安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物
【課題】安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物の提供。
【解決手段】液体投与組成物は、該活性物質の結晶成長および粒径増加に対して該ナノ粒子活性物質を安定化する少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターを含む。
【解決手段】液体投与組成物は、該活性物質の結晶成長および粒径増加に対して該ナノ粒子活性物質を安定化する少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定なナノ粒子（nanoparticulate）活性物質の液体投与組成物に関する。本発明の液体投与組成物は、少なくとも1つの浸透圧活性（osmotically active）結晶成長インヒビターを含み、好ましくは、該組成物中に存在するナノ粒子活性物質を可溶化しない結晶成長インヒビターを含む。
【背景技術】
【０００２】
I．ナノ粒子組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（「‘684特許」）に最初に記載されたナノ粒子活性物質組成物は、非架橋表面安定剤が表面に吸着または会合した難溶性の治療用または診断用物質よりなる粒子である。‘684特許は、浸透圧活性結晶成長インヒビターを含むナノ粒子活性物質の液体投与組成物を教示していない。
【０００３】
剤形および例えば活性物質の溶解速度のような種々の特性を含む多数の要因が活性物質のバイオアベイラビリティに影響を及ぼしうる。低いバイオアベイラビリティは、医薬組成物、特に、難水溶性の活性物質を含有する医薬組成物の開発において生じる重要な問題である。活性物質の粒径を減少させることにより、該組成物の表面積が増加し、それにより一般にはバイオアベイラビリティの増加がもたらされる。
【０００４】
ナノ粒子活性物質組成物の製造方法は、例えば、米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、共に“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; 米国特許第5,718,388号“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”ならびに米国特許第5,510,118号“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”に記載されている。
【０００５】
ナノ粒子活性物質組成物は例えば以下のものにも記載されている：米国特許第5,298,262号“Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”、第5,302,401号“Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization”、第5,318,767号“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”、第5,326,552号“Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”、第5,328,404号“Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates”、第5,336,507号“Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”、第5,340,564号、“Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability”、第5,346,702号“Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization”、第5,349,957号“Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles”、第5,352,459号“Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”、第5,399,363号および第5,494,683号、共に“Surface Modified Anticancer Nanoparticles”、第5,401,492号“Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”、第5,429,824号“Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer”、第5,447,710号“Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”、第5,451,393号“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”、第5,466,440号“Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”、第5,470,583号“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”、第5,472,683号“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”、第5,500,204号“Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”、第5,518,738号“Nanoparticulate NSAID Formulations”、第5,521,218号“Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents”、第5,525,328号“Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”、第5,543,133号“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”、第5,552,160号“Surface Modified NSAID Nanoparticles”、第5,560,931号“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”、第5,565,188号“Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles”、第5,569,448号“Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions”、第5,571,536号“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”、第5,573,749号“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”、第5,573,750号“Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents”、第5,573,783号“Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats”、第5,580,579号“Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers”、第5,585,108号“Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”、第5,587,143号“Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions”、第5,591,456号“Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer”、第5,593,657号“Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”、第5,622,938号“Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”、第5,628,981号“Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents”、第5,643,552号“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”、第5,718,388号“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”、第5,718,919号“Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen”、第5,747,001号“Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions”、第5,834,025号“Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions”、第6,045,829号“Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”、第6,068,858号“Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”、第6,153,225号“Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen”、第6,165,506号“New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen”、第6,221,400号“Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors”、第6,264,922号“Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”、第6,267,989号“Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions”、第6,270,806号“Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions”、第6,316,029号“Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form”、第6,375,986号“Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”、第6,428,814号“Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”、第6,431,478号“Small Scale Mill”、第6,432,381号“Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract”、ならびに第6,592,903号“Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”（それらの全てを参照により明示的に本明細書に組み入れることとする）。また、2002年1月31日付け公開の米国特許出願第20020012675 A1号“Controlled Release Nanoparticulate Compositions”もナノ粒子組成物を記載しており、これも参照により明示的に本明細書に組み入れることとする。これらの参考文献はいずれも、浸透圧活性結晶成長インヒビターを含むナノ粒子活性物質の液体投与組成物を記載していない。
【０００６】
アモルファス小粒子組成物が、例えば米国特許第4,783,484号“Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent”、第4,826,689号“Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds”、第4,997,454号“Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds”、第5,741,522号“Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods”および第5,776,496号“Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”に記載されている。
【０００７】
II．液体投与組成物に関する背景
液体投与組成物は種々の療法および投与経路に有用である。固体剤形とは異なり、液体投与組成物中に存在する活性物質粒子は、固体剤形の場合より長い時間にわたり、十分に分散した分離した粒子として懸濁媒体中に維持される必要がある。ナノ粒子活性物質のそのような液体投与組成物は物理的に安定でなければならない。すなわち、該活性物質粒子は互いに凝集するものであってはならず、また、基本粒径が増加するものであってはならない。
【０００８】
液体投与組成物、特に希薄液体投与組成物中に存在するナノ粒子活性物質粒子は不安定でありうる。すなわち、それは結晶成長を引き起こす傾向にある。成分活性物質粒子の可溶化およびそれに続く再結晶が結晶を生成させると考えられる。この過程はナノ粒子活性物質組成物中で或る時間にわたって大きな結晶の形成を引き起こす。また、ナノ粒子活性物質組成物は或る時間にわたって活性物質粒子の凝集を示す。そのような結晶成長および粒子凝集は、しばしば、通常の条件下では微々たるものであるが、ある状況下では、相当な結晶成長および粒子凝集が生じうる。
【０００９】
ナノ粒子活性物質組成物中の結晶成長および粒子凝集は幾つかの理由により非常に不都合である。そのような結晶成長は、光学顕微鏡検査により観察することが可能であり、光散乱測定により検出されうる。ナノ粒子活性物質組成物中の大きな結晶は、製剤が注射剤である場合には特に、該活性物質の毒性作用の増強を引き起こしうる。注射剤はせいぜい約250nmの有効平均粒径を有することが好ましいため、これは活性物質粒子の凝集に関しても当てはまる。
【００１０】
また、小さな粒子は、大きな凝集物または大きな結晶粒子より速く溶解するため、経口製剤の場合には、大きな結晶の存在および粒子凝集、およびその結果生じる種々の粒径は、様々なバイオアベイラビリティプロフィールを与えうる。溶解速度に左右されるバイオアベイラビリティを有する活性物質の場合には、より速い溶解速度は、より大きなバイオアベイラビリティに関連づけられ、より遅い溶解速度は、より低いバイオアベイラビリティに関連づけられる。そのような場合、バイオアベイラビリティは、投与された活性物質の表面積に関連づけられ、したがってバイオアベイラビリティは、分散している活性物質の粒径の減少と共に増加する。多種多様な粒径を有する組成物の場合には、バイオアベイラビリティは非常に多様で一貫性のないものとなり、投与量の決定が難しくなる。
【００１１】
さらに、そのような結晶成長および粒子凝集は制御不可能かつ予測不可能であるため、ナノ粒子活性物質組成物の性質は一貫したものではない。最後に、結晶成長が生じるということだけからでも、そのナノ粒子活性物質組成物が、「安定」な医薬製剤ではないことが示される。なぜなら、そのような結晶成長は、ナノ粒子活性物質粒子が連続的に可溶性であり再結晶性であることを示すからである。これが今度は該活性物質の分解を引き起こし、多数の望ましくない副産物を与えうる。
【００１２】
ナノ粒子活性物質製剤は一般には、米国特許第5,145,684号に記載されているとおり、活性物質粒子の凝集を防ぐために表面安定剤の存在を必要とする。しかし、あるナノ粒子活性物質製剤は、例えば、該製剤を、表面安定剤の曇点を超える温度に加熱した場合、あるいは該製剤を凍結乾燥させた後では、表面安定剤が存在する場合であっても、活性物質粒子の凝集を受けやすい。
【００１３】
乾熱滅菌後の活性物質粒子の凝集を防ぐための幾つかの方法が先行技術において示唆されている。それらには、ナノ粒子活性物質組成物への曇点調節剤の添加、および表面安定剤の精製が含まれる。例えば、米国特許第5,298,262号は、ナノ粒子活性物質組成物における陰イオン性または陽イオン性雲点調節剤の使用を記載しており、米国特許第5,346,702号は、非イオン性表面安定剤および非イオン性曇点調節剤を含有するナノ粒子活性物質組成物を記載している。曇点調節剤は、活性物質粒子凝集の生成を抑制しつつナノ粒子活性物質組成物の乾熱滅菌を可能にする。米国特許第5,470,583号は、曇点調節剤としての荷電リン脂質と非イオン性表面安定剤とを含有するナノ粒子活性物質組成物を記載している。
【００１４】
これらの種々の先行技術方法のすべては1つの共通の特徴を有する。すなわち、それらは、ナノ粒子活性物質組成物の凝集を抑制または予防するためにナノ粒子活性物質製剤に添加される追加的な物質を必要とする。そのような物質は、特に注射剤の場合には、悪影響を誘発しうるため、その添加は有害となりうる。さらに、曇点調節剤は、特に静脈内経路による投与の場合には、非常に毒性であることが多い。したがって、これは医薬組成物におけるそのような物質の有用性を最小にしてしまう。
【００１５】
また、米国特許第5,302,401号は、表面安定剤としてのポリビニルピロリドン（PVP）と凍結保護物質（ナノ粒子活性物質の凍結乾燥を可能にする）としてのスクロースとを含有するナノ粒子活性物質組成物を記載している。該組成物は、凍結乾燥後、最小限度に抑制された粒子凝集を示す。
【００１６】
本発明前に公知であった、滅菌中のナノ粒子活性物質組成物の凝集を抑制するためのもう1つの方法は、精製された表面安定剤の使用であった。米国特許第5,352,459号は、精製された表面安定剤（15％未満の不純度を有する）と曇点調節剤とを含有するナノ粒子活性物質組成物を記載している。しかし、表面安定剤の精製は経費と時間を要しうるため、安定なナノ粒子活性物質組成物を製造するためにそのような安定剤を要する組成物の製造コストを有意に上昇させうる。
【００１７】
米国特許第6,267,989号は、最適な有効平均粒径を有するナノ粒子活性物質組成物が長期保存期間の後または高温への暴露の後でさえも最小限度の活性物質粒子凝集および結晶成長を示すという驚くべき知見に関するものである。しかし、そのような特定の粒径を得ることは時には困難であり高い経費を要しうる。
【００１８】
活性物質粒子凝集とは別に、いくつかの液体投与組成物のナノ粒子活性物質粒子は、特に長期にわたる又は高温での保存の際に、基本粒径の増加（例えば、結晶成長）を引き起こす傾向にある。ナノ粒子活性物質組成物のための或る複合的結晶成長インヒビターが米国特許第5,665,331号、第5,565,188号、第5,834,025号、第5,747,001号、第5,718,919号および第6,264,922号に記載されている。これらの特許に教示されているインヒビターは、分子量基準で、該薬剤と構造的に同一である化合物の少なくとも75％を有する化合物である。前記の複合的結晶成長インヒビターの使用は望ましくない。なぜなら、ナノ粒子活性物質製剤へと製造されることになる各活性物質が新たに合成されるためには、それは、化学的に特有の結晶成長調節剤を必要とするからである。多くの場合、化学合成は困難であるか高い経費を要し、また、該化合物が医薬剤形内に安全に取込まれる前に、それぞれの新たな結晶成長調節剤の毒性作用および薬理学的作用を評価する必要がある。
【００１９】
活性物質が結晶成長に対して安定化されており新たな化学物質の合成および取込みを必要としないナノ粒子活性物質の液体投与組成物を提供することが望ましいであろう。公知医薬成分を結晶成長インヒビターとして使用するそのような新規液体投与組成物は医薬および診断剤において特に簡便である。本発明はこの要求を満足させるものである。
【発明の概要】
【００２０】
発明の概要
本発明は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つの活性物質の粒子、少なくとも1つの表面安定剤および少なくとも1つ浸透圧活性結晶成長インヒビターを含んでなる安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物に関する。特に、本発明は、浸透圧活性である一般に使用されている無毒性医薬成分、例えばグリセロール、マンニトールおよび塩化ナトリウムがナノ粒子活性物質の液体投与組成物において結晶成長インヒビターとして機能しうるという驚くべき知見に関する。
【００２１】
本発明はまた、約2000nm未満の有効平均粒径を有するナノ粒子活性物質組成物が得られるのに十分な時間にわたり及び条件下、少なくとも1つの活性物質の粒子を少なくとも1つの表面安定剤と接触させることを含んでなる、安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物の製造方法を含む。活性物質の粒径が減少する前、途中または後のいずれかに、少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターを該活性物質組成物に加える。
【００２２】
本発明はまた、本発明の液体投与組成物の有効量を対象に投与することを含んでなる、少なくとも1つの安定なナノ粒子活性物質の液体投与形態（液体剤形）で対象を治療する方法を含む。液体投与組成物は、高齢者、乳児および小児のような患者集団の治療に特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、（1）約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つのナノ粒子活性物質、（2）該活性物質の表面に吸着または会合した少なくとも1つの表面安定剤、および（3）少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターを液体投与形態中に含んでなる安定な液体投与組成物に関する。該結晶成長インヒビターは該組成物の液体媒体中に部分的、実質的または完全に溶解している。
【００２４】
本発明の液体投与組成物の利益には、（1）特に注射用液体投与組成物の場合の、結晶成長の軽減による、活性物質の毒性の減少、（2）粒子凝集の減少、（3）液体投与組成物における、より一貫した活性物質粒子サイズによる、投与量の決定を助ける、より一貫したバイオアベイラビリティプロフィール、（4）該液体投与組成物の、より一貫した性質、（5）活性物質粒子のサイズの安定性による、該液体投与組成物の安定性の増強、（6）活性物質の化学安定性の増強、（7）液体投与組成物が、潜在的に毒性である曇点調節剤の添加を必要としないこと、（8）該液体投与組成物が、1以上の表面安定剤の精製を必要としないこと、（9）該液体投与組成物が、狭く限定された粒径（例えば、米国特許第6,267,989号により要求されているもの）の活性物質の存在を必要としないこと、および（10）該液体投与組成物が、化学的に特有の結晶成長調節剤の合成を必要としないことが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
また、同一投与量で存在する同一活性物質の微粒子または可溶化形態の液体投与組成物と比較して、本発明のナノ粒子活性物質の液体投与組成物は以下の利益の1以上をもたらしうる：（1）粘度の減少、（2）摂取および消化がより容易であり、より軽い製剤であるという認識による、患者のコンプライアンスの向上、（3）低い粘度による、容易かつ正確な調剤、（4）有機溶媒または極端なpHの回避、（5）いくつかの活性物質に関する、血中および腫瘍内の、活性物質量の維持の延長、（6）活性物質の、より迅速な吸収、（7）非経口投与に適した液体投与組成物、（8）液体投与組成物が滅菌濾過されうること、（9）バイオアベイラビリティの増強、（10）投与容量の減少、（11）同一薬理学的効果を得るのに要する活性物質用量の減少、（12）用量負荷の増加、（13）薬物動態学的プロフィールの改善、（14）食物摂取状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合とのナノ粒子活性物質組成物の実質的に類似した及び／又は生物学的に同等な薬物動態学的プロフィール、ならびに（15）ナノ粒子活性物質の生物付着性（bioadhesive）液体投与組成物。
【００２６】
本発明は本明細書において、以下の及び本出願の全体にわたって記載されている幾つかの定義を用いて説明されている。
【００２７】
「約」は当業者により理解されるものであり、この用語が用いられる状況によって或る程度は異なったものとなろう。この用語が用いられる状況に与えられたこの用語の用法が当業者に明らかでない場合には、「約」は個々の用語のプラス・マイナス10％までを意味するであろう。
【００２８】
「通常」または「非ナノ粒子活性物質」は、可溶化された又は約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する活性物質を意味するものとする。
【００２９】
結晶成長インヒビターに関して本明細書中で用いる「浸透圧活性」は、結晶成長インヒビターが本発明の液体媒体に可溶性であり可溶化分子またはイオンとして存在することを意味するものとする。
【００３０】
本明細書中で用いる「粒径」なる語は、ある体積を有する粒子の相当（equivalent）球直径を意味する。より詳しくは、理論的に球状の薬物粒子の体積は体積(V)=(4/3)πr3により定義されうる。したがって、理論直径は直径(D)=2・(3V/4π)1/3により定義されうる。同様に、粒子の表面積は、理論的に球状の粒子の直径から、式：表面積(SA)=4π(0.5D)2により決定されうる。「粒径」は、粒子分布の場合に用いられている場合には、体積または重量の統計量に基づいて計算される分布の平均直径を意味する。本明細書中で用いる体積粒径測定値および重量粒径測定値は互換性がある。
【００３１】
本明細書中で用いる「難水溶性の活性物質」は、室温（ambient temperature）で約30mg/ml未満、好ましくは約20mg/ml未満、好ましくは約10mg/ml未満または好ましくは約1mg/ml未満の水溶性を有する活性物質を意味する。そのような活性物質は、循環内に吸収される前に胃腸管から消失する傾向にある。さらに、難水溶性の活性物質は、高い水溶性の薬物物質に主として用いられる静脈内投与技術においては安全でない傾向にある。
【００３２】
安定な活性物質粒子に関して本明細書中で用いる「安定」は以下のパラメーターの1以上を含むが、それらに限定されるものではない：（1）粒子間引力による活性物質粒子の凝集またはアグロメレーションが容易には認められず、また、活性物質の粒径が時間経過と共に有意には増加しないこと；（2）活性物質粒子の物理的構造が時間経過と共に変化（例えば、アモルファス相から結晶相へ変換）しないこと；（3）活性物質粒子が化学的に安定であること；および／または（4）本発明のナノ粒子の製剤中の活性物質の融点またはそれを超える温度の加熱工程に該活性物質が付されていない場合。
【００３３】
活性物質の投与に関して本明細書中で用いる「治療的有効量」は、そのような治療を要する有意な数の対象において該活性物質の投与に対する特定の薬理学的応答を与える投与量を意味するものとする。個々の場合に個々の対象に投与する「治療的有効量」は、そのような投与量が当業者により「治療的有効量」とみなされる場合であっても、本明細書に記載の疾患の治療に必ずしも有効というわけではない点は重要である。さらに、活性物質の投与量は、特定の場合には、経口投与量として又は血中で測定される活性物質レベルとして測定されると理解されるべきである。
【００３４】
II．本発明の液体投与組成物の好ましい特徴
A．毒性の減少
本発明の液体投与組成物は、同一ナノ粒子活性物質の従来の液体投与組成物および同一投与量で存在する同一活性物質の微粒子または可溶化形態の従来の液体投与組成物と比較して毒性レベルの減少をもたらしうる。これは、液体投与組成物中に存在するナノ粒子活性物質が時間経過と共に結晶成長および粒子凝集を受けやすいことによるものである。ナノ粒子活性物質組成物中の大きな結晶および粒子凝集は、製剤が注射剤である場合には特に、活性成分の毒性作用の増強を引き起こしうる。
【００３５】
B．より一貫した及び改善されたバイオアベイラビリティ
本発明の液体投与組成物は、より一貫したバイオアベイラビリティプロフィールをもたらすことが可能であり、それにより投与量の決定が容易となりうる。より詳しくは、小さな粒子は、大きな凝集物または大きな結晶粒子より速く溶解するため、大きな結晶を含む多種多様な粒径の活性物質を含有する液体投与組成物は、投与によって異なるバイオアベイラビリティプロフィールを与えうる。溶解速度に左右されるバイオアベイラビリティを有する活性物質、例えば難水溶性の活性物質の場合には、より速い溶解速度は、より大きなバイオアベイラビリティに関連づけられ、より遅い溶解速度は、より低いバイオアベイラビリティに関連づけられる。そのような場合、バイオアベイラビリティは、投与された活性物質の表面積に関連づけられ、したがってバイオアベイラビリティは、分散している物質の粒径の減少と共に増加する。多種多様な粒径を有する組成物の場合には、バイオアベイラビリティは非常に多様で一貫性のないものとなり、投与量の決定が難しくなる。これは、好ましい投与範囲が狭い活性物質（例えば、免疫抑制剤、化学療法剤など）では特に問題となりうる。
【００３６】
本発明のナノ粒子活性物質の液体投与組成物は、好ましくは、従来の通常の活性物質製剤と比較して、同一活性物質の同一用量でバイオアベイラビリティの増強を示し、より小さな用量しか必要とせず、より長い血漿半減期を示す。
【００３７】
本発明のもう1つの態様においては、本発明のナノ粒子活性物質の液体投与組成物は、増強されたバイオアベイラビリティを有しうる。その結果、同一活性物質の通常の非ナノ粒子液体投与形態と比較して、活性物質の投与量を減少させることが可能であり、そのような活性物質に伴う毒性を減少させることが可能である。
【００３８】
C．投与容量の減少および用量負荷の増加
ナノ粒子活性物質の液体投与組成物の、より大きなバイオアベイラビリティは、より小さな固体投与体積をもたらしうる。これは、高齢者、小児および乳児のような患者集団に特に重要である。
【００３９】
本発明の液体投与組成物は任意の容量の投与用に製剤化されうるが、好ましくは、同一活性物質の既存の通常の液体投与組成物（すなわち、非ナノ粒子または可溶化活性物質製剤）と同等またはそれより小さな容量に製剤化される。例えば、本発明は、同一活性物質の既存の通常の液体投与形態の少なくとも半分の容量に製剤化された液体投与組成物を含む。それより小さな投与容量でさえも可能である。
【００４０】
本発明の液体投与組成物の最高用量負荷は、同一活性物質の通常の製剤により得られる最高用量負荷より有意に高い。同一活性物質の通常の液体投与組成物で使用する2倍以上の用量負荷が有用だと予想される。
【００４１】
D．液体投与組成物の安定性の増強
ナノ粒子活性物質の従来の液体投与組成物における結晶成長および粒子凝集は制御不可能で予測不可能でありうるため、該ナノ粒子活性物質組成物の性質は一貫したものではない。結晶成長が生じるということだけからでも、そのナノ粒子活性物質組成物が、「安定」な医薬製剤ではないことが示される。なぜなら、そのような結晶成長は、ナノ粒子活性物質粒子が連続的に可溶性であり再結晶性であることを示すからである。
【００４２】
さらに、活性物質のそのような可溶化および再結晶は該活性物質の化学分解を引き起こしうる。活性物質の化学分解は、ほとんど常に、該活性物質の所望の活性における有意な減少を招くため、これは非常に不都合である。また、そのような分解の副産物は毒性となりうる。
【００４３】
E．本発明の液体投与組成物の粘度の減少
本発明の液体投与組成物は、同一投与量で存在する同一活性物質の従来の液体投与組成物と比較して粘度の減少をも示しうる。本発明においては、液体投与組成物は、低い粘度を有することが可能であり、好ましくは、該粘度はニュートン挙動を示す。典型的には、該ナノ粒子活性物質は、ブラウン運動が該粒子の懸濁を維持すると考えられるサイズ範囲内で製造され、増粘剤および凝結またはケーキングを防ぐための添加物の使用が省かれる。したがって、特に好ましい実施形態は、該液体投与組成物を安定にするために増粘剤も凝集剤も必要としないものである。
【００４４】
本発明のもう1つの重要な態様は、該液体投与組成物が「水様性」および「絹様性」でありうることである。そのようなものとして、本発明の好ましい実施形態は、同一活性物質の通常の非ナノ粒子液体投与組成物より実質的にザラザラした（gritty）液体投与組成物を含む。本明細書中で用いる「ザラザラした（gritty）」は、肉眼で認められうる又は「ザラザラした（gritty）」ものとして感じられうる粒状物質の特性を意味する。本発明の液体投与組成物は水と同様に容易に容器から注ぎ出したり抜き出すことが可能であるが、同一用量負荷で存在する同一活性物質の通常の（すなわち、非ナノ粒子または可溶化活性物質）液体投与組成物は顕著にそれより緩やかに流動する（“sluggish”）。
【００４５】
風味が良好で、テクスチャーが絹様であり、高い用量負荷レベルで低い粘度を有する経口投与用液体投与組成物を得ることが望ましい。そのような水様製剤は患者のコンプライアンスの向上をもたらしうる。なぜなら、該製剤は、大きな固体投与形態（「ウマ用丸剤（horse pill）」）または高粘度の液体投与形態より摂取しやすいからである。これらの特性は、小児の患者、末期病態の患者、ならびに胃腸管機能不全に又は悪心および嘔吐が症状である他の病態に罹患した患者を考慮した場合に特に重要である。例えば、癌またはエイズ関連合併症に罹患した患者は一般には代謝亢進を示し、種々の病期において胃腸管機能不全を示す。また、これらの病態の治療に使用する薬物は悪心および嘔吐を引き起こすことが多い。粘性の又はザラザラした製剤、および比較的大きな投与容量を要する製剤は悪心を悪化させ嘔吐を促進しうるため、そのような製剤は、これらの疾患に関連した衰弱を示す患者集団に十分に許容されるものではない。
【００４６】
また、高粘度で濃厚な溶液を正確に調合するのは困難である。粘性溶液は、該製品が冷凍されている場合には特に、注ぐのが困難である。
【００４７】
非経口投与には、低い粘度および小さな活性物質粒径を有する液体投与組成物が望ましい。粘性溶液は、シリンジをゆっくり押すことを要し、管に付着しうるため、そのような溶液は非経口投与においては問題となりうる。さらに、約2000nmより大きな粒径を有する静脈内用製剤を投与することは安全ではない。さらに、難水溶性の活性物質の通常の製剤は、高い水溶性の物質に主として用いられる静脈内投与技術には安全ではない。
【００４８】
粘度は濃度および温度によって変化する。典型的には、濃度が高くなるほど粘度も高くなり、温度が高くなるほど粘度は低くなる。本明細書中で定義される粘度は、約20℃で測定された値を意味する（20℃の水の粘度は1 mPa・sである）。本発明は、異なる温度で測定された同等の粘度を包含する。
【００４９】
典型的には、0.1（1/s）（すなわち、1/秒）のせん断速度での本発明の液体投与組成物の粘度は、約2000 mPa・s〜約1 mPa・s、約1900 mPa・s〜約1 mPa・s、約1800 mPa・s〜約1 mPa・s、約1700 mPa・s〜約1 mPa・s、約1600 mPa・s〜約1 mPa・s、約1500 mPa・s〜約1 mPa・s、約1400 mPa・s〜約1 mPa・s、約1300 mPa・s〜約1 mPa・s、約1200 mPa・s〜約1 mPa・s、約1100 mPa・s〜約1 mPa・s、約1000 mPa・s〜約1 mPa・s、約900 mPa・s〜約1 mPa・s、約800 mPa・s〜約1 mPa・s、約700 mPa・s〜約1 mPa・s、約600 mPa・s〜約1 mPa・s、約500 mPa・s〜約1 mPa・s、約 400 mPa・s〜約1 mPa・s、約300 mPa・s〜約1 mPa・s、約200 mPa・s〜約1 mPa・s、約175 mPa・s〜約1 mPa・s、約150 mPa・s〜約1 mPa・s、約125 mPa・s〜約1 mPa・s、約100 mPa・s〜約1 mPa・s、約75 mPa・s〜約1 mPa・s、約50 mPa・s〜約1 mPa・s、約25 mPa・s〜約1 mPa・s、約15 mPa・s〜約1 mPa・s、約10 mPa・s〜約1 mPa・s、または約5 mPa・s〜約1 mPa・sでありうる。
【００５０】
本発明の液体投与組成物の粘度は、好ましくは、活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の標準的または通常の液体投与形態の粘度より小さい。好ましくは、本発明の液体投与組成物の粘度は、1ml当たりの活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の通常の液体投与組成物の粘度の約1/200未満、約1/100未満、約1/50未満、約1/25未満または約1/10未満である。
【００５１】
