固形製剤の製造方法
【課題】薬物を内包する固形製剤を容易に製造することが可能な固形製剤の製造方法を提供すること。
【解決手段】本発明の固形製剤の製造方法は、熱変形性を有する可食性フィルムと、可食性フィルムを挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の保持基材とを備えた中間体を複数形成する工程と、中間体に加熱加圧成形法により凹部を形成する工程と、中間体の凹部側の保持基材を除去した後、凹部内に薬物を充填し薬物充填体を得る工程と、別の中間体の凹部側の保持基材を除去し、露出した可食性フィルムを、当該凹部と、前記薬物充填体の凹部とが対向するように、薬物充填体に重ねた後、凹部の周縁部において、可食性フィルム同士を接合し、接合体を得る工程と、接合体の表面から、残りの保護基材を除去し固形製剤を得る保護基材除去工程と、を有することを特徴とする。
【解決手段】本発明の固形製剤の製造方法は、熱変形性を有する可食性フィルムと、可食性フィルムを挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の保持基材とを備えた中間体を複数形成する工程と、中間体に加熱加圧成形法により凹部を形成する工程と、中間体の凹部側の保持基材を除去した後、凹部内に薬物を充填し薬物充填体を得る工程と、別の中間体の凹部側の保持基材を除去し、露出した可食性フィルムを、当該凹部と、前記薬物充填体の凹部とが対向するように、薬物充填体に重ねた後、凹部の周縁部において、可食性フィルム同士を接合し、接合体を得る工程と、接合体の表面から、残りの保護基材を除去し固形製剤を得る保護基材除去工程と、を有することを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は固形製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を含有し、口から服用する経口投与剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤等の固形製剤が知られている。
【０００３】
このような経口投与剤は、薬物の苦味や渋味等による不快感、服薬による嘔気や嘔吐、服薬拒否等の様々な原因によって服薬コンプライアンスが低下する場合がある。
【０００４】
嚥下することが比較的容易にするために、例えば、薬物を口腔内において唾液によってその表面が溶解する材料で覆ったり、吸水してゲル状になるような材料で覆ったり等、種々の試みがなされている（例えば、特許文献１参照）。
【０００５】
しかしながら、このような薬物を内包するような固形製剤は、容易に製造することが困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１１−１１６４６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、薬物を内包する固形製剤を容易に製造することが可能な固形製剤の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような目的は、下記（１）〜（６）の本発明により達成される。
（１） 熱変形性を有する第１の可食性フィルムと、当該第１の可食性フィルムを挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第１の保持基材とを備えた第１の中間体を形成する第１の中間体形成工程と、
前記第１の中間体に、加熱加圧成形法により第１の凹部を形成する第１の凹部形成工程と、
熱変形性を有する第２の可食性フィルムと、当該第２の可食性フィルムを挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第２の保持基材とを備えた第２の中間体を形成する第２の中間体形成工程と、
前記第２の中間体に、加熱加圧成形法により第２の凹部を形成する第２の凹部形成工程と、
前記第１の中間体の前記第１の凹部側の前記第１の保持基材を除去した後、当該第１の凹部内に薬物を充填し薬物充填体を得る薬物充填体形成工程と、
前記第２の中間体の前記第２の凹部側の前記第２の保持基材を除去し、露出した前記第２の可食性フィルムを、当該第２の凹部と、前記薬物充填体の前記第１の凹部とが対向するように、前記薬物充填体に重ねた後、当該第１の凹部および当該第２の凹部の周縁部において、前記第１の可食性フィルムと前記第２の可食性フィルムとを接合し、接合体を得る接合工程と、
前記接合体の表面から、残りの前記第１の保護基材および前記第２の保護基材を除去し固形製剤を得る保護基材除去工程と、を有することを特徴とする固形製剤の製造方法。
【０００９】
（２） 少なくとも、前記薬物充填体形成工程および前記接合工程を、不活性ガス雰囲気下で行う上記（１）に記載の固形製剤の製造方法。
【００１０】
（３） 前記第１の保持基材および前記第２の保持基材は、熱可塑性樹脂で構成されたフィルムである上記（１）または（２）に記載の固形製剤の製造方法。
【００１１】
（４） 前記熱可塑性樹脂は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、塩化ビニル、およびビニロンからなる群から選択される少なくとも１種である上記（３）に記載の固形製剤の製造方法。
【００１２】
（５） 前記第１の可食性フィルムおよび前記第２の可食性フィルムは、熱可塑性高分子を含んでいる上記（１）ないし（４）のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
【００１３】
（６） 前記熱可塑性高分子は、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースおよびデンプンからなる群から選択される少なくとも１種を含む上記（５）に記載の固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、薬物を内包する固形製剤を容易に製造することが可能な固形製剤の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本実施形態の固形製剤の好適な実施形態を示す正面図である。
【図２】本実施形態の固形製剤の好適な実施形態を示す平面図である。
【図３】図２のＡ−Ａにおける固形製剤の断面図である。
【図４】可食性フィルムの好適な実施形態を示す断面図である。
【図５】本実施形態の固形製剤の製造方法を示す工程図である。
【図６】本実施形態の固形製剤の製造方法を示す工程図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を好適な実施形態に基づいて詳細に説明する。
《固形製剤》
本発明の固形製剤の製造方法の説明に先立ち、本発明の方法により製造される固形製剤について説明する。
【００１７】
図１は、本実施形態の固形製剤の好適な実施形態を示す正面図、図２は、本実施形態の固形製剤の好適な実施形態を示す平面図、図３は、図２のＡ−Ａにおける固形製剤の断面図、図４は、可食性フィルムの好適な実施形態を示す断面図である。
【００１８】
図１〜図３に示すように、固形製剤１は、一対の可食性フィルム１０（後述する第１の可食性フィルム１０１および第２の可食性フィルム１０２）と、当該一対の可食性フィルム１０の周縁部を接合して形成した空間部２０と、当該空間部２０内に収容された薬物含有部３０とを有している。
【００１９】
可食性フィルム１０は、熱変形性を有するとともに、体液によって溶解する材料で構成されたフィルムである。このような可食性フィルム１０の一対をその周縁部において接合することにより、後述する空間部２０が形成される。
【００２０】
また、可食性フィルム１０は、熱可塑性高分子を含んでいるのが好ましい。これにより、後述する製造工程において、容易に熱成形することができる。
【００２１】
熱可塑性高分子としては、特に限定されないが、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースおよびデンプンからなる群から選択される少なくとも１種を含んでいるのが好ましい。これにより、後述する製造工程において、より容易に熱成形することができる。
【００２２】
本実施形態において、可食性フィルム１０は、図４に示すように、付着防止層１１と、ゲル形成層１２と、接着層１３とを有している。なお、上述した熱可塑性高分子は、これらの層のうちいずれかの層に含まれていればよい。
【００２３】
付着防止層１１は、空間部２０とは反対側の主面に積層され、可食性フィルム１０の表面に位置する表面層として設けられている。
【００２４】
また、付着防止層１１は、口腔内において唾液等の水分により素早く溶解し、口腔内の内壁に固形製剤１（可食性フィルム１０）が付着することを防止する機能を有している。
【００２５】
