物(antibiotic compounds)である。テトラサイクリンは、例えば
、たんぱく質合成のような、細菌細胞の酵素反応を阻害することによって作用する。これ
は、これらの生物によって惹起される細菌感染症の治療、例えば、尿路感染症、上気道感
染症、にきび、淋病、クラミジア感染症、炭疽病、ライム病及びその他の治療に一般に用
いられる。
【０００２】
テトラサイクリンは、経口投与した場合に、種々な程度に吸収される。例えば、デメク
ロサイクリン、オキシサイクリン及びテトラサイクリンに関して、６０〜８０％の吸収が
観察されている。然るに、ドキシサイクリンとミノサイクリンは約９０％の高レベルで吸
収される。
【０００３】
テトラサイクリンを、鉄サプルメント、マルチビタミン、カルシウムサプルメント、制
酸薬又は緩下剤と同時に摂取すべきではないと、広く考えられている。テトラサイクリン
を、上記製品の１つと同時に又は組み合わせて摂取する場合には、体内でのテトラサイク
リンの効力及び吸収が低下すると、多くの人が考えている。
【０００４】
Villaxへの英国特許No.1,360,998は、α−６−デオキシテトラサイクリンの粗反応混合
物からの単離方法を記載している。Villaxはまた、テトラサイクリンのカルシウム塩を用
いて経口薬剤懸濁液を製造することができることも開示している。Villaxが教える方法は
、メタノール、即ち、有機溶媒を用いる。薬剤有効成分の製造における有機溶媒の使用は
稀ではないが、固体投与形の製造に、有機溶媒を用いないことが一般に好ましい。それ故
、Villaxに開示された、デオキシテトラサイクリン塩を単離する方法はおそらく残留溶媒
を含有すると考えられるので、このことが、この方法を薬剤投与に適した固体投与形の製
造に受容されないものにしている。
【０００５】
現在、テトラサイクリンのカルシウム塩の懸濁液のみが入手可能である。しかし、薬剤
懸濁液は、しばしば、患者コンプライアンスの欠如という欠点を有する。さらに、多くの
個人は液体投与形を好まず、液体投与形を使用に不便だと感じている。
【０００６】
しかし、テトラサイクリン金属錯体の固体投与形の製造は、非常に困難である。加工の
障害が存在し、今までに適切に解決されていない。例えば、水性懸濁液からテトラサイク
リン金属錯体を回収する方法は、今までに得られていない。したがって、テトラサイクリ
ン金属錯体の固体投与形を効果的に製造することが、非常に望ましいと考えられる。
発明の概要
本発明は、薬剤投与のための式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＨ；Ｒ２＝ＣＨ３、Ｈ、又はＣＨ２＝；Ｒ３
＝ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ、又は存在せず；及びＲ４＝ＯＨ又はＨ、但し、Ｒ２がＣＨ３であり
、Ｒ３がＨである場合には、Ｒ４はＯＨではない］
で示されるテトラサイクリンの金属錯体の固体投与形に関する。固体投与形中の式（Ｉ）
で示される化合物の金属錯体の製造方法も、本発明に包含される。該方法は、（ｉ）式（
Ｉ）で示される化合物又はその生理的に受容される塩の水溶液であって、該化合物が部分
的に又は完全に可溶性である水溶液を用意する工程；（ｉｉ）金属塩を該水溶液と混合す
る工程；（ｉｉｉ）該水溶液のｐＨを高めるために適当な塩基を混合し、それによって、
工程（ｉｉ）と（ｉｉｉ）後に、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の懸濁液が形成さ
れる工程；及び（ｉｖ）式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の懸濁液を乾燥させる工程
を含む。該方法は、顆粒を形成するための１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を混合
する工程を包含することができる。該賦形剤は、懸濁液を乾燥させる工程の前に加えるこ
とができる。さらなる工程は、該顆粒をカプセルに充填する工程又は該顆粒を錠剤に圧縮
成形する工程を含むことができる。
【０００９】
他の実施態様では、固体投与形中の式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の製造方法は
、（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物又はその生理的に受容される塩の水溶液であって、該
化合物が部分的に又は完全に可溶性である水溶液を用意する工程；（ｉｉ）金属塩を該水
溶液と混合する工程；（ｉｉｉ）該水溶液のｐＨを高めるために適当な塩基を混合し、そ
れによって、工程（ｉｉ）と（ｉｉｉ）後に、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の懸
濁液が形成される工程；（ｉｖ）１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を該懸濁液と混
合し、それによって、湿った顆粒を形成する工程；及び（ｖ）該湿った顆粒を乾燥させて
、それによって、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の乾燥顆粒を形成する工程を含む
。該方法は、湿った顆粒が形成された後に、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を混
合する工程を含むことができる。さらに、該乾燥顆粒はカプセルに充填する又は錠剤に圧
縮成形することができる。
【００１０】
式（Ｉ）で示されるテトラサイクリン金属錯体は、細菌感染症の治療に用いることがで
きる。該治療方法は、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体を含む固体投与形の有効量を
、それを必要とするホストに有効な期間投与するステップを含む。
【００１１】
さらに、本発明は、微生物及び／又は細菌に原因する病気の治療方法であって、固体投
与形中の式（Ｉ）で示されるテトラサイクリンの金属錯体の安全で、有効な量を、有効な