本発明の他の実施形態においては、好ましくは、本発明の液体投与組成物の粘度は、1ml当たりの活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の標準的な通常の液体投与形態の粘度の約5％未満、約10％未満、約15％未満、約20％未満、約25％未満、約30％未満、約35％未満、約40％未満、約45％未満、約50％未満、約55％未満、約60％未満、約65％未満、約70％未満、約75％未満、約80％未満、約85％未満または約90％未満である。
【００５２】
本発明はまた、増粘剤を必要としないナノ粒子活性物質の低粘度の液体投与組成物を提供する。
【００５３】
F．本発明の液体投与組成物の滅菌濾過
ナノ粒子活性物質の低粘度液体投与組成物は滅菌濾過することが可能であり、多数の活性物質を損なったり分解し結晶成長および粒子凝集を引き起こしうる加熱滅菌を行う必要がない。要求される粒径が小さいため、滅菌濾過は困難なこともある。実質的に全ての細菌を除去するには0.2ミクロンのフィルターで十分であるため、メンブランフィルターの孔径が約0.2ミクロン（200nm）以下である場合には、濾過が、均一溶液を滅菌するための有効な方法である。ミクロンサイズの活性物質の通常の懸濁液を滅菌するためには、滅菌濾過は通常は用いない。なぜなら、活性物質粒子が大き過ぎて膜孔を通過できないからである。
【００５４】
無菌液体投与形態は、免疫無防備状態の患者、乳児または小児の患者および高齢者の治療において特に有用である。なぜなら、これらの患者群は、非無菌液体投与形態により引き起こされる感染を最も受けやすいからである。
【００５５】
G．薬物動態学的プロフィールの改善
本発明はまた、好ましくは、哺乳類対象に投与された場合に望ましい薬物動態学的プロフィールを有するナノ粒子活性物質の液体投与組成物を提供する。該液体投与組成物の望ましい薬物動態学的プロフィールには、好ましくは以下のことが含まれるが、それらに限定されるものではない：（1）投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の活性物質のTmaxが、好ましくは、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のTmaxより小さいこと；（2）投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の活性物質のCmaxが、好ましくは、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のCmaxより大きいこと；および／または（3）投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の活性物質のAUCが、好ましくは、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のAUCより大きいこと。
【００５６】
本明細書中で用いる望ましい薬物動態学的プロフィールは、活性物質の初回投与後に測定した薬物動態学的プロフィールである。該組成物は、本明細書に記載の及び当業者に公知の任意の方法で製剤化することが可能である。
【００５７】
本発明の好ましい液体投与組成物は、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤との比較薬物動態学的試験において、同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下または約10％以下のTmaxを示す。
【００５８】
本発明の好ましい液体投与組成物は、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤との比較薬物動態学的試験において、同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるCmaxより少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％または少なくとも約100％大きいCmaxを示す。
【００５９】
本発明の好ましい液体投与組成物は、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤との比較薬物動態学的試験において、同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるAUCより少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％または少なくとも約100％大きいAUCを示す。
【００６０】
所望の薬物動態学的プロフィールを与える任意の液体投与組成物が本発明の投与に適している。そのようなプロフィールを与える典型的なタイプの製剤としては、液体分散系、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤などが挙げられる。
【００６１】
H．本発明の活性物質組成物の薬物動態学的プロフィールは、該組成物を摂取する対象の食物摂取状態または絶食状態による影響を受けない
本発明に含まれる、ナノ粒子活性物質組成物の液体投与形態においては、活性物質の薬物動態学的プロフィールが、好ましくは、ヒトへの投与の場合に該組成物を摂取する対象の食物摂取状態または絶食状態による影響を実質的に受けない。これは、食物摂取状態と絶食状態との比較においてナノ粒子活性物質組成物を投与した場合に、吸収される活性物質の質または活性物質の吸収速度における実質的な差が存在しないことを意味する。
【００６２】
また、本発明に含まれる活性物質組成物においては、絶食状態の患者（対象）への該組成物の投与は、食物摂取状態の患者への該組成物の投与と生物学的に同等である。「生物学的同等性」は、好ましくは、U.S. Food and Drug Administrationの規制指針に基づく場合には、CmaxおよびAUCの両方に関して0.80〜1.25の90％信頼区間（CI）、あるいはEuropean EMEAの規制指針に基づく場合には、AUCに関しては0.80〜1.25の90％ CI、およびCmaxに関しては0.70〜1.43の90％ CIにより定められる（USFDAおよびEMEAの規制指針に基づく場合、Tmaxは生物学的同等性の判定には無関係である）。
【００６３】
食物の影響を実質的に排除する投与形態の利益には、患者における便宜性の向上が含まれ、これにより患者のコンプライアンスの向上がもたらされる。なぜなら、患者は、該組成物を食物と共に又は食物無しで摂取することを遵守する必要がないからである。患者のコンプライアンスが乏しい場合には、該薬物が処方された病態の悪化が観察されうるため、このことは重要である。
【００６４】
食物摂取状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合との本発明の活性物質組成物の吸収における差は、好ましくは、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満または約3％未満である。
【００６５】
I．ナノ粒子活性物質の生体付着性液体投与組成物
本発明のナノ粒子活性物質の生体付着性（bioadhesive）液体投与組成物は、後記で更に詳しく説明される少なくとも1つの陽イオン性表面安定剤を含む。ナノ粒子活性物質の生体付着性製剤は、粘膜のような生物学的表面への並外れた生体付着性を示す。生体付着性なる語は、2つ生物学的表面間または生物学的表面と合成表面との間の任意の誘引相互作用を意味する。生体付着性ナノ粒子活性物質の場合には、生体付着なる語は、ナノ粒子活性物質と生物学的基体（すなわち、胃腸ムチン、肺組織、鼻粘膜など）との付着を表すために用いられる。例えば、参照により明示的に本明細書に組み入れる米国特許第6,428,814号“Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”を参照されたい。
【００６６】
基本的には、2つのメカニズム、すなわち、機械的または物理的相互作用および化学的相互作用がこの生体付着現象を引き起こしうる。これらのうちの前者の機械的または物理的メカニズムは、生体付着性表面の良好な湿り、生体付着性重合体の膨潤、組織表面の亀裂内への生体付着物の浸透または生体付着性組成物鎖と粘膜もしくは他のそのような関連組織の鎖との相互浸透から生じる、生体付着物と受容組織との間の物理的な噛み合い又は相互浸透を含む。後者の考えられうる生体付着メカニズムは、イオン引力、双極子力、ファンデルワールス相互作用および水素結合のような力を含む。本発明のナノ粒子活性物質の液体投与組成物の生体付着性を主としてもたらすのはこの形態の生体付着である。しかし、物理的および機械的相互作用も、そのような液体投与組成物の生体付着において副次的な役割を果たしうる。
【００６７】
本発明のナノ粒子活性物質の生体付着液体投与組成物は、生物表面への該組成物の適用が望ましい任意の場合に有用である。該生体付着性液体投与組成物は、ヒトの肉眼では認識できない連続的かつ均一なフィルムに標的表面をコートする。
【００６８】
ナノ粒子活性物質の生体付着性液体投与組成物は該投与形態の通過を遅延させ、いくつかの活性物質粒子は、十中八九、粘膜細胞以外の組織に付着し、したがって該活性物質の暴露の延長をもたらし、それにより投与物質の吸収およびバイオアベイラビリティを増強するであろう。
【００６９】
II．組成物
本発明の液体投与組成物は、少なくとも1つのナノ粒子活性物質、該活性物質の表面に吸着または会合した少なくとも1つの表面安定剤、および少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターを含む。
【００７０】
該液体投与組成物は更に、1以上の無毒性の生理的に許容される担体、補助剤またはビヒクル（担体と総称される）を含みうる。該液体投与組成物は、経口、直腸内、眼内、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、肺、鼻腔内、膣内、結腸内、局部（例えば、滴形態）、口内、くも膜下槽内（intracisternal）、腹腔内、経皮投与などを含む（これらに限定されるものではない）種々の投与経路用に製剤化されうる。また、該液体投与組成物は任意の適当な投与形態、例えば液体分散系、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、放出制御製剤、易溶融性（fast melt）製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延（delayed）放出製剤、長期（extended）放出製剤、拍動（pulsatile）放出製剤、ならびに混合即時放出および放出制御製剤に製剤化されうる。
【００７１】
A．活性物質粒子
本発明において、1つの重要な態様は、ある表面安定化ナノ粒子活性物質が、浸透圧活性結晶成長インヒビターの非存在下の液体投与組成物において針様結晶を形成することである。本発明の好ましい実施形態においては、該ナノ粒子活性物質が、その表面に吸着または会合した少なくとも1つの表面安定剤を有する場合であっても、該活性物質は、保存および／または加熱滅菌中に、望ましくない結晶を形成するタイプのものである。
【００７２】
したがって、驚くべきことに、ナノ粒子活性物質の液体投与組成物への1以上の浸透圧活性結晶成長インヒビターの添加は、安定なナノ粒子活性物質を含む液体投与組成物を与えることが見出された。これは、小児への投与に特に有用でありうる希薄液体投与組成物に特に有益である。
【００７３】
本発明の液体投与組成物中に存在するナノ粒子活性物質粒子は、約2ミクロン未満の有効平均粒径を有し、少なくとも1つの液体媒体において難水溶性および低い分散性を示す。該液体媒体は好ましくは水であるが、例えば、水性塩溶液、サフラワー油、またはエタノール、t-ブタノール、ヘキサンもしくはグリコールのような溶媒であってもよい。
【００７４】
本明細書中で用いる「難溶性の活性物質」または「難溶性の薬物」は、液体分散媒において室内（ambient）条件下で約30mg/ml未満の溶解度を有するものを意味する。本発明の他の実施形態においては、該活性物質は、好ましくは、液体分散媒において約20mg/ml未満、約10mg/ml未満または約1mg/ml未満の溶解度を有する。水性分散媒のpHは、当技術分野において公知の技術により調節することができる。
【００７５】
活性物質は医薬物質または診断用物質、例えば造影剤または任意の他のタイプの診断用物質でありうる。該治療用または診断用物質は、結晶相、半結晶相、アモルファス相、半アモルファス相またはそれらの混合体として存在する。
【００７６】
該活性物質は、例えば以下のものを含む種々の公知クラスの薬物から選択されうる：タンパク質、ペプチド、NSAIDS、COX-2インヒビター、栄養薬効物質（nutraceuticals）、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛剤、抗真菌剤、癌療法剤、抗嘔吐剤、鎮痛剤、心血管剤、抗炎症剤、殺虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンなど）、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、不安寛解鎮静剤（催眠剤および神経遮断剤）、収れん剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用品、心臓変力（cardiac inotropic）剤、造影媒体、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰剤および粘液破壊剤）、診断剤、診断イメージング剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫学的物質、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激剤、傍甲状腺カルシトニンおよびビホスホナート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドなど）、抗アレルギー剤、興奮剤および食欲減退物質、交感神経作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤およびキサンチン。
【００７７】
本発明において有用な代表的な難水溶性の活性物質の具体例には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル（clopidogrel）、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン（dolasetron）、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラット、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピシド、イルベサルタン（irbesartan）、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン（loratadine）、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトザントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル（penciclovir）、ピモジド、タクロリムス（tacolimus）、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピシン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチル-スルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン（trovafloxacin）、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノラート、アトバコン（atovaquone）、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシド（teniposide）およびアセチルサリシラート。
【００７８】
代表的な栄養薬効物質（nutraceuticals）には、食物栄養補助剤（食物サプリメント）、ビタミン、ミネラル、ハーブ、身体に対する医学的または薬学的効果を有する治療用食品、葉酸、脂肪酸、果実および野菜抽出物、ビタミン補給剤、ミネラル補給剤、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエ・ベラ、グッグル（Guggul）、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素（phytonutrient）、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、イブニングプリムローズ油、アマニ、魚類および海洋動物油ならびにプロバイオティクスが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
これらのクラスの活性物質の説明および各クラスに含まれる種の一覧は、参照により明示的に本明細書に組み入れるMartindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1996)に記載されている。これらの薬物は商業的に入手可能であり、および／または、当技術分野で公知の技術により製造することが可能である。
【００８０】
B．表面安定剤
本発明において有用な表面安定剤は、好ましくは、該ナノ粒子活性物質の表面に物理的に付着、吸着または会合するが、該活性物質と又はそれ自体で化学的に反応しない。表面安定剤の個々の分子は、好ましくは、分子間架橋を実質的に含有しない。
【００８１】
本発明において使用しうる有用な表面安定剤には、公知の有機および無機医薬化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。そのような化合物には、例えば、種々の重合体、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤が含まれる。好ましい表面安定剤には、高分子、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および両性イオン界面活性剤が含まれる。表面安定剤の代表例は、米国特許第6,267,989号および第6,264,922号（それらの内容を参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されている。
【００８２】
表面安定剤の代表例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシナート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、ガム・アカシア、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばマクロゴールエーテル、例えばセトマクロゴール1000）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、商業的に入手可能なTweens（登録商標）、例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxs 3550（登録商標）および934（登録商標）（Union Carbide））、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド二酸化ケイ素、ホスファート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリカート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール重合体（チロキサポール、スペリオンおよびトリトンとしても公知である）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体であるPluronics F68（登録商標）およびF108（登録商標））；ポロキサミン（例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの連続的付加から得られる四官能性ブロック共重合体である、Poloxamine 908（登録商標）としても公知のTetronic 908（登録商標）（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic 1508（登録
商標）（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるTritons X-200（登録商標）（Rohm and Haas）；スクロースステアラートとスクロースジステアラートとの混合物であるCrodestas F-110（登録商標）（Croda Inc.）；Olin-lOG（登録商標）またはSurfactant 10-G（登録商標）（Olin Chemicals, Stamford, CT）としても公知のp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)；Crodestas SL-40（登録商標）（Croda, Inc.）；およびC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2であるSA9OHCO（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシル β-D-グルコピラノシド；n-デシル β-D-マルトピラノシド；n-ドデシル β-D-グルコピラノシド；n-ドデシル β-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル β-D-チオグルコシド；n-ヘキシル β-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイル β-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチル β-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンとビニルアセタートとのランダム共重合体など、例えば、該ピロリドンとアセタートとの60:40の比のPlasdone（登録商標）S630。
【００８３】
有用な陽イオン性表面安定剤の具体例には、重合体、生体高分子、多糖、セルロース化合物、アルギナート、リン脂質、および非高分子化合物、例えば両性イオン安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリル（anthryul）ピリジニウムクロリド、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリラート トリメチルアンモニウムブロミド ブロミド（PMMTMABr）、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル メタクリラート ジメチル スルファートが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
他の有用な陽イオン性安定剤には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウムおよび第四級アンモニウム化合物、例えばステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツ トリメチル アンモニウム クロリドまたはブロミド、ココナッツ メチル ジヒドロキシエチル アンモニウム クロリドまたはブロミド、デシル トリエチル アンモニウム クロリド、デシル ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリドまたはブロミド、C12-15ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリドまたはブロミド、ココナッツ ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリドまたはブロミド、ミリスチル トリメチル アンモニウム メチル スルファート、ラウリル ジメチル ベンジル アンモニウム クロリドまたはブロミド、ラウリル ジメチル(エテノキシ)4 アンモニウム クロリドまたはブロミド、N-アルキル (C12-18)ジメチルベンジル アンモニウム クロリド、N-アルキル (C14-18)ジメチル-ベンジル アンモニウム クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル アンモニウム クロリド 一水和物、ジメチル ジデシル アンモニウム クロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリド、トリメチルアンモニウム ハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼン ジアルキルアンモニウム クロリド、N-ジデシルジメチル アンモニウム クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル アンモニウム、クロリド 一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリドおよびドデシルジメチルベンジル アンモニウム クロリド、ジアルキル ベンゼンアルキル アンモニウム クロリド、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、アルキルベンジル メチル アンモニウム クロリド、アルキル ベンジル ジメチル アンモニウム ブロミド、C12, C15, C17トリメチル アンモニウム ブロミド、ドデシルベンジルトリエチル アンモニウム クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム クロリド（DADMAC）、ジメチル アンモニウム クロリド、アルキルジメチルアンモニウム ハロゲン化物、トリセチル メチル アンモニウム クロリド、デシルトリメチルアンモニウム ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム ブロミド、メチル トリオクチルアンモニウム クロリド（ALIQUAT 336TM）、POLYQUAT 10TM、テトラブチルアンモニウム ブロミド、ベンジル トリメチルアンモニウム ブロミド、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物（例えば、ステアリルトリモニウムクロリドおよびジ-ステアリルジモニウムクロリド）、セチル ピリジニウム ブロミドまたはクロリド、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOLTMおよびALKAQUATTM（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキル アクリラート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えばラウリルアミンアセタート、ステアリルアミンアセタート、アルキルピリジニウム塩およびアルキルイミダゾリウム塩、およびアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化第四級アクリルアミド；メチル化第四級重合体、例えばポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]；および陽イオン性グアル。
【００８５】
そのような典型的な陽イオン性表面安定剤および他の有用な陽イオン性表面安定剤はJ. CrossおよびE. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (編集者), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); ならびにJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００８６】
ナノ高分子陽イオン性表面安定剤としては、任意のナノ高分子化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、第四級リン(III)（quarternary phosphorous）化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、第一級アンモニウム化合物、第二級アンモニウム化合物、第三級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)の第四級アンモニウム化合物が挙げられる。式NR1R2R3R4(+)の化合物においては、
（i）R1〜R4はいずれもCH3ではない；
（ii）R1〜R4のうちの1つはCH3である；
（iii）R1〜R4のうちの3つはCH3である；
（iv）R1〜R4のうちの全てがCH3である；
（v）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは炭素数7以下のアルキル鎖である：
（vi）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは炭素数19以上のアルキル鎖である：
（vii）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つは基C6H5(CH2)n（ここで、n>1である）である；
（viii）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは少なくとも1つのヘテロ原子を含む；
（ix）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは少なくとも1つのハロゲンを含む；
（x）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは少なくとも1つの環状断片を含む；
（xi）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはフェニル環である；または
（xii）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの2つは純粋に脂肪族の断片である。
【００８７】
そのような化合物には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ベヘンアルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ラウラルコニウムクロリド、セタルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンヒドロフルオリド、クロルアリルメテンアミンクロリド（Quaternium-15）、ジステアリルジモニウムクロリド（Quaternium-5）、ドデシル ジメチル エチルベンジル アンモニウム クロリド（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトリト、塩酸ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチル エーテル ホスファート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレチル エーテル ホスファート、ジメチル ジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、ドミフェンブロミド、デナトニウムベンゾアート、ミリスタルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸クアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、メチルベンゼトニウムクロリド、ミルトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクァテルニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトニット、ステアリル トリヒドロキシエチル プロピレンジアミン ジヒドロフルオリド、タロートリモニウム クロリド、およびヘキサデシルトリメチル アンモニウム ブロミド。
【００８８】
該表面安定剤は商業的に入手可能であり、および／または、当技術分野で公知の技術により製造することが可能である。これらの表面安定剤の多くは公知医薬賦形剤であり、American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainにより共同出版されているHandbook of Pharmaceutical Excipients (The Pharmaceutical Press, 2000)（これを参照により明示的に本明細書に組み入れることとする）に詳細に記載されている。
【００８９】
いくつかの表面安定剤は医薬賦形剤とも称され、American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainにより共同出版されているHandbook of Pharmaceutical Excipients (The Pharmaceutical Press, 2000)（これを参照により明示的に本明細書に組み入れることとする）に詳細に記載されている。しかし、前記で挙げた化合物の幾つかは、本明細書に記載の様態で表面安定剤として使用する場合には、参考文献によっては「賦形剤」として分類されることもあるが、該化合物は単にビヒクルとして機能するのではなく、不活性だとみなされるものではなく、したがって該用語の一般的な意味における「賦形剤」ではない。
【００９０】
C．浸透圧活性結晶成長インヒビター
本発明の液体投与組成物用の有用な浸透圧活性結晶インヒビターは、（1）該組成物の液相に少なくとも部分的に可溶性であり、（2）ナノ粒子活性物質の可溶化は該組成物を不安定化するため、該インヒビターは該活性物質を明らかなほどには可溶化しない。
【００９１】
さらに詳しくは、本発明における浸透圧活性結晶インヒビターは、ナノ粒子活性物質の結晶成長を阻害または抑制する化合物である。限定的ではないが、適当な結晶成長インヒビターには以下のものが含まれる：（1）室温で液体である化合物、例えばグリセロールおよびプロピレングリコール、（2）室温で固体である非イオン性化合物、例えばマンニトール、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロースまたは一般に使用される単糖、二糖および多糖、糖ならびに糖アルコールのいずれか、ならびに（3）イオン種、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムまたは一般に使用される塩のいずれか。
【００９２】
本発明者らは理論メカニズムにより拘束されることを望むものではないが、結晶成長インヒビターは、水の熱力学的活性を減少させることにより、そして恐らくは、ミセル形成性表面インヒビターが存在する場合には活性物質のミセル可溶化を妨げることにより作用すると考えられる。
【００９３】
D．他の医薬賦形剤
本発明の医薬組成物は、所望の投与経路および投与形態（剤形）に応じて1以上の充填剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、発泡剤および他の賦形剤を含みうる。
【００９４】
甘味剤または矯味剤の具体例としては、任意の天然または人工甘味剤、例えばスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラマート、アスパルテームおよびアクスルフェーム（acsulfame）が挙げられる。香味剤の具体例としては、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、風船ガム香味料および果実香味料などが挙げられる。
【００９５】
保存剤の具体例としては、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルまたはベンジルアルコール、フェノール性化合物、例えばフェノール、または第四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムが挙げられる。
【００９６】
適当な希釈剤には、製薬上許容される水性および非水性の担体、溶媒もしくはビヒクルおよび／またはそれらのいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の具体例には、デンプン、ソルビトール、スクロースおよびグルコースが含まれる。
【００９７】