このような付着防止層１１を設けられていることにより、固形製剤１が口腔内へ投与された際に、付着防止層１１の表面部分が素早く唾液に溶解することにより、付着防止層１１と口腔内の内壁との間に液体の膜が速やかに形成され、固形製剤１が内壁に対し滑りやすくなる。このため、固形製剤１は、内壁に接触することが防止され、口腔の内壁に付着しにくいものとなる。また、固形製剤１の一部が内壁に付着した場合であっても、固形製剤１は、内壁から剥がれやすいものとなる。これにより、固形製剤１が内壁に付着して不快感を催すことを防止することができるとともに、固形製剤１を嚥下することが容易となる。また、薬物を目的とする体内の部位まで確実に搬送することができる。また、固形製剤１に不快な味（例えば苦味、渋み、痺れ感）、臭い等を呈する薬剤を適用することが可能となる。
【００２６】
付着防止層１１を構成する材料（付着防止剤）としては、特に限定されず、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アラビアガム、ゼラチン等の水溶性高分子材料、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、イノシトール、マルチトール、ラクチトール、グルコース、キシロース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、蔗糖、果糖、白糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、このうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。また、ヒドロキシアルキルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。
【００２７】
上述した中でも、付着防止層１１は、付着防止剤として水溶性高分子材料を含むことが好ましい。水溶性高分子材料は、水分に好適に溶解することができるとともに、適度な長さの分子鎖を有している。このため、水溶性高分子材料は、構成する複数の水溶性高分子の分子鎖同士が適度に絡み合うことができ、付着防止層１１から溶出した際に、より確実に固形製剤１の周辺に水溶液の状態で偏在することができる。このため、固形製剤１は、より長期にわたって、確実に口腔の内壁に付着することが防止される。また、上述したような水溶性高分子材料は、付着防止層１１の基剤としても機能することができ、可食性フィルム１０の製造を容易にすることができるとともに、製造された可食性フィルム１０の保存時における耐久性を特に優れたものとすることができる。また、特に、上述した水溶性高分子材料の中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルアルコールから選択される少なくとも１種を用いた場合、上述したような効果をより顕著に得ることができる。
【００２８】
また、付着防止層１１は、上述した以外の成分が含まれていてもよい。例えば、付着防止層１１は、可塑剤、マスキング剤、防腐剤、着色剤等を含むものであってもよい。
【００２９】
可塑剤としては、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール、トリアセチレン、ポリソルベート８０等が挙げられる。また、マスキング剤としては、例えばサッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マンニトール、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、ステビア抽出物、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、タウマチン等の甘味料；クエン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味料；等が挙げられる。また、防腐剤としては、例えばベンザルコニウム塩化物、パラベン等が挙げられる。また、着色剤としては、例えば酸化チタン、三二酸化鉄、食紅等が挙げられる。
【００３０】
ゲル形成層１２は、付着防止層１１と、後述する接着層１３との間に設けられており、水分を吸収することにより、膨潤してゲルを形成することのできる層である。
【００３１】
ゲル形成層１２が口腔内にある唾液中の水分を素早く吸収してゲルを形成することで、口腔内において、固形製剤１は、迅速に柔軟性が付与され、嚥下することが容易なものとなる。
【００３２】
ゲル形成層１２は、水分を吸収することにより膨潤してゲルを形成するゲル形成剤を含む。このようなゲル形成剤を含むことにより、ゲル形成層１２は、容易かつ迅速に周囲にある水分を吸収することができ、ゲルを形成する。
【００３３】
ゲル形成剤としては、特には限定されず、例えば、カルボキシビニルポリマー、デンプン及びその誘導体、寒天、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、セルロース及びその誘導体、カラゲーン、デキストラン、トラガカント、ゼラチン、ペクチン、ヒアルロン酸、ジェランガム、コラーゲン、カゼイン、キサンタンガム等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３４】
また、ゲル形成剤は、イオン結合または共有結合によって架橋されていてもよいし架橋されていなくてもよい。
【００３５】
また、ゲル形成層１２は、ゲル形成層１２の吸水を促進させる吸水促進剤を含んでいてもよい。ゲル形成層１２が吸水促進剤を含むことにより、口腔内におけるゲル形成層１２の吸水速度が十分に速いものとなる。このため、固形製剤１の嚥下性が特に優れたものとなる。
【００３６】
吸水促進剤としては、例えば、水への溶解性が比較的高い成分を用いることができる。水への溶解性が比較的高い成分が水へ溶解するために、ゲル形成層１２内へ水を搬送することができ、結果としてゲル形成層１２が素早く水分を吸収することができる。
【００３７】
吸水促進剤としては、特に限定されないが、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のグリコール類、グリセリン、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、イノシトール、マルチトール、ラクチトール、グルコース、キシロース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、蔗糖、果糖、白糖等の糖類等が挙げられ、このうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３８】
また、ゲル形成層１２は、上述した以外の成分が含まれていてもよい。例えば、付着防止層１１の説明で述べた可塑剤、マスキング剤、防腐剤、着色剤等を含むものであってもよい。
【００３９】
接着層１３は、一対の可食性フィルム１０の周縁部を接着する機能を有する層であり、空間部２０側に設けられている。
【００４０】
接着層１３を構成する材料としては、特に限定されないが、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニルおよび酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体からなる群から選択される少なくとも１種の材料で構成されているのが好ましい。これにより、熱によって容易に可食性フィルム１０同士を接合することが可能となる。
【００４１】
また、接着層１３は、上述した以外の成分が含まれていてもよい。例えば、付着防止層１１の説明で述べた可塑剤、マスキング剤、防腐剤、着色剤等を含むものであってもよい。
【００４２】
空間部２０は、上述した一対の可食性フィルム１０の互いの周縁部を接合することにより形成される空間であり、後述する薬物含有部３０を収容する機能を備えている。
【００４３】
空間部２０の形状は、図１、図２に示すように、略球状であるのが好ましい。これにより、固形製剤１を服用する際に、口腔内や食道等との接触面積を比較的小さいものとすることができ、容易に嚥下することが可能となる。
【００４４】
また、空間部２０内には、不活性ガスが充填されているのが好ましい。これにより、薬物含有部３０内の薬物の安定性を向上させることができる。
【００４５】
なお、本明細書において、不活性ガスとは、化学反応を起こしにくい気体のことを言い、例えば、ヘリウム、ネオン、アルゴン等の希ガス族元素や、窒素等を含む概念である。
【００４６】
また、空間部２０内の酸素濃度は、１％以下であることが好ましく、０．１％以下であることがより好ましく、０．０１％以下であることが特に好ましい。
【００４７】
薬物含有部３０は、投与すべき薬物を含有する部位である。
空間部２０内部の体積に対する薬物含有部３０の体積比は、０．５〜０．９５であるのが好ましく、０．６〜０．９であるのがより好ましい。そして、空間部２０内部の体積に対する薬物含有部３０の体積比を調整して、固形製剤の比重を１ｇ／ｃｍ３未満（好ましくは０．９５ｇ／ｃｍ３未満）とすることが好ましい。これにより、固形製剤１は、服用後の胃内において、従来の固形製剤のように胃液中に沈むことなく、胃液中に浮遊して胃内に滞留することができる。その結果、胃内部に必要な量の薬物を確実に放出することができる。
【００４８】
