固形製剤
【課題】 日局Ｉ液で迅速に崩壊する固形製剤を提供する。
【解決手段】 治療上有効量の少なくとも一種の薬剤、錠剤中の少なくとも一種の中性あるいは塩基性の添加物、および崩壊剤よりなる固形製剤。
【解決手段】 治療上有効量の少なくとも一種の薬剤、錠剤中の少なくとも一種の中性あるいは塩基性の添加物、および崩壊剤よりなる固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ピペリジノアルカノール誘導体は、日局Ｉ液（ｐＨ１．２）でわずかに溶解する。そのため、ピペリジノアルカノール誘導体からなる製剤は、日局Ｉ液で製剤表面に溶解したピペリジノアルカノール誘導体の薄いゲル状の膜が生成する。この膜は水分の透過を阻害し、ピペリジノアルカノール誘導体からなる製剤の崩壊時間が遅延するため、生体内の吸収が不十分となり生体利用率が低くなる。この欠点を解消するため、特開平１−１２８９２４公報では、非イオン性表面活性剤あるいは陽イオン性表面活性剤、および炭酸カルシウムを含んでなる製剤組成物が開示されている。しかし、この方法では安全性の面から必ずしも好ましくない表面活性剤を使う必要がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、表面活性剤を使用することなく、日局Ｉ液で迅速に崩壊する製剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、治療上有効量の少なくとも一種の薬剤、少なくとも一種の中性あるいは塩基性の添加物、および崩壊剤を含有してなる固形製剤に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明における薬剤としては、酸性ｐＨ溶液中でゲル状膜を生成する薬剤があげられる。該薬剤としてはピペリジノアルカノール誘導体もしくは製薬上許容されるその塩が例示され、具体的にはテルフェナジンがあげられる。固形製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが例示される。一製剤あたりの含有量は６０〜１２０ｍｇが好ましい。
【０００６】添加物としては、無機物および有機物があり、無機物としては無水ケイ酸、特殊ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸類もしくはその塩、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウムなどのリン酸塩、水酸化アルミニウムなどの金属酸化物などがあげられ、好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムや特殊ケイ酸カルシウムである。有機物としては、有機酸の塩、多糖類、アミノ酸類、蛋白質類などがあげられる。有機酸の塩としては、酢酸ナトリウムやクエン酸ナトリウムなどがあげられ、多糖類としてはカルボキシメチルセルロースナトリウムや結晶セルロースなどがあげられ、アミノ酸類としてはアラニン、ロイシン、リジン、アルギニンなどがあげられ、蛋白質類としてはゼラチンなどがあげられるが、好ましくはラクトースや結晶セルロース等の糖類である。
【０００７】崩壊剤としては、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプンなどがあげられるが、好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムである。
【０００８】製剤中の添加物および崩壊剤の含有量は、それぞれ０．１〜３０重量％および１〜３０重量％であり、好ましくはそれぞれ５〜２０重量％および１〜５重量％である。本発明の固形製剤は、薬剤、添加物および崩壊剤、場合によっては滑沢剤などを混合することによりなる。さらに、一般的に用いられる甘味剤、着色剤、香味剤、抗酸化剤などを添加し、製剤化することも可能である。固形製剤の製造法としては、例えば、薬剤、添加物および崩壊剤の混合粉体を直接打錠あるいはカプセル充填する方法、または一旦乾式や湿式で造粒し、乾燥、整粒する方法などがあげられるが、一般に製剤を製造する方法であれば特に制限はなく、いずれの方法でもよい。錠剤またはカプセル剤を製造する際には、少量の滑沢剤を混合することもできる。錠剤またはカプセル剤を製造する際に用いられる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、滑石、水素添加植物油、タルクなどがあげられるが、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムである。滑沢剤の添加方法としては、一般的な内部滑沢法、あるいは外部滑沢機を用いた外部滑沢法などがあげられる。さらに、錠剤に各種の皮膜あるいは糖衣などでコーティングすることも可能である。
【０００９】以下の実施例によって本発明を具体的に説明する。
【００１０】
【実施例】