発泡剤の具体例としては、有機酸とカルボナートまたはビカルボナートとのような発泡性の組合せが挙げられる。適当な有機酸には、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸ならびにそれらの無水物および酸塩が含まれる。適当なカルボナートおよびビカルボナートには、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、L-リシンカルボナートおよびアルギニンカルボナートが含まれる。あるいは、発泡性の組合せの炭酸水素ナトリウム成分のみが存在することが可能である。
【００９８】
該ナノ粒子組成物は、保存剤、懸濁化剤および分散剤のような補助剤をも含有しうる。微生物の増殖の抑制は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによっても保証されうる。また、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを加えることが望ましいかもしれない。吸収を遅延させる物質、例えばアルミニウム モノステアラートおよびゼラチンの使用により、注射医薬形態の長期にわたる生理的吸収を達成することが可能である。
【００９９】
E．ナノ粒子活性物質の粒径
本発明の組成物は、約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満の有効平均粒径を有する1以上のナノ粒子活性物質を含む。
【０１００】
本発明の好ましい実施形態においては、該活性物質ナノ粒子は、光散乱法、分光法または他の適当な方法による測定で約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満または約50 nm未満の有効平均粒径を有する。
【０１０１】
「約2000 nm未満の有効平均粒径」は、前記の技術による測定で、活性物質粒子の少なくとも50％が該有効重量平均、すなわち約2000 nm、約1900 nm、約1800 nmなどより小さな粒径を有することを意味する。本発明の他の実施形態においては、好ましくは、該活性物質粒子の少なくとも約70％、好ましくは約90％、少なくとも約95％または少なくとも約99％が、該有効平均、すなわち約2000 nm、約1900 nm、約1800 nmなどより小さな粒径を有する。
【０１０２】
本発明においては、ナノ粒子活性物質組成物のD50の値は、重量で、該活性物質粒子の50％が落下する上限の粒径である。同様に、D90およびD95は、重量で、該活性物質粒子のそれぞれ90％および95％が落下する上限の粒径である。
【０１０３】
F．ナノ粒子活性物質、表面安定剤および浸透圧活性結晶成長インヒビターの濃度
本発明において使用する活性物質および1以上の表面安定剤の相対量は多種多様となりうる。個々の成分の最適量は、例えば、選択された個々の活性物質の物理的および化学的要因、例えば親水親油バランス（HLB）、融点、および表面安定剤の水溶液の表面張力などの1以上に左右される。
【０１０４】
好ましくは、少なくとも1つの活性物質の濃度は、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約99.5重量％〜約0.001重量％、好ましくは約95重量％〜約0.1重量％、好ましくは約90重量％〜約0.5重量％の様々な値をとりうる。用量および費用効率の観点からは、該活性物質の、より高い濃度が一般には好ましい。
【０１０５】
好ましくは、少なくとも1つの表面安定剤の濃度は、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、または約10重量％〜約99.5重量％の様々な値をとりうる。
【０１０６】
活性物質と存在する場合の第2の表面安定剤との重量比は、好ましくは、約500:1〜約5:1、約350:1〜約10:1、または約100:1〜約20:1の様々な値をとりうる。
好ましい実施形態においては、活性物質と高分子表面調節剤との重量比は、約20:1〜約1:10、約10:1〜約1:5、または約5:1〜約1:1の様々な値をとりうる。
【０１０７】
特に保存中または加熱滅菌中の活性物質の結晶成長の発生を軽減し抑制し又は妨げるためには、活性物質を含有する液体分散系を浸透圧活性結晶成長インヒビターで処理する。結晶成長インヒビターの量は、好ましくは、該液体投与組成物に対する重量％としての濃度で約0.1％〜約95％、好ましくは約0.5％〜約90％の範囲となりうる。
【０１０８】
浸透圧活性結晶成長インヒビターの量は、とりわけ、使用する個々の結晶成長インヒビター、および該液体投与形態中に存在する活性物質に左右される。適当な結晶成長インヒビターの有用な量は、簡単なスクリーニング試験を用いて当業者により決定されうる。
【０１０９】
1つの実施形態においては、本発明の液体投与組成物は、少なくとも1つの活性物質、少なくとも1つの表面安定剤、少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビター、および本発明のいくつかの実施形態においては水を含む。室温で固体の結晶成長インヒビター（例えば、マンニトールまたは塩化ナトリウム）を結晶成長インヒビターとして使用する場合には、結晶成長インヒビターの上限濃度は該投与形態の液相中の該インヒビターの溶解度により制御される。
【０１１０】
いくつかの実施形態においては、本発明は、好ましくは、1以上の矯味剤、香味剤、着色剤、抗微生物保存剤、甘味剤、粘度調節剤、抗酸化剤および／または他の賦形剤を含む液体投与組成物を含む。
【０１１１】
III．ナノ粒子製剤の製造方法
ナノ粒子活性物質の液体投与組成物は、例えば摩砕、均質化または沈殿技術を用いて製造することが可能である。活性物質の粒径が減少する前、途中または後に、浸透圧活性結晶成長インヒビターをナノ粒子活性物質と接触させる。
【０１１２】
ナノ粒子活性物質組成物の典型的な製造方法は‘684特許に記載されている。ナノ粒子活性物質組成物の製造方法は、米国特許第5,518,187号“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”、米国特許第5,718,388号“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”、米国特許第5,862,999号“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”、米国特許第5,665,331号“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”、米国特許第5,662,883号“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”、米国特許第5,560,932号“Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents”、米国特許第5,543,133号“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”、米国特許第5,534,270号“Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”、米国特許第5,510,118号“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”、および米国特許第5,470,583号“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”（これらの全てを参照により明示的に本明細書に組み入れることとする）にも記載されている。
【０１１３】
得られたナノ粒子活性物質組成物または分散系は、液体分散系、エアゾール剤、放出制御製剤、カプセル剤、遅延放出製剤、長期（extended）放出製剤、拍動（pulsatile）放出製剤、混合即時放出および放出制御製剤などのような液体投与製剤において使用することが可能である。
【０１１４】
A．ナノ粒子活性物質分散系を得るための摩砕
ナノ粒子活性物質分散系を得るための活性物質の摩砕は、該活性物質が難溶性である液体分散媒に活性物質粒子を分散させ、ついで摩砕媒体の存在下で機械的手段を適用して、所望の有効平均粒径まで該活性物質の粒径を減少させることを含む。分散媒には、例えば水、サフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサンまたはグリコールが含まれうる。
【０１１５】
該活性物質粒子のサイズは、好ましくは、少なくとも1つの表面安定剤および場合によっては少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターの存在下で減少させることが可能である。ついで、摩砕技術により得られた分散系を、本明細書に記載のとおりに追加量の結晶成長インヒビターを使用して希釈することが可能である。あるいは、減少の後に、該活性物質粒子を1以上の表面安定剤および／または少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターと接触させることが可能である。サイズ減少過程中に、希釈剤のような他の化合物を該活性物質組成物に加えることが可能である。分散系は連続的に又はバッチ様態で製造されうる。
【０１１６】
B．ナノ粒子活性物質を得るための沈殿操作
ナノ粒子活性物質の所望の液体投与組成物を得るためのもう1つの方法は微量沈殿（microprecipitation）によるものである。これは、いずれの微量毒性溶媒も可溶化重金属不純物も含有しない1以上の表面安定剤および1以上のコロイド安定性増強性界面活性剤の存在下の難溶性活性物質の安定分散系を製造する方法である。そのような方法は、例えば、（1）少なくとも1つの活性物質を適当な溶媒に溶解し、（2）工程（1）からの調製物を、少なくとも1つの表面安定剤と好ましくは少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターとを含む溶液に加え、（3）適当な非溶媒を使用して工程（2）からの調製物を沈殿させることを含む。該方法の後、塩が形成した場合にはそれを通常の手段による該分散系の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮により除去することが可能である。
【０１１７】
C．ナノ粒子活性物質を得るための均質化
ナノ粒子活性物質組成物を製造するための典型的な均質化（ホモジナイゼーション）方法は米国特許第5,510,118号“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”に記載されている。そのような方法は、該活性物質が難溶性である液体分散媒に活性物質粒子を分散させ、ついで該分散系を均質化に付して、所望の有効平均粒径に該活性物質の粒径を減少させることを含む。該活性物質粒子のサイズは、少なくとも1つの表面安定剤および／または少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターの存在下で減少させることが可能である。あるいは、減少の前または後に、該活性物質粒子を1以上の表面安定剤および／または少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターと接触させることが可能である。サイズ減少過程の前、途中または後に、希釈剤のような他の化合物を該活性物質組成物に加えることが可能である。分散系は連続的に又はバッチ様態で製造されうる。
【０１１８】
IV．本発明の液体投与組成物の使用方法
本発明の液体投与組成物は、経口、直腸内、眼内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、くも膜下槽内（intracisternal）、肺、膣内、腹腔内、局所（例えば、軟膏剤または滴剤）投与または口腔内もしくは鼻腔内噴霧を含む（これらに限定されるものではない）任意の通常の液体投与法により対象に投与することが可能である。本明細書中で用いる「対象」なる語は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒト動物を含む哺乳動物を意味するものとして用いられている。「患者」および「対象」なる語は互換的に用いられうる。
【０１１９】
本発明の液体投与組成物は、該組成物中に存在する活性物質が有用である任意の状態を治療するために使用することができる。本発明の液体投与組成物は、小児および高齢者のような患者集団を治療するのに特に有用である。該液体投与組成物で治療されうる典型的な状態には、腫瘍疾患、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頚癌、前立腺癌、腎臓癌、閉経後の女性におけるホルモン代替療法、子宮内膜炎、多毛症、月経困難症、子宮出血、HIV衰弱、癌衰弱、片頭痛、悪液質、食欲不振、去勢、経口避妊、動揺病、細胞毒性薬に関連した嘔吐、胃炎、潰瘍、消化不良、胃腸炎、例えば大腸炎および食中毒、炎症性腸疾患、クローン病、片頭痛、ならびに悪心および嘔吐の症状を伴う他の任意の状態が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の液体投与組成物で治療されうる他の状態には、疼痛、炎症、関節炎、癌、腎疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病および家族性腺腫様ポリープ症が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の液体投与組成物で治療されうる更に他の状態には、骨関節症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、滑液嚢炎、腱炎、筋膜痛、手根管症候群、線維筋肉痛（fibromyalgia）症候群、感染性関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群および強皮症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
非経口注射に適した液体投与組成物には、生理的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散系、懸濁液または乳濁液、および無菌注射溶液または分散系に還元される無菌粉末が含まれうる。適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により及び分散系の場合には必要粒径の維持により及び界面活性剤の使用により、維持することが可能である。
【０１２１】
好ましくは経口投与用の液体投与組成物には、製薬上許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。該液体投与組成物は、活性物質、表面安定剤および浸透圧活性結晶成長インヒビターに加えて、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤を含みうる。典型的な乳化剤としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドルフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などが挙げられる。さらに、十分な量の浸透圧活性結晶成長インヒビターを該液体投与組成物中で使用する場合には、該結晶成長インヒビターは希釈剤としても働きうる。
【０１２２】
該液体投与組成物の最終容量は、患者に投与すべき容量が測定可能で有用となるよう必要とされる活性物質の用量に左右される。いくつかの実施形態においては、希釈剤は、適当なポリオール（例えば、グリセロール）のような浸透圧活性結晶成長インヒビターと同じ物質でありうる。
【０１２３】
本発明の組成物の活性物質の有効量は実験的に決定することが可能であり、純粋な形態で、または当該形態が存在する場合には医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグの形態で使用されうる。本発明の液体投与組成物中の活性物質の実際の投与レベルは、個々の組成物および投与方法ならびに治療すべき状態についての所望の治療応答を得るのに有効な活性物質量となるよう様々となりうる。したがって、選択される投与レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与される活性物質の効力、所望の治療期間および他の要因に左右される。
【０１２４】
投与単位組成物は、1日量となるよう使用されうるその分割量を含有しうる。しかし、任意の特定の対象に対する具体的な用量レベルは、達成すべき細胞性または生理的応答のタイプおよび度合；使用する具体的な物質または組成物の活性；使用する特定の物質または組成物；患者の体重、全身健康状態、性別および食事；活性物質の投与の時間、投与経路および排泄速度；治療の持続期間；具体的な活性物質と組合せて又は同時に使用する活性物質；医学分野においてよく知られた同様の要因といった種々の要因に左右されると理解されるであろう。
【０１２５】
いくつかの実施形態においては、摩砕の直後に得られる分散系は、一貫した投与単位を得るには濃縮され過ぎており測定困難であるため、典型的には該分散系を希釈する。投与単位の個々の成分に応じて、更なる矯味剤を使用することも可能である。
【０１２６】
以下の実施例は本発明を例示するために記載されている。しかし、本発明は、これらの実施例に記載されている特定の条件または詳細に限定されるものではないと理解されるべきである。本明細書の全体において、米国特許を含む公に入手可能な文書に対する全ての言及を参照により明示的に本明細書に組み入れることとする。
【実施例】
【０１２７】
実施例1〜3の目的は、抗炎症および鎮痛作用を有し適当な浸透圧活性結晶成長インヒビターの非存在下での保存に際して針様結晶をも形成する化合物である化合物Aの希薄ナノ粒子活性物質分散系を製造することであった。また、これらの実施例においては、浸透圧活性結晶成長インヒビターの存在下および非存在下の安定性に関して、製造した組成物を試験する。
【０１２８】
ナノ粒子化合物A製剤の安定性は、針様結晶が形成したかどうかを確認するための該混合物の目視検査により判定した。
【実施例１】
【０１２９】
32.5％（w/w）の化合物A、6.5％（w/w）のコポビドン（Plasdone（登録商標）S-630; International Specialty Products, Wayne, NJ）および0.464％（w/w）のジオクチル ナトリウム スルホスクシナート（DOSS; Cytec Industries）を含む水性ナノ粒子コロイド分散系（NCD）を、500μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するNetzsch LMZ-10水平媒体ミル（horizontal media mill）（Netzsch Inc., Exton, PA）中、高エネルギー摩砕条件下の3.8時間の摩砕により製造した。
【０１３０】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、化合物A粒子の最終（重量）平均粒径は161nmであり、D50 < 145 nm、D90 < 263 nmおよびD95 < 307 nmであった。
【０１３１】
ついで、以下の表1に示すとおり、該濃縮NCDを、化合物Aが0.5％〜3.0％（w/w）（サンプル1A〜1F）となるまで保存水およびグリセロール（浸透圧活性結晶成長インヒビター）で希釈した。サンプル1Aおよび1Cはグリセロールを含有していなかった。該保存水は、メチルおよびプロピルパラベンのナトリウム塩（それぞれ0.206％および0.022％）および0.1％ クエン酸の水溶液よりなるものであった。
【０１３２】
該組成物を、40℃で3日間の保存後に光学顕微鏡検査により物理的安定性に関して評価した。
【表１】
【０１３３】
この実験の結果は、意外にも、>70重量％のグリセロールを含有する希釈物（サンプル1Eおよび1F）が安定であったこと、すなわち、3日間の保存期間の後に該混合物を顕微鏡下で目視検査した際に化合物Aの針状結晶が全く認められなかったことを示している。
【実施例２】
【０１３４】
実施例1に記載のとおりに表面安定剤としてPlasdone（登録商標）S-630およびDOSSを含有する化合物Aのナノ粒子コロイド分散系（NCD）をグリセロールおよび保存水で希釈し、最終産物の種々の重量比率（％）での安定性に関して検査した。化合物A、グリセロール、Plasdone（登録商標）S-630およびDOSSは、表2に示す最終重量比率（％）を有していた。
【０１３５】
該組成物を、40℃で34日間の保存後に光学顕微鏡検査により物理的安定性に関して評価した。
【表２】
【０１３６】
この実験の結果は、（1）0.5％（w/w）〜3％（w/w）の化合物Aと（2）少なくとも75重量％のグリセロールとを含有する最終希釈物が安定であったこと、すなわち、化合物Aのナノ粒子が針様結晶を形成しなかったことを示している。
【実施例３】
【０１３７】
保存水中の15％の化合物A、3％のPlasdone（登録商標）S-630および0.214％のDOSS（すべて（w/w）％；400gの全バッチサイズ）を含む水性ナノ粒子コロイド分散系（NCD）を、300ccの再循環チャンバーを備え500μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するDYNO（登録商標）-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中、高エネルギー摩砕条件下の170分間の摩砕により製造した。
【０１３８】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、化合物A粒子の最終（重量）平均粒径は108nmであり、D50 < 107 nm、D90 < 170 nmおよびD95 < 198 nmであった。
【０１３９】
該保存水は、メチルおよびプロピルパラベンのナトリウム塩（それぞれ0.206％および0.022％）および0.1％ クエン酸の水溶液よりなるものであった。ついで該濃縮NCDを、以下の表3に示すとおり、化合物Aが3％（w/w）となるまでグリセロールおよび保存水で希釈した。
【０１４０】
該組成物を、40℃で10日間の保存後に光学顕微鏡検査により物理的安定性に関して評価した。
【表３】
【０１４１】
この実験の結果は、グリセロールの量が増加するにつれて、3％（w/w）の化合物Aを含有する希釈物の安定性が明らかとなることを示している。表3に示すとおり、最終混合物中のグリセロールの量が60％〜70％（w/w）に近づくにつれて、結晶の数は少数またはゼロにまで減少し、該最終混合物の安定性が明らかとなる。これらの結果は実施例2の結果と一致している。
【０１４２】
また、該データから示されるとおり、グリセロールは結晶成長を抑制し、本発明の液体投与組成物は、上昇した温度においてさえも、長期間にわたり安定でありうる。
【０１４３】
実施例4および5の目的は、抗炎症および鎮痛作用を有し適当な浸透圧活性結晶成長インヒビターの非存在下での保存に際して結晶成長をも引き起こす化合物である化合物Bのナノ粒子分散系を製造すること、および浸透圧活性結晶成長インヒビターの存在下および非存在下の安定性に関して、製造した組成物を試験することであった。安定性は、化合物Bの、より大きな結晶が形成したかどうかを確認するための静的（static）光散乱法により判定した。実施例5において使用した結晶成長インヒビターはマンニトールであった。
【実施例４】
【０１４４】
5％（w/w）の化合物B、1％（w/w）のKollidon（登録商標）K17 PF (PVP)および0.05％(w/w)のデオキシコール酸ナトリウム（NaDOC; Spectrum Quality Products Inc., New Brunswick, NJ）（第2の表面安定剤）を含有する、化合物Bのナノ粒子コロイド分散系（NCD）を、150ccの再循環チャンバーを備え200μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するDYNO（登録商標）-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中、高エネルギー摩砕条件下で2時間摩砕した。
【０１４５】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、化合物B粒子の最終（重量）平均粒径は87nmであり、D50 < 83 nm、D90 < 122 nmおよびD95 < 145 nmであった。
【０１４６】
化合物B、PVPおよびNaDOCは、表4に示すとおりの最終重量比率を有していた（表4中のすべての測定値はw/wである）。表4に更に示すとおり、サンプル4はマンニトールを含有していなかった。Dmeanは初期平均（重量）粒径であり、保存後のDmeanは、室温で24時間の保存後に測定した化合物B組成物の平均（重量）粒径である。
【表４】
【０１４７】
該データは、浸透圧安定性結晶成長インヒビターの非存在下では、室温で僅か24時間の保存後でさえも、化合物Bの分散系が87nmから856nmへの劇的な粒径の増加を示す（D50 < 770 nm、D90 < 1783 nmおよびD95 < 2084 nm）ことを示している。
【実施例５】
【０１４８】
5％（w/w）の化合物B、1％（w/w）のKollidon（登録商標）K17 PF (PVP)および0.05％(w/w)のデオキシコール酸ナトリウム（NaDOC; Spectrum Quality Products Inc., New Brunswick, NJ）（第2の表面安定剤）を含有する、化合物Bのナノ粒子コロイド分散系（NCD）を、600ccのバッチチャンバーを備え200μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するDYNO（登録商標）-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中、高エネルギー摩砕条件下で5.5時間摩砕した。
【０１４９】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、化合物B粒子の最終（重量）平均粒径は87nmであり、D90 < 130であった。
【０１５０】
マンニトールが種々の重量比率（％）となるよう、分割量のマンニトールを化合物B NCDに加えた。ついで該サンプルを、室温で4日間の保存後の安定性に関して検査した。マンニトールの添加の時点で、化合物Bの粒径は約105nmであった。化合物B、PVP、NaDOCおよびマンニトールは、表5に示すとおりの最終重量比率を有していた（表5中のすべての測定値はw/wである）。
【０１５１】
表5においては、Dmeanは初期平均（重量）粒径であり、保存後のDmeanは、室温で4日間の保存後に測定した化合物B組成物の平均（重量）粒径である。
【表５】
【０１５２】
サンプル5Aは104 nmの初期平均（重量）粒径を有し、D50 < 101 nm、D90 < 139 nmおよびD95 < 150 nmであった。室温で4日間の保存後、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、サンプル5Aは205 nmの平均（重量）粒径を有し、D50 < 114 nm、D90 < 268 nmおよびD95 < 691 nmであった。
【０１５３】
サンプル5Bは105 nmの初期平均（重量）粒径を有し、D50 < 100 nm、D90 < 144 nmおよびD95 < 160 nmであった。室温で4日間の保存後、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、サンプル5Bは158 nmの平均（重量）粒径を有し、D50 < 112 nm、D90 < 227 nmおよびD95 < 322 nmであった。
【０１５４】
実施例4および5の結果は、マンニトールを含有するナノ粒子化合物Bの混合物（サンプル5Aおよび5B）が、マンニトールを含有しないもの（サンプル4）より安定であること、すなわち、マンニトールを含む組成物においては、室温での保存後に、劇的に、より低い粒子成長が観察されたことを示している。さらに、粒径の増加に対して該組成物を安定化するためには、重量において少量のマンニトールが必要とされるに過ぎない。
【実施例６】
【０１５５】
実施例６の目的は、抗炎症および鎮痛作用を有し適当な浸透圧活性結晶成長インヒビターの非存在下での保存に際して結晶成長をも引き起こす化合物であるナノ粒子ケトプロフェンの分散系を製造すること、および結晶成長インヒビターの存在下および非存在下の安定性に関して、製造した組成物を試験することであった。安定性は、ケトプロフェンの、より大きな結晶が形成したかどうかを確認するための静的（static）光散乱法により判定した。この実施例において使用した結晶成長インヒビターはグリセロールであった。
【０１５６】
25％（w/w）のケトプロフェン、5％（w/w）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC; Pharmacoat（登録商標）603, Shin-Etsu）および0.25％(w/w)のジオクチル ナトリウム スルホスクシナート（DOSS）を含有するナノ粒子コロイド分散系を、500μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するNetzsch LMZ-2水平媒体ミル中、高エネルギー摩砕条件下で13.5時間摩砕した。
【０１５７】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、ケトプロフェンの最終（重量）平均粒径は167 nmであり、D50 < 162 nm、D90 < 226 nmおよびD95 < 250 nmであった。
【０１５８】
該ケトプロフェンNCDの一部を希釈し、種々の重量比率のグリセロールと一緒にし、40℃で1週間後の安定性に関して検査した。該ケトプロフェン、HPMC、DOSSおよびグリセロールは、表6に示すとおりの最終重量比率を有していた。表6に更に示すとおり、サンプル6Aはグリセロールを含有していなかった（表6中のすべての測定値はw/wである）。
【０１５９】
表6においては、Dmeanは初期平均（重量）粒径であり、保存後のDmeanは、40℃で1週間の保存後に測定した化合物B組成物の平均（重量）粒径である。
サンプル6Aは201 nmの初期平均（重量）粒径を有し、D50 < 195 nm、D90 < 262 nmおよびD95 < 288 nmであった。40℃で1週間の保存後、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、サンプル6Aは231 nmの平均（重量）粒径を有し、D50 < 224 nm、D90 < 294 nmおよびD95 < 323 nmであった。
【０１６０】
サンプル6Bは186 nmの初期平均粒径を有し、50％ < 181 nm、90％ < 248 nmおよび95％ < 271 nmであった。40℃で1週間の保存後、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、サンプル6Bは188 nmの平均（重量）粒径を有し、D50 < 184 nm、D90 < 247 nmおよびD95 < 267 nmであった。
【表６】
【０１６１】
この実験の結果は、グリセロールを含有するナノ粒子ケトプロフェンの混合物（サンプル6B）が、より安定であること、すなわち、40℃での保存後に、遥かに低い粒子成長が観察されたことを示している。
【０１６２】
実施例7および8の目的は、抗炎症作用を有し適当な結晶成長インヒビターの非存在下での保存に際して結晶成長をも引き起こすグルココルチコイド化合物であるナノ粒子トリアムシノロンアセトニドの分散系を製造すること、および結晶成長インヒビターの存在下および非存在下の安定性に関して、製造した組成物を試験することであった。安定性は、トリアムシノロンアセトニドの、より大きな結晶が形成したかどうかを確認するための静的（static）光散乱法により判定した。実施例8において使用した浸透圧活性結晶成長インヒビターは塩化ナトリウムであった。
【実施例７】
【０１６３】
5％（w/w）のトリアムシノロンアセトニドおよび0.5％（w/w）のチロキサポールを含有する、トリアムシノロンアセトニドのナノ粒子コロイド分散系（NCD）を、150ccのバッチ摩砕チャンバーを備え500μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するDYNO（登録商標）-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中、高エネルギー摩砕条件下で1時間摩砕した。
【０１６４】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）および分散媒としての塩化ベンザルコニウムの0.01％ w/w溶液を使用する測定で、トリアムシノロンアセトニド粒子の最終（重量）平均粒径は182 nmであり、D50 < 173 nm、D90 < 262 nmおよびD95 < 296 nmであった。
【０１６５】
表7に示すとおり、添加する結晶成長インヒビターの非存在下では、室温で24時間の保存後、トリアムシノロンアセトニド分散系の平均粒径は54 nm増加して236 nmとなり、D50 < 225 nm、D90 < 325 nmおよびD95 < 364 nmであった。粒径は、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用して測定した。
【表７】
【実施例８】
【０１６６】
5％（w/w）のトリアムシノロンアセトニド、0.5％（w/w）のチロキサポールおよび0.5％（w/w）の塩化ナトリウム結晶成長インヒビターを含有する、トリアムシノロンアセトニドのナノ粒子コロイド分散系（NCD）を、150ccのバッチ摩砕チャンバーを備え500μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するDYNO（登録商標）-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中、高エネルギー摩砕条件下で2時間摩砕した。
【０１６７】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）および分散媒としての塩化ナトリウムの0.5％ w/w溶液を使用する測定で、トリアムシノロンアセトニド粒子の最終（重量）平均粒径は149 nmであり、D90 < 212 nmであった。
【０１６８】
表8に示すとおり、0.5％ w/w 塩化ナトリウム結晶成長インヒビターの存在下では、室温で24時間の保存後、トリアムシノロンアセトニド分散系の平均粒径は僅か16 nmだけ増加して165 nm（D90 < 243 nm）となったに過ぎなかった。
【表８】
【０１６９】
実施例7および8の結果は、塩化ナトリウムを含有するナノ粒子トリアムシノロンアセトニドの分散系（サンプル8）が、塩化ナトリウムを含有しない分散系より劇的に安定であったこと、すなわち、室温で24時間の保存後に遥かに低い粒子成長が観察されたことを示している。
【０１７０】
本発明の方法および組成物においては、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の修飾および変更が施されうることが当業者に明らかであろう。したがって、添付する特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にそのような修飾および変更が含まれる限り、本発明はそのような修飾および変更を包含すると意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定なナノ粒子（nanoparticulate）活性物質の液体投与組成物に関する。本発明の液体投与組成物は、少なくとも1つの浸透圧活性（osmotically active）結晶成長インヒビターを含み、好ましくは、該組成物中に存在するナノ粒子活性物質を可溶化しない結晶成長インヒビターを含む。
【背景技術】
【０００２】
I．ナノ粒子組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（「‘684特許」）に最初に記載されたナノ粒子活性物質組成物は、非架橋表面安定剤が表面に吸着または会合した難溶性の治療用または診断用物質よりなる粒子である。‘684特許は、浸透圧活性結晶成長インヒビターを含むナノ粒子活性物質の液体投与組成物を教示していない。
【０００３】
剤形および例えば活性物質の溶解速度のような種々の特性を含む多数の要因が活性物質のバイオアベイラビリティに影響を及ぼしうる。低いバイオアベイラビリティは、医薬組成物、特に、難水溶性の活性物質を含有する医薬組成物の開発において生じる重要な問題である。活性物質の粒径を減少させることにより、該組成物の表面積が増加し、それにより一般にはバイオアベイラビリティの増加がもたらされる。
【０００４】
ナノ粒子活性物質組成物の製造方法は、例えば、米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、共に“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; 米国特許第5,718,388号“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”ならびに米国特許第5,510,118号“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”に記載されている。