薬物含有部３０に含まれる薬物としては、例えば、中枢神経に作用する薬物としては、アモバルビタール、エスタゾラム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ペントバルビタール等の催眠薬、塩酸アミトリプチン、塩酸イミプラミン、オキサゾラム、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、ジアゼパム、スルピリド、ハロペリドール等の向精神薬、トリヘキシフェニジル、レボドパ等の抗パーキンソン薬、アスピリン、イソプロピルアンチピリン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ等の鎮痛薬および抗炎症薬、ＡＴＰ、ビンポセチン等の中枢神経代謝賦活薬、呼吸器に作用する薬物としては、カルボシステイン、塩酸プロムヘキシン等の去痰薬、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テオフィリン、硫酸テルブタリン、トラニラスト、塩酸プロカテロール、フマル酸ケトチフェン等の抗喘息薬、循環器系に作用する薬物としては、アミノフィリン、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心薬、アジマリン、ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン等の抗不整脈薬、亜硝酸アミル、塩酸アルプレノロール、硝酸イソソルビド、ニコランジル、オキシフェドリン、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、塩酸ジルチアゼム、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸ベラパミル等の抗狭心症薬、カリジノゲナーゼ等の末梢血管拡張薬、アテノロール、カプトプリル、塩酸クロニジン、酒石酸メトプロロール、スピロノラクトン、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール、マレイン酸エナラプリル、メチルドパ、塩酸ラベタロール、レセルピン等の抗高血圧薬、クロフィブラート、デキストラン硫酸、ニコモール、ニセリトロール等の抗動脈硬化薬、血液および造血作用薬として、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸等の止血薬、塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等の抗血栓症薬、硫酸鉄等の貧血治療薬、消化器系に作用する薬物として、アズレン、アルジオキサ、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、テプレノン、レバミピド等の抗潰瘍薬、ドンペリドン、メトクロプラミド等の制吐剤、センノシド等のしゃ下薬、消化酵素製剤、グリチルリチン、肝臓エキス製剤等の肝疾患治療薬、代謝性疾患に作用する薬物として、グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド等の抗糖尿病薬、アロプリノール、コルヒチン等の痛風治療薬、眼科領域の薬物として、アセタゾラミド、耳鼻科領域の薬物として、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン等の抗めまい薬、化学療法薬および抗生物質として、イソニアジド、塩酸エタンブトール、オフロキサシン、ステアリン酸エリスロマイシン、セファクロル、ノルフロキサシン、ホスホマイシンカルシウム、塩酸ミノサイクリン、リファンピシン、ロキタマイシン等、抗悪性腫瘍薬として、シクロホスファミド、テガフール等；免疫抑制薬として、アザチオプリン等、ホルモン類および内分泌治療薬として、黄体ホルモン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、プレドニゾロン、ベタメタゾン、リオチロニン、レボチロキシン等、生体内活性物質（オータコイド）として、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬、アルファカルシドール、コバマミド、ニコチン酸トコフェロール、メコパラミン等のビタミン等が挙げられ、治療・予防目的等に応じて、これらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４９】
また、薬物含有部３０は、基剤を含有してもよい。基剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース及びその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩（例えばナトリウム塩）；α−デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、デキストラン等のデンプン及びそれらの誘導体；メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸コポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムコポリマー、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸塩化メチルコポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸塩化エチルコポリマー等のアクリル酸誘導体；シエラック；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート；ポリ酢酸ビニル；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体；アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然ゴム類；キチン、キトサン等のポリグルコサミン類；ゼラチン、カゼイン、ダイズ蛋白等の蛋白質；リン酸一水素カルシウム；炭酸カルシウム；タルク；ステアリン酸塩；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム；ケイ酸マグネシウム；無水ケイ酸等が挙げられ、添加目的に応じて、これらのうちの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
【００５０】
また、薬物含有部３０は、上述した以外の成分が含まれていてもよい。例えば、付着防止層１１の説明で述べた可塑剤、マスキング剤、防腐剤、着色剤等を含むものであってもよい。
【００５１】
《固形製剤の製造方法》
次に、本発明の固形製剤の製造方法について詳細に説明する。
図５、図６は、本実施形態の固形製剤の製造方法を示す工程図である。
【００５２】
本実施形態の固形製剤の製造方法は、熱変形性を有する第１の可食性フィルム１０１と、当該第１の可食性フィルム１０１を挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第１の保持基材１１１とを備えた第１の中間体１２１を形成する第１の中間体形成工程と、第１の中間体１２１に、加熱加圧成形法により第１の凹部１３１を形成する第１の凹部形成工程と、熱変形性を有する第２の可食性フィルム１０２と、第２の可食性フィルム１０２を挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第２の保持基材１１２とを備えた第２の中間体１２２を形成する第２の中間体形成工程と、第２の中間体１２２に、加熱加圧成形法により第２の凹部１３２を形成する第２の凹部形成工程と、第１の中間体１２１の第１の凹部１３１側の第１の保持基材１１１を除去した後、第１の凹部１３１内に薬物（薬物含有部）３０を充填し薬物充填体１４０を得る薬物充填体形成工程と、第２の中間体１２２の第２の凹部１３２側の第２の保持基材１１２を除去し、露出した第２の可食性フィルム１０２を、当該第２の凹部１３２と、薬物充填体１４０の第１の凹部１３１とが対向するように、薬物充填体１４０に重ねた後、当該第１の凹部１３１および当該第２の凹部１３２の周縁部において、第１の可食性フィルム１０１と第２の可食性フィルム１０２とを接合し、接合体１５０を得る接合工程と、接合体１５０の表面から、残りの第１の保護基材１１１および第２の保護基材１１２を除去し固形製剤１を得る保護基材除去工程と、を有する。
【００５３】
このような工程を有することにより、薬物を内包する固形製剤１を容易に製造することができる。また、製造方法が簡便であるため、不良品の発生を抑えることができ、歩留まりを上げることができる。
【００５４】
以下、各工程について説明する。
［第１の中間体形成工程］
本工程では、図５（ａ）に示すような第１の中間体１２１、すなわち、熱変形性を有する第１の可食性フィルム１０１と、当該第１の可食性フィルムを挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第１の保持基材１１１とを備えた第１の中間体１２１を形成する。
【００５５】
第１の可食性フィルム１０１は、前述した可食性フィルム１０と同様の構成であるのでその説明を省略する。