期間にわたって、それを必要とするホストに投与するステップを含む方法を包含する。
発明の詳細な説明
本発明のために、記載する全てのパーセンテージは、特に指定しないかぎり、重量によ
るものである。
【００１２】
式（Ｉ）で示されるテトラサイクリン金属錯体と本発明の有効成分は、“安全で、有効
な量”で用いられる。これは、治療されるべき症状及び／又は状態を有利に改変するであ
ろう化合物又は組成物の有効量を、該量が重大な副作用を回避するほど低い量であるとい
う了解の下で、意味すると理解される。安全でかつ有効とみなされる化合物量は、幾つか
の要因に依存するであろう。例えば、治療される状態と該状態の重症度、治療される患者
の年齢、体重、全身健康、性別、食事及び身体状態、治療期間、併用療法の性質、用いる
特定の有効成分、用いる、特定の、製薬的に受容される賦形剤、投与時間、投与方法、排
泄速度、薬物組み合わせ、及び何らかの他の関連要因を考慮すべきである。
【００１３】
“製薬的に受容される賦形剤”なる用語は、使用のために選択された、式（Ｉ）で示さ
れる特定のテトラサイクリン金属錯体の物理的かつ化学的特徴に適合しうる、当業者に知
られた、任意の生理的に不活性で、薬理学的に不活性な物質を意味すると理解される。
【００１４】
式（Ｉ）で示されるテトラサイクリンは、例えば塩化カルシウムのような金属塩と組み
合わせて、金属錯体を生成することができる。式（Ｉ）は構造：
【００１５】
【化２】
【００１６】
［式中、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２又はＨ；Ｒ２＝ＣＨ３、Ｈ又はＣＨ２＝；Ｒ３＝Ｃ
Ｈ３、Ｈ、ＯＨ又は存在せず；及びＲ４＝ＯＨ又はＨ、但し、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３
がＨである場合には、Ｒ４はＯＨではない］
で示される。
【００１７】
本発明の重要な態様は、約３：１から約１：３までの範囲の、テトラサイクリンの金属
イオンに対するモル比率に応じて、金属錯体が形成されることである。より好ましくは、
該モル比率は約２：１から１：１までである。
【００１８】
本発明は、使用者／患者へ製薬的に受容される投与をするための式（Ｉ）で示されるテ
トラサイクリンの金属錯体の固体投与形、即ち、何らかの残留溶媒又は他の不純物がヒト
の消費のために安全と見なされるレベルである固体投与形に関する。１実施態様では、式
（Ｉ）化合物(the compound of Formula(I))は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＯＨ及
びＲ４＝Ｈである化合物テトラサイクリンである。
【００１９】
【化３】
【００２０】
他の態様では、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＯＨ及びＲ４＝
Ｈであるクロルテトラサイクリンである。
【００２１】
【化４】
【００２２】
さらに他の実施態様では、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ３＝ＯＨ及
びＲ４＝ＯＨであるオキシテトラサイクリンである。
【００２３】
【化５】
【００２４】
なお、さらに他の実施態様では、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｏ
Ｈ及びＲ４＝Ｈであるデメクロサイクリンである。
【００２５】
【化６】
【００２６】
なお、さらに他の実施態様では、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ２＝、Ｒ３
は存在せず、及びＲ４＝ＯＨであるメタサイクリンである。
【００２７】
【化７】
【００２８】
なお、さらに他の実施態様では、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｃ
Ｈ３、及びＲ４＝Ｈであるリメサイクリン（Ｎ−リシノメチルテトラサイクリン）である
。
【００２９】
【化８】
【００３０】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１＝Ｎ（ＣＨ３）２、並びにＲ２、Ｒ３
及びＲ４＝Ｈであるミノサイクリンである。
【００３１】
【化９】
【００３２】
式（Ｉ）化合物の金属錯体は、例えば、カルシウム錯体、マグネシウム錯体、ナトリウ
ム錯体、亜鉛錯体、アルミニウム錯体、鉄錯体、銅錯体及びこれらの混合物でありうる。
好ましくは、該金属錯体はカルシウム錯体である。
【００３３】
式（Ｉ）化合物のテトラサイクリン金属錯体が実質的に完全な錯化を経験して、この場
合に、式（Ｉ）テトラサイクリン(the tetracycline of Formula(I))の少なくとも約７５
重量％が錯化されていることが望ましい。少なくとも約９０％が錯化されていることがよ
り好ましい。しかし、過剰な式（Ｉ）テトラサイクリン又は金属塩を加えて、式（Ｉ）化
合物の金属錯体を形成することができる。
【００３４】
テトラサイクリン化合物と共に金属供給源が存在することが、テトラサイクリンの吸収
を妨害又は阻害しうることは、社会的通念から明らかである。文献ソースは、カルシウム
、鉄、マグネシウム又は亜鉛サプルメント又は製品と共にテトラサイクリンを投与しない
ように警告している。しかし、驚くべきことに、発明者は、身体が固体投与形中の式（Ｉ
）テトラサイクリン化合物の金属錯体からテトラサイクリンを効果的に吸収することがで
きることを理論付けている。
【００３５】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）化合物の金属錯体の固体投与形を、望ましい放出プロフ
ァイルを示すように設計することができることである。例えば、式（Ｉ）テトラサイクリ
ン化合物の即時放出、制御放出又は持続放出を示すように、固体投与形を設計することが
できる。このことは、例えば、式（Ｉ）テトラサイクリン化合物の種々な金属錯体の解離