【０００５】
ナノ粒子活性物質組成物は例えば以下のものにも記載されている：米国特許第5,298,262号“Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”、第5,302,401号“Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization”、第5,318,767号“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”、第5,326,552号“Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”、第5,328,404号“Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates”、第5,336,507号“Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”、第5,340,564号、“Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability”、第5,346,702号“Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization”、第5,349,957号“Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles”、第5,352,459号“Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”、第5,399,363号および第5,494,683号、共に“Surface Modified Anticancer Nanoparticles”、第5,401,492号“Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”、第5,429,824号“Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer”、第5,447,710号“Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”、第5,451,393号“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”、第5,466,440号“Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”、第5,470,583号“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”、第5,472,683号“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”、第5,500,204号“Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”、第5,518,738号“Nanoparticulate NSAID Formulations”、第5,521,218号“Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents”、第5,525,328号“Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”、第5,543,133号“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”、第5,552,160号“Surface Modified NSAID Nanoparticles”、第5,560,931号“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”、第5,565,188号“Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles”、第5,569,448号“Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions”、第5,571,536号“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”、第5,573,749号“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”、第5,573,750号“Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents”、第5,573,783号“Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats”、第5,580,579号“Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers”、第5,585,108号“Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”、第5,587,143号“Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions”、第5,591,456号“Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer”、第5,593,657号“Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”、第5,622,938号“Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”、第5,628,981号“Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents”、第5,643,552号“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”、第5,718,388号“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”、第5,718,919号“Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen”、第5,747,001号“Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions”、第5,834,025号“Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions”、第6,045,829号“Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”、第6,068,858号“Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”、第6,153,225号“Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen”、第6,165,506号“New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen”、第6,221,400号“Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors”、第6,264,922号“Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”、第6,267,989号“Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions”、第6,270,806号“Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions”、第6,316,029号“Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form”、第6,375,986号“Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”、第6,428,814号“Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”、第6,431,478号“Small Scale Mill”、第6,432,381号“Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract”、ならびに第6,592,903号“Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”（それらの全てを参照により明示的に本明細書に組み入れることとする）。また、2002年1月31日付け公開の米国特許出願第20020012675 A1号“Controlled Release Nanoparticulate Compositions”もナノ粒子組成物を記載しており、これも参照により明示的に本明細書に組み入れることとする。これらの参考文献はいずれも、浸透圧活性結晶成長インヒビターを含むナノ粒子活性物質の液体投与組成物を記載していない。
【０００６】
アモルファス小粒子組成物が、例えば米国特許第4,783,484号“Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent”、第4,826,689号“Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds”、第4,997,454号“Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds”、第5,741,522号“Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods”および第5,776,496号“Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”に記載されている。
【０００７】
II．液体投与組成物に関する背景
液体投与組成物は種々の療法および投与経路に有用である。固体剤形とは異なり、液体投与組成物中に存在する活性物質粒子は、固体剤形の場合より長い時間にわたり、十分に分散した分離した粒子として懸濁媒体中に維持される必要がある。ナノ粒子活性物質のそのような液体投与組成物は物理的に安定でなければならない。すなわち、該活性物質粒子は互いに凝集するものであってはならず、また、基本粒径が増加するものであってはならない。
【０００８】
液体投与組成物、特に希薄液体投与組成物中に存在するナノ粒子活性物質粒子は不安定でありうる。すなわち、それは結晶成長を引き起こす傾向にある。成分活性物質粒子の可溶化およびそれに続く再結晶が結晶を生成させると考えられる。この過程はナノ粒子活性物質組成物中で或る時間にわたって大きな結晶の形成を引き起こす。また、ナノ粒子活性物質組成物は或る時間にわたって活性物質粒子の凝集を示す。そのような結晶成長および粒子凝集は、しばしば、通常の条件下では微々たるものであるが、ある状況下では、相当な結晶成長および粒子凝集が生じうる。
【０００９】
ナノ粒子活性物質組成物中の結晶成長および粒子凝集は幾つかの理由により非常に不都合である。そのような結晶成長は、光学顕微鏡検査により観察することが可能であり、光散乱測定により検出されうる。ナノ粒子活性物質組成物中の大きな結晶は、製剤が注射剤である場合には特に、該活性物質の毒性作用の増強を引き起こしうる。注射剤はせいぜい約250nmの有効平均粒径を有することが好ましいため、これは活性物質粒子の凝集に関しても当てはまる。
【００１０】
また、小さな粒子は、大きな凝集物または大きな結晶粒子より速く溶解するため、経口製剤の場合には、大きな結晶の存在および粒子凝集、およびその結果生じる種々の粒径は、様々なバイオアベイラビリティプロフィールを与えうる。溶解速度に左右されるバイオアベイラビリティを有する活性物質の場合には、より速い溶解速度は、より大きなバイオアベイラビリティに関連づけられ、より遅い溶解速度は、より低いバイオアベイラビリティに関連づけられる。そのような場合、バイオアベイラビリティは、投与された活性物質の表面積に関連づけられ、したがってバイオアベイラビリティは、分散している活性物質の粒径の減少と共に増加する。多種多様な粒径を有する組成物の場合には、バイオアベイラビリティは非常に多様で一貫性のないものとなり、投与量の決定が難しくなる。
【００１１】
さらに、そのような結晶成長および粒子凝集は制御不可能かつ予測不可能であるため、ナノ粒子活性物質組成物の性質は一貫したものではない。最後に、結晶成長が生じるということだけからでも、そのナノ粒子活性物質組成物が、「安定」な医薬製剤ではないことが示される。なぜなら、そのような結晶成長は、ナノ粒子活性物質粒子が連続的に可溶性であり再結晶性であることを示すからである。これが今度は該活性物質の分解を引き起こし、多数の望ましくない副産物を与えうる。
【００１２】
ナノ粒子活性物質製剤は一般には、米国特許第5,145,684号に記載されているとおり、活性物質粒子の凝集を防ぐために表面安定剤の存在を必要とする。しかし、あるナノ粒子活性物質製剤は、例えば、該製剤を、表面安定剤の曇点を超える温度に加熱した場合、あるいは該製剤を凍結乾燥させた後では、表面安定剤が存在する場合であっても、活性物質粒子の凝集を受けやすい。
【００１３】
乾熱滅菌後の活性物質粒子の凝集を防ぐための幾つかの方法が先行技術において示唆されている。それらには、ナノ粒子活性物質組成物への曇点調節剤の添加、および表面安定剤の精製が含まれる。例えば、米国特許第5,298,262号は、ナノ粒子活性物質組成物における陰イオン性または陽イオン性雲点調節剤の使用を記載しており、米国特許第5,346,702号は、非イオン性表面安定剤および非イオン性曇点調節剤を含有するナノ粒子活性物質組成物を記載している。曇点調節剤は、活性物質粒子凝集の生成を抑制しつつナノ粒子活性物質組成物の乾熱滅菌を可能にする。米国特許第5,470,583号は、曇点調節剤としての荷電リン脂質と非イオン性表面安定剤とを含有するナノ粒子活性物質組成物を記載している。
【００１４】
これらの種々の先行技術方法のすべては1つの共通の特徴を有する。すなわち、それらは、ナノ粒子活性物質組成物の凝集を抑制または予防するためにナノ粒子活性物質製剤に添加される追加的な物質を必要とする。そのような物質は、特に注射剤の場合には、悪影響を誘発しうるため、その添加は有害となりうる。さらに、曇点調節剤は、特に静脈内経路による投与の場合には、非常に毒性であることが多い。したがって、これは医薬組成物におけるそのような物質の有用性を最小にしてしまう。
【００１５】
また、米国特許第5,302,401号は、表面安定剤としてのポリビニルピロリドン（PVP）と凍結保護物質（ナノ粒子活性物質の凍結乾燥を可能にする）としてのスクロースとを含有するナノ粒子活性物質組成物を記載している。該組成物は、凍結乾燥後、最小限度に抑制された粒子凝集を示す。
【００１６】
本発明前に公知であった、滅菌中のナノ粒子活性物質組成物の凝集を抑制するためのもう1つの方法は、精製された表面安定剤の使用であった。米国特許第5,352,459号は、精製された表面安定剤（15％未満の不純度を有する）と曇点調節剤とを含有するナノ粒子活性物質組成物を記載している。しかし、表面安定剤の精製は経費と時間を要しうるため、安定なナノ粒子活性物質組成物を製造するためにそのような安定剤を要する組成物の製造コストを有意に上昇させうる。
【００１７】
米国特許第6,267,989号は、最適な有効平均粒径を有するナノ粒子活性物質組成物が長期保存期間の後または高温への暴露の後でさえも最小限度の活性物質粒子凝集および結晶成長を示すという驚くべき知見に関するものである。しかし、そのような特定の粒径を得ることは時には困難であり高い経費を要しうる。
【００１８】
活性物質粒子凝集とは別に、いくつかの液体投与組成物のナノ粒子活性物質粒子は、特に長期にわたる又は高温での保存の際に、基本粒径の増加（例えば、結晶成長）を引き起こす傾向にある。ナノ粒子活性物質組成物のための或る複合的結晶成長インヒビターが米国特許第5,665,331号、第5,565,188号、第5,834,025号、第5,747,001号、第5,718,919号および第6,264,922号に記載されている。これらの特許に教示されているインヒビターは、分子量基準で、該薬剤と構造的に同一である化合物の少なくとも75％を有する化合物である。前記の複合的結晶成長インヒビターの使用は望ましくない。なぜなら、ナノ粒子活性物質製剤へと製造されることになる各活性物質が新たに合成されるためには、それは、化学的に特有の結晶成長調節剤を必要とするからである。多くの場合、化学合成は困難であるか高い経費を要し、また、該化合物が医薬剤形内に安全に取込まれる前に、それぞれの新たな結晶成長調節剤の毒性作用および薬理学的作用を評価する必要がある。
【００１９】
活性物質が結晶成長に対して安定化されており新たな化学物質の合成および取込みを必要としないナノ粒子活性物質の液体投与組成物を提供することが望ましいであろう。公知医薬成分を結晶成長インヒビターとして使用するそのような新規液体投与組成物は医薬および診断剤において特に簡便である。本発明はこの要求を満足させるものである。
【発明の概要】
【００２０】
発明の概要
本発明は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つの活性物質の粒子、少なくとも1つの表面安定剤および少なくとも1つ浸透圧活性結晶成長インヒビターを含んでなる安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物に関する。特に、本発明は、浸透圧活性である一般に使用されている無毒性医薬成分、例えばグリセロール、マンニトールおよび塩化ナトリウムがナノ粒子活性物質の液体投与組成物において結晶成長インヒビターとして機能しうるという驚くべき知見に関する。
【００２１】
本発明はまた、約2000nm未満の有効平均粒径を有するナノ粒子活性物質組成物が得られるのに十分な時間にわたり及び条件下、少なくとも1つの活性物質の粒子を少なくとも1つの表面安定剤と接触させることを含んでなる、安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物の製造方法を含む。活性物質の粒径が減少する前、途中または後のいずれかに、少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターを該活性物質組成物に加える。
【００２２】
本発明はまた、本発明の液体投与組成物の有効量を対象に投与することを含んでなる、少なくとも1つの安定なナノ粒子活性物質の液体投与形態（液体剤形）で対象を治療する方法を含む。液体投与組成物は、高齢者、乳児および小児のような患者集団の治療に特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、（1）約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つのナノ粒子活性物質、（2）該活性物質の表面に吸着または会合した少なくとも1つの表面安定剤、および（3）少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターを液体投与形態中に含んでなる安定な液体投与組成物に関する。該結晶成長インヒビターは該組成物の液体媒体中に部分的、実質的または完全に溶解している。
【００２４】
本発明の液体投与組成物の利益には、（1）特に注射用液体投与組成物の場合の、結晶成長の軽減による、活性物質の毒性の減少、（2）粒子凝集の減少、（3）液体投与組成物における、より一貫した活性物質粒子サイズによる、投与量の決定を助ける、より一貫したバイオアベイラビリティプロフィール、（4）該液体投与組成物の、より一貫した性質、（5）活性物質粒子のサイズの安定性による、該液体投与組成物の安定性の増強、（6）活性物質の化学安定性の増強、（7）液体投与組成物が、潜在的に毒性である曇点調節剤の添加を必要としないこと、（8）該液体投与組成物が、1以上の表面安定剤の精製を必要としないこと、（9）該液体投与組成物が、狭く限定された粒径（例えば、米国特許第6,267,989号により要求されているもの）の活性物質の存在を必要としないこと、および（10）該液体投与組成物が、化学的に特有の結晶成長調節剤の合成を必要としないことが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
また、同一投与量で存在する同一活性物質の微粒子または可溶化形態の液体投与組成物と比較して、本発明のナノ粒子活性物質の液体投与組成物は以下の利益の1以上をもたらしうる：（1）粘度の減少、（2）摂取および消化がより容易であり、より軽い製剤であるという認識による、患者のコンプライアンスの向上、（3）低い粘度による、容易かつ正確な調剤、（4）有機溶媒または極端なpHの回避、（5）いくつかの活性物質に関する、血中および腫瘍内の、活性物質量の維持の延長、（6）活性物質の、より迅速な吸収、（7）非経口投与に適した液体投与組成物、（8）液体投与組成物が滅菌濾過されうること、（9）バイオアベイラビリティの増強、（10）投与容量の減少、（11）同一薬理学的効果を得るのに要する活性物質用量の減少、（12）用量負荷の増加、（13）薬物動態学的プロフィールの改善、（14）食物摂取状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合とのナノ粒子活性物質組成物の実質的に類似した及び／又は生物学的に同等な薬物動態学的プロフィール、ならびに（15）ナノ粒子活性物質の生物付着性（bioadhesive）液体投与組成物。
【００２６】
本発明は本明細書において、以下の及び本出願の全体にわたって記載されている幾つかの定義を用いて説明されている。
【００２７】
「約」は当業者により理解されるものであり、この用語が用いられる状況によって或る程度は異なったものとなろう。この用語が用いられる状況に与えられたこの用語の用法が当業者に明らかでない場合には、「約」は個々の用語のプラス・マイナス10％までを意味するであろう。
【００２８】
「通常」または「非ナノ粒子活性物質」は、可溶化された又は約2ミクロンを超える有効平均粒径を有する活性物質を意味するものとする。
【００２９】
結晶成長インヒビターに関して本明細書中で用いる「浸透圧活性」は、結晶成長インヒビターが本発明の液体媒体に可溶性であり可溶化分子またはイオンとして存在することを意味するものとする。
【００３０】
本明細書中で用いる「粒径」なる語は、ある体積を有する粒子の相当（equivalent）球直径を意味する。より詳しくは、理論的に球状の薬物粒子の体積は体積(V)=(4/3)πr3により定義されうる。したがって、理論直径は直径(D)=2・(3V/4π)1/3により定義されうる。同様に、粒子の表面積は、理論的に球状の粒子の直径から、式：表面積(SA)=4π(0.5D)2により決定されうる。「粒径」は、粒子分布の場合に用いられている場合には、体積または重量の統計量に基づいて計算される分布の平均直径を意味する。本明細書中で用いる体積粒径測定値および重量粒径測定値は互換性がある。
【００３１】
本明細書中で用いる「難水溶性の活性物質」は、室温（ambient temperature）で約30mg/ml未満、好ましくは約20mg/ml未満、好ましくは約10mg/ml未満または好ましくは約1mg/ml未満の水溶性を有する活性物質を意味する。そのような活性物質は、循環内に吸収される前に胃腸管から消失する傾向にある。さらに、難水溶性の活性物質は、高い水溶性の薬物物質に主として用いられる静脈内投与技術においては安全でない傾向にある。
【００３２】
安定な活性物質粒子に関して本明細書中で用いる「安定」は以下のパラメーターの1以上を含むが、それらに限定されるものではない：（1）粒子間引力による活性物質粒子の凝集またはアグロメレーションが容易には認められず、また、活性物質の粒径が時間経過と共に有意には増加しないこと；（2）活性物質粒子の物理的構造が時間経過と共に変化（例えば、アモルファス相から結晶相へ変換）しないこと；（3）活性物質粒子が化学的に安定であること；および／または（4）本発明のナノ粒子の製剤中の活性物質の融点またはそれを超える温度の加熱工程に該活性物質が付されていない場合。
【００３３】
活性物質の投与に関して本明細書中で用いる「治療的有効量」は、そのような治療を要する有意な数の対象において該活性物質の投与に対する特定の薬理学的応答を与える投与量を意味するものとする。個々の場合に個々の対象に投与する「治療的有効量」は、そのような投与量が当業者により「治療的有効量」とみなされる場合であっても、本明細書に記載の疾患の治療に必ずしも有効というわけではない点は重要である。さらに、活性物質の投与量は、特定の場合には、経口投与量として又は血中で測定される活性物質レベルとして測定されると理解されるべきである。
【００３４】
II．本発明の液体投与組成物の好ましい特徴
A．毒性の減少
本発明の液体投与組成物は、同一ナノ粒子活性物質の従来の液体投与組成物および同一投与量で存在する同一活性物質の微粒子または可溶化形態の従来の液体投与組成物と比較して毒性レベルの減少をもたらしうる。これは、液体投与組成物中に存在するナノ粒子活性物質が時間経過と共に結晶成長および粒子凝集を受けやすいことによるものである。ナノ粒子活性物質組成物中の大きな結晶および粒子凝集は、製剤が注射剤である場合には特に、活性成分の毒性作用の増強を引き起こしうる。
【００３５】
B．より一貫した及び改善されたバイオアベイラビリティ
本発明の液体投与組成物は、より一貫したバイオアベイラビリティプロフィールをもたらすことが可能であり、それにより投与量の決定が容易となりうる。より詳しくは、小さな粒子は、大きな凝集物または大きな結晶粒子より速く溶解するため、大きな結晶を含む多種多様な粒径の活性物質を含有する液体投与組成物は、投与によって異なるバイオアベイラビリティプロフィールを与えうる。溶解速度に左右されるバイオアベイラビリティを有する活性物質、例えば難水溶性の活性物質の場合には、より速い溶解速度は、より大きなバイオアベイラビリティに関連づけられ、より遅い溶解速度は、より低いバイオアベイラビリティに関連づけられる。そのような場合、バイオアベイラビリティは、投与された活性物質の表面積に関連づけられ、したがってバイオアベイラビリティは、分散している物質の粒径の減少と共に増加する。多種多様な粒径を有する組成物の場合には、バイオアベイラビリティは非常に多様で一貫性のないものとなり、投与量の決定が難しくなる。これは、好ましい投与範囲が狭い活性物質（例えば、免疫抑制剤、化学療法剤など）では特に問題となりうる。
【００３６】
本発明のナノ粒子活性物質の液体投与組成物は、好ましくは、従来の通常の活性物質製剤と比較して、同一活性物質の同一用量でバイオアベイラビリティの増強を示し、より小さな用量しか必要とせず、より長い血漿半減期を示す。
【００３７】
本発明のもう1つの態様においては、本発明のナノ粒子活性物質の液体投与組成物は、増強されたバイオアベイラビリティを有しうる。その結果、同一活性物質の通常の非ナノ粒子液体投与形態と比較して、活性物質の投与量を減少させることが可能であり、そのような活性物質に伴う毒性を減少させることが可能である。
【００３８】
C．投与容量の減少および用量負荷の増加
ナノ粒子活性物質の液体投与組成物の、より大きなバイオアベイラビリティは、より小さな固体投与体積をもたらしうる。これは、高齢者、小児および乳児のような患者集団に特に重要である。
【００３９】
本発明の液体投与組成物は任意の容量の投与用に製剤化されうるが、好ましくは、同一活性物質の既存の通常の液体投与組成物（すなわち、非ナノ粒子または可溶化活性物質製剤）と同等またはそれより小さな容量に製剤化される。例えば、本発明は、同一活性物質の既存の通常の液体投与形態の少なくとも半分の容量に製剤化された液体投与組成物を含む。それより小さな投与容量でさえも可能である。
【００４０】
本発明の液体投与組成物の最高用量負荷は、同一活性物質の通常の製剤により得られる最高用量負荷より有意に高い。同一活性物質の通常の液体投与組成物で使用する2倍以上の用量負荷が有用だと予想される。
【００４１】
D．液体投与組成物の安定性の増強
ナノ粒子活性物質の従来の液体投与組成物における結晶成長および粒子凝集は制御不可能で予測不可能でありうるため、該ナノ粒子活性物質組成物の性質は一貫したものではない。結晶成長が生じるということだけからでも、そのナノ粒子活性物質組成物が、「安定」な医薬製剤ではないことが示される。なぜなら、そのような結晶成長は、ナノ粒子活性物質粒子が連続的に可溶性であり再結晶性であることを示すからである。
【００４２】
さらに、活性物質のそのような可溶化および再結晶は該活性物質の化学分解を引き起こしうる。活性物質の化学分解は、ほとんど常に、該活性物質の所望の活性における有意な減少を招くため、これは非常に不都合である。また、そのような分解の副産物は毒性となりうる。
【００４３】
E．本発明の液体投与組成物の粘度の減少
本発明の液体投与組成物は、同一投与量で存在する同一活性物質の従来の液体投与組成物と比較して粘度の減少をも示しうる。本発明においては、液体投与組成物は、低い粘度を有することが可能であり、好ましくは、該粘度はニュートン挙動を示す。典型的には、該ナノ粒子活性物質は、ブラウン運動が該粒子の懸濁を維持すると考えられるサイズ範囲内で製造され、増粘剤および凝結またはケーキングを防ぐための添加物の使用が省かれる。したがって、特に好ましい実施形態は、該液体投与組成物を安定にするために増粘剤も凝集剤も必要としないものである。
【００４４】
本発明のもう1つの重要な態様は、該液体投与組成物が「水様性」および「絹様性」でありうることである。そのようなものとして、本発明の好ましい実施形態は、同一活性物質の通常の非ナノ粒子液体投与組成物より実質的にザラザラした（gritty）液体投与組成物を含む。本明細書中で用いる「ザラザラした（gritty）」は、肉眼で認められうる又は「ザラザラした（gritty）」ものとして感じられうる粒状物質の特性を意味する。本発明の液体投与組成物は水と同様に容易に容器から注ぎ出したり抜き出すことが可能であるが、同一用量負荷で存在する同一活性物質の通常の（すなわち、非ナノ粒子または可溶化活性物質）液体投与組成物は顕著にそれより緩やかに流動する（“sluggish”）。
【００４５】
風味が良好で、テクスチャーが絹様であり、高い用量負荷レベルで低い粘度を有する経口投与用液体投与組成物を得ることが望ましい。そのような水様製剤は患者のコンプライアンスの向上をもたらしうる。なぜなら、該製剤は、大きな固体投与形態（「ウマ用丸剤（horse pill）」）または高粘度の液体投与形態より摂取しやすいからである。これらの特性は、小児の患者、末期病態の患者、ならびに胃腸管機能不全に又は悪心および嘔吐が症状である他の病態に罹患した患者を考慮した場合に特に重要である。例えば、癌またはエイズ関連合併症に罹患した患者は一般には代謝亢進を示し、種々の病期において胃腸管機能不全を示す。また、これらの病態の治療に使用する薬物は悪心および嘔吐を引き起こすことが多い。粘性の又はザラザラした製剤、および比較的大きな投与容量を要する製剤は悪心を悪化させ嘔吐を促進しうるため、そのような製剤は、これらの疾患に関連した衰弱を示す患者集団に十分に許容されるものではない。
【００４６】
また、高粘度で濃厚な溶液を正確に調合するのは困難である。粘性溶液は、該製品が冷凍されている場合には特に、注ぐのが困難である。
【００４７】
非経口投与には、低い粘度および小さな活性物質粒径を有する液体投与組成物が望ましい。粘性溶液は、シリンジをゆっくり押すことを要し、管に付着しうるため、そのような溶液は非経口投与においては問題となりうる。さらに、約2000nmより大きな粒径を有する静脈内用製剤を投与することは安全ではない。さらに、難水溶性の活性物質の通常の製剤は、高い水溶性の物質に主として用いられる静脈内投与技術には安全ではない。
【００４８】
粘度は濃度および温度によって変化する。典型的には、濃度が高くなるほど粘度も高くなり、温度が高くなるほど粘度は低くなる。本明細書中で定義される粘度は、約20℃で測定された値を意味する（20℃の水の粘度は1 mPa・sである）。本発明は、異なる温度で測定された同等の粘度を包含する。
【００４９】
典型的には、0.1（1/s）（すなわち、1/秒）のせん断速度での本発明の液体投与組成物の粘度は、約2000 mPa・s〜約1 mPa・s、約1900 mPa・s〜約1 mPa・s、約1800 mPa・s〜約1 mPa・s、約1700 mPa・s〜約1 mPa・s、約1600 mPa・s〜約1 mPa・s、約1500 mPa・s〜約1 mPa・s、約1400 mPa・s〜約1 mPa・s、約1300 mPa・s〜約1 mPa・s、約1200 mPa・s〜約1 mPa・s、約1100 mPa・s〜約1 mPa・s、約1000 mPa・s〜約1 mPa・s、約900 mPa・s〜約1 mPa・s、約800 mPa・s〜約1 mPa・s、約700 mPa・s〜約1 mPa・s、約600 mPa・s〜約1 mPa・s、約500 mPa・s〜約1 mPa・s、約 400 mPa・s〜約1 mPa・s、約300 mPa・s〜約1 mPa・s、約200 mPa・s〜約1 mPa・s、約175 mPa・s〜約1 mPa・s、約150 mPa・s〜約1 mPa・s、約125 mPa・s〜約1 mPa・s、約100 mPa・s〜約1 mPa・s、約75 mPa・s〜約1 mPa・s、約50 mPa・s〜約1 mPa・s、約25 mPa・s〜約1 mPa・s、約15 mPa・s〜約1 mPa・s、約10 mPa・s〜約1 mPa・s、または約5 mPa・s〜約1 mPa・sでありうる。
【００５０】
本発明の液体投与組成物の粘度は、好ましくは、活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の標準的または通常の液体投与形態の粘度より小さい。好ましくは、本発明の液体投与組成物の粘度は、1ml当たりの活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の通常の液体投与組成物の粘度の約1/200未満、約1/100未満、約1/50未満、約1/25未満または約1/10未満である。
【００５１】
本発明の他の実施形態においては、好ましくは、本発明の液体投与組成物の粘度は、1ml当たりの活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の標準的な通常の液体投与形態の粘度の約5％未満、約10％未満、約15％未満、約20％未満、約25％未満、約30％未満、約35％未満、約40％未満、約45％未満、約50％未満、約55％未満、約60％未満、約65％未満、約70％未満、約75％未満、約80％未満、約85％未満または約90％未満である。
【００５２】
本発明はまた、増粘剤を必要としないナノ粒子活性物質の低粘度の液体投与組成物を提供する。
【００５３】
F．本発明の液体投与組成物の滅菌濾過
ナノ粒子活性物質の低粘度液体投与組成物は滅菌濾過することが可能であり、多数の活性物質を損なったり分解し結晶成長および粒子凝集を引き起こしうる加熱滅菌を行う必要がない。要求される粒径が小さいため、滅菌濾過は困難なこともある。実質的に全ての細菌を除去するには0.2ミクロンのフィルターで十分であるため、メンブランフィルターの孔径が約0.2ミクロン（200nm）以下である場合には、濾過が、均一溶液を滅菌するための有効な方法である。ミクロンサイズの活性物質の通常の懸濁液を滅菌するためには、滅菌濾過は通常は用いない。なぜなら、活性物質粒子が大き過ぎて膜孔を通過できないからである。
【００５４】
無菌液体投与形態は、免疫無防備状態の患者、乳児または小児の患者および高齢者の治療において特に有用である。なぜなら、これらの患者群は、非無菌液体投与形態により引き起こされる感染を最も受けやすいからである。
【００５５】
G．薬物動態学的プロフィールの改善
本発明はまた、好ましくは、哺乳類対象に投与された場合に望ましい薬物動態学的プロフィールを有するナノ粒子活性物質の液体投与組成物を提供する。該液体投与組成物の望ましい薬物動態学的プロフィールには、好ましくは以下のことが含まれるが、それらに限定されるものではない：（1）投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の活性物質のTmaxが、好ましくは、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のTmaxより小さいこと；（2）投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の活性物質のCmaxが、好ましくは、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のCmaxより大きいこと；および／または（3）投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の活性物質のAUCが、好ましくは、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のAUCより大きいこと。