【００５６】
第１の保護基材１１１は、第１の可食性フィルム１０１を保護する機能を有しており、熱変形性を有するフィルムである。
【００５７】
このような第１の保護基材１１１は、主として熱可塑性樹脂で構成されたものであるのが好ましい。熱可塑性樹脂で構成することにより、熱成形性をより高いものとすることができる。
【００５８】
熱可塑性樹脂は、特に限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、塩化ビニル、およびビニロンからなる群から選択される少なくとも１種であるのが好ましい。これにより、熱成形性をさらに高いものとすることができる。
【００５９】
このような第１の中間体１２１は、例えば、一方の第１の保護基材１１１上に、上述したような可食性フィルムの各層を構成する材料を塗工・乾燥させ、第１の可食性フィルム１０１を形成し、その後、他方の第１の保護基材１１１と貼り合わせることにより、形成することができる。
【００６０】
［第１の凹部形成工程］
次に、図５（ａ）および（ｂ）に示すように、熱成形器２００を用いて、上記のようにして得られた第１の中間体１２１に、第１の凹部１３１を加熱・加圧形成する。
【００６１】
形成された第１の凹部１３１は、前述した空間部２０を形成するのに用いられ、当該空間部２０に薬物含有部３０が収容される。
【００６２】
［第２の中間体形成工程］
一方、上記第１の中間体形成工程と同様に、熱変形性を有する第２の可食性フィルム１０２と、第２の可食性フィルム１０２を挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第２の保持基材１１２とを備えた第２の中間体１２２を形成する。
【００６３】
［第２の凹部形成工程］
次に、上述した第１の凹部形成工程と同様にして、上記のようにして得られた第１の中間体１２２に、第１の凹部１３２を加熱・加圧形成する。
【００６４】
［薬物充填体形成工程］
次に、図６（ｃ）に示すように、第１の中間体１２１の第１の凹部１３１側の第１の保持基材１１１を除去する。これにより、第１の可食性フィルム１０１が露出する。
【００６５】
次に、図６（ｃ）に示すように、露出した第１の可食性フィルム１０１の第１の凹部１３１内に薬物（薬物含有部）３０を充填する。これにより、薬物充填体１４０を得る。
【００６６】
本工程は、上述したような不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。これにより、薬物の安定性を向上させることができる。
【００６７】
［接合工程］
次に、第２の中間体１２２の第２の凹部１３２側の第２の保持基材１１２を除去し、第２の可食性フィルム１０２を露出させる。
【００６８】
次に、露出した第２の可食性フィルム１０２を、第２の凹部１３２と、薬物充填体１４０の第１の凹部１３１とが対向するように、薬物充填体１４０に重ねる。
【００６９】
そして、図６（ｃ）、（ｄ）に示すように、第１の凹部１３１および第２の凹部１３２の周縁部において、ヒートシーラー３００を用いて、第１の可食性フィルム１０１と第２の可食性フィルム１０２とを接合し、接合体１５０を得る。
【００７０】
本工程は、薬物充填体形成工程と同様に、不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。これにより、薬物の安定性を向上させることができる。
【００７１】
［保護基材除去工程］
その後、接合体１５０から、残りの第１の保護基材１１１および第２の保護基材１１２を除去することにより、図６（ｅ）に示すような固形製剤１を得る。
【００７２】
以上、本発明を図示の実施形態について説明したが、本発明は、これに限定されるものではない。
【００７３】
例えば、固形製剤を構成する可食性フィルムは、付着防止層、ゲル形成層、接着層以外の任意の層を有するものであってもよい。
【００７４】
上記任意の層の具体例としては、胃液と接触することにより溶解する胃溶性材料を含む材料で構成された崩壊制御層が挙げられる。
【００７５】
胃溶性材料としては、特に限定されず、例えば、酸性条件下において溶解し、中性およびアルカリ性条件下においては溶解しにくい材料を用いることができる。具体的に胃溶性材料は、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の各種無機化合物や、各種胃溶性高分子等を用いることができる。これらの化合物は１種または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００７６】
胃溶性高分子としては、ポリビニルアミノアセタール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等の胃溶性ポリビニル誘導体、（メタ）アクリル酸メチル-（メタ）アクリル酸ブチル-（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アミノアルキル（メタ）アクリレートコポリマー等の胃溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。
【００７７】
また、例えば、本発明の固形製剤を構成する可食性フィルムは、付着防止層、ゲル形成層、崩壊制御層などの単層フィルムでもよいし、それらの積層フィルムでもよい。
【００７８】
上記積層フィルムとしては、例えば、付着防止層／ゲル形成層、付着防止層／崩壊制御層、付着防止層／接着層、ゲル形成層／接着層、崩壊制御層／接着層、ゲル形成層／崩壊制御層、崩壊制御層／ゲル形成層、ゲル形成層／崩壊制御層／接着層、付着防止層／ゲル形成層／崩壊制御層、付着防止層／崩壊制御層／ゲル形成層、付着防止層／ゲル形成層／崩壊制御層／接着層、付着防止層／崩壊制御層／ゲル形成層／接着層等およびそれらの各層間に任意の層を有するフィルムが挙げられる。
【００７９】
また、前述した実施形態では、空間部が略球状のものについて説明したが、これに限定されない。
【００８０】
また、本発明の固形製剤の製造方法は、上述した実施形態に限定されず、例えば、任意の工程が追加されてもよい。
【符号の説明】
【００８１】
１ ・・・固形製剤
１０ ・・・可食性フィルム
１１ ・・・付着防止層
１２ ・・・ゲル形成層
１３ ・・・接着層
２０ ・・・空間部
３０ ・・・薬物含有部
１０１ ・・・第１の可食性フィルム
１０２ ・・・第２の可食性フィルム
１１１ ・・・第１の保持基材
１１２ ・・・第２の保持基材
１２１ ・・・第１の中間体
１２２ ・・・第２の中間体
１３１ ・・・第１の凹部
１３２ ・・・第２の凹部
１４０ ・・・薬物充填体
１５０ ・・・接合体
２００ ・・・熱成形器
３００ ・・・ヒートシーラー
【技術分野】
【０００１】
本発明は固形製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を含有し、口から服用する経口投与剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤等の固形製剤が知られている。
【０００３】
このような経口投与剤は、薬物の苦味や渋味等による不快感、服薬による嘔気や嘔吐、服薬拒否等の様々な原因によって服薬コンプライアンスが低下する場合がある。
【０００４】
嚥下することが比較的容易にするために、例えば、薬物を口腔内において唾液によってその表面が溶解する材料で覆ったり、吸水してゲル状になるような材料で覆ったり等、種々の試みがなされている（例えば、特許文献１参照）。
【０００５】
しかしながら、このような薬物を内包するような固形製剤は、容易に製造することが困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１１−１１６４６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、薬物を内包する固形製剤を容易に製造することが可能な固形製剤の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような目的は、下記（１）〜（６）の本発明により達成される。
（１） 熱変形性を有する第１の可食性フィルムと、当該第１の可食性フィルムを挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第１の保持基材とを備えた第１の中間体を形成する第１の中間体形成工程と、
前記第１の中間体に、加熱加圧成形法により第１の凹部を形成する第１の凹部形成工程と、
熱変形性を有する第２の可食性フィルムと、当該第２の可食性フィルムを挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第２の保持基材とを備えた第２の中間体を形成する第２の中間体形成工程と、
前記第２の中間体に、加熱加圧成形法により第２の凹部を形成する第２の凹部形成工程と、
前記第１の中間体の前記第１の凹部側の前記第１の保持基材を除去した後、当該第１の凹部内に薬物を充填し薬物充填体を得る薬物充填体形成工程と、