速度を測定して、次に、特定の金属錯体をその性質に基づいて細心に選択することによっ
て、達成することができる。さらに、２つ以上の錯体を一緒にして、望ましい放出プロフ
ァイルを作製することができる。
【００３６】
本発明の固体投与形は、粉末、カプセル剤、錠剤、被覆錠剤、エアロゾル、ペレット、
チュワブル錠、トローチ剤、ゼラチン充填カプセル剤等であることができる。
本発明の薬剤投与形は、１種類以上の製薬的に受容されるキャリヤー若しくは賦形剤及
び／又は生体活性剤(bioactive agents)と共に処方することができる。
【００３７】
適当な、製薬的に受容される賦形剤は、非限定的に、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤
、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、顆粒形成剤(granulating agents)、溶媒、共溶媒、界面活性
剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、緩衝系、酸化防止剤、製薬等級染料、顔料、及びこ
れらの混合物を包含する。
【００３８】
用いることができるポリマーは、非限定的に、単独及び／又はヒドロキシプロピルセル
ロース（ＨＰＣ）と組み合わせたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カ
ルボキシメチルセルロース、例えばEudragit（登録商標）のようなアクリル樹脂、メチル
セルロース、エチルセルロース、及びポリビニルピロリドン、又は他の商業的に入手可能
なフィルム−コーティング製剤(film-coating preparations)を包含する。
【００３９】
適当な可塑剤は、非限定的に、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジブ
チルフタレート、ひまし油、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、及びこれらの混
合物を包含する。
【００４０】
充填剤の例は、非限定的に、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニト
ール、澱粉、微結晶セルロース、及びこれらの混合物を包含する。
用いることができる滑沢剤は、非限定的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
、タルク、及びこれらの混合物を包含する。
【００４１】
適当な結合剤は、非限定的に、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポビドン、アラビアゴム(aca
cia)、グアーガム、キサンタンガム、トラガカント、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニ
ウム・マグネシウム、エチルセルロース、プレゼラチン化澱粉、及びこれらの混合物を包
含する。メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン及びカ
ルボキシメチルセルロース・ナトリウムを包含する。
【００４２】
用いることができる崩壊剤は、非限定的に、クロスポビドン、カルボキシメチル澱粉ナ
トリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ア
ルギン酸、粘土、イオン交換樹脂、及びこれらの混合物を包含する。
【００４３】
界面活性剤の例は、非限定的に、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン・モノアルキルエーテル、スクロース・モノエステル、ラノリン・エステ
ル及びエーテル、並びにこれらの混合物を包含する。
【００４４】
適当な保存剤は、非限定的に、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステ
、安息香酸とその塩、ホウ酸とその塩、ソルビン酸とその塩、クロルブタノール、ベンジ
ルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀と硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール
、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン
、及びこれらの混合物を包含する。安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラ
ベン及びプロピルパラベンが特に好ましい。
【００４５】
用いることができる酸化防止剤は、非限定的に、トコフェロールとその誘導体、アスコ
ルビン酸、β−カロテン、セレン、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ア
スコルビル・パルミテート、クエン酸、カテキンとその誘導体、及びこれらの混合物を包
含する。
【００４６】
適当な甘味剤は、非限定的に、スクロース、グルコース、サッカリン、アスパルテーム
、ソルビトール、キシリトール、スクラロース及びこれらの混合物を包含する。スクロー
スとスクラロースが、特に好ましい。
【００４７】
用いることができる緩衝系は、非限定的に、酢酸カリウム、ホウ酸−炭酸系(boric car
bonic)、リン酸系、コハク酸系、リンゴ酸系、酒石酸系、クエン酸系、酢酸系、安息香酸
系、乳酸系、グリセリン酸系(glyceric)、グルコン酸系、グルタル酸系、グルタミン酸系
及びこれらの混合物を包含する。リン酸系、酒石酸系、クエン酸系及び酢酸カリウムが特
に好ましい。
【００４８】
種々な溶媒が使用可能である。しかし、水が好ましい溶媒である。水は酸性化剤によっ
て酸性化することができる。無機酸性化剤は、非限定的に、塩酸、硫酸、硝酸及びこれら
の混合物を包含する。或いは、例えば、酢酸、エタン酸及びこれらの混合物のような有機
酸性化剤を用いることができる。好ましくは、酸性化剤は塩酸である。