【００５６】
本明細書中で用いる望ましい薬物動態学的プロフィールは、活性物質の初回投与後に測定した薬物動態学的プロフィールである。該組成物は、本明細書に記載の及び当業者に公知の任意の方法で製剤化することが可能である。
【００５７】
本発明の好ましい液体投与組成物は、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤との比較薬物動態学的試験において、同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下または約10％以下のTmaxを示す。
【００５８】
本発明の好ましい液体投与組成物は、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤との比較薬物動態学的試験において、同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるCmaxより少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％または少なくとも約100％大きいCmaxを示す。
【００５９】
本発明の好ましい液体投与組成物は、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤との比較薬物動態学的試験において、同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるAUCより少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％または少なくとも約100％大きいAUCを示す。
【００６０】
所望の薬物動態学的プロフィールを与える任意の液体投与組成物が本発明の投与に適している。そのようなプロフィールを与える典型的なタイプの製剤としては、液体分散系、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤などが挙げられる。
【００６１】
H．本発明の活性物質組成物の薬物動態学的プロフィールは、該組成物を摂取する対象の食物摂取状態または絶食状態による影響を受けない
本発明に含まれる、ナノ粒子活性物質組成物の液体投与形態においては、活性物質の薬物動態学的プロフィールが、好ましくは、ヒトへの投与の場合に該組成物を摂取する対象の食物摂取状態または絶食状態による影響を実質的に受けない。これは、食物摂取状態と絶食状態との比較においてナノ粒子活性物質組成物を投与した場合に、吸収される活性物質の質または活性物質の吸収速度における実質的な差が存在しないことを意味する。
【００６２】
また、本発明に含まれる活性物質組成物においては、絶食状態の患者（対象）への該組成物の投与は、食物摂取状態の患者への該組成物の投与と生物学的に同等である。「生物学的同等性」は、好ましくは、U.S. Food and Drug Administrationの規制指針に基づく場合には、CmaxおよびAUCの両方に関して0.80〜1.25の90％信頼区間（CI）、あるいはEuropean EMEAの規制指針に基づく場合には、AUCに関しては0.80〜1.25の90％ CI、およびCmaxに関しては0.70〜1.43の90％ CIにより定められる（USFDAおよびEMEAの規制指針に基づく場合、Tmaxは生物学的同等性の判定には無関係である）。
【００６３】
食物の影響を実質的に排除する投与形態の利益には、患者における便宜性の向上が含まれ、これにより患者のコンプライアンスの向上がもたらされる。なぜなら、患者は、該組成物を食物と共に又は食物無しで摂取することを遵守する必要がないからである。患者のコンプライアンスが乏しい場合には、該薬物が処方された病態の悪化が観察されうるため、このことは重要である。
【００６４】
食物摂取状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合との本発明の活性物質組成物の吸収における差は、好ましくは、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満または約3％未満である。
【００６５】
I．ナノ粒子活性物質の生体付着性液体投与組成物
本発明のナノ粒子活性物質の生体付着性（bioadhesive）液体投与組成物は、後記で更に詳しく説明される少なくとも1つの陽イオン性表面安定剤を含む。ナノ粒子活性物質の生体付着性製剤は、粘膜のような生物学的表面への並外れた生体付着性を示す。生体付着性なる語は、2つ生物学的表面間または生物学的表面と合成表面との間の任意の誘引相互作用を意味する。生体付着性ナノ粒子活性物質の場合には、生体付着なる語は、ナノ粒子活性物質と生物学的基体（すなわち、胃腸ムチン、肺組織、鼻粘膜など）との付着を表すために用いられる。例えば、参照により明示的に本明細書に組み入れる米国特許第6,428,814号“Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”を参照されたい。
【００６６】
基本的には、2つのメカニズム、すなわち、機械的または物理的相互作用および化学的相互作用がこの生体付着現象を引き起こしうる。これらのうちの前者の機械的または物理的メカニズムは、生体付着性表面の良好な湿り、生体付着性重合体の膨潤、組織表面の亀裂内への生体付着物の浸透または生体付着性組成物鎖と粘膜もしくは他のそのような関連組織の鎖との相互浸透から生じる、生体付着物と受容組織との間の物理的な噛み合い又は相互浸透を含む。後者の考えられうる生体付着メカニズムは、イオン引力、双極子力、ファンデルワールス相互作用および水素結合のような力を含む。本発明のナノ粒子活性物質の液体投与組成物の生体付着性を主としてもたらすのはこの形態の生体付着である。しかし、物理的および機械的相互作用も、そのような液体投与組成物の生体付着において副次的な役割を果たしうる。
【００６７】
本発明のナノ粒子活性物質の生体付着液体投与組成物は、生物表面への該組成物の適用が望ましい任意の場合に有用である。該生体付着性液体投与組成物は、ヒトの肉眼では認識できない連続的かつ均一なフィルムに標的表面をコートする。
【００６８】
ナノ粒子活性物質の生体付着性液体投与組成物は該投与形態の通過を遅延させ、いくつかの活性物質粒子は、十中八九、粘膜細胞以外の組織に付着し、したがって該活性物質の暴露の延長をもたらし、それにより投与物質の吸収およびバイオアベイラビリティを増強するであろう。
【００６９】
II．組成物
本発明の液体投与組成物は、少なくとも1つのナノ粒子活性物質、該活性物質の表面に吸着または会合した少なくとも1つの表面安定剤、および少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターを含む。
【００７０】
該液体投与組成物は更に、1以上の無毒性の生理的に許容される担体、補助剤またはビヒクル（担体と総称される）を含みうる。該液体投与組成物は、経口、直腸内、眼内、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、肺、鼻腔内、膣内、結腸内、局部（例えば、滴形態）、口内、くも膜下槽内（intracisternal）、腹腔内、経皮投与などを含む（これらに限定されるものではない）種々の投与経路用に製剤化されうる。また、該液体投与組成物は任意の適当な投与形態、例えば液体分散系、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、放出制御製剤、易溶融性（fast melt）製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延（delayed）放出製剤、長期（extended）放出製剤、拍動（pulsatile）放出製剤、ならびに混合即時放出および放出制御製剤に製剤化されうる。
【００７１】
A．活性物質粒子
本発明において、1つの重要な態様は、ある表面安定化ナノ粒子活性物質が、浸透圧活性結晶成長インヒビターの非存在下の液体投与組成物において針様結晶を形成することである。本発明の好ましい実施形態においては、該ナノ粒子活性物質が、その表面に吸着または会合した少なくとも1つの表面安定剤を有する場合であっても、該活性物質は、保存および／または加熱滅菌中に、望ましくない結晶を形成するタイプのものである。
【００７２】
したがって、驚くべきことに、ナノ粒子活性物質の液体投与組成物への1以上の浸透圧活性結晶成長インヒビターの添加は、安定なナノ粒子活性物質を含む液体投与組成物を与えることが見出された。これは、小児への投与に特に有用でありうる希薄液体投与組成物に特に有益である。
【００７３】
本発明の液体投与組成物中に存在するナノ粒子活性物質粒子は、約2ミクロン未満の有効平均粒径を有し、少なくとも1つの液体媒体において難水溶性および低い分散性を示す。該液体媒体は好ましくは水であるが、例えば、水性塩溶液、サフラワー油、またはエタノール、t-ブタノール、ヘキサンもしくはグリコールのような溶媒であってもよい。
【００７４】
本明細書中で用いる「難溶性の活性物質」または「難溶性の薬物」は、液体分散媒において室内（ambient）条件下で約30mg/ml未満の溶解度を有するものを意味する。本発明の他の実施形態においては、該活性物質は、好ましくは、液体分散媒において約20mg/ml未満、約10mg/ml未満または約1mg/ml未満の溶解度を有する。水性分散媒のpHは、当技術分野において公知の技術により調節することができる。
【００７５】
活性物質は医薬物質または診断用物質、例えば造影剤または任意の他のタイプの診断用物質でありうる。該治療用または診断用物質は、結晶相、半結晶相、アモルファス相、半アモルファス相またはそれらの混合体として存在する。
【００７６】
該活性物質は、例えば以下のものを含む種々の公知クラスの薬物から選択されうる：タンパク質、ペプチド、NSAIDS、COX-2インヒビター、栄養薬効物質（nutraceuticals）、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛剤、抗真菌剤、癌療法剤、抗嘔吐剤、鎮痛剤、心血管剤、抗炎症剤、殺虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンなど）、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、不安寛解鎮静剤（催眠剤および神経遮断剤）、収れん剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用品、心臓変力（cardiac inotropic）剤、造影媒体、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰剤および粘液破壊剤）、診断剤、診断イメージング剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫学的物質、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激剤、傍甲状腺カルシトニンおよびビホスホナート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドなど）、抗アレルギー剤、興奮剤および食欲減退物質、交感神経作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤およびキサンチン。
【００７７】
本発明において有用な代表的な難水溶性の活性物質の具体例には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル（clopidogrel）、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン（dolasetron）、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラット、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピシド、イルベサルタン（irbesartan）、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン（loratadine）、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトザントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル（penciclovir）、ピモジド、タクロリムス（tacolimus）、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピシン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチル-スルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン（trovafloxacin）、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノラート、アトバコン（atovaquone）、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシド（teniposide）およびアセチルサリシラート。
【００７８】
代表的な栄養薬効物質（nutraceuticals）には、食物栄養補助剤（食物サプリメント）、ビタミン、ミネラル、ハーブ、身体に対する医学的または薬学的効果を有する治療用食品、葉酸、脂肪酸、果実および野菜抽出物、ビタミン補給剤、ミネラル補給剤、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエ・ベラ、グッグル（Guggul）、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素（phytonutrient）、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、イブニングプリムローズ油、アマニ、魚類および海洋動物油ならびにプロバイオティクスが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
これらのクラスの活性物質の説明および各クラスに含まれる種の一覧は、参照により明示的に本明細書に組み入れるMartindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1996)に記載されている。これらの薬物は商業的に入手可能であり、および／または、当技術分野で公知の技術により製造することが可能である。
【００８０】
B．表面安定剤
本発明において有用な表面安定剤は、好ましくは、該ナノ粒子活性物質の表面に物理的に付着、吸着または会合するが、該活性物質と又はそれ自体で化学的に反応しない。表面安定剤の個々の分子は、好ましくは、分子間架橋を実質的に含有しない。
【００８１】
本発明において使用しうる有用な表面安定剤には、公知の有機および無機医薬化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。そのような化合物には、例えば、種々の重合体、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤が含まれる。好ましい表面安定剤には、高分子、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および両性イオン界面活性剤が含まれる。表面安定剤の代表例は、米国特許第6,267,989号および第6,264,922号（それらの内容を参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されている。
【００８２】
表面安定剤の代表例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシナート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、ガム・アカシア、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばマクロゴールエーテル、例えばセトマクロゴール1000）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、商業的に入手可能なTweens（登録商標）、例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxs 3550（登録商標）および934（登録商標）（Union Carbide））、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド二酸化ケイ素、ホスファート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリカート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール重合体（チロキサポール、スペリオンおよびトリトンとしても公知である）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体であるPluronics F68（登録商標）およびF108（登録商標））；ポロキサミン（例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの連続的付加から得られる四官能性ブロック共重合体である、Poloxamine 908（登録商標）としても公知のTetronic 908（登録商標）（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic 1508（登録
商標）（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるTritons X-200（登録商標）（Rohm and Haas）；スクロースステアラートとスクロースジステアラートとの混合物であるCrodestas F-110（登録商標）（Croda Inc.）；Olin-lOG（登録商標）またはSurfactant 10-G（登録商標）（Olin Chemicals, Stamford, CT）としても公知のp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)；Crodestas SL-40（登録商標）（Croda, Inc.）；およびC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2であるSA9OHCO（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシル β-D-グルコピラノシド；n-デシル β-D-マルトピラノシド；n-ドデシル β-D-グルコピラノシド；n-ドデシル β-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル β-D-チオグルコシド；n-ヘキシル β-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイル β-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチル β-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンとビニルアセタートとのランダム共重合体など、例えば、該ピロリドンとアセタートとの60:40の比のPlasdone（登録商標）S630。
【００８３】
有用な陽イオン性表面安定剤の具体例には、重合体、生体高分子、多糖、セルロース化合物、アルギナート、リン脂質、および非高分子化合物、例えば両性イオン安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリル（anthryul）ピリジニウムクロリド、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリラート トリメチルアンモニウムブロミド ブロミド（PMMTMABr）、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル メタクリラート ジメチル スルファートが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
他の有用な陽イオン性安定剤には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウムおよび第四級アンモニウム化合物、例えばステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツ トリメチル アンモニウム クロリドまたはブロミド、ココナッツ メチル ジヒドロキシエチル アンモニウム クロリドまたはブロミド、デシル トリエチル アンモニウム クロリド、デシル ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリドまたはブロミド、C12-15ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリドまたはブロミド、ココナッツ ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリドまたはブロミド、ミリスチル トリメチル アンモニウム メチル スルファート、ラウリル ジメチル ベンジル アンモニウム クロリドまたはブロミド、ラウリル ジメチル(エテノキシ)4 アンモニウム クロリドまたはブロミド、N-アルキル (C12-18)ジメチルベンジル アンモニウム クロリド、N-アルキル (C14-18)ジメチル-ベンジル アンモニウム クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル アンモニウム クロリド 一水和物、ジメチル ジデシル アンモニウム クロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリド、トリメチルアンモニウム ハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼン ジアルキルアンモニウム クロリド、N-ジデシルジメチル アンモニウム クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル アンモニウム、クロリド 一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリドおよびドデシルジメチルベンジル アンモニウム クロリド、ジアルキル ベンゼンアルキル アンモニウム クロリド、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、アルキルベンジル メチル アンモニウム クロリド、アルキル ベンジル ジメチル アンモニウム ブロミド、C12, C15, C17トリメチル アンモニウム ブロミド、ドデシルベンジルトリエチル アンモニウム クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム クロリド（DADMAC）、ジメチル アンモニウム クロリド、アルキルジメチルアンモニウム ハロゲン化物、トリセチル メチル アンモニウム クロリド、デシルトリメチルアンモニウム ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム ブロミド、メチル トリオクチルアンモニウム クロリド（ALIQUAT 336TM）、POLYQUAT 10TM、テトラブチルアンモニウム ブロミド、ベンジル トリメチルアンモニウム ブロミド、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物（例えば、ステアリルトリモニウムクロリドおよびジ-ステアリルジモニウムクロリド）、セチル ピリジニウム ブロミドまたはクロリド、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOLTMおよびALKAQUATTM（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキル アクリラート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えばラウリルアミンアセタート、ステアリルアミンアセタート、アルキルピリジニウム塩およびアルキルイミダゾリウム塩、およびアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化第四級アクリルアミド；メチル化第四級重合体、例えばポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]；および陽イオン性グアル。
【００８５】
そのような典型的な陽イオン性表面安定剤および他の有用な陽イオン性表面安定剤はJ. CrossおよびE. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (編集者), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); ならびにJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００８６】
ナノ高分子陽イオン性表面安定剤としては、任意のナノ高分子化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、第四級リン(III)（quarternary phosphorous）化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、第一級アンモニウム化合物、第二級アンモニウム化合物、第三級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)の第四級アンモニウム化合物が挙げられる。式NR1R2R3R4(+)の化合物においては、
（i）R1〜R4はいずれもCH3ではない；
（ii）R1〜R4のうちの1つはCH3である；
（iii）R1〜R4のうちの3つはCH3である；
（iv）R1〜R4のうちの全てがCH3である；
（v）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは炭素数7以下のアルキル鎖である：
（vi）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは炭素数19以上のアルキル鎖である：
（vii）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つは基C6H5(CH2)n（ここで、n>1である）である；
（viii）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは少なくとも1つのヘテロ原子を含む；
（ix）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは少なくとも1つのハロゲンを含む；
（x）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは少なくとも1つの環状断片を含む；
（xi）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはフェニル環である；または
（xii）R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの2つは純粋に脂肪族の断片である。
【００８７】
そのような化合物には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ベヘンアルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ラウラルコニウムクロリド、セタルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンヒドロフルオリド、クロルアリルメテンアミンクロリド（Quaternium-15）、ジステアリルジモニウムクロリド（Quaternium-5）、ドデシル ジメチル エチルベンジル アンモニウム クロリド（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトリト、塩酸ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチル エーテル ホスファート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレチル エーテル ホスファート、ジメチル ジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、ドミフェンブロミド、デナトニウムベンゾアート、ミリスタルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸クアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、メチルベンゼトニウムクロリド、ミルトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクァテルニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトニット、ステアリル トリヒドロキシエチル プロピレンジアミン ジヒドロフルオリド、タロートリモニウム クロリド、およびヘキサデシルトリメチル アンモニウム ブロミド。
【００８８】
該表面安定剤は商業的に入手可能であり、および／または、当技術分野で公知の技術により製造することが可能である。これらの表面安定剤の多くは公知医薬賦形剤であり、American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainにより共同出版されているHandbook of Pharmaceutical Excipients (The Pharmaceutical Press, 2000)（これを参照により明示的に本明細書に組み入れることとする）に詳細に記載されている。
【００８９】
いくつかの表面安定剤は医薬賦形剤とも称され、American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainにより共同出版されているHandbook of Pharmaceutical Excipients (The Pharmaceutical Press, 2000)（これを参照により明示的に本明細書に組み入れることとする）に詳細に記載されている。しかし、前記で挙げた化合物の幾つかは、本明細書に記載の様態で表面安定剤として使用する場合には、参考文献によっては「賦形剤」として分類されることもあるが、該化合物は単にビヒクルとして機能するのではなく、不活性だとみなされるものではなく、したがって該用語の一般的な意味における「賦形剤」ではない。
【００９０】
C．浸透圧活性結晶成長インヒビター
本発明の液体投与組成物用の有用な浸透圧活性結晶インヒビターは、（1）該組成物の液相に少なくとも部分的に可溶性であり、（2）ナノ粒子活性物質の可溶化は該組成物を不安定化するため、該インヒビターは該活性物質を明らかなほどには可溶化しない。
【００９１】
さらに詳しくは、本発明における浸透圧活性結晶インヒビターは、ナノ粒子活性物質の結晶成長を阻害または抑制する化合物である。限定的ではないが、適当な結晶成長インヒビターには以下のものが含まれる：（1）室温で液体である化合物、例えばグリセロールおよびプロピレングリコール、（2）室温で固体である非イオン性化合物、例えばマンニトール、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロースまたは一般に使用される単糖、二糖および多糖、糖ならびに糖アルコールのいずれか、ならびに（3）イオン種、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムまたは一般に使用される塩のいずれか。
【００９２】
本発明者らは理論メカニズムにより拘束されることを望むものではないが、結晶成長インヒビターは、水の熱力学的活性を減少させることにより、そして恐らくは、ミセル形成性表面インヒビターが存在する場合には活性物質のミセル可溶化を妨げることにより作用すると考えられる。
【００９３】
D．他の医薬賦形剤
本発明の医薬組成物は、所望の投与経路および投与形態（剤形）に応じて1以上の充填剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、発泡剤および他の賦形剤を含みうる。
【００９４】
甘味剤または矯味剤の具体例としては、任意の天然または人工甘味剤、例えばスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラマート、アスパルテームおよびアクスルフェーム（acsulfame）が挙げられる。香味剤の具体例としては、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、風船ガム香味料および果実香味料などが挙げられる。
【００９５】
保存剤の具体例としては、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルまたはベンジルアルコール、フェノール性化合物、例えばフェノール、または第四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムが挙げられる。
【００９６】
適当な希釈剤には、製薬上許容される水性および非水性の担体、溶媒もしくはビヒクルおよび／またはそれらのいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の具体例には、デンプン、ソルビトール、スクロースおよびグルコースが含まれる。
【００９７】
発泡剤の具体例としては、有機酸とカルボナートまたはビカルボナートとのような発泡性の組合せが挙げられる。適当な有機酸には、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸ならびにそれらの無水物および酸塩が含まれる。適当なカルボナートおよびビカルボナートには、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、L-リシンカルボナートおよびアルギニンカルボナートが含まれる。あるいは、発泡性の組合せの炭酸水素ナトリウム成分のみが存在することが可能である。
【００９８】
該ナノ粒子組成物は、保存剤、懸濁化剤および分散剤のような補助剤をも含有しうる。微生物の増殖の抑制は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによっても保証されうる。また、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを加えることが望ましいかもしれない。吸収を遅延させる物質、例えばアルミニウム モノステアラートおよびゼラチンの使用により、注射医薬形態の長期にわたる生理的吸収を達成することが可能である。
【００９９】
E．ナノ粒子活性物質の粒径
本発明の組成物は、約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満の有効平均粒径を有する1以上のナノ粒子活性物質を含む。
【０１００】
本発明の好ましい実施形態においては、該活性物質ナノ粒子は、光散乱法、分光法または他の適当な方法による測定で約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満または約50 nm未満の有効平均粒径を有する。
【０１０１】
「約2000 nm未満の有効平均粒径」は、前記の技術による測定で、活性物質粒子の少なくとも50％が該有効重量平均、すなわち約2000 nm、約1900 nm、約1800 nmなどより小さな粒径を有することを意味する。本発明の他の実施形態においては、好ましくは、該活性物質粒子の少なくとも約70％、好ましくは約90％、少なくとも約95％または少なくとも約99％が、該有効平均、すなわち約2000 nm、約1900 nm、約1800 nmなどより小さな粒径を有する。
【０１０２】
本発明においては、ナノ粒子活性物質組成物のD50の値は、重量で、該活性物質粒子の50％が落下する上限の粒径である。同様に、D90およびD95は、重量で、該活性物質粒子のそれぞれ90％および95％が落下する上限の粒径である。
【０１０３】
F．ナノ粒子活性物質、表面安定剤および浸透圧活性結晶成長インヒビターの濃度