【００１１】実施例１テルフェナジン、乳糖（ＤＭＶ社製：２００Ｍ）、トウモロコシ殿粉（日本食品化工社製：日食コーンスターチW ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学社製：ノイシリンＵＦＬ２）、クロスポピドン（ＧＡＦ社製：ポリプラスドンＸＬ−１０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製：ＴＣ−５Ｒ）を撹拌造粒機（パウレック社製）内に仕込み、精製水を添加し造粒後、乾燥工程を経て造粒物を得た。造粒物にステアリン酸マグネシウム（純正化学社製）を加えて混合後、ロータリー型打錠機（菊水製作所製）を用い圧縮成形した。成形条件は錠剤重量２５０ｍｇ（テルフェナジン含量６０ｍｇ）、金型は９ｍｍφ糖衣Ｒ型とし、錠剤硬度が１３kgf の錠剤を得た。
【００１２】実施例２実施例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの量を５重量％にし、実施例１と同様の方法により２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００１３】実施例３実施例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの量を２０重量％にし、実施例１と同様の方法により２５０ｍｇの錠剤を得た。実施例１から３についての処方を第１表に示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】実施例４実施例１のテルフェナジンの量を４８重量％にし、実施例１と同様の方法により２５０ｍｇの錠剤を得た（テルフェナジン含量１２０ｍｇ）。実施例４についての処方を第２表に示す。
【００１６】
【表２】
【００１７】実施例５実施例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを特殊ケイ酸カルシウム（エーザイ社製：フローライトＲＥ）に変え、実施例１と同様の方法により２５０ｍｇの錠剤を得た。実施例５についての処方を第３表に示す。
【００１８】
【表３】
【００１９】実施例６実施例１のクロスポピドンの量を１重量％にし、実施例１と同様の製造法により２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２０】実施例７実施例１のクロスポピドンの量を３重量％にし、実施例１と同様の製造法により２５０ｍｇの錠剤を得た。実施例６および実施例７についての処方を第４表に示す。
【００２１】
【表４】
【００２２】実施例８実施例１のクロスポピドンをカルボキシメチルセルロース（五徳薬品社製：ＮＳ−３００）に変え、実施例１と同様の方法により２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２３】実施例９実施例８のカルボキシメチルセルロースの量を３重量％にし、実施例１と同様の製造法により２５０ｍｇの錠剤を得た。実施例８および実施例９についての処方を第５表に示す。
【００２４】
【表５】
【００２５】実施例１０実施例１のクロスポピドンを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学社製：Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１）に変え、実施例１と同様の方法により２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２６】実施例１１実施例８の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量を３重量％にし、実施例１と同様の製造法により２５０ｍｇの錠剤を得た。実施例１０および実施例１１についての処方を第６表に示す。
【００２７】
【表６】
【００２８】実施例１２実施例１と同様にして得られた造粒物２５０ｍｇを白色１号ゼラチン硬カプセル（エランコ社製）に充填し、カプセル剤を得た。実施例１２についての処方を第７表に示す。
【００２９】
【表７】
【００３０】比較例１実施例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを乳糖に置き換え、実施例１と同様の製造法により錠剤を得た。比較例１についての処方を第８表に示す。
【００３１】
【表８】
【００３２】比較例２実施例１のクロスポピドンを乳糖に置き換え、実施例１と同様の製造法により錠剤を得た。比較例２についての処方を第９表に示す。
【００３３】
【表９】
【００３４】比較例３比較例１と同様にして得られた造粒物を実施例１２と同様の製造法によりカプセル剤を得た。比較例３についての処方を第１０表に示す。
【００３５】
【表１０】
【００３６】試験例実施例１〜１２および比較例１〜３で得られた錠剤を日局１２に準じ崩壊試験を行った。試験液は日局準拠Ｉ液（pH１．２）および蒸留水を用いた。日局準拠Ｉ液（pH１．２）および蒸留水を用いたときの崩壊時間を、以下の表に示す。
【００３７】
【表１１】