【００４９】
適当な共溶媒は、非限定的に、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、及びこれらの混合物を包含する。
本明細書に記載する薬剤組成物は、式（Ｉ）テトラサイクリン金属錯体約０．１重量％
（ｗｔ％）〜約９９．９重量％、好ましくは約５．０重量％〜約５０．０重量％、最も好
ましくは約１０重量％〜約５０重量％と、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤約０．
１重量％〜約９９．９重量％、好ましくは約５．０重量％〜約９９．９重量％、最も好ま
しくは約５０重量％〜約９０重量％から構成される。
【００５０】
式（Ｉ）化合物の金属錯体の固体投与形は、（ｉ）式（Ｉ）テトラサイクリン又はその
生理的に受容される塩の水溶液であって、該化合物が部分的に又は完全に可溶化されてい
る水溶液を用意する工程；（ｉｉ）金属塩を前記水溶液と混合する工程；（ｉｉｉ）前記
水溶液のｐＨを高めるために塩基を混合し、それによって、工程（ｉｉ）と（ｉｉｉ）後
に、式（Ｉ）テトラサイクリン金属錯体の懸濁液を形成する工程；及び（ｉｖ）式（Ｉ）
テトラサイクリン金属錯体の該懸濁液を乾燥させる工程を含む方法を用いて、製造するこ
とができる。付加的に、各処理工程の前、中及び後に、１種類以上の製薬的に受容される
賦形剤を混合することができる。
【００５１】
生理的に受容される塩の例は、非限定的に、式（Ｉ）テトラサイクリンのハイクレート
(hyclates)、一水和物、カラゲネート(carrageenates)、塩酸塩又はリン酸塩を包含する
。式（Ｉ）テトラサイクリン又はその生理的に受容される塩は、水溶液中に部分的に又は
完全に溶解する。式（Ｉ）テトラサイクリン又はその塩を該水溶液中に溶解させるために
、任意の適当な手段を用いることができる。一般に、必要であることの全ては、何らかの
形式の混合である。例えばエタノール又は酸のような、他の成分を該水溶液に含めること
ができる。該水溶液は、一般に、約０．５〜約８の範囲内であるｐＨを有するであろう。
【００５２】
適当な金属塩は、非限定的に、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩
及びこれらの混合物を包含する。特に好ましい金属塩は、塩化カルシウムである。金属塩
は混合しながら又は混合しないで加えることができるが、一般には、該水溶液に混入する
。
【００５３】
金属塩溶液約１重量％〜約７０重量％、好ましくは約１０重量％〜約５０重量％、より
好ましくは約３５重量％〜約５０重量％を該水溶液に加える、それによって、金属のテト
ラサイクリンに対する比率が約１０：１から約０．５：１までになり、結果として生じる
錯体は、テトラサイクリンの金属イオンに対する、約３：１から約１：３までの範囲内の
モル比率を有することになる。
【００５４】
製薬的に受容される塩基を該水溶液に加えて、他の成分と混合する。本発明のために塩
を形成することができる、製薬的に受容される塩基の例は、非限定的に、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のようなアルカリ金属塩基；例えば水酸化
カルシウム、水酸化バリウム等のようなアルカリ土類金属塩基；及び水酸化アンモニウム
を包含する。製薬的に受容される塩の形成に適したアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属
塩は、例えば炭酸イオン、炭酸水素イオン（例えば、炭酸水素ナトリウム）及び硫酸イオ
ンのようなアニオンを含むことができる。さらなる適当な塩基は、例えば、トリエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン及びこれらの
混合物を包含する。
【００５５】
該塩基は、式（Ｉ）化合物の金属錯体の懸濁液を形成するために有効な量で加える。一
般に、塩基の添加は、該溶液のｐＨを約２〜約１４、好ましくは約５〜約１０、最も好ま
しくは約５〜約７のｐＨ範囲にまで上昇させる。加える塩基量を決定するには、該水溶液
のｐＨ、該テトラサイクリンのｐＫａ（単数又は複数）、及び該テトラサイクリン金属錯
体の平衡定数を含めた、幾つかのファクターが用いられる。
【００５６】
金属塩と適当な塩基の添加後に、式（Ｉ）化合物の金属錯体の懸濁液が形成される。し
かし、これらの成分の添加の順序を変えることができることを理解すべきである。好まし
い実施態様では、適当な塩基を添加する前の該水溶液に金属塩を加えて、混入する。
【００５７】
該懸濁液の乾燥は、種々な手法を用いて行うことができる。例えば、１実施態様では、
噴霧乾燥器を用いて、該懸濁液を賦形剤上に噴霧する。その他の方法には、デカンティン
グ、蒸発、凍結乾燥、トレー乾燥(tray drying)、流動床乾燥等が包含される。
【００５８】
代替実施態様では、式（Ｉ）化合物金属錯体の固体投与形の製造方法は、（ｉ）式（Ｉ
）で示される化合物又はその生理的に受容される塩の水溶液であって、該化合物が部分的
に又は完全に可溶化されている水溶液を用意する工程；（ｉｉ）金属塩を前記水溶液と混
合する工程；（ｉｉｉ）前記水溶液のｐＨを高めるために塩基を混合し、それによって、
工程（ｉｉ）と（ｉｉｉ）後に、式（Ｉ）化合物による金属錯体の懸濁液が形成される工
程；（ｉｖ）１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を該懸濁液と混合し、それによって
、湿った顆粒を形成する工程；及び（ｖ）該湿った顆粒を乾燥させて、それによって、式
（Ｉ）化合物の金属錯体の乾燥顆粒を形成する工程を含む。この実施態様の工程（ｉ）〜
（ｉｉｉ）は、該懸濁液から固体投与形を形成する上記方法と同じである。
【００５９】
しかし、この実施態様は、湿った顆粒の形成を助成するために賦形剤を用いる。本発明
者は、賦形剤、例えば微結晶セルロースを用いて、該懸濁液と混合した場合に、該懸濁液
中の水分を吸収及び吸着することができることを発見している。この結果は、約５重量％
