増殖障害及び分化障害の治療に有用な化合物の同定方法
本発明は、ユビキチンリガーゼの新規基質標的化サブユニットをコードするヌクレオチド配列の発見、同定及び特徴づけに関する。本発明は、ユビキチンリガーゼの新規基質標的化サブユニット:FBP1、FBP2、FBP3、FBP4、FBP5、FBP6、FBP7、FBP8、FBP9、FBP10、FBPI11、FBP12、FBP13、FBP14、FBP15、FBP16、FBP17、FBP18、FBP19、FBP20、FBP21、FBP22、FBP23、FBP24、及びFBP25;をコードするヌクレオチド、遺伝子導入マウス、ノックアウトマウス、宿主細胞発現系、及び該新規基質標的化サブユニットのヌクレオチドによってコードされるタンパク質を含む。本発明は、ユビキチンリガーゼの新規の及び既知の基質標的化サブユニットを使用して、ガン、主要な日和見感染、免疫障害、特定の心血管系疾患、及び炎症性障害などの、増殖障害及び分化障害の治療用の新規の及び既知のユビキチンリガーゼ活性を調節する、新規の及び既知のユビキチンリガーゼの小分子、化合物又は誘導体及び類似体などの、潜在的治療薬を同定するスクリーニングアッセイに関する。本発明はさらに、増殖障害及び分化障害の治療用のユビキチンリガーゼ、並びにそれらの治療用基質を標的化するために設計した、治療プロトコル及び医薬組成物を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
増殖障害又は分化障害の治療に有用な化合物の同定方法であって:
a)化合物、F-ボックスタンパク質(FBP)又はそのフラグメント、並びにFBP会合タンパク質を含む構成要素をインキュベートすること(該インキュベートは該構成要素が相互作用するのを可能にさせるのに十分な条件下で実施される);及び、
b)FBPの活性について該化合物の効果を測定すること;
を含む、前記方法。
【請求項2】
前記FBPがFBX9である、請求項1記載の方法。
【請求項3】
前記FBPがFbl10である、請求項1記載の方法。
【請求項4】
前記FBPがFbl11である、請求項1記載の方法。
【請求項5】
前記FBPがFbl12である、請求項1記載の方法。
【請求項6】
前記FBP会合タンパク質が、FBP標的基質である、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
【請求項7】
前記FBP標的基質が、ユビキチン経路の構成要素である、請求項6記載の方法。
【請求項8】
前記FBP会合タンパク質がFBP偽基質である、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
【請求項9】
前記FBP会合タンパク質が、前記FBP標的基質への前記FBPの結合を制御するタンパク質である、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
【請求項10】
前記FBP会合タンパク質が伸長因子2である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項11】
前記FBP会合タンパク質がエンドスタチン様タンパク質である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項12】
前記FBP会合タンパク質がBAF57である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項13】
前記FBP会合タンパク質が、P23497核自己抗原SP100のスプライシングアイソフォームSP100-HMGである、請求項1又は2記載の方法。
【請求項14】
前記FBP会合タンパク質がH326タンパク質である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項15】
前記FBP会合タンパク質がKap1である、請求項1又は4記載の方法。
【請求項16】
前記FBP会合タンパク質がKap1である、請求項1又は4記載の方法。
【請求項17】
前記測定されるFBP活性が:FBPと、ユビキチンリガーゼ複合体の他の構成要素との相互作用;標的基質又は他のFBP会合タンパク質へのFBPの結合;FBP基質のユビキチン化;又は、FBP基質の分解;である、請求項1〜16のいずれか1項記載の方法。
【請求項18】
前記測定されるFBP活性が、DNAへのFBPの結合である、請求項1〜16のいずれか1項記載の方法。
【請求項19】
哺乳動物における増殖障害又は分化障害の治療方法であって、前記障害の症状を改善するために、それを必要とする哺乳動物に、請求項1〜18のいずれか1項記載の方法で同定された化合物を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項20】
前記化合物が、小分子、ペプチド、抗体、アンチセンス分子、又はリボザイムからなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか1項記載の方法。
【請求項1】
増殖障害又は分化障害の治療に有用な化合物の同定方法であって:
a)化合物、F-ボックスタンパク質(FBP)又はそのフラグメント、並びにFBP会合タンパク質を含む構成要素をインキュベートすること(該インキュベートは該構成要素が相互作用するのを可能にさせるのに十分な条件下で実施される);及び、
b)FBPの活性について該化合物の効果を測定すること;
を含む、前記方法。
【請求項2】
前記FBPがFBX9である、請求項1記載の方法。
【請求項3】
前記FBPがFbl10である、請求項1記載の方法。
【請求項4】
前記FBPがFbl11である、請求項1記載の方法。
【請求項5】
前記FBPがFbl12である、請求項1記載の方法。
【請求項6】
前記FBP会合タンパク質が、FBP標的基質である、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
【請求項7】
前記FBP標的基質が、ユビキチン経路の構成要素である、請求項6記載の方法。
【請求項8】
前記FBP会合タンパク質がFBP偽基質である、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
【請求項9】
前記FBP会合タンパク質が、前記FBP標的基質への前記FBPの結合を制御するタンパク質である、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
【請求項10】
前記FBP会合タンパク質が伸長因子2である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項11】
前記FBP会合タンパク質がエンドスタチン様タンパク質である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項12】
前記FBP会合タンパク質がBAF57である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項13】
前記FBP会合タンパク質が、P23497核自己抗原SP100のスプライシングアイソフォームSP100-HMGである、請求項1又は2記載の方法。
【請求項14】
前記FBP会合タンパク質がH326タンパク質である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項15】