【００３８】中性あるいは塩基性の添加物を添加した各実施例の崩壊時間は、日局Ｉ液および蒸留水で差がなかった。これに対し、中性あるいは塩基性の添加物を添加しなかった、例えば比較例１は、日局Ｉ液では１時間を経過しても全く崩壊せず、錠剤が膨潤した状態で残っていた。これは、日局Ｉ液により主薬のテルフェナジンがゲル化し、錠剤の崩壊を阻害したためで、ゲル化しない蒸留水では７分台と速い崩壊であった。
【００３９】以上の結果より、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたは特殊ケイ酸カルシウムの添加はＩ液では局部的にpHを中性にし、テルフェナジンのゲル化を防いでいた。これにより、試験液に左右されることなく製剤内に液を浸透させると考えられる。さらに、崩壊剤の種類および添加量を変化させることにより、任意の崩壊時間にすることも可能となった。
【００４０】
【発明の効果】本発明によれば、表面活性剤を使用することなく、日局Ｉ液で迅速に崩壊する固形製剤を提供することができる。
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ピペリジノアルカノール誘導体は、日局Ｉ液（ｐＨ１．２）でわずかに溶解する。そのため、ピペリジノアルカノール誘導体からなる製剤は、日局Ｉ液で製剤表面に溶解したピペリジノアルカノール誘導体の薄いゲル状の膜が生成する。この膜は水分の透過を阻害し、ピペリジノアルカノール誘導体からなる製剤の崩壊時間が遅延するため、生体内の吸収が不十分となり生体利用率が低くなる。この欠点を解消するため、特開平１−１２８９２４公報では、非イオン性表面活性剤あるいは陽イオン性表面活性剤、および炭酸カルシウムを含んでなる製剤組成物が開示されている。しかし、この方法では安全性の面から必ずしも好ましくない表面活性剤を使う必要がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、表面活性剤を使用することなく、日局Ｉ液で迅速に崩壊する製剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、治療上有効量の少なくとも一種の薬剤、少なくとも一種の中性あるいは塩基性の添加物、および崩壊剤を含有してなる固形製剤に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明における薬剤としては、酸性ｐＨ溶液中でゲル状膜を生成する薬剤があげられる。該薬剤としてはピペリジノアルカノール誘導体もしくは製薬上許容されるその塩が例示され、具体的にはテルフェナジンがあげられる。固形製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが例示される。一製剤あたりの含有量は６０〜１２０ｍｇが好ましい。
【０００６】添加物としては、無機物および有機物があり、無機物としては無水ケイ酸、特殊ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸類もしくはその塩、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウムなどのリン酸塩、水酸化アルミニウムなどの金属酸化物などがあげられ、好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムや特殊ケイ酸カルシウムである。有機物としては、有機酸の塩、多糖類、アミノ酸類、蛋白質類などがあげられる。有機酸の塩としては、酢酸ナトリウムやクエン酸ナトリウムなどがあげられ、多糖類としてはカルボキシメチルセルロースナトリウムや結晶セルロースなどがあげられ、アミノ酸類としてはアラニン、ロイシン、リジン、アルギニンなどがあげられ、蛋白質類としてはゼラチンなどがあげられるが、好ましくはラクトースや結晶セルロース等の糖類である。
【０００７】崩壊剤としては、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプンなどがあげられるが、好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムである。
【０００８】製剤中の添加物および崩壊剤の含有量は、それぞれ０．１〜３０重量％および１〜３０重量％であり、好ましくはそれぞれ５〜２０重量％および１〜５重量％である。本発明の固形製剤は、薬剤、添加物および崩壊剤、場合によっては滑沢剤などを混合することによりなる。さらに、一般的に用いられる甘味剤、着色剤、香味剤、抗酸化剤などを添加し、製剤化することも可能である。固形製剤の製造法としては、例えば、薬剤、添加物および崩壊剤の混合粉体を直接打錠あるいはカプセル充填する方法、または一旦乾式や湿式で造粒し、乾燥、整粒する方法などがあげられるが、一般に製剤を製造する方法であれば特に制限はなく、いずれの方法でもよい。錠剤またはカプセル剤を製造する際には、少量の滑沢剤を混合することもできる。錠剤またはカプセル剤を製造する際に用いられる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、滑石、水素添加植物油、タルクなどがあげられるが、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムである。滑沢剤の添加方法としては、一般的な内部滑沢法、あるいは外部滑沢機を用いた外部滑沢法などがあげられる。さらに、錠剤に各種の皮膜あるいは糖衣などでコーティングすることも可能である。