〜約９９重量％の水を有する湿った顆粒又はスラリーである。好ましくは、湿った顆粒中
の水分は約２５重量％〜約６０重量％である。
【００６０】
どちらかの方法において該処理工程のいずれか中に、１種類以上の製薬的に受容される
賦形剤を混合することができる。その上、賦形剤を２つ以上の工程(more than one step)
で加えることができる。
【００６１】
該湿った顆粒をトレー乾燥、流動床乾燥、デカンティング、蒸発、凍結乾燥、これらの
組み合わせによって、又は当業者に知られた、他の方法によって乾燥させることができる
。
【００６２】
固体投与形が適当に安定であることを保証するために、式（Ｉ）化合物金属錯体の湿っ
た顆粒を、該金属錯体顆粒の総重量に基づいて約１重量％〜約１５重量％の水分含量まで
乾燥させることが望ましい。より好ましくは、該水分含量は約１０重量％未満であるべき
である。最も好ましくは、約１重量％〜約６重量％であるべきである。
【００６３】
得られる式（Ｉ）化合物の金属錯体は、顆粒と粉末から成る乾燥顆粒の形態である。該
乾燥顆粒に例えば滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような賦形剤をブレンドす
ることができる。最終ブレンドを、例えばそれをカプセル中に充填することによって、さ
らに加工することができる。
【００６４】
該固体投与形は一般に経口投与される。適当な形態は、非限定的に、錠剤、カプセル剤
、粉末、顆粒、トローチ剤、エアロゾル、ペレット、チュワブル錠等を包含する。
本発明者はさらに、乾燥工程後に形成される顆粒が、錠剤形成に良好に適していること
も発見している。実際に、該金属錯体懸濁液から直接、錠剤を製造することができ、この
ことは該方法をより効果的にする。しかし、錠剤形成用賦形剤を組み入れることができる
ことを理解すべきである。既述したように、例えば滑沢剤のような賦形剤を、懸濁液又は
湿った顆粒の乾燥工程の前及び／又は後に加えることができる。該賦形剤は単純に加えて
、他の成分と混合する。
【００６５】
好ましい実施態様では、錠剤はチュワブル錠である。さらに、本発明者は、該金属錯体
の不溶性が、式（Ｉ）テトラサイクリン化合物の不快な味の遮蔽を助けることを発見して
いる。通常、これらの化合物が極度に苦い味を有することが知られている。
【００６６】
さらに、本発明の固体投与形は付加的な成分を含有することができる。例えば、該付加
的な成分は、天然及び人工フレーバー、甘味剤、着色剤、コーティング賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤等を包含しうる。
【００６７】
例えば、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ント、又はポリビニルピロリドン）；充填剤（例えばラクトース、糖、トウモロコシ澱粉
、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）；錠剤形成用滑沢剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャ
ガイモ澱粉）；又は受容される湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような賦形剤
を、錠剤の形成を容易にするために含めることができる。さらに、当該技術分野に知られ
た方法を用いて、錠剤上にコーティングを塗布することができる。
【００６８】
本発明を用いて、細菌感染症を治療することができる。該治療方法は、固体投与形中の
テトラサイクリン金属錯体の安全で有効な量を、例えばヒト又は動物のようなホストに投
与するステップを含む。テトラサイクリン金属錯体によって治療することができる細菌感
染症の例は、尿路感染症、上気道感染症、にきび、淋病、クラミジア感染症、梅毒、炭疽
病、ライム病等を包含する。
【００６９】
本発明は、細菌及び微生物によって惹起される病気の治療に用いることもできる。細菌
及び微生物の非限定的な例は、グラム陽性微生物、グラム陰性微生物、好気性細菌、嫌気
性細菌、スピロヘータ、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア、トレポネーマ、リス
テリア、炭疽菌、紡錘菌、イスラエル放線菌、クロストリジウム、ウレアプラズマ・ウレ
アリチカム、回帰熱ボレリア、ヘモフィルス・デュクレイ、ペスト菌、野兎病菌、ビブリ
オ・コレラ、ブルセラ菌、カンピロバクター・フィタス、杆菌状バルトネラ、肉芽腫カリ
マトバクテリウム、及び原生動物である。治療方法は、テトラサイクリン金属錯体の固体
投与形の安全で、有効な量を有効な期間にわたって、必要な投与することを含む。
【実施例】
【００７０】
実施例１
塩酸ミノサイクリン８３ｇを水２４８ｇに加えた。次に、塩酸を加えて、ｐＨを１未満
に調節した。次に、４０％ｗ／ｗ塩化カルシウム溶液３７．３ｇを加えた。その後、この
溶液を混合した。この工程に続いて、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１３０ｇを加えた。この
塩基の添加はミノサイクリン・カルシウム錯体懸濁液を形成して、沈殿させた、この懸濁
液は約５から約８未満までの範囲内の最終ｐＨを有した。
実施例２
実施例１の方法に従って製造されたミノサイクリン・カルシウム錯体の懸濁液に、微結
晶セルロース６００ｇを加える。該懸濁液を混合して、湿った顆粒を形成する。該湿った
顆粒に対して、トレー乾燥器を用いて、水分含量が約５％ｗ／ｗ未満になるまで、乾燥操
作を行う。次に、乾燥した顆粒をミルに通して、該顆粒の粒度を固体投与形の作製に適し
た粒度にまで減少させる。次に、ステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて、ブレンドして
、混合物にする。最後に、該混合物を圧縮成形して、ミノサイクリン７５ｍｇを含有する
錠剤にする。次に、該錠剤をフィルム・コーティングで被覆することができる。
【００７１】
錠剤形として種々なレベルのミノサイクリンをデリバリーしうることを理解すべきであ