前記第２の中間体の前記第２の凹部側の前記第２の保持基材を除去し、露出した前記第２の可食性フィルムを、当該第２の凹部と、前記薬物充填体の前記第１の凹部とが対向するように、前記薬物充填体に重ねた後、当該第１の凹部および当該第２の凹部の周縁部において、前記第１の可食性フィルムと前記第２の可食性フィルムとを接合し、接合体を得る接合工程と、
前記接合体の表面から、残りの前記第１の保護基材および前記第２の保護基材を除去し固形製剤を得る保護基材除去工程と、を有することを特徴とする固形製剤の製造方法。
【０００９】
（２） 少なくとも、前記薬物充填体形成工程および前記接合工程を、不活性ガス雰囲気下で行う上記（１）に記載の固形製剤の製造方法。
【００１０】
（３） 前記第１の保持基材および前記第２の保持基材は、熱可塑性樹脂で構成されたフィルムである上記（１）または（２）に記載の固形製剤の製造方法。
【００１１】
（４） 前記熱可塑性樹脂は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、塩化ビニル、およびビニロンからなる群から選択される少なくとも１種である上記（３）に記載の固形製剤の製造方法。
【００１２】
（５） 前記第１の可食性フィルムおよび前記第２の可食性フィルムは、熱可塑性高分子を含んでいる上記（１）ないし（４）のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
【００１３】
（６） 前記熱可塑性高分子は、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースおよびデンプンからなる群から選択される少なくとも１種を含む上記（５）に記載の固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、薬物を内包する固形製剤を容易に製造することが可能な固形製剤の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本実施形態の固形製剤の好適な実施形態を示す正面図である。
【図２】本実施形態の固形製剤の好適な実施形態を示す平面図である。
【図３】図２のＡ−Ａにおける固形製剤の断面図である。
【図４】可食性フィルムの好適な実施形態を示す断面図である。
【図５】本実施形態の固形製剤の製造方法を示す工程図である。
【図６】本実施形態の固形製剤の製造方法を示す工程図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を好適な実施形態に基づいて詳細に説明する。
《固形製剤》
本発明の固形製剤の製造方法の説明に先立ち、本発明の方法により製造される固形製剤について説明する。
【００１７】
図１は、本実施形態の固形製剤の好適な実施形態を示す正面図、図２は、本実施形態の固形製剤の好適な実施形態を示す平面図、図３は、図２のＡ−Ａにおける固形製剤の断面図、図４は、可食性フィルムの好適な実施形態を示す断面図である。
【００１８】
図１〜図３に示すように、固形製剤１は、一対の可食性フィルム１０（後述する第１の可食性フィルム１０１および第２の可食性フィルム１０２）と、当該一対の可食性フィルム１０の周縁部を接合して形成した空間部２０と、当該空間部２０内に収容された薬物含有部３０とを有している。
【００１９】
可食性フィルム１０は、熱変形性を有するとともに、体液によって溶解する材料で構成されたフィルムである。このような可食性フィルム１０の一対をその周縁部において接合することにより、後述する空間部２０が形成される。
【００２０】
また、可食性フィルム１０は、熱可塑性高分子を含んでいるのが好ましい。これにより、後述する製造工程において、容易に熱成形することができる。
【００２１】
熱可塑性高分子としては、特に限定されないが、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースおよびデンプンからなる群から選択される少なくとも１種を含んでいるのが好ましい。これにより、後述する製造工程において、より容易に熱成形することができる。
【００２２】
本実施形態において、可食性フィルム１０は、図４に示すように、付着防止層１１と、ゲル形成層１２と、接着層１３とを有している。なお、上述した熱可塑性高分子は、これらの層のうちいずれかの層に含まれていればよい。
【００２３】
付着防止層１１は、空間部２０とは反対側の主面に積層され、可食性フィルム１０の表面に位置する表面層として設けられている。
【００２４】
また、付着防止層１１は、口腔内において唾液等の水分により素早く溶解し、口腔内の内壁に固形製剤１（可食性フィルム１０）が付着することを防止する機能を有している。
【００２５】
このような付着防止層１１を設けられていることにより、固形製剤１が口腔内へ投与された際に、付着防止層１１の表面部分が素早く唾液に溶解することにより、付着防止層１１と口腔内の内壁との間に液体の膜が速やかに形成され、固形製剤１が内壁に対し滑りやすくなる。このため、固形製剤１は、内壁に接触することが防止され、口腔の内壁に付着しにくいものとなる。また、固形製剤１の一部が内壁に付着した場合であっても、固形製剤１は、内壁から剥がれやすいものとなる。これにより、固形製剤１が内壁に付着して不快感を催すことを防止することができるとともに、固形製剤１を嚥下することが容易となる。また、薬物を目的とする体内の部位まで確実に搬送することができる。また、固形製剤１に不快な味（例えば苦味、渋み、痺れ感）、臭い等を呈する薬剤を適用することが可能となる。
【００２６】
付着防止層１１を構成する材料（付着防止剤）としては、特に限定されず、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アラビアガム、ゼラチン等の水溶性高分子材料、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、イノシトール、マルチトール、ラクチトール、グルコース、キシロース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、蔗糖、果糖、白糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、このうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。また、ヒドロキシアルキルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。
【００２７】
上述した中でも、付着防止層１１は、付着防止剤として水溶性高分子材料を含むことが好ましい。水溶性高分子材料は、水分に好適に溶解することができるとともに、適度な長さの分子鎖を有している。このため、水溶性高分子材料は、構成する複数の水溶性高分子の分子鎖同士が適度に絡み合うことができ、付着防止層１１から溶出した際に、より確実に固形製剤１の周辺に水溶液の状態で偏在することができる。このため、固形製剤１は、より長期にわたって、確実に口腔の内壁に付着することが防止される。また、上述したような水溶性高分子材料は、付着防止層１１の基剤としても機能することができ、可食性フィルム１０の製造を容易にすることができるとともに、製造された可食性フィルム１０の保存時における耐久性を特に優れたものとすることができる。また、特に、上述した水溶性高分子材料の中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルアルコールから選択される少なくとも１種を用いた場合、上述したような効果をより顕著に得ることができる。
【００２８】
また、付着防止層１１は、上述した以外の成分が含まれていてもよい。例えば、付着防止層１１は、可塑剤、マスキング剤、防腐剤、着色剤等を含むものであってもよい。
【００２９】
可塑剤としては、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール、トリアセチレン、ポリソルベート８０等が挙げられる。また、マスキング剤としては、例えばサッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マンニトール、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、ステビア抽出物、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、タウマチン等の甘味料；クエン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味料；等が挙げられる。また、防腐剤としては、例えばベンザルコニウム塩化物、パラベン等が挙げられる。また、着色剤としては、例えば酸化チタン、三二酸化鉄、食紅等が挙げられる。
【００３０】
ゲル形成層１２は、付着防止層１１と、後述する接着層１３との間に設けられており、水分を吸収することにより、膨潤してゲルを形成することのできる層である。
【００３１】
ゲル形成層１２が口腔内にある唾液中の水分を素早く吸収してゲルを形成することで、口腔内において、固形製剤１は、迅速に柔軟性が付与され、嚥下することが容易なものとなる。
【００３２】