【０００９】以下の実施例によって本発明を具体的に説明する。
【００１０】
【実施例】
【００１１】実施例１テルフェナジン、乳糖（ＤＭＶ社製：２００Ｍ）、トウモロコシ殿粉（日本食品化工社製：日食コーンスターチW ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学社製：ノイシリンＵＦＬ２）、クロスポピドン（ＧＡＦ社製：ポリプラスドンＸＬ−１０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製：ＴＣ−５Ｒ）を撹拌造粒機（パウレック社製）内に仕込み、精製水を添加し造粒後、乾燥工程を経て造粒物を得た。造粒物にステアリン酸マグネシウム（純正化学社製）を加えて混合後、ロータリー型打錠機（菊水製作所製）を用い圧縮成形した。成形条件は錠剤重量２５０ｍｇ（テルフェナジン含量６０ｍｇ）、金型は９ｍｍφ糖衣Ｒ型とし、錠剤硬度が１３kgf の錠剤を得た。
【００１２】実施例２実施例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの量を５重量％にし、実施例１と同様の方法により２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００１３】実施例３実施例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの量を２０重量％にし、実施例１と同様の方法により２５０ｍｇの錠剤を得た。実施例１から３についての処方を第１表に示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】実施例４実施例１のテルフェナジンの量を４８重量％にし、実施例１と同様の方法により２５０ｍｇの錠剤を得た（テルフェナジン含量１２０ｍｇ）。実施例４についての処方を第２表に示す。
【００１６】
【表２】
【００１７】実施例５実施例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを特殊ケイ酸カルシウム（エーザイ社製：フローライトＲＥ）に変え、実施例１と同様の方法により２５０ｍｇの錠剤を得た。実施例５についての処方を第３表に示す。
【００１８】
【表３】
【００１９】実施例６実施例１のクロスポピドンの量を１重量％にし、実施例１と同様の製造法により２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２０】実施例７実施例１のクロスポピドンの量を３重量％にし、実施例１と同様の製造法により２５０ｍｇの錠剤を得た。実施例６および実施例７についての処方を第４表に示す。
【００２１】
【表４】
【００２２】実施例８実施例１のクロスポピドンをカルボキシメチルセルロース（五徳薬品社製：ＮＳ−３００）に変え、実施例１と同様の方法により２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２３】実施例９実施例８のカルボキシメチルセルロースの量を３重量％にし、実施例１と同様の製造法により２５０ｍｇの錠剤を得た。実施例８および実施例９についての処方を第５表に示す。
【００２４】
【表５】
【００２５】実施例１０実施例１のクロスポピドンを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学社製：Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１）に変え、実施例１と同様の方法により２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００２６】実施例１１実施例８の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量を３重量％にし、実施例１と同様の製造法により２５０ｍｇの錠剤を得た。実施例１０および実施例１１についての処方を第６表に示す。
【００２７】
【表６】
【００２８】実施例１２実施例１と同様にして得られた造粒物２５０ｍｇを白色１号ゼラチン硬カプセル（エランコ社製）に充填し、カプセル剤を得た。実施例１２についての処方を第７表に示す。
【００２９】
【表７】
【００３０】比較例１実施例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを乳糖に置き換え、実施例１と同様の製造法により錠剤を得た。比較例１についての処方を第８表に示す。
【００３１】
【表８】
【００３２】比較例２実施例１のクロスポピドンを乳糖に置き換え、実施例１と同様の製造法により錠剤を得た。比較例２についての処方を第９表に示す。
【００３３】
【表９】
【００３４】比較例３比較例１と同様にして得られた造粒物を実施例１２と同様の製造法によりカプセル剤を得た。比較例３についての処方を第１０表に示す。
【００３５】
【表１０】