る。
実施例３
実施例１の方法に従って、ミノサイクリン・カルシウム錯体を形成する。次に、形成さ
れたミノサイクリン・カルシウム錯体中に微結晶セルロース５００ｇを混合すると、湿っ
た顆粒が生じる。該湿った顆粒をトレー乾燥器内で水分含量が約５ｗｔ．％未満になるま
で乾燥させる。次に、乾燥した顆粒をミルに通して、該顆粒の粒子を固体投与形の作製に
適した粒度にまで小さくする。次に、ステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて、ブレンド
して、混合物にする。次に、乾燥顆粒をサイズ００硬質ゼラチンカプセル中に充填する、
この場合、各カプセルはミノサイクリン５０ｍｇを含有する。
【００７２】
カプセル形として種々なレベルのミノサイクリンをデリバリーしうることを理解すべき
である。
実施例４
塩酸ミノサイクリン８３ｇを精製水２４８ｇに加えた。次に、塩酸（３７％ｗ／ｗ）を
加えて、ｐＨを１未満に低下させた。次に、塩化カルシウム二水和物２０ｇを加えて、混
合した。この工程に続いて、２０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液２０１ｇを加えて、混合
した。この塩基の添加はミノサイクリン・カルシウム錯体懸濁液を形成して、沈殿させた
。形成された懸濁液は１２のｐＨ読み取り値を有した。次に、ＨＣｌ（３７％ｗ／ｗ）４
２ｇを加えて、混合した。該懸濁液の最終ｐＨは７であった。
実施例５
実施例１又は実施例４の方法に従って製造されたミノサイクリン・カルシウム錯体の懸
濁液に、クロスカメロース・ナトリウム２５ｇと微結晶セルロース１７５ｇを加える。該
懸濁液を混合して、湿った顆粒を形成する。該湿った顆粒に対して、流動床乾燥器を用い
て、水分含量が約５％ｗ／ｗ未満になるまで、乾燥操作を行う。次に、乾燥した顆粒をミ
ルに通して、該顆粒の粒子を固体投与形の作製に適した粒度にまで小さくする。次に、微
結晶セルロース１５０ｇを加えて、ブレンドして、混合物にする。これに続いて、ステア
リン酸マグネシウム２ｇを該混合物に加えて、ブレンドする。最後に、該混合物を圧縮成
形して、ミノサイクリン１００ｍｇを含有する錠剤にする。次に、該錠剤をフィルム・コ
ーティングで被覆することができる。
【００７３】
錠剤形として種々なレベルのミノサイクリンをデリバリーしうることを理解すべきであ
る。
実施例６
実施例１又は実施例４の方法に従って製造されたミノサイクリン・カルシウム錯体の懸
濁液に、クロスカメロース・ナトリウム１５ｇ、澱粉３０ｇ、クエン酸４．５ｇ及び微結
晶セルロース１５０ｇを加える。該懸濁液を混合して、湿った顆粒を形成する。該湿った
顆粒に対して、流動床乾燥器を用いて、水分含量が約５％ｗ／ｗ未満になるまで、乾燥操
作を行う。次に、乾燥した顆粒をミルに通して、該顆粒の粒子を固体投与形の作製に適し
た粒度にまで小さくする。次に、微結晶セルロース１５０ｇを加えて、ブレンドして、混
合物にする。これに続いて、ステアリン酸マグネシウム２ｇを該混合物に加えて、ブレン
ドする。最後に、該混合物を圧縮成形して、ミノサイクリン１００ｍｇを含有する錠剤に
する。次に、該錠剤をフィルム・コーティングで被覆することができる。
【００７４】
錠剤形として種々なレベルのミノサイクリンをデリバリーしうることを理解すべきであ
る。
本発明を、その特定の実施態様を参照しながら、上記で説明してきたが、本明細書に開
示した本発明の概念から逸脱することなく、多くの変化、修飾及び変更がなされうること
は明らかである。したがって、特許請求項の要旨内及び広い範囲内に入る、このような変
化、修飾及び変更の全てを包含するように意図される。本明細書に引用された、全ての特
許出願、特許及びその他の刊行物は、それらの全体で本明細書に援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤投与のための式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＨ；Ｒ２＝ＣＨ３、Ｈ、又はＣＨ２＝；Ｒ３
＝ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ、又は存在せず；及びＲ４＝ＯＨ又はＨ、但し、Ｒ２がＣＨ３であり
、Ｒ３がＨである場合には、Ｒ４はＯＨではない］
で示される化合物の金属錯体を含む固体投与形。
【請求項２】
前記金属錯体が、カルシウム錯体、マグネシウム錯体、ナトリウム錯体、亜鉛錯体、ア
ルミニウム錯体、鉄錯体、銅錯体及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項
１記載の固体投与形。
【請求項３】
前記金属錯体がカルシウム錯体である、請求項２記載の固体投与形。
【請求項４】
式（１）で示される化合物が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテ
トラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、メタサイクリン、リメサイクリ
ン、及びこれらの生理的に受容される塩から成る群から選択される、請求項２記載の固体
投与形。
【請求項５】
式（１）で示される錯体化合物が、即時、制御又は持続放出プロファイルを有する、請
求項１記載の固体投与形。
【請求項６】
Ｒ１＝Ｎ（ＣＨ３）２；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｈ；及びＲ４＝Ｈである、請求項１記載の固
体投与形。
【請求項７】
前記薬剤投与形が、粉末、顆粒、錠剤、被覆錠剤、ゼラチン充填カプセル剤、ペレット
、及びチュワブル錠から成る群から選択される、請求項１記載の固体投与形。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＨ；Ｒ２＝ＣＨ３、Ｈ、又はＣＨ２＝；Ｒ３
＝ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ、又は存在せず；及びＲ４＝ＯＨ又はＨ、但し、Ｒ２がＣＨ３であり