ゲル形成層１２は、水分を吸収することにより膨潤してゲルを形成するゲル形成剤を含む。このようなゲル形成剤を含むことにより、ゲル形成層１２は、容易かつ迅速に周囲にある水分を吸収することができ、ゲルを形成する。
【００３３】
ゲル形成剤としては、特には限定されず、例えば、カルボキシビニルポリマー、デンプン及びその誘導体、寒天、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、セルロース及びその誘導体、カラゲーン、デキストラン、トラガカント、ゼラチン、ペクチン、ヒアルロン酸、ジェランガム、コラーゲン、カゼイン、キサンタンガム等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３４】
また、ゲル形成剤は、イオン結合または共有結合によって架橋されていてもよいし架橋されていなくてもよい。
【００３５】
また、ゲル形成層１２は、ゲル形成層１２の吸水を促進させる吸水促進剤を含んでいてもよい。ゲル形成層１２が吸水促進剤を含むことにより、口腔内におけるゲル形成層１２の吸水速度が十分に速いものとなる。このため、固形製剤１の嚥下性が特に優れたものとなる。
【００３６】
吸水促進剤としては、例えば、水への溶解性が比較的高い成分を用いることができる。水への溶解性が比較的高い成分が水へ溶解するために、ゲル形成層１２内へ水を搬送することができ、結果としてゲル形成層１２が素早く水分を吸収することができる。
【００３７】
吸水促進剤としては、特に限定されないが、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のグリコール類、グリセリン、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、イノシトール、マルチトール、ラクチトール、グルコース、キシロース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、蔗糖、果糖、白糖等の糖類等が挙げられ、このうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３８】
また、ゲル形成層１２は、上述した以外の成分が含まれていてもよい。例えば、付着防止層１１の説明で述べた可塑剤、マスキング剤、防腐剤、着色剤等を含むものであってもよい。
【００３９】
接着層１３は、一対の可食性フィルム１０の周縁部を接着する機能を有する層であり、空間部２０側に設けられている。
【００４０】
接着層１３を構成する材料としては、特に限定されないが、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニルおよび酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体からなる群から選択される少なくとも１種の材料で構成されているのが好ましい。これにより、熱によって容易に可食性フィルム１０同士を接合することが可能となる。
【００４１】
また、接着層１３は、上述した以外の成分が含まれていてもよい。例えば、付着防止層１１の説明で述べた可塑剤、マスキング剤、防腐剤、着色剤等を含むものであってもよい。
【００４２】
空間部２０は、上述した一対の可食性フィルム１０の互いの周縁部を接合することにより形成される空間であり、後述する薬物含有部３０を収容する機能を備えている。
【００４３】
空間部２０の形状は、図１、図２に示すように、略球状であるのが好ましい。これにより、固形製剤１を服用する際に、口腔内や食道等との接触面積を比較的小さいものとすることができ、容易に嚥下することが可能となる。
【００４４】
また、空間部２０内には、不活性ガスが充填されているのが好ましい。これにより、薬物含有部３０内の薬物の安定性を向上させることができる。
【００４５】
なお、本明細書において、不活性ガスとは、化学反応を起こしにくい気体のことを言い、例えば、ヘリウム、ネオン、アルゴン等の希ガス族元素や、窒素等を含む概念である。
【００４６】
また、空間部２０内の酸素濃度は、１％以下であることが好ましく、０．１％以下であることがより好ましく、０．０１％以下であることが特に好ましい。
【００４７】
薬物含有部３０は、投与すべき薬物を含有する部位である。
空間部２０内部の体積に対する薬物含有部３０の体積比は、０．５〜０．９５であるのが好ましく、０．６〜０．９であるのがより好ましい。そして、空間部２０内部の体積に対する薬物含有部３０の体積比を調整して、固形製剤の比重を１ｇ／ｃｍ３未満（好ましくは０．９５ｇ／ｃｍ３未満）とすることが好ましい。これにより、固形製剤１は、服用後の胃内において、従来の固形製剤のように胃液中に沈むことなく、胃液中に浮遊して胃内に滞留することができる。その結果、胃内部に必要な量の薬物を確実に放出することができる。
【００４８】
薬物含有部３０に含まれる薬物としては、例えば、中枢神経に作用する薬物としては、アモバルビタール、エスタゾラム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ペントバルビタール等の催眠薬、塩酸アミトリプチン、塩酸イミプラミン、オキサゾラム、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、ジアゼパム、スルピリド、ハロペリドール等の向精神薬、トリヘキシフェニジル、レボドパ等の抗パーキンソン薬、アスピリン、イソプロピルアンチピリン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ等の鎮痛薬および抗炎症薬、ＡＴＰ、ビンポセチン等の中枢神経代謝賦活薬、呼吸器に作用する薬物としては、カルボシステイン、塩酸プロムヘキシン等の去痰薬、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テオフィリン、硫酸テルブタリン、トラニラスト、塩酸プロカテロール、フマル酸ケトチフェン等の抗喘息薬、循環器系に作用する薬物としては、アミノフィリン、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心薬、アジマリン、ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン等の抗不整脈薬、亜硝酸アミル、塩酸アルプレノロール、硝酸イソソルビド、ニコランジル、オキシフェドリン、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、塩酸ジルチアゼム、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸ベラパミル等の抗狭心症薬、カリジノゲナーゼ等の末梢血管拡張薬、アテノロール、カプトプリル、塩酸クロニジン、酒石酸メトプロロール、スピロノラクトン、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ニカルジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール、マレイン酸エナラプリル、メチルドパ、塩酸ラベタロール、レセルピン等の抗高血圧薬、クロフィブラート、デキストラン硫酸、ニコモール、ニセリトロール等の抗動脈硬化薬、血液および造血作用薬として、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸等の止血薬、塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等の抗血栓症薬、硫酸鉄等の貧血治療薬、消化器系に作用する薬物として、アズレン、アルジオキサ、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、テプレノン、レバミピド等の抗潰瘍薬、ドンペリドン、メトクロプラミド等の制吐剤、センノシド等のしゃ下薬、消化酵素製剤、グリチルリチン、肝臓エキス製剤等の肝疾患治療薬、代謝性疾患に作用する薬物として、グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド等の抗糖尿病薬、アロプリノール、コルヒチン等の痛風治療薬、眼科領域の薬物として、アセタゾラミド、耳鼻科領域の薬物として、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン等の抗めまい薬、化学療法薬および抗生物質として、イソニアジド、塩酸エタンブトール、オフロキサシン、ステアリン酸エリスロマイシン、セファクロル、ノルフロキサシン、ホスホマイシンカルシウム、塩酸ミノサイクリン、リファンピシン、ロキタマイシン等、抗悪性腫瘍薬として、シクロホスファミド、テガフール等；免疫抑制薬として、アザチオプリン等、ホルモン類および内分泌治療薬として、黄体ホルモン、唾液腺ホルモン、チアマゾール、プレドニゾロン、ベタメタゾン、リオチロニン、レボチロキシン等、生体内活性物質（オータコイド）として、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬、アルファカルシドール、コバマミド、ニコチン酸トコフェロール、メコパラミン等のビタミン等が挙げられ、治療・予防目的等に応じて、これらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４９】