本発明において使用する活性物質および1以上の表面安定剤の相対量は多種多様となりうる。個々の成分の最適量は、例えば、選択された個々の活性物質の物理的および化学的要因、例えば親水親油バランス（HLB）、融点、および表面安定剤の水溶液の表面張力などの1以上に左右される。
【０１０４】
好ましくは、少なくとも1つの活性物質の濃度は、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約99.5重量％〜約0.001重量％、好ましくは約95重量％〜約0.1重量％、好ましくは約90重量％〜約0.5重量％の様々な値をとりうる。用量および費用効率の観点からは、該活性物質の、より高い濃度が一般には好ましい。
【０１０５】
好ましくは、少なくとも1つの表面安定剤の濃度は、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、または約10重量％〜約99.5重量％の様々な値をとりうる。
【０１０６】
活性物質と存在する場合の第2の表面安定剤との重量比は、好ましくは、約500:1〜約5:1、約350:1〜約10:1、または約100:1〜約20:1の様々な値をとりうる。
好ましい実施形態においては、活性物質と高分子表面調節剤との重量比は、約20:1〜約1:10、約10:1〜約1:5、または約5:1〜約1:1の様々な値をとりうる。
【０１０７】
特に保存中または加熱滅菌中の活性物質の結晶成長の発生を軽減し抑制し又は妨げるためには、活性物質を含有する液体分散系を浸透圧活性結晶成長インヒビターで処理する。結晶成長インヒビターの量は、好ましくは、該液体投与組成物に対する重量％としての濃度で約0.1％〜約95％、好ましくは約0.5％〜約90％の範囲となりうる。
【０１０８】
浸透圧活性結晶成長インヒビターの量は、とりわけ、使用する個々の結晶成長インヒビター、および該液体投与形態中に存在する活性物質に左右される。適当な結晶成長インヒビターの有用な量は、簡単なスクリーニング試験を用いて当業者により決定されうる。
【０１０９】
1つの実施形態においては、本発明の液体投与組成物は、少なくとも1つの活性物質、少なくとも1つの表面安定剤、少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビター、および本発明のいくつかの実施形態においては水を含む。室温で固体の結晶成長インヒビター（例えば、マンニトールまたは塩化ナトリウム）を結晶成長インヒビターとして使用する場合には、結晶成長インヒビターの上限濃度は該投与形態の液相中の該インヒビターの溶解度により制御される。
【０１１０】
いくつかの実施形態においては、本発明は、好ましくは、1以上の矯味剤、香味剤、着色剤、抗微生物保存剤、甘味剤、粘度調節剤、抗酸化剤および／または他の賦形剤を含む液体投与組成物を含む。
【０１１１】
III．ナノ粒子製剤の製造方法
ナノ粒子活性物質の液体投与組成物は、例えば摩砕、均質化または沈殿技術を用いて製造することが可能である。活性物質の粒径が減少する前、途中または後に、浸透圧活性結晶成長インヒビターをナノ粒子活性物質と接触させる。
【０１１２】
ナノ粒子活性物質組成物の典型的な製造方法は‘684特許に記載されている。ナノ粒子活性物質組成物の製造方法は、米国特許第5,518,187号“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”、米国特許第5,718,388号“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”、米国特許第5,862,999号“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”、米国特許第5,665,331号“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”、米国特許第5,662,883号“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”、米国特許第5,560,932号“Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents”、米国特許第5,543,133号“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”、米国特許第5,534,270号“Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”、米国特許第5,510,118号“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”、および米国特許第5,470,583号“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”（これらの全てを参照により明示的に本明細書に組み入れることとする）にも記載されている。
【０１１３】
得られたナノ粒子活性物質組成物または分散系は、液体分散系、エアゾール剤、放出制御製剤、カプセル剤、遅延放出製剤、長期（extended）放出製剤、拍動（pulsatile）放出製剤、混合即時放出および放出制御製剤などのような液体投与製剤において使用することが可能である。
【０１１４】
A．ナノ粒子活性物質分散系を得るための摩砕
ナノ粒子活性物質分散系を得るための活性物質の摩砕は、該活性物質が難溶性である液体分散媒に活性物質粒子を分散させ、ついで摩砕媒体の存在下で機械的手段を適用して、所望の有効平均粒径まで該活性物質の粒径を減少させることを含む。分散媒には、例えば水、サフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサンまたはグリコールが含まれうる。
【０１１５】
該活性物質粒子のサイズは、好ましくは、少なくとも1つの表面安定剤および場合によっては少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターの存在下で減少させることが可能である。ついで、摩砕技術により得られた分散系を、本明細書に記載のとおりに追加量の結晶成長インヒビターを使用して希釈することが可能である。あるいは、減少の後に、該活性物質粒子を1以上の表面安定剤および／または少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターと接触させることが可能である。サイズ減少過程中に、希釈剤のような他の化合物を該活性物質組成物に加えることが可能である。分散系は連続的に又はバッチ様態で製造されうる。
【０１１６】
B．ナノ粒子活性物質を得るための沈殿操作
ナノ粒子活性物質の所望の液体投与組成物を得るためのもう1つの方法は微量沈殿（microprecipitation）によるものである。これは、いずれの微量毒性溶媒も可溶化重金属不純物も含有しない1以上の表面安定剤および1以上のコロイド安定性増強性界面活性剤の存在下の難溶性活性物質の安定分散系を製造する方法である。そのような方法は、例えば、（1）少なくとも1つの活性物質を適当な溶媒に溶解し、（2）工程（1）からの調製物を、少なくとも1つの表面安定剤と好ましくは少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターとを含む溶液に加え、（3）適当な非溶媒を使用して工程（2）からの調製物を沈殿させることを含む。該方法の後、塩が形成した場合にはそれを通常の手段による該分散系の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮により除去することが可能である。
【０１１７】
C．ナノ粒子活性物質を得るための均質化
ナノ粒子活性物質組成物を製造するための典型的な均質化（ホモジナイゼーション）方法は米国特許第5,510,118号“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”に記載されている。そのような方法は、該活性物質が難溶性である液体分散媒に活性物質粒子を分散させ、ついで該分散系を均質化に付して、所望の有効平均粒径に該活性物質の粒径を減少させることを含む。該活性物質粒子のサイズは、少なくとも1つの表面安定剤および／または少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターの存在下で減少させることが可能である。あるいは、減少の前または後に、該活性物質粒子を1以上の表面安定剤および／または少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターと接触させることが可能である。サイズ減少過程の前、途中または後に、希釈剤のような他の化合物を該活性物質組成物に加えることが可能である。分散系は連続的に又はバッチ様態で製造されうる。
【０１１８】
IV．本発明の液体投与組成物の使用方法
本発明の液体投与組成物は、経口、直腸内、眼内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、くも膜下槽内（intracisternal）、肺、膣内、腹腔内、局所（例えば、軟膏剤または滴剤）投与または口腔内もしくは鼻腔内噴霧を含む（これらに限定されるものではない）任意の通常の液体投与法により対象に投与することが可能である。本明細書中で用いる「対象」なる語は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒト動物を含む哺乳動物を意味するものとして用いられている。「患者」および「対象」なる語は互換的に用いられうる。
【０１１９】
本発明の液体投与組成物は、該組成物中に存在する活性物質が有用である任意の状態を治療するために使用することができる。本発明の液体投与組成物は、小児および高齢者のような患者集団を治療するのに特に有用である。該液体投与組成物で治療されうる典型的な状態には、腫瘍疾患、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頚癌、前立腺癌、腎臓癌、閉経後の女性におけるホルモン代替療法、子宮内膜炎、多毛症、月経困難症、子宮出血、HIV衰弱、癌衰弱、片頭痛、悪液質、食欲不振、去勢、経口避妊、動揺病、細胞毒性薬に関連した嘔吐、胃炎、潰瘍、消化不良、胃腸炎、例えば大腸炎および食中毒、炎症性腸疾患、クローン病、片頭痛、ならびに悪心および嘔吐の症状を伴う他の任意の状態が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の液体投与組成物で治療されうる他の状態には、疼痛、炎症、関節炎、癌、腎疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病および家族性腺腫様ポリープ症が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の液体投与組成物で治療されうる更に他の状態には、骨関節症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、滑液嚢炎、腱炎、筋膜痛、手根管症候群、線維筋肉痛（fibromyalgia）症候群、感染性関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群および強皮症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
非経口注射に適した液体投与組成物には、生理的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散系、懸濁液または乳濁液、および無菌注射溶液または分散系に還元される無菌粉末が含まれうる。適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により及び分散系の場合には必要粒径の維持により及び界面活性剤の使用により、維持することが可能である。
【０１２１】
好ましくは経口投与用の液体投与組成物には、製薬上許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。該液体投与組成物は、活性物質、表面安定剤および浸透圧活性結晶成長インヒビターに加えて、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤を含みうる。典型的な乳化剤としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドルフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などが挙げられる。さらに、十分な量の浸透圧活性結晶成長インヒビターを該液体投与組成物中で使用する場合には、該結晶成長インヒビターは希釈剤としても働きうる。
【０１２２】
該液体投与組成物の最終容量は、患者に投与すべき容量が測定可能で有用となるよう必要とされる活性物質の用量に左右される。いくつかの実施形態においては、希釈剤は、適当なポリオール（例えば、グリセロール）のような浸透圧活性結晶成長インヒビターと同じ物質でありうる。
【０１２３】
本発明の組成物の活性物質の有効量は実験的に決定することが可能であり、純粋な形態で、または当該形態が存在する場合には医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグの形態で使用されうる。本発明の液体投与組成物中の活性物質の実際の投与レベルは、個々の組成物および投与方法ならびに治療すべき状態についての所望の治療応答を得るのに有効な活性物質量となるよう様々となりうる。したがって、選択される投与レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与される活性物質の効力、所望の治療期間および他の要因に左右される。
【０１２４】
投与単位組成物は、1日量となるよう使用されうるその分割量を含有しうる。しかし、任意の特定の対象に対する具体的な用量レベルは、達成すべき細胞性または生理的応答のタイプおよび度合；使用する具体的な物質または組成物の活性；使用する特定の物質または組成物；患者の体重、全身健康状態、性別および食事；活性物質の投与の時間、投与経路および排泄速度；治療の持続期間；具体的な活性物質と組合せて又は同時に使用する活性物質；医学分野においてよく知られた同様の要因といった種々の要因に左右されると理解されるであろう。
【０１２５】
いくつかの実施形態においては、摩砕の直後に得られる分散系は、一貫した投与単位を得るには濃縮され過ぎており測定困難であるため、典型的には該分散系を希釈する。投与単位の個々の成分に応じて、更なる矯味剤を使用することも可能である。
【０１２６】
以下の実施例は本発明を例示するために記載されている。しかし、本発明は、これらの実施例に記載されている特定の条件または詳細に限定されるものではないと理解されるべきである。本明細書の全体において、米国特許を含む公に入手可能な文書に対する全ての言及を参照により明示的に本明細書に組み入れることとする。
【実施例】
【０１２７】
実施例1〜3の目的は、抗炎症および鎮痛作用を有し適当な浸透圧活性結晶成長インヒビターの非存在下での保存に際して針様結晶をも形成する化合物である化合物Aの希薄ナノ粒子活性物質分散系を製造することであった。また、これらの実施例においては、浸透圧活性結晶成長インヒビターの存在下および非存在下の安定性に関して、製造した組成物を試験する。
【０１２８】
ナノ粒子化合物A製剤の安定性は、針様結晶が形成したかどうかを確認するための該混合物の目視検査により判定した。
【実施例１】
【０１２９】
32.5％（w/w）の化合物A、6.5％（w/w）のコポビドン（Plasdone（登録商標）S-630; International Specialty Products, Wayne, NJ）および0.464％（w/w）のジオクチル ナトリウム スルホスクシナート（DOSS; Cytec Industries）を含む水性ナノ粒子コロイド分散系（NCD）を、500μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するNetzsch LMZ-10水平媒体ミル（horizontal media mill）（Netzsch Inc., Exton, PA）中、高エネルギー摩砕条件下の3.8時間の摩砕により製造した。
【０１３０】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、化合物A粒子の最終（重量）平均粒径は161nmであり、D50 < 145 nm、D90 < 263 nmおよびD95 < 307 nmであった。
【０１３１】
ついで、以下の表1に示すとおり、該濃縮NCDを、化合物Aが0.5％〜3.0％（w/w）（サンプル1A〜1F）となるまで保存水およびグリセロール（浸透圧活性結晶成長インヒビター）で希釈した。サンプル1Aおよび1Cはグリセロールを含有していなかった。該保存水は、メチルおよびプロピルパラベンのナトリウム塩（それぞれ0.206％および0.022％）および0.1％ クエン酸の水溶液よりなるものであった。
【０１３２】
該組成物を、40℃で3日間の保存後に光学顕微鏡検査により物理的安定性に関して評価した。
【表１】
【０１３３】
この実験の結果は、意外にも、>70重量％のグリセロールを含有する希釈物（サンプル1Eおよび1F）が安定であったこと、すなわち、3日間の保存期間の後に該混合物を顕微鏡下で目視検査した際に化合物Aの針状結晶が全く認められなかったことを示している。
【実施例２】
【０１３４】
実施例1に記載のとおりに表面安定剤としてPlasdone（登録商標）S-630およびDOSSを含有する化合物Aのナノ粒子コロイド分散系（NCD）をグリセロールおよび保存水で希釈し、最終産物の種々の重量比率（％）での安定性に関して検査した。化合物A、グリセロール、Plasdone（登録商標）S-630およびDOSSは、表2に示す最終重量比率（％）を有していた。
【０１３５】
該組成物を、40℃で34日間の保存後に光学顕微鏡検査により物理的安定性に関して評価した。
【表２】
【０１３６】
この実験の結果は、（1）0.5％（w/w）〜3％（w/w）の化合物Aと（2）少なくとも75重量％のグリセロールとを含有する最終希釈物が安定であったこと、すなわち、化合物Aのナノ粒子が針様結晶を形成しなかったことを示している。
【実施例３】
【０１３７】
保存水中の15％の化合物A、3％のPlasdone（登録商標）S-630および0.214％のDOSS（すべて（w/w）％；400gの全バッチサイズ）を含む水性ナノ粒子コロイド分散系（NCD）を、300ccの再循環チャンバーを備え500μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するDYNO（登録商標）-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中、高エネルギー摩砕条件下の170分間の摩砕により製造した。
【０１３８】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、化合物A粒子の最終（重量）平均粒径は108nmであり、D50 < 107 nm、D90 < 170 nmおよびD95 < 198 nmであった。
【０１３９】
該保存水は、メチルおよびプロピルパラベンのナトリウム塩（それぞれ0.206％および0.022％）および0.1％ クエン酸の水溶液よりなるものであった。ついで該濃縮NCDを、以下の表3に示すとおり、化合物Aが3％（w/w）となるまでグリセロールおよび保存水で希釈した。
【０１４０】
該組成物を、40℃で10日間の保存後に光学顕微鏡検査により物理的安定性に関して評価した。
【表３】
【０１４１】
この実験の結果は、グリセロールの量が増加するにつれて、3％（w/w）の化合物Aを含有する希釈物の安定性が明らかとなることを示している。表3に示すとおり、最終混合物中のグリセロールの量が60％〜70％（w/w）に近づくにつれて、結晶の数は少数またはゼロにまで減少し、該最終混合物の安定性が明らかとなる。これらの結果は実施例2の結果と一致している。
【０１４２】
また、該データから示されるとおり、グリセロールは結晶成長を抑制し、本発明の液体投与組成物は、上昇した温度においてさえも、長期間にわたり安定でありうる。
【０１４３】
実施例4および5の目的は、抗炎症および鎮痛作用を有し適当な浸透圧活性結晶成長インヒビターの非存在下での保存に際して結晶成長をも引き起こす化合物である化合物Bのナノ粒子分散系を製造すること、および浸透圧活性結晶成長インヒビターの存在下および非存在下の安定性に関して、製造した組成物を試験することであった。安定性は、化合物Bの、より大きな結晶が形成したかどうかを確認するための静的（static）光散乱法により判定した。実施例5において使用した結晶成長インヒビターはマンニトールであった。
【実施例４】
【０１４４】
5％（w/w）の化合物B、1％（w/w）のKollidon（登録商標）K17 PF (PVP)および0.05％(w/w)のデオキシコール酸ナトリウム（NaDOC; Spectrum Quality Products Inc., New Brunswick, NJ）（第2の表面安定剤）を含有する、化合物Bのナノ粒子コロイド分散系（NCD）を、150ccの再循環チャンバーを備え200μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するDYNO（登録商標）-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中、高エネルギー摩砕条件下で2時間摩砕した。
【０１４５】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、化合物B粒子の最終（重量）平均粒径は87nmであり、D50 < 83 nm、D90 < 122 nmおよびD95 < 145 nmであった。
【０１４６】
化合物B、PVPおよびNaDOCは、表4に示すとおりの最終重量比率を有していた（表4中のすべての測定値はw/wである）。表4に更に示すとおり、サンプル4はマンニトールを含有していなかった。Dmeanは初期平均（重量）粒径であり、保存後のDmeanは、室温で24時間の保存後に測定した化合物B組成物の平均（重量）粒径である。
【表４】
【０１４７】
該データは、浸透圧安定性結晶成長インヒビターの非存在下では、室温で僅か24時間の保存後でさえも、化合物Bの分散系が87nmから856nmへの劇的な粒径の増加を示す（D50 < 770 nm、D90 < 1783 nmおよびD95 < 2084 nm）ことを示している。
【実施例５】
【０１４８】
5％（w/w）の化合物B、1％（w/w）のKollidon（登録商標）K17 PF (PVP)および0.05％(w/w)のデオキシコール酸ナトリウム（NaDOC; Spectrum Quality Products Inc., New Brunswick, NJ）（第2の表面安定剤）を含有する、化合物Bのナノ粒子コロイド分散系（NCD）を、600ccのバッチチャンバーを備え200μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するDYNO（登録商標）-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中、高エネルギー摩砕条件下で5.5時間摩砕した。
【０１４９】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、化合物B粒子の最終（重量）平均粒径は87nmであり、D90 < 130であった。
【０１５０】
マンニトールが種々の重量比率（％）となるよう、分割量のマンニトールを化合物B NCDに加えた。ついで該サンプルを、室温で4日間の保存後の安定性に関して検査した。マンニトールの添加の時点で、化合物Bの粒径は約105nmであった。化合物B、PVP、NaDOCおよびマンニトールは、表5に示すとおりの最終重量比率を有していた（表5中のすべての測定値はw/wである）。
【０１５１】
表5においては、Dmeanは初期平均（重量）粒径であり、保存後のDmeanは、室温で4日間の保存後に測定した化合物B組成物の平均（重量）粒径である。
【表５】
【０１５２】
サンプル5Aは104 nmの初期平均（重量）粒径を有し、D50 < 101 nm、D90 < 139 nmおよびD95 < 150 nmであった。室温で4日間の保存後、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、サンプル5Aは205 nmの平均（重量）粒径を有し、D50 < 114 nm、D90 < 268 nmおよびD95 < 691 nmであった。
【０１５３】
サンプル5Bは105 nmの初期平均（重量）粒径を有し、D50 < 100 nm、D90 < 144 nmおよびD95 < 160 nmであった。室温で4日間の保存後、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、サンプル5Bは158 nmの平均（重量）粒径を有し、D50 < 112 nm、D90 < 227 nmおよびD95 < 322 nmであった。
【０１５４】
実施例4および5の結果は、マンニトールを含有するナノ粒子化合物Bの混合物（サンプル5Aおよび5B）が、マンニトールを含有しないもの（サンプル4）より安定であること、すなわち、マンニトールを含む組成物においては、室温での保存後に、劇的に、より低い粒子成長が観察されたことを示している。さらに、粒径の増加に対して該組成物を安定化するためには、重量において少量のマンニトールが必要とされるに過ぎない。
【実施例６】
【０１５５】
実施例６の目的は、抗炎症および鎮痛作用を有し適当な浸透圧活性結晶成長インヒビターの非存在下での保存に際して結晶成長をも引き起こす化合物であるナノ粒子ケトプロフェンの分散系を製造すること、および結晶成長インヒビターの存在下および非存在下の安定性に関して、製造した組成物を試験することであった。安定性は、ケトプロフェンの、より大きな結晶が形成したかどうかを確認するための静的（static）光散乱法により判定した。この実施例において使用した結晶成長インヒビターはグリセロールであった。
【０１５６】
25％（w/w）のケトプロフェン、5％（w/w）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC; Pharmacoat（登録商標）603, Shin-Etsu）および0.25％(w/w)のジオクチル ナトリウム スルホスクシナート（DOSS）を含有するナノ粒子コロイド分散系を、500μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するNetzsch LMZ-2水平媒体ミル中、高エネルギー摩砕条件下で13.5時間摩砕した。
【０１５７】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、ケトプロフェンの最終（重量）平均粒径は167 nmであり、D50 < 162 nm、D90 < 226 nmおよびD95 < 250 nmであった。
【０１５８】
該ケトプロフェンNCDの一部を希釈し、種々の重量比率のグリセロールと一緒にし、40℃で1週間後の安定性に関して検査した。該ケトプロフェン、HPMC、DOSSおよびグリセロールは、表6に示すとおりの最終重量比率を有していた。表6に更に示すとおり、サンプル6Aはグリセロールを含有していなかった（表6中のすべての測定値はw/wである）。
【０１５９】
表6においては、Dmeanは初期平均（重量）粒径であり、保存後のDmeanは、40℃で1週間の保存後に測定した化合物B組成物の平均（重量）粒径である。
サンプル6Aは201 nmの初期平均（重量）粒径を有し、D50 < 195 nm、D90 < 262 nmおよびD95 < 288 nmであった。40℃で1週間の保存後、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、サンプル6Aは231 nmの平均（重量）粒径を有し、D50 < 224 nm、D90 < 294 nmおよびD95 < 323 nmであった。
【０１６０】
サンプル6Bは186 nmの初期平均粒径を有し、50％ < 181 nm、90％ < 248 nmおよび95％ < 271 nmであった。40℃で1週間の保存後、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用する測定で、サンプル6Bは188 nmの平均（重量）粒径を有し、D50 < 184 nm、D90 < 247 nmおよびD95 < 267 nmであった。
【表６】
【０１６１】
この実験の結果は、グリセロールを含有するナノ粒子ケトプロフェンの混合物（サンプル6B）が、より安定であること、すなわち、40℃での保存後に、遥かに低い粒子成長が観察されたことを示している。
【０１６２】
実施例7および8の目的は、抗炎症作用を有し適当な結晶成長インヒビターの非存在下での保存に際して結晶成長をも引き起こすグルココルチコイド化合物であるナノ粒子トリアムシノロンアセトニドの分散系を製造すること、および結晶成長インヒビターの存在下および非存在下の安定性に関して、製造した組成物を試験することであった。安定性は、トリアムシノロンアセトニドの、より大きな結晶が形成したかどうかを確認するための静的（static）光散乱法により判定した。実施例8において使用した浸透圧活性結晶成長インヒビターは塩化ナトリウムであった。
【実施例７】
【０１６３】
5％（w/w）のトリアムシノロンアセトニドおよび0.5％（w/w）のチロキサポールを含有する、トリアムシノロンアセトニドのナノ粒子コロイド分散系（NCD）を、150ccのバッチ摩砕チャンバーを備え500μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するDYNO（登録商標）-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中、高エネルギー摩砕条件下で1時間摩砕した。
【０１６４】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）および分散媒としての塩化ベンザルコニウムの0.01％ w/w溶液を使用する測定で、トリアムシノロンアセトニド粒子の最終（重量）平均粒径は182 nmであり、D50 < 173 nm、D90 < 262 nmおよびD95 < 296 nmであった。
【０１６５】
表7に示すとおり、添加する結晶成長インヒビターの非存在下では、室温で24時間の保存後、トリアムシノロンアセトニド分散系の平均粒径は54 nm増加して236 nmとなり、D50 < 225 nm、D90 < 325 nmおよびD95 < 364 nmであった。粒径は、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用して測定した。
【表７】
【実施例８】
【０１６６】
5％（w/w）のトリアムシノロンアセトニド、0.5％（w/w）のチロキサポールおよび0.5％（w/w）の塩化ナトリウム結晶成長インヒビターを含有する、トリアムシノロンアセトニドのナノ粒子コロイド分散系（NCD）を、150ccのバッチ摩砕チャンバーを備え500μmの高分子低減媒体（polymeric attrition media）を使用するDYNO（登録商標）-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）中、高エネルギー摩砕条件下で2時間摩砕した。
【０１６７】
Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer（Horiba Instruments, Irvine, CA）および分散媒としての塩化ナトリウムの0.5％ w/w溶液を使用する測定で、トリアムシノロンアセトニド粒子の最終（重量）平均粒径は149 nmであり、D90 < 212 nmであった。
【０１６８】
表8に示すとおり、0.5％ w/w 塩化ナトリウム結晶成長インヒビターの存在下では、室温で24時間の保存後、トリアムシノロンアセトニド分散系の平均粒径は僅か16 nmだけ増加して165 nm（D90 < 243 nm）となったに過ぎなかった。
【表８】
【０１６９】
実施例7および8の結果は、塩化ナトリウムを含有するナノ粒子トリアムシノロンアセトニドの分散系（サンプル8）が、塩化ナトリウムを含有しない分散系より劇的に安定であったこと、すなわち、室温で24時間の保存後に遥かに低い粒子成長が観察されたことを示している。
【０１７０】
本発明の方法および組成物においては、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の修飾および変更が施されうることが当業者に明らかであろう。したがって、添付する特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にそのような修飾および変更が含まれる限り、本発明はそのような修飾および変更を包含すると意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つの活性物質の粒子、
（b）少なくとも1つの表面安定剤、および
（c）少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビター
を含んでなる安定なナノ粒子液体投与組成物。
【請求項２】
該結晶成長インヒビターの非存在下、保存または加熱に際して該活性物質粒子が結晶を形成する、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
浸透圧活性結晶成長インヒビターが少なくとも部分的に水溶性であり、該ナノ粒子活性物質を可溶化しない、請求項1または請求項2記載の組成物。
【請求項４】
浸透圧活性結晶成長インヒビターが、グリセロール、プロピレングリコール、マンニトール、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、多糖、単糖、二糖、糖、糖アルコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよびイオン塩よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項５】
該結晶成長インヒビターが、グリセロール、マンニトールおよび塩化ナトリウムよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜4のいずれか1項記載の組成物。
【請求項６】
該液体投与組成物中に存在する該結晶成長インヒビターの量が約0.1重量％〜約95重量％の濃度範囲または約0.5重量％〜約90重量％の濃度範囲である、請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物。
【請求項７】
該ナノ粒子活性物質粒子の有効平均粒径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満および約50 nm未満よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜6のいずれか1項記載の組成物。
【請求項８】
該活性物質粒子の少なくとも約70％、約90％または約95％が該有効平均粒径より小さい粒径を有する、請求項1〜7のいずれか1項記載の組成物。
【請求項９】
1ml当たりの該活性物質の量が、同一活性物質の標準的な通常の非ナノ粒子液体投与組成物の1ml当たりの活性物質の量と等しいか又はそれより多い、請求項1〜8のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１０】
該液体投与組成物の液体媒体が、水、サフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサンおよびグリコールよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜9のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１１】
該組成物が、経口、肺、直腸内、眼内、結腸内、非経口、くも膜下槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔内、鼻腔内および経皮投与よりなる群から選ばれる投与用に製剤化されている、請求項1〜10のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１２】
液体分散系、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、放出制御製剤、易溶融性（fast melt）製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、拍動放出製剤ならびに混合即時放出および放出制御製剤よりなる群から選ばれる投与形態に製剤化される、請求項1〜11のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１３】