、Ｒ３がＨである場合には、Ｒ４はＯＨではない］
で示される化合物の金属錯体の、乾燥顆粒の製造方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物又はその生理的に受容される塩の水溶液であって、該
化合物が部分的に又は完全に可溶化されている水溶液を用意する工程；
（ｉｉ）金属塩を前記水溶液と混合する工程；
（ｉｉｉ）前記水溶液のｐＨを高めるために塩基を混合し、それによって、工程（ｉｉ
）と（ｉｉｉ）後に、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の懸濁液が形成される工程；
及び
（ｉｖ）前記懸濁液を乾燥させて、それによって、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯
体の乾燥顆粒を形成する工程
を含む方法。
【請求項９】
工程（ｉｉｉ）で用意した、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の前記懸濁液が、約
２〜約１４のｐＨ範囲を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記金属塩が、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びこれらの
混合物から成る、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記金属塩が塩化カルシウムである、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン及びこれらの混合物から成る群
から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
前記顆粒が、約１０重量％未満の水分レベルを有する、請求項８記載の方法。
【請求項１４】
該乾燥工程の前に、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を混合する工程をさらに含
む、請求項８記載の方法。
【請求項１５】
前記顆粒形成の前に、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を混合する工程をさらに
含む、請求項８記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）で示される化合物が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテ
トラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、メタサイクリン、リメサイクリ
ン、及びこれらの生理的に受容される塩から成る群から選択される、請求項８記載の方法
。
【請求項１７】
（ａ）前記乾燥顆粒を圧縮成形して、錠剤を形成する工程；又は
（ｂ）ゼラチンカプセルに前記乾燥顆粒を充填する工程
をさらに含む、請求項８記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）で示される化合物の生理的に受容される塩が、ハイクレート、一水和物、カラ
ゲネート、塩酸塩、リン酸塩、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項８
記載の方法。
【請求項１９】
請求項８記載の方法によって製造される、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の薬剤
固体投与形。
【請求項２０】
細菌感染症並びに細菌及び微生物によって惹起される病気の治療方法であって、
それを必要とするホストに、薬剤投与のための式（Ｉ）：
【化３】
［式中、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＨ；Ｒ２＝ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ、又はＣＨ２＝
；Ｒ３＝ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ、又は存在せず；及びＲ４＝ＯＨ又はＨ、但し、Ｒ２がＣＨ３
であり、Ｒ３がＨである場合には、Ｒ４はＯＨではない］
で示される化合物の金属錯体を含む固体投与形の有効量を有効な期間にわたって投与する
ステップを含む方法。
【請求項１】
薬剤投与のための式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＨ；Ｒ２＝ＣＨ３、Ｈ、又はＣＨ２＝；Ｒ３
＝ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ、又は存在せず；及びＲ４＝ＯＨ又はＨ、但し、Ｒ２がＣＨ３であり
、Ｒ３がＨである場合には、Ｒ４はＯＨではない］
で示される化合物の金属錯体を含む固体投与形。
【請求項２】
前記金属錯体が、カルシウム錯体、マグネシウム錯体、ナトリウム錯体、亜鉛錯体、ア
ルミニウム錯体、鉄錯体、銅錯体及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項
１記載の固体投与形。
【請求項３】
前記金属錯体がカルシウム錯体である、請求項２記載の固体投与形。
【請求項４】
式（１）で示される化合物が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテ
トラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、メタサイクリン、リメサイクリ
ン、及びこれらの生理的に受容される塩から成る群から選択される、請求項２記載の固体
投与形。
【請求項５】
式（１）で示される錯体化合物が、即時、制御又は持続放出プロファイルを有する、請
求項１記載の固体投与形。
【請求項６】
Ｒ１＝Ｎ（ＣＨ３）２；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｈ；及びＲ４＝Ｈである、請求項１記載の固