また、薬物含有部３０は、基剤を含有してもよい。基剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース及びその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩（例えばナトリウム塩）；α−デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、デキストラン等のデンプン及びそれらの誘導体；メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸コポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムコポリマー、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸塩化メチルコポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸塩化エチルコポリマー等のアクリル酸誘導体；シエラック；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート；ポリ酢酸ビニル；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体；アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然ゴム類；キチン、キトサン等のポリグルコサミン類；ゼラチン、カゼイン、ダイズ蛋白等の蛋白質；リン酸一水素カルシウム；炭酸カルシウム；タルク；ステアリン酸塩；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム；ケイ酸マグネシウム；無水ケイ酸等が挙げられ、添加目的に応じて、これらのうちの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
【００５０】
また、薬物含有部３０は、上述した以外の成分が含まれていてもよい。例えば、付着防止層１１の説明で述べた可塑剤、マスキング剤、防腐剤、着色剤等を含むものであってもよい。
【００５１】
《固形製剤の製造方法》
次に、本発明の固形製剤の製造方法について詳細に説明する。
図５、図６は、本実施形態の固形製剤の製造方法を示す工程図である。
【００５２】
本実施形態の固形製剤の製造方法は、熱変形性を有する第１の可食性フィルム１０１と、当該第１の可食性フィルム１０１を挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第１の保持基材１１１とを備えた第１の中間体１２１を形成する第１の中間体形成工程と、第１の中間体１２１に、加熱加圧成形法により第１の凹部１３１を形成する第１の凹部形成工程と、熱変形性を有する第２の可食性フィルム１０２と、第２の可食性フィルム１０２を挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第２の保持基材１１２とを備えた第２の中間体１２２を形成する第２の中間体形成工程と、第２の中間体１２２に、加熱加圧成形法により第２の凹部１３２を形成する第２の凹部形成工程と、第１の中間体１２１の第１の凹部１３１側の第１の保持基材１１１を除去した後、第１の凹部１３１内に薬物（薬物含有部）３０を充填し薬物充填体１４０を得る薬物充填体形成工程と、第２の中間体１２２の第２の凹部１３２側の第２の保持基材１１２を除去し、露出した第２の可食性フィルム１０２を、当該第２の凹部１３２と、薬物充填体１４０の第１の凹部１３１とが対向するように、薬物充填体１４０に重ねた後、当該第１の凹部１３１および当該第２の凹部１３２の周縁部において、第１の可食性フィルム１０１と第２の可食性フィルム１０２とを接合し、接合体１５０を得る接合工程と、接合体１５０の表面から、残りの第１の保護基材１１１および第２の保護基材１１２を除去し固形製剤１を得る保護基材除去工程と、を有する。
【００５３】
このような工程を有することにより、薬物を内包する固形製剤１を容易に製造することができる。また、製造方法が簡便であるため、不良品の発生を抑えることができ、歩留まりを上げることができる。
【００５４】
以下、各工程について説明する。
［第１の中間体形成工程］
本工程では、図５（ａ）に示すような第１の中間体１２１、すなわち、熱変形性を有する第１の可食性フィルム１０１と、当該第１の可食性フィルムを挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第１の保持基材１１１とを備えた第１の中間体１２１を形成する。
【００５５】
第１の可食性フィルム１０１は、前述した可食性フィルム１０と同様の構成であるのでその説明を省略する。
【００５６】
第１の保護基材１１１は、第１の可食性フィルム１０１を保護する機能を有しており、熱変形性を有するフィルムである。
【００５７】
このような第１の保護基材１１１は、主として熱可塑性樹脂で構成されたものであるのが好ましい。熱可塑性樹脂で構成することにより、熱成形性をより高いものとすることができる。
【００５８】
熱可塑性樹脂は、特に限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、塩化ビニル、およびビニロンからなる群から選択される少なくとも１種であるのが好ましい。これにより、熱成形性をさらに高いものとすることができる。
【００５９】
このような第１の中間体１２１は、例えば、一方の第１の保護基材１１１上に、上述したような可食性フィルムの各層を構成する材料を塗工・乾燥させ、第１の可食性フィルム１０１を形成し、その後、他方の第１の保護基材１１１と貼り合わせることにより、形成することができる。
【００６０】
［第１の凹部形成工程］
次に、図５（ａ）および（ｂ）に示すように、熱成形器２００を用いて、上記のようにして得られた第１の中間体１２１に、第１の凹部１３１を加熱・加圧形成する。
【００６１】
形成された第１の凹部１３１は、前述した空間部２０を形成するのに用いられ、当該空間部２０に薬物含有部３０が収容される。
【００６２】
［第２の中間体形成工程］
一方、上記第１の中間体形成工程と同様に、熱変形性を有する第２の可食性フィルム１０２と、第２の可食性フィルム１０２を挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第２の保持基材１１２とを備えた第２の中間体１２２を形成する。
【００６３】
［第２の凹部形成工程］
次に、上述した第１の凹部形成工程と同様にして、上記のようにして得られた第１の中間体１２２に、第１の凹部１３２を加熱・加圧形成する。
【００６４】
［薬物充填体形成工程］
次に、図６（ｃ）に示すように、第１の中間体１２１の第１の凹部１３１側の第１の保持基材１１１を除去する。これにより、第１の可食性フィルム１０１が露出する。
【００６５】
次に、図６（ｃ）に示すように、露出した第１の可食性フィルム１０１の第１の凹部１３１内に薬物（薬物含有部）３０を充填する。これにより、薬物充填体１４０を得る。
【００６６】
本工程は、上述したような不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。これにより、薬物の安定性を向上させることができる。
【００６７】
［接合工程］
次に、第２の中間体１２２の第２の凹部１３２側の第２の保持基材１１２を除去し、第２の可食性フィルム１０２を露出させる。
【００６８】
次に、露出した第２の可食性フィルム１０２を、第２の凹部１３２と、薬物充填体１４０の第１の凹部１３１とが対向するように、薬物充填体１４０に重ねる。
【００６９】
そして、図６（ｃ）、（ｄ）に示すように、第１の凹部１３１および第２の凹部１３２の周縁部において、ヒートシーラー３００を用いて、第１の可食性フィルム１０１と第２の可食性フィルム１０２とを接合し、接合体１５０を得る。
【００７０】
本工程は、薬物充填体形成工程と同様に、不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。これにより、薬物の安定性を向上させることができる。
【００７１】
［保護基材除去工程］
その後、接合体１５０から、残りの第１の保護基材１１１および第２の保護基材１１２を除去することにより、図６（ｅ）に示すような固形製剤１を得る。
【００７２】
以上、本発明を図示の実施形態について説明したが、本発明は、これに限定されるものではない。
【００７３】
例えば、固形製剤を構成する可食性フィルムは、付着防止層、ゲル形成層、接着層以外の任意の層を有するものであってもよい。
【００７４】
上記任意の層の具体例としては、胃液と接触することにより溶解する胃溶性材料を含む材料で構成された崩壊制御層が挙げられる。
【００７５】