前記の少なくとも1つの活性物質が、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、および約90重量％〜約0.5重量％よりなる群から選ばれる量で存在する、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１４】
前記の少なくとも1つの表面安定剤が、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％よりなる群から選ばれる量で存在する、請求項1〜13のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１５】
活性物質と高分子表面調節剤との重量比が、約20:1〜約1:10、約10:1〜約1:5、および約5:1〜約1:1よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜14のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも2つの表面安定剤を含む、請求項1〜15のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１７】
活性物質と第2の表面安定剤との重量比が、約500:1〜約5:1、約350:1〜約10:1、および約100:1〜約20:1よりなる群から選ばれるものである、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
該組成物が1以上の製薬上許容される賦形剤、担体またはそれらの組合せを更に含む、請求項1〜17のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１９】
該表面安定剤が、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、高分子表面安定剤、非イオン性表面安定剤および両性イオン表面安定剤よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜18のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２０】
少なくとも1つの表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、ガム・アカシア、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド二酸化ケイ素、ホスファート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタラート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリカート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール重合体、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、スクロースステアラートとスクロースジステアラートとの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシル β-D-グルコピラノシド；n-デシル β-D-マルトピラノシド；n-ドデシル β-D-グルコピラノシド；n-ドデシル β-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル β-D-チオグルコシド；n-ヘキシル β-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイル β-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチル β-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、ならびにビニルアセタートとビニルピロリドンとのランダム共重合体よりなる群から選ばれるものである、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも1つの陽イオン性表面安定剤が、重合体、生体高分子、多糖、セルロース化合物、アルギナート、非高分子化合物、リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリラート トリメチルアンモニウム ブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル メタクリラート ジメチル スルファート、ヘキサデシルトリメチル アンモニウム ブロミド、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツ トリメチル アンモニウム クロリド、ココナッツ トリメチル アンモニウム ブロミド、ココナッツ メチル ジヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、ココナッツ メチル ジヒドロキシエチル アンモニウム ブロミド、デシル トリエチル アンモニウム クロリド、デシル ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、デシル ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド ブロミド、C12-15ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、C12-15ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド ブロミド、ココナッツ ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、ココナッツ ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム ブロミド、ミリスチル トリメチル アンモニウム メチル スルファート、ラウリル ジメチル ベンジル アンモニウム クロリド、ラウリル ジメチル ベンジル アンモニウム ブロミド、ラウリル ジメチル(エテノキシ)4 アンモニウム クロリド、ラウリル ジメチル(エテノキシ)4 アンモニウム ブロミド、N-アルキル (C12-18)ジメチルベンジル アンモニウム クロリド、N-アルキル (C14-18)ジメチル-ベンジル アンモニウム クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル アンモニウム クロリド 一水和物、ジメチル ジデシル アンモニウム クロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリド、トリメチルアンモニウム ハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼン ジアルキルアンモニウム クロリド、N-ジデシルジメチル アンモニウム クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル アンモニウム、クロリド 一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリド、ドデシルジメチルベンジル アンモニウム クロリド、ジアルキル ベンゼンアルキル アンモニウム クロリド、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、アルキルベンジル メチル アンモニウム クロリド、アルキル ベンジル ジメチル アンモニウム ブロミド、C12トリメチル アンモニウム ブロミド、C15トリメチル アンモニウム ブロミド、C17トリメチル アンモニウム ブロミド、ドデシルベンジルトリエチル アンモニウム クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム クロリド（DADMAC）、ジメチル アンモニウム クロリド、アルキルジメチルアンモニウム ハロゲン化物、トリセチル メチル アンモニウム クロリド、デシルトリメチルアンモニウム ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム ブロミド、メチル トリオクチルアンモニウム クロリド、POLYQUAT 10TM、テトラブチルアンモニウム ブロミド、ベンジル トリメチルアンモニウム ブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物、セチル ピリジニウム ブロミド、セチル ピリジニウム クロリド、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOLTM、ALKAQUATTM、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級重合体ならびに陽イオン性グアルよりなる群から選ばれるものである、請求項19記載の組成物。
【請求項２２】
該組成物が生体付着性である、請求項19〜21のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２３】
該活性物質が、結晶相、アモルファス相、半結晶相、半アモルファス相およびそれらの混合体よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜22のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２４】
前記の1以上の活性物質が、室内条件下で約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満および約1mg/ml未満よりなる群から選ばれる水溶性を有する、請求項1〜23のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２５】
該活性物質が抗炎症および鎮痛作用を含有する、請求項1〜24のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２６】
前記の少なくとも1つの活性物質が、COX-2インヒビター、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、栄養薬効物質、抗肥満剤、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛剤、抗真菌剤、癌療法剤、抗嘔吐剤、鎮痛剤、心血管剤、抗炎症剤、殺虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、不安寛解剤、鎮静剤、収れん剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用品、心臓変力剤、造影媒体、鎮咳剤、診断剤、診断イメージング剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、止血剤、免疫学的物質、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激剤、傍甲状腺カルシトニンおよびビホスホナート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤および食欲減退物質、交感神経作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、キサンチン、ざ瘡治療剤、αヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療剤、喘息治療剤、気腫治療剤、呼吸窮迫症治療剤、慢性気管支炎治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、臓器移植拒絶治療剤、結核および他の肺感染症の治療剤、ならびに後天性免疫不全症候群に関連した呼吸器疾患の治療剤よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜25のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２７】
栄養薬効物質が、食物栄養補助剤、ビタミン、ミネラル、ハーブ、身体に対する医学的または薬学的効果を有する治療用食品、葉酸、脂肪酸、果実および野菜抽出物、ビタミン補給剤、ミネラル補給剤、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエ・ベラ、グッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、イブニングプリムローズ油、アマニ、魚類および海洋動物油ならびにプロバイオティクスよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜26のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２８】
該活性物質が、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラット、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピシド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトザントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タクロリムス（tacolimus）、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピシン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチル-スルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノラート、アトバコン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシドおよびアセチルサリシラートよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜26のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２９】
0.1（1/s）のせん断速度での該組成物の粘度が、約2000 mPa・s〜約1 mPa・s、約1900 mPa・s〜約1 mPa・s、約1800 mPa・s〜約1 mPa・s、約1700 mPa・s〜約1 mPa・s、約1600 mPa・s〜約1 mPa・s、約1500 mPa・s〜約1 mPa・s、約1400 mPa・s〜約1 mPa・s、約1300 mPa・s〜約1 mPa・s、約1200 mPa・s〜約1 mPa・s、約1100 mPa・s〜約1 mPa・s、約1000 mPa・s〜約1 mPa・s、約900 mPa・s〜約1 mPa・s、約800 mPa・s〜約1 mPa・s、約700 mPa・s〜約1 mPa・s、約600 mPa・s〜約1 mPa・s、約500 mPa・s〜約1 mPa・s、約 400 mPa・s〜約1 mPa・s、約300 mPa・s〜約1 mPa・s、約200 mPa・s〜約1 mPa・s、約175 mPa・s〜約1 mPa・s、約150 mPa・s〜約1 mPa・s、約125 mPa・s〜約1 mPa・s、約100 mPa・s〜約1 mPa・s、約75 mPa・s〜約1 mPa・s、約50 mPa・s〜約1 mPa・s、約25 mPa・s〜約1 mPa・s、約15 mPa・s〜約1 mPa・s、約10 mPa・s〜約1 mPa・s、および約5 mPa・s〜約1 mPa・sよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜28のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３０】
該組成物の粘度が、1ml当たりの活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の標準的な通常の非ナノ粒子液体投与組成物の粘度の約1/200未満、約1/100未満、約1/50未満、約1/25未満および約1/10未満よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜29のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３１】
該組成物の粘度が、1ml当たりの活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の標準的な通常の非ナノ粒子液体投与組成物の粘度の約5％未満、約10％未満、約15％未満、約20％未満、約25％未満、約30％未満、約35％未満、約40％未満、約45％未満、約50％未満、約55％未満、約60％未満、約65％未満、約70％未満、約75％未満、約80％未満、約85％未満および約90％未満よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜30のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３２】
投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の該活性物質のTmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のTmaxより小さい
、請求項1〜31のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３３】
該Tmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下および約10％以下よりなる群から選ばれるものである、請求項32記載の組成物。
【請求項３４】
投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の該活性物質のCmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のCmaxより大きい、請求項1〜33のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３５】
該Cmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるCmaxより、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％および少なくとも約100％から選ばれる割合分大きい、請求項34記載の組成物。
【請求項３６】
投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の該活性物質のAUCが、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のAUCより大きい、請求項1〜35のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３７】
該AUCが、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるAUCより、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％および少なくとも約100％から選ばれる割合分大きい、請求項36記載の組成物。
【請求項３８】
食物摂取状態で投与した場合に、絶食状態で投与した場合と比較して有意な吸収レベルの差を示さない、請求項1〜37のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３９】
食物摂取状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合との本発明の活性物質組成物の吸収の差が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満および約3％未満よりなる群から選ばれるものである、請求項38記載の組成物。
【請求項４０】
ヒトへの投与において、絶食状態の対象への該組成物の投与が、食物摂取状態の対象への該組成物の投与と生物学的に同等である、請求項1〜39のいずれか1項記載の組成物。
【請求項４１】
「生物学的同等性」が、ヒトへの投与において、CmaxおよびAUCの両方に関して0.80〜1.25の90％信頼区間により定められる、請求項40記載の組成物。
【請求項４２】
「生物学的同等性」が、ヒトへの投与において、AUCに関しては0.80〜1.25の90％信頼区間、およびCmaxに関しては0.70〜1.43の90％信頼区間により定められる、請求項40記載の組成物。
【請求項４３】
ナノ粒子活性物質組成物が得られるのに十分な時間にわたり及び条件下で、少なくとも1つの活性物質の粒子を少なくとも1つの表面安定剤と接触させることを含んでなる、安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物の製造方法であって、
（a）該活性物質粒子が約2ミクロン未満の有効平均粒径を有し、
（b）該活性物質の粒径が減少する前、途中または後のいずれかに、少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターを該ナノ粒子活性物質組成物に加えることを特徴とする製造方法。
【請求項４４】
該接触が摩砕を含む、請求項43記載の製造方法。
【請求項４５】
該接触が湿式摩砕を含む、請求項44記載の製造方法。
【請求項４６】
該接触が均質化を含む、請求項43記載の製造方法。
【請求項４７】
該接触が、
（a）少なくとも1つの活性物質の粒子を溶媒に溶解し、
（b）得られた活性物質溶液を、少なくとも1つの表面安定剤を含む溶液に加え、（c）可溶化された活性物質および少なくとも1つの表面安定剤を、それらへの非溶媒の添加により沈殿させることを含む、請求項43記載の製造方法。
【請求項４８】
該結晶成長インヒビターの非存在下、保存または加熱に際して該活性物質粒子が結晶を形成する、請求項43〜47のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項４９】
該浸透圧活性結晶成長インヒビターが少なくとも部分的に水溶性であり、該ナノ粒子活性物質を可溶化しない、請求項43〜48のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５０】
浸透圧活性結晶成長インヒビターが、グリセロール、プロピレングリコール、マンニトール、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、多糖、単糖、二糖、糖、糖アルコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよびイオン塩よりなる群から選ばれるものである、請求項43〜49のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５１】
該結晶成長インヒビターが、グリセロール、マンニトールおよび塩化ナトリウムよりなる群から選ばれるものである、請求項43〜50のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５２】
該液体投与組成物中に存在する該結晶成長インヒビターの量が約0.1重量％〜約95重量％の濃度範囲または約0.5重量％〜約90重量％の濃度範囲である、請求項43〜51のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５３】
該ナノ粒子活性物質粒子の有効平均粒径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満および約50 nm未満よりなる群から選ばれるものである、請求項43〜52のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５４】
該活性物質粒子の少なくとも約70％、約90％または約95％が該有効平均粒径より小さい粒径を有する、請求項43〜53のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５５】
該液体投与組成物の液体媒体が、水、サフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサンおよびグリコールよりなる群から選ばれるものである、請求項43〜54のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５６】
前記の少なくとも1つの活性物質が、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、および約90重量％〜約0.5重量％よりなる群から選ばれる量で存在する、請求項43〜55のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５７】
前記の少なくとも1つの表面安定剤が、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％よりなる群から選ばれる量で存在する、請求項43〜56のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５８】
活性物質と高分子表面調節剤との重量比が、約20:1〜約1:10、約10:1〜約1:5、および約5:1〜約1:1よりなる群から選ばれるものである、請求項43〜57のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５９】
少なくとも2つの表面安定剤を含む、請求項43〜58のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項６０】
活性物質と第2の表面安定剤との重量比が、約500:1〜約5:1、約350:1〜約10:1、および約100:1〜約20:1よりなる群から選ばれるものである、請求項59記載の製造方法。
【請求項６１】
該表面安定剤が、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、高分子表面安定剤、非イオン性表面安定剤および両性イオン表面安定剤よりなる群から選ばれるものである、請求項43〜60のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項６２】
少なくとも1つの表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、ガム・アカシア、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド二酸化ケイ素、ホスファート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタラート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリカート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール重合体、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、スクロースステアラートとスクロースジステアラートとの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシル β-D-グルコピラノシド；n-デシル β-D-マルトピラノシド；n-ドデシル β-D-グルコピラノシド；n-ドデシル β-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル β-D-チオグルコシド；n-ヘキシル β-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイル β-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチル β-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、ならびにビニルアセタートとビニルピロリドンとのランダム共重合体よりなる群から選ばれるものである、請求項61記載の製造方法。
【請求項６３】
少なくとも1つの陽イオン性表面安定剤が、重合体、生体高分子、多糖、セルロース化合物、アルギナート、非高分子化合物、リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリラート トリメチルアンモニウム ブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル メタクリラート ジメチル スルファート、ヘキサデシルトリメチル アンモニウム ブロミド、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツ トリメチル アンモニウム クロリド、ココナッツ トリメチル アンモニウム ブロミド、ココナッツ メチル ジヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、ココナッツ メチル ジヒドロキシエチル アンモニウム ブロミド、デシル トリエチル アンモニウム クロリド、デシル ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、デシル ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド ブロミド、C12-15ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、C12-15ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド ブロミド、ココナッツ ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、ココナッツ ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム ブロミド、ミリスチル トリメチル アンモニウム メチル スルファート、ラウリル ジメチル ベンジル アンモニウム クロリド、ラウリル ジメチル ベンジル アンモニウム ブロミド、ラウリル ジメチル(エテノキシ)4 アンモニウム クロリド、ラウリル ジメチル(エテノキシ)4 アンモニウム ブロミド、N-アルキル (C12-18)ジメチルベンジル アンモニウム クロリド、N-アルキル (C14-18)ジメチル-ベンジル アンモニウム クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル アンモニウム クロリド 一水和物、ジメチル ジデシル アンモニウム クロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリド、トリメチルアンモニウム ハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼン ジアルキルアンモニウム クロリド、N-ジデシルジメチル アンモニウム クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル アンモニウム、クロリド 一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリド、ドデシルジメチルベンジル アンモニウム クロリド、ジアルキル ベンゼンアルキル アンモニウム クロリド、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、アルキルベンジル メチル アンモニウム クロリド、アルキル ベンジル ジメチル アンモニウム ブロミド、C12トリメチル アンモニウム ブロミド、C15トリメチル アンモニウム ブロミド、C17トリメチル アンモニウム ブロミド、ドデシルベンジルトリエチル アンモニウム クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム クロリド（DADMAC）、ジメチル アンモニウム クロリド、アルキルジメチルアンモニウム ハロゲン化物、トリセチル メチル アンモニウム クロリド、デシルトリメチルアンモニウム ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム ブロミド、メチル トリオクチルアンモニウム クロリド、POLYQUAT 10TM、テトラブチルアンモニウム ブロミド、ベンジル トリメチルアンモニウム ブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物、セチル ピリジニウム ブロミド、セチル ピリジニウム クロリド、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOLTM、ALKAQUATTM、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級重合体ならびに陽イオン性グアルよりなる群から選ばれるものである、請求項61記載の製造方法。
【請求項６４】
該活性物質が、結晶相、アモルファス相、半結晶相、半アモルファス相およびそれらの混合体よりなる群から選ばれるものである、請求項43〜63のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項６５】
前記の1以上の活性物質が、室内条件下で約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満および約1mg/ml未満よりなる群から選ばれる水溶性を有する、請求項43〜64のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項６６】
該活性物質が抗炎症および鎮痛作用を含有する、請求項43〜65のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項６７】
前記の少なくとも1つの活性物質が、COX-2インヒビター、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、栄養薬効物質、抗肥満剤、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛剤、抗真菌剤、癌療法剤、抗嘔吐剤、鎮痛剤、心血管剤、抗炎症剤、殺虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、不安寛解剤、鎮静剤、収れん剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用品、心臓変力剤、造影媒体、鎮咳剤、診断剤、診断イメージング剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、止血剤、免疫学的物質、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激剤、傍甲状腺カルシトニンおよびビホスホナート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤および食欲減退物質、交感神経作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、キサンチン、ざ瘡治療剤、αヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療剤、喘息治療剤、気腫治療剤、呼吸窮迫症治療剤、慢性気管支炎治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、臓器移植拒絶治療剤、結核および他の肺感染症の治療剤、ならびに後天性免疫不全症候群に関連した呼吸器疾患の治療剤よりなる群から選ばれるものである、請求項43〜66のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項６８】
栄養薬効物質が、食物栄養補助剤、ビタミン、ミネラル、ハーブ、身体に対する医学的または薬学的効果を有する治療用食品、葉酸、脂肪酸、果実および野菜抽出物、ビタミン補給剤、ミネラル補給剤、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエ・ベラ、グッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、イブニングプリムローズ油、アマニ、魚類および海洋動物油ならびにプロバイオティクスよりなる群から選ばれるものである、請求項67記載の製造方法。
【請求項６９】