体投与形。
【請求項７】
前記薬剤投与形が、粉末、顆粒、錠剤、被覆錠剤、ゼラチン充填カプセル剤、ペレット
、及びチュワブル錠から成る群から選択される、請求項１記載の固体投与形。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＨ；Ｒ２＝ＣＨ３、Ｈ、又はＣＨ２＝；Ｒ３
＝ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ、又は存在せず；及びＲ４＝ＯＨ又はＨ、但し、Ｒ２がＣＨ３であり
、Ｒ３がＨである場合には、Ｒ４はＯＨではない］
で示される化合物の金属錯体の、乾燥顆粒の製造方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物又はその生理的に受容される塩の水溶液であって、該
化合物が部分的に又は完全に可溶化されている水溶液を用意する工程；
（ｉｉ）金属塩を前記水溶液と混合する工程；
（ｉｉｉ）前記水溶液のｐＨを高めるために塩基を混合し、それによって、工程（ｉｉ
）と（ｉｉｉ）後に、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の懸濁液が形成される工程；
及び
（ｉｖ）前記懸濁液を乾燥させて、それによって、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯
体の乾燥顆粒を形成する工程
を含む方法。
【請求項９】
工程（ｉｉｉ）で用意した、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の前記懸濁液が、約
２〜約１４のｐＨ範囲を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記金属塩が、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びこれらの
混合物から成る、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記金属塩が塩化カルシウムである、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン及びこれらの混合物から成る群
から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
前記顆粒が、約１０重量％未満の水分レベルを有する、請求項８記載の方法。
【請求項１４】
該乾燥工程の前に、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を混合する工程をさらに含
む、請求項８記載の方法。
【請求項１５】
前記顆粒形成の前に、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を混合する工程をさらに
含む、請求項８記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）で示される化合物が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテ
トラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、メタサイクリン、リメサイクリ
ン、及びこれらの生理的に受容される塩から成る群から選択される、請求項８記載の方法
。
【請求項１７】
（ａ）前記乾燥顆粒を圧縮成形して、錠剤を形成する工程；又は
（ｂ）ゼラチンカプセルに前記乾燥顆粒を充填する工程
をさらに含む、請求項８記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）で示される化合物の生理的に受容される塩が、ハイクレート、一水和物、カラ
ゲネート、塩酸塩、リン酸塩、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項８
記載の方法。
【請求項１９】
請求項８記載の方法によって製造される、式（Ｉ）で示される化合物の金属錯体の薬剤
固体投与形。
【請求項２０】
細菌感染症並びに細菌及び微生物によって惹起される病気の治療方法であって、
それを必要とするホストに、薬剤投与のための式（Ｉ）：
【化３】
［式中、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＨ；Ｒ２＝ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ、又はＣＨ２＝
；Ｒ３＝ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ、又は存在せず；及びＲ４＝ＯＨ又はＨ、但し、Ｒ２がＣＨ３
であり、Ｒ３がＨである場合には、Ｒ４はＯＨではない］
で示される化合物の金属錯体を含む固体投与形の有効量を有効な期間にわたって投与する
ステップを含む方法。
【公開番号】特開２０１３−１００３３４（Ｐ２０１３−１００３３４Ａ）
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−１１３２５（Ｐ２０１３−１１３２５）
【出願日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【分割の表示】特願２００７−５５２２９４（Ｐ２００７−５５２２９４）の分割
【原出願日】平成１８年１月２０日（２００６．１．２０）
【出願人】（５０６１６２１４９）ワーナー・チルコット・カンパニー・エルエルシー (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【分割の表示】特願２００７−５５２２９４（Ｐ２００７−５５２２９４）の分割
【原出願日】平成１８年１月２０日（２００６．１．２０）
【出願人】（５０６１６２１４９）ワーナー・チルコット・カンパニー・エルエルシー (6)
【Ｆターム（参考）】
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