胃溶性材料としては、特に限定されず、例えば、酸性条件下において溶解し、中性およびアルカリ性条件下においては溶解しにくい材料を用いることができる。具体的に胃溶性材料は、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の各種無機化合物や、各種胃溶性高分子等を用いることができる。これらの化合物は１種または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００７６】
胃溶性高分子としては、ポリビニルアミノアセタール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等の胃溶性ポリビニル誘導体、（メタ）アクリル酸メチル-（メタ）アクリル酸ブチル-（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アミノアルキル（メタ）アクリレートコポリマー等の胃溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。
【００７７】
また、例えば、本発明の固形製剤を構成する可食性フィルムは、付着防止層、ゲル形成層、崩壊制御層などの単層フィルムでもよいし、それらの積層フィルムでもよい。
【００７８】
上記積層フィルムとしては、例えば、付着防止層／ゲル形成層、付着防止層／崩壊制御層、付着防止層／接着層、ゲル形成層／接着層、崩壊制御層／接着層、ゲル形成層／崩壊制御層、崩壊制御層／ゲル形成層、ゲル形成層／崩壊制御層／接着層、付着防止層／ゲル形成層／崩壊制御層、付着防止層／崩壊制御層／ゲル形成層、付着防止層／ゲル形成層／崩壊制御層／接着層、付着防止層／崩壊制御層／ゲル形成層／接着層等およびそれらの各層間に任意の層を有するフィルムが挙げられる。
【００７９】
また、前述した実施形態では、空間部が略球状のものについて説明したが、これに限定されない。
【００８０】
また、本発明の固形製剤の製造方法は、上述した実施形態に限定されず、例えば、任意の工程が追加されてもよい。
【符号の説明】
【００８１】
１ ・・・固形製剤
１０ ・・・可食性フィルム
１１ ・・・付着防止層
１２ ・・・ゲル形成層
１３ ・・・接着層
２０ ・・・空間部
３０ ・・・薬物含有部
１０１ ・・・第１の可食性フィルム
１０２ ・・・第２の可食性フィルム
１１１ ・・・第１の保持基材
１１２ ・・・第２の保持基材
１２１ ・・・第１の中間体
１２２ ・・・第２の中間体
１３１ ・・・第１の凹部
１３２ ・・・第２の凹部
１４０ ・・・薬物充填体
１５０ ・・・接合体
２００ ・・・熱成形器
３００ ・・・ヒートシーラー
【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱変形性を有する第１の可食性フィルムと、当該第１の可食性フィルムを挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第１の保持基材とを備えた第１の中間体を形成する第１の中間体形成工程と、
前記第１の中間体に、加熱加圧成形法により第１の凹部を形成する第１の凹部形成工程と、
熱変形性を有する第２の可食性フィルムと、当該第２の可食性フィルムを挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第２の保持基材とを備えた第２の中間体を形成する第２の中間体形成工程と、
前記第２の中間体に、加熱加圧成形法により第２の凹部を形成する第２の凹部形成工程と、
前記第１の中間体の前記第１の凹部側の前記第１の保持基材を除去した後、当該第１の凹部内に薬物を充填し薬物充填体を得る薬物充填体形成工程と、
前記第２の中間体の前記第２の凹部側の前記第２の保持基材を除去し、露出した前記第２の可食性フィルムを、当該第２の凹部と、前記薬物充填体の前記第１の凹部とが対向するように、前記薬物充填体に重ねた後、当該第１の凹部および当該第２の凹部の周縁部において、前記第１の可食性フィルムと前記第２の可食性フィルムとを接合し、接合体を得る接合工程と、
前記接合体の表面から、残りの前記第１の保護基材および前記第２の保護基材を除去し固形製剤を得る保護基材除去工程と、を有することを特徴とする固形製剤の製造方法。
【請求項２】
少なくとも、前記薬物充填体形成工程および前記接合工程を、不活性ガス雰囲気下で行う請求項１に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項３】
前記第１の保持基材および前記第２の保持基材は、熱可塑性樹脂で構成されたフィルムである請求項１または２に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項４】
前記熱可塑性樹脂は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、塩化ビニル、およびビニロンからなる群から選択される少なくとも１種である請求項３に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項５】
前記第１の可食性フィルムおよび前記第２の可食性フィルムは、熱可塑性高分子を含んでいる請求項１ないし４のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項６】
前記熱可塑性高分子は、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースおよびデンプンからなる群から選択される少なくとも１種を含む請求項５に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１】
熱変形性を有する第１の可食性フィルムと、当該第１の可食性フィルムを挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第１の保持基材とを備えた第１の中間体を形成する第１の中間体形成工程と、
前記第１の中間体に、加熱加圧成形法により第１の凹部を形成する第１の凹部形成工程と、
熱変形性を有する第２の可食性フィルムと、当該第２の可食性フィルムを挟持するように設置され、熱変形性を有する一対の第２の保持基材とを備えた第２の中間体を形成する第２の中間体形成工程と、
前記第２の中間体に、加熱加圧成形法により第２の凹部を形成する第２の凹部形成工程と、
前記第１の中間体の前記第１の凹部側の前記第１の保持基材を除去した後、当該第１の凹部内に薬物を充填し薬物充填体を得る薬物充填体形成工程と、
前記第２の中間体の前記第２の凹部側の前記第２の保持基材を除去し、露出した前記第２の可食性フィルムを、当該第２の凹部と、前記薬物充填体の前記第１の凹部とが対向するように、前記薬物充填体に重ねた後、当該第１の凹部および当該第２の凹部の周縁部において、前記第１の可食性フィルムと前記第２の可食性フィルムとを接合し、接合体を得る接合工程と、
前記接合体の表面から、残りの前記第１の保護基材および前記第２の保護基材を除去し固形製剤を得る保護基材除去工程と、を有することを特徴とする固形製剤の製造方法。
【請求項２】
少なくとも、前記薬物充填体形成工程および前記接合工程を、不活性ガス雰囲気下で行う請求項１に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項３】
前記第１の保持基材および前記第２の保持基材は、熱可塑性樹脂で構成されたフィルムである請求項１または２に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項４】
前記熱可塑性樹脂は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、塩化ビニル、およびビニロンからなる群から選択される少なくとも１種である請求項３に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項５】
前記第１の可食性フィルムおよび前記第２の可食性フィルムは、熱可塑性高分子を含んでいる請求項１ないし４のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項６】
前記熱可塑性高分子は、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースおよびデンプンからなる群から選択される少なくとも１種を含む請求項５に記載の固形製剤の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１３−１８７５９（Ｐ２０１３−１８７５９Ａ）
【公開日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１５５２１０（Ｐ２０１１−１５５２１０）
【出願日】平成２３年７月１３日（２０１１．７．１３）
【出願人】（０００１０２９８０）リンテック株式会社 (1,750)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月１３日（２０１１．７．１３）
【出願人】（０００１０２９８０）リンテック株式会社 (1,750)
【Ｆターム（参考）】
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