【００３６】試験例実施例１〜１２および比較例１〜３で得られた錠剤を日局１２に準じ崩壊試験を行った。試験液は日局準拠Ｉ液（pH１．２）および蒸留水を用いた。日局準拠Ｉ液（pH１．２）および蒸留水を用いたときの崩壊時間を、以下の表に示す。
【００３７】
【表１１】
【００３８】中性あるいは塩基性の添加物を添加した各実施例の崩壊時間は、日局Ｉ液および蒸留水で差がなかった。これに対し、中性あるいは塩基性の添加物を添加しなかった、例えば比較例１は、日局Ｉ液では１時間を経過しても全く崩壊せず、錠剤が膨潤した状態で残っていた。これは、日局Ｉ液により主薬のテルフェナジンがゲル化し、錠剤の崩壊を阻害したためで、ゲル化しない蒸留水では７分台と速い崩壊であった。
【００３９】以上の結果より、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたは特殊ケイ酸カルシウムの添加はＩ液では局部的にpHを中性にし、テルフェナジンのゲル化を防いでいた。これにより、試験液に左右されることなく製剤内に液を浸透させると考えられる。さらに、崩壊剤の種類および添加量を変化させることにより、任意の崩壊時間にすることも可能となった。
【００４０】
【発明の効果】本発明によれば、表面活性剤を使用することなく、日局Ｉ液で迅速に崩壊する固形製剤を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 治療上有効量の少なくとも一種の薬剤、少なくとも一種の中性あるいは塩基性の添加物、および崩壊剤を含有してなる固形製剤。
【請求項２】 薬剤が酸性ｐＨ溶液中でゲル状膜を生成する薬剤である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】 薬剤がピペリジノアルカノール誘導体もしくは製薬上許容されるその塩である請求項２記載の固形製剤。
【請求項４】 ピペリジノアルカノール誘導体がテルフェナジンである請求項３記載の固形製剤。
【請求項５】 テルフェナジンの含有量が一製剤当たり、６０〜１２０ｍｇである請求項４記載の固形製剤。
【請求項６】 中性あるいは塩基性の添加物が無機物、有機酸の塩、多糖類、アミノ酸類または蛋白質類である請求項１記載の固形製剤。
【請求項７】 無機物が、ケイ酸類もしくはその塩、リン酸塩または金属水酸化物である請求項６記載の固形製剤。
【請求項８】 ケイ酸類の塩が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたは特殊ケイ酸カルシウムである請求項７記載の固形製剤。
【請求項９】 崩壊剤がクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまたは部分アルファ化デンプンである請求項１記載の固形製剤。
【請求項１０】 製剤中の添加物の含有量が０．１〜３０重量％および崩壊剤の含有量が１〜３０重量％である請求項１記載の固形製剤。
【請求項１】 治療上有効量の少なくとも一種の薬剤、少なくとも一種の中性あるいは塩基性の添加物、および崩壊剤を含有してなる固形製剤。
【請求項２】 薬剤が酸性ｐＨ溶液中でゲル状膜を生成する薬剤である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】 薬剤がピペリジノアルカノール誘導体もしくは製薬上許容されるその塩である請求項２記載の固形製剤。
【請求項４】 ピペリジノアルカノール誘導体がテルフェナジンである請求項３記載の固形製剤。
【請求項５】 テルフェナジンの含有量が一製剤当たり、６０〜１２０ｍｇである請求項４記載の固形製剤。
【請求項６】 中性あるいは塩基性の添加物が無機物、有機酸の塩、多糖類、アミノ酸類または蛋白質類である請求項１記載の固形製剤。
【請求項７】 無機物が、ケイ酸類もしくはその塩、リン酸塩または金属水酸化物である請求項６記載の固形製剤。
【請求項８】 ケイ酸類の塩が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたは特殊ケイ酸カルシウムである請求項７記載の固形製剤。
【請求項９】 崩壊剤がクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまたは部分アルファ化デンプンである請求項１記載の固形製剤。
【請求項１０】 製剤中の添加物の含有量が０．１〜３０重量％および崩壊剤の含有量が１〜３０重量％である請求項１記載の固形製剤。
【公開番号】特開平１０−１１４６５５
【公開日】平成１０年（１９９８）５月６日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平８−２６８７６１
【出願日】平成８年（１９９６）１０月９日
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【公開日】平成１０年（１９９８）５月６日
【国際特許分類】
【出願日】平成８年（１９９６）１０月９日
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
[ Back to top ]