該活性物質が、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラット、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピシド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトザントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タクロリムス（tacolimus）、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピシン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチル-スルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノラート、アトバコン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシドおよびアセチルサリシラートよりなる群から選ばれるものである、請求項43〜67のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項７０】
医薬の製造のための、請求項1〜42のいずれか1項記載の組成物の使用。
【請求項７１】
該医薬が、腫瘍疾患、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頚癌、前立腺癌、腎臓癌、閉経後の女性におけるホルモン代替療法、子宮内膜炎、多毛症、月経困難症、子宮出血、HIV衰弱、癌衰弱、片頭痛、悪液質、食欲不振、去勢、経口避妊、動揺病、細胞毒性薬に関連した嘔吐、胃炎、潰瘍、消化不良、胃腸炎、例えば大腸炎および食中毒、炎症性腸疾患、クローン病、片頭痛、ならびに悪心および嘔吐の症状を伴う他の任意の状態よりなる群から選ばれる状態の治療に有用である、請求項70記載の使用。
【請求項７２】
該医薬が、疼痛、炎症、関節炎、癌、腎疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病および家族性腺腫様ポリープ症よりなる群から選ばれる状態の治療に有用である、請求項70または請求項71記載の使用。
【請求項７３】
該医薬が、骨関節症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、滑液嚢炎、腱炎、筋膜痛、手根管症候群、線維筋肉痛（fibromyalgia）症候群、感染性関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群および強皮症よりなる群から選ばれる状態の治療に有用である、請求項70または請求項71記載の使用。
【請求項１】
（a）約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つの活性物質の粒子、
（b）少なくとも1つの表面安定剤、および
（c）少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビター
を含んでなる安定なナノ粒子液体投与組成物。
【請求項２】
該結晶成長インヒビターの非存在下、保存または加熱に際して該活性物質粒子が結晶を形成する、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
浸透圧活性結晶成長インヒビターが少なくとも部分的に水溶性であり、該ナノ粒子活性物質を可溶化しない、請求項1または請求項2記載の組成物。
【請求項４】
浸透圧活性結晶成長インヒビターが、グリセロール、プロピレングリコール、マンニトール、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、多糖、単糖、二糖、糖、糖アルコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよびイオン塩よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
【請求項５】
該結晶成長インヒビターが、グリセロール、マンニトールおよび塩化ナトリウムよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜4のいずれか1項記載の組成物。
【請求項６】
該液体投与組成物中に存在する該結晶成長インヒビターの量が約0.1重量％〜約95重量％の濃度範囲または約0.5重量％〜約90重量％の濃度範囲である、請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物。
【請求項７】
該ナノ粒子活性物質粒子の有効平均粒径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満および約50 nm未満よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜6のいずれか1項記載の組成物。
【請求項８】
該活性物質粒子の少なくとも約70％、約90％または約95％が該有効平均粒径より小さい粒径を有する、請求項1〜7のいずれか1項記載の組成物。
【請求項９】
1ml当たりの該活性物質の量が、同一活性物質の標準的な通常の非ナノ粒子液体投与組成物の1ml当たりの活性物質の量と等しいか又はそれより多い、請求項1〜8のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１０】
該液体投与組成物の液体媒体が、水、サフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサンおよびグリコールよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜9のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１１】
該組成物が、経口、肺、直腸内、眼内、結腸内、非経口、くも膜下槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔内、鼻腔内および経皮投与よりなる群から選ばれる投与用に製剤化されている、請求項1〜10のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１２】
液体分散系、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、放出制御製剤、易溶融性（fast melt）製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、拍動放出製剤ならびに混合即時放出および放出制御製剤よりなる群から選ばれる投与形態に製剤化される、請求項1〜11のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１３】
前記の少なくとも1つの活性物質が、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、および約90重量％〜約0.5重量％よりなる群から選ばれる量で存在する、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１４】
前記の少なくとも1つの表面安定剤が、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％よりなる群から選ばれる量で存在する、請求項1〜13のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１５】
活性物質と高分子表面調節剤との重量比が、約20:1〜約1:10、約10:1〜約1:5、および約5:1〜約1:1よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜14のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも2つの表面安定剤を含む、請求項1〜15のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１７】
活性物質と第2の表面安定剤との重量比が、約500:1〜約5:1、約350:1〜約10:1、および約100:1〜約20:1よりなる群から選ばれるものである、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
該組成物が1以上の製薬上許容される賦形剤、担体またはそれらの組合せを更に含む、請求項1〜17のいずれか1項記載の組成物。
【請求項１９】
該表面安定剤が、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、高分子表面安定剤、非イオン性表面安定剤および両性イオン表面安定剤よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜18のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２０】
少なくとも1つの表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、ガム・アカシア、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド二酸化ケイ素、ホスファート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタラート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリカート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール重合体、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、スクロースステアラートとスクロースジステアラートとの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシル β-D-グルコピラノシド；n-デシル β-D-マルトピラノシド；n-ドデシル β-D-グルコピラノシド；n-ドデシル β-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル β-D-チオグルコシド；n-ヘキシル β-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイル β-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチル β-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、ならびにビニルアセタートとビニルピロリドンとのランダム共重合体よりなる群から選ばれるものである、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも1つの陽イオン性表面安定剤が、重合体、生体高分子、多糖、セルロース化合物、アルギナート、非高分子化合物、リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリラート トリメチルアンモニウム ブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル メタクリラート ジメチル スルファート、ヘキサデシルトリメチル アンモニウム ブロミド、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツ トリメチル アンモニウム クロリド、ココナッツ トリメチル アンモニウム ブロミド、ココナッツ メチル ジヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、ココナッツ メチル ジヒドロキシエチル アンモニウム ブロミド、デシル トリエチル アンモニウム クロリド、デシル ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、デシル ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド ブロミド、C12-15ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、C12-15ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド ブロミド、ココナッツ ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、ココナッツ ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム ブロミド、ミリスチル トリメチル アンモニウム メチル スルファート、ラウリル ジメチル ベンジル アンモニウム クロリド、ラウリル ジメチル ベンジル アンモニウム ブロミド、ラウリル ジメチル(エテノキシ)4 アンモニウム クロリド、ラウリル ジメチル(エテノキシ)4 アンモニウム ブロミド、N-アルキル (C12-18)ジメチルベンジル アンモニウム クロリド、N-アルキル (C14-18)ジメチル-ベンジル アンモニウム クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル アンモニウム クロリド 一水和物、ジメチル ジデシル アンモニウム クロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリド、トリメチルアンモニウム ハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼン ジアルキルアンモニウム クロリド、N-ジデシルジメチル アンモニウム クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル アンモニウム、クロリド 一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリド、ドデシルジメチルベンジル アンモニウム クロリド、ジアルキル ベンゼンアルキル アンモニウム クロリド、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、アルキルベンジル メチル アンモニウム クロリド、アルキル ベンジル ジメチル アンモニウム ブロミド、C12トリメチル アンモニウム ブロミド、C15トリメチル アンモニウム ブロミド、C17トリメチル アンモニウム ブロミド、ドデシルベンジルトリエチル アンモニウム クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム クロリド（DADMAC）、ジメチル アンモニウム クロリド、アルキルジメチルアンモニウム ハロゲン化物、トリセチル メチル アンモニウム クロリド、デシルトリメチルアンモニウム ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム ブロミド、メチル トリオクチルアンモニウム クロリド、POLYQUAT 10TM、テトラブチルアンモニウム ブロミド、ベンジル トリメチルアンモニウム ブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物、セチル ピリジニウム ブロミド、セチル ピリジニウム クロリド、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOLTM、ALKAQUATTM、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級重合体ならびに陽イオン性グアルよりなる群から選ばれるものである、請求項19記載の組成物。
【請求項２２】
該組成物が生体付着性である、請求項19〜21のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２３】
該活性物質が、結晶相、アモルファス相、半結晶相、半アモルファス相およびそれらの混合体よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜22のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２４】
前記の1以上の活性物質が、室内条件下で約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満および約1mg/ml未満よりなる群から選ばれる水溶性を有する、請求項1〜23のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２５】
該活性物質が抗炎症および鎮痛作用を含有する、請求項1〜24のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２６】
前記の少なくとも1つの活性物質が、COX-2インヒビター、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、栄養薬効物質、抗肥満剤、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛剤、抗真菌剤、癌療法剤、抗嘔吐剤、鎮痛剤、心血管剤、抗炎症剤、殺虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、不安寛解剤、鎮静剤、収れん剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用品、心臓変力剤、造影媒体、鎮咳剤、診断剤、診断イメージング剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、止血剤、免疫学的物質、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激剤、傍甲状腺カルシトニンおよびビホスホナート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤および食欲減退物質、交感神経作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、キサンチン、ざ瘡治療剤、αヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療剤、喘息治療剤、気腫治療剤、呼吸窮迫症治療剤、慢性気管支炎治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、臓器移植拒絶治療剤、結核および他の肺感染症の治療剤、ならびに後天性免疫不全症候群に関連した呼吸器疾患の治療剤よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜25のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２７】
栄養薬効物質が、食物栄養補助剤、ビタミン、ミネラル、ハーブ、身体に対する医学的または薬学的効果を有する治療用食品、葉酸、脂肪酸、果実および野菜抽出物、ビタミン補給剤、ミネラル補給剤、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエ・ベラ、グッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、イブニングプリムローズ油、アマニ、魚類および海洋動物油ならびにプロバイオティクスよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜26のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２８】
該活性物質が、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラット、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピシド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトザントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タクロリムス（tacolimus）、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピシン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチル-スルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノラート、アトバコン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシドおよびアセチルサリシラートよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜26のいずれか1項記載の組成物。
【請求項２９】
0.1（1/s）のせん断速度での該組成物の粘度が、約2000 mPa・s〜約1 mPa・s、約1900 mPa・s〜約1 mPa・s、約1800 mPa・s〜約1 mPa・s、約1700 mPa・s〜約1 mPa・s、約1600 mPa・s〜約1 mPa・s、約1500 mPa・s〜約1 mPa・s、約1400 mPa・s〜約1 mPa・s、約1300 mPa・s〜約1 mPa・s、約1200 mPa・s〜約1 mPa・s、約1100 mPa・s〜約1 mPa・s、約1000 mPa・s〜約1 mPa・s、約900 mPa・s〜約1 mPa・s、約800 mPa・s〜約1 mPa・s、約700 mPa・s〜約1 mPa・s、約600 mPa・s〜約1 mPa・s、約500 mPa・s〜約1 mPa・s、約 400 mPa・s〜約1 mPa・s、約300 mPa・s〜約1 mPa・s、約200 mPa・s〜約1 mPa・s、約175 mPa・s〜約1 mPa・s、約150 mPa・s〜約1 mPa・s、約125 mPa・s〜約1 mPa・s、約100 mPa・s〜約1 mPa・s、約75 mPa・s〜約1 mPa・s、約50 mPa・s〜約1 mPa・s、約25 mPa・s〜約1 mPa・s、約15 mPa・s〜約1 mPa・s、約10 mPa・s〜約1 mPa・s、および約5 mPa・s〜約1 mPa・sよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜28のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３０】
該組成物の粘度が、1ml当たりの活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の標準的な通常の非ナノ粒子液体投与組成物の粘度の約1/200未満、約1/100未満、約1/50未満、約1/25未満および約1/10未満よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜29のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３１】
該組成物の粘度が、1ml当たりの活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の標準的な通常の非ナノ粒子液体投与組成物の粘度の約5％未満、約10％未満、約15％未満、約20％未満、約25％未満、約30％未満、約35％未満、約40％未満、約45％未満、約50％未満、約55％未満、約60％未満、約65％未満、約70％未満、約75％未満、約80％未満、約85％未満および約90％未満よりなる群から選ばれるものである、請求項1〜30のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３２】
投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の該活性物質のTmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のTmaxより小さい
、請求項1〜31のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３３】
該Tmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下および約10％以下よりなる群から選ばれるものである、請求項32記載の組成物。
【請求項３４】
投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の該活性物質のCmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のCmaxより大きい、請求項1〜33のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３５】
該Cmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるCmaxより、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％および少なくとも約100％から選ばれる割合分大きい、請求項34記載の組成物。
【請求項３６】
投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の該活性物質のAUCが、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のAUCより大きい、請求項1〜35のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３７】
該AUCが、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるAUCより、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％および少なくとも約100％から選ばれる割合分大きい、請求項36記載の組成物。
【請求項３８】
食物摂取状態で投与した場合に、絶食状態で投与した場合と比較して有意な吸収レベルの差を示さない、請求項1〜37のいずれか1項記載の組成物。
【請求項３９】
食物摂取状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合との本発明の活性物質組成物の吸収の差が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満および約3％未満よりなる群から選ばれるものである、請求項38記載の組成物。
【請求項４０】
ヒトへの投与において、絶食状態の対象への該組成物の投与が、食物摂取状態の対象への該組成物の投与と生物学的に同等である、請求項1〜39のいずれか1項記載の組成物。
【請求項４１】
「生物学的同等性」が、ヒトへの投与において、CmaxおよびAUCの両方に関して0.80〜1.25の90％信頼区間により定められる、請求項40記載の組成物。
【請求項４２】
「生物学的同等性」が、ヒトへの投与において、AUCに関しては0.80〜1.25の90％信頼区間、およびCmaxに関しては0.70〜1.43の90％信頼区間により定められる、請求項40記載の組成物。
【請求項４３】
ナノ粒子活性物質組成物が得られるのに十分な時間にわたり及び条件下で、少なくとも1つの活性物質の粒子を少なくとも1つの表面安定剤と接触させることを含んでなる、安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物の製造方法であって、
（a）該活性物質粒子が約2ミクロン未満の有効平均粒径を有し、
（b）該活性物質の粒径が減少する前、途中または後のいずれかに、少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターを該ナノ粒子活性物質組成物に加えることを特徴とする製造方法。
【請求項４４】
該接触が摩砕を含む、請求項43記載の製造方法。
【請求項４５】
該接触が湿式摩砕を含む、請求項44記載の製造方法。
【請求項４６】
該接触が均質化を含む、請求項43記載の製造方法。
【請求項４７】
該接触が、
（a）少なくとも1つの活性物質の粒子を溶媒に溶解し、
（b）得られた活性物質溶液を、少なくとも1つの表面安定剤を含む溶液に加え、（c）可溶化された活性物質および少なくとも1つの表面安定剤を、それらへの非溶媒の添加により沈殿させることを含む、請求項43記載の製造方法。
【請求項４８】
該結晶成長インヒビターの非存在下、保存または加熱に際して該活性物質粒子が結晶を形成する、請求項43〜47のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項４９】
該浸透圧活性結晶成長インヒビターが少なくとも部分的に水溶性であり、該ナノ粒子活性物質を可溶化しない、請求項43〜48のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５０】
浸透圧活性結晶成長インヒビターが、グリセロール、プロピレングリコール、マンニトール、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、多糖、単糖、二糖、糖、糖アルコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよびイオン塩よりなる群から選ばれるものである、請求項43〜49のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５１】
該結晶成長インヒビターが、グリセロール、マンニトールおよび塩化ナトリウムよりなる群から選ばれるものである、請求項43〜50のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５２】
該液体投与組成物中に存在する該結晶成長インヒビターの量が約0.1重量％〜約95重量％の濃度範囲または約0.5重量％〜約90重量％の濃度範囲である、請求項43〜51のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５３】
該ナノ粒子活性物質粒子の有効平均粒径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満および約50 nm未満よりなる群から選ばれるものである、請求項43〜52のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５４】
該活性物質粒子の少なくとも約70％、約90％または約95％が該有効平均粒径より小さい粒径を有する、請求項43〜53のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５５】
該液体投与組成物の液体媒体が、水、サフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサンおよびグリコールよりなる群から選ばれるものである、請求項43〜54のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５６】
前記の少なくとも1つの活性物質が、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、および約90重量％〜約0.5重量％よりなる群から選ばれる量で存在する、請求項43〜55のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５７】
前記の少なくとも1つの表面安定剤が、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量（他の賦形剤は含まない）に対して約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％よりなる群から選ばれる量で存在する、請求項43〜56のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５８】
活性物質と高分子表面調節剤との重量比が、約20:1〜約1:10、約10:1〜約1:5、および約5:1〜約1:1よりなる群から選ばれるものである、請求項43〜57のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項５９】
少なくとも2つの表面安定剤を含む、請求項43〜58のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項６０】
活性物質と第2の表面安定剤との重量比が、約500:1〜約5:1、約350:1〜約10:1、および約100:1〜約20:1よりなる群から選ばれるものである、請求項59記載の製造方法。
【請求項６１】
該表面安定剤が、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、高分子表面安定剤、非イオン性表面安定剤および両性イオン表面安定剤よりなる群から選ばれるものである、請求項43〜60のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項６２】
少なくとも1つの表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、ガム・アカシア、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド二酸化ケイ素、ホスファート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタラート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリカート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノール重合体、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、スクロースステアラートとスクロースジステアラートとの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシル β-D-グルコピラノシド；n-デシル β-D-マルトピラノシド；n-ドデシル β-D-グルコピラノシド；n-ドデシル β-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル β-D-チオグルコシド；n-ヘキシル β-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイル β-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチル β-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、ならびにビニルアセタートとビニルピロリドンとのランダム共重合体よりなる群から選ばれるものである、請求項61記載の製造方法。
【請求項６３】
少なくとも1つの陽イオン性表面安定剤が、重合体、生体高分子、多糖、セルロース化合物、アルギナート、非高分子化合物、リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリラート トリメチルアンモニウム ブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチル メタクリラート ジメチル スルファート、ヘキサデシルトリメチル アンモニウム ブロミド、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツ トリメチル アンモニウム クロリド、ココナッツ トリメチル アンモニウム ブロミド、ココナッツ メチル ジヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、ココナッツ メチル ジヒドロキシエチル アンモニウム ブロミド、デシル トリエチル アンモニウム クロリド、デシル ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、デシル ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド ブロミド、C12-15ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、C12-15ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド ブロミド、ココナッツ ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム クロリド、ココナッツ ジメチル ヒドロキシエチル アンモニウム ブロミド、ミリスチル トリメチル アンモニウム メチル スルファート、ラウリル ジメチル ベンジル アンモニウム クロリド、ラウリル ジメチル ベンジル アンモニウム ブロミド、ラウリル ジメチル(エテノキシ)4 アンモニウム クロリド、ラウリル ジメチル(エテノキシ)4 アンモニウム ブロミド、N-アルキル (C12-18)ジメチルベンジル アンモニウム クロリド、N-アルキル (C14-18)ジメチル-ベンジル アンモニウム