前記FBP会合タンパク質がKap1である、請求項1又は4記載の方法。
【請求項16】
前記FBP会合タンパク質がKap1である、請求項1又は4記載の方法。
【請求項17】
前記測定されるFBP活性が:FBPと、ユビキチンリガーゼ複合体の他の構成要素との相互作用;標的基質又は他のFBP会合タンパク質へのFBPの結合;FBP基質のユビキチン化;又は、FBP基質の分解;である、請求項1〜16のいずれか1項記載の方法。
【請求項18】
前記測定されるFBP活性が、DNAへのFBPの結合である、請求項1〜16のいずれか1項記載の方法。
【請求項19】
哺乳動物における増殖障害又は分化障害の治療方法であって、前記障害の症状を改善するために、それを必要とする哺乳動物に、請求項1〜18のいずれか1項記載の方法で同定された化合物を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項20】
前記化合物が、小分子、ペプチド、抗体、アンチセンス分子、又はリボザイムからなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか1項記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【図15A】
【図15B】
【図16A】
【図16B】
【図17A】
【図17B】
【図18A】
【図18B】
【図19A】
【図19B】
【図20A】
【図20B】
【図20C】
【図21A】
【図21B】
【図21C】
【図22A】
【図22B】
【図22C】
【図22D】
【図23A】
【図23B】
【図24A】
【図24B】
【図24C】
【図25A】
【図25B】
【図25C】
【図26A】
【図26B】
【図26C】
【図27A】
【図27B】
【図28A】
【図28B】
【図29A】
【図29B(I)】
【図29B(II)】
【図30A】
【図30B】
【図31A】
【図31B】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35A】
【図35B】
【図35C】
【図35D】
【図35E】
【図35F】
【図35G】
【図35H】
【図35I】
【図35J】
【図35K】
【図35L】
【図36】
【図37A】
【図37B】
【図37C】
【図37D】
【図37E】
【図38A】
【図38B】
【図38C】
【図39A】
【図39B】
【図40A】
【図40B】
【図40C】
【図41】
【図42A】
【図42B】
【図43A】
【図43B】
【図43C】
【図44A】
【図44B】
【図45】
【図46A】
【図46B】
【図46C】
【図47】
【図48A】
【図48B】
【図48C】
【図49A】
【図49B】
【図50】
【図51A】
【図51B】
【図52A】
【図52B】
【図52C】
【図52D】
【図53A】
【図53B】
【図53C】
【図53D】
【図54A】
【図54B】
【図54C】
【図55】
【図56】
【図57A】
【図57B】
【図57C】
【図57D】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図64A】
【図64B】
【図65】
【図66】
【図67】
【図68】
【図69】
【図70】
【図71】
【図72】
【図73】
【図74】
【図75】
【図76】
【図77】
【図78】
【図79】
【図80】
【図81】
【図82】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【図15A】
【図15B】
【図16A】
【図16B】
【図17A】
【図17B】
【図18A】
【図18B】
【図19A】
【図19B】
【図20A】
【図20B】
【図20C】
【図21A】
【図21B】
【図21C】
【図22A】
【図22B】
【図22C】
【図22D】
【図23A】
【図23B】
【図24A】
【図24B】
【図24C】
【図25A】
【図25B】
【図25C】
【図26A】
【図26B】
【図26C】
【図27A】
【図27B】
【図28A】
【図28B】
【図29A】
【図29B(I)】
【図29B(II)】
【図30A】
【図30B】
【図31A】
【図31B】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35A】
【図35B】
【図35C】
【図35D】
【図35E】
【図35F】
【図35G】
【図35H】
【図35I】
【図35J】
【図35K】
【図35L】
【図36】
【図37A】
【図37B】
【図37C】
【図37D】
【図37E】
【図38A】
【図38B】
【図38C】
【図39A】
【図39B】
【図40A】
【図40B】
【図40C】
【図41】
【図42A】
【図42B】
【図43A】
【図43B】
【図43C】
【図44A】
【図44B】
【図45】
【図46A】
【図46B】
【図46C】
【図47】
【図48A】
【図48B】
【図48C】
【図49A】
【図49B】
【図50】
【図51A】
【図51B】
【図52A】
【図52B】
【図52C】
【図52D】
【図53A】
【図53B】
【図53C】
【図53D】
【図54A】
【図54B】
【図54C】
【図55】
【図56】
【図57A】
【図57B】
【図57C】
【図57D】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図64A】
【図64B】
【図65】
【図66】
【図67】
【図68】
【図69】
【図70】
【図71】
【図72】
【図73】
【図74】
【図75】
【図76】
【図77】
【図78】
【図79】
【図80】
【図81】
【図82】
【公表番号】特表2008−537115(P2008−537115A)
【公表日】平成20年9月11日(2008.9.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−506615(P2008−506615)
【出願日】平成18年4月11日(2006.4.11)
【国際出願番号】PCT/US2006/013576
【国際公開番号】WO2006/113251
【国際公開日】平成18年10月26日(2006.10.26)
【出願人】(594032322)ニューヨーク・ユニバーシティ (34)
【氏名又は名称原語表記】New York University
【出願人】(591120033)セルジーン・コーポレーション (84)
【氏名又は名称原語表記】CELGENE CORPORATION
【Fターム(参考)】
【公表日】平成20年9月11日(2008.9.11)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年4月11日(2006.4.11)
【国際出願番号】PCT/US2006/013576
【国際公開番号】WO2006/113251
【国際公開日】平成18年10月26日(2006.10.26)
【出願人】(594032322)ニューヨーク・ユニバーシティ (34)
【氏名又は名称原語表記】New York University
【出願人】(591120033)セルジーン・コーポレーション (84)
【氏名又は名称原語表記】CELGENE CORPORATION
【Fターム(参考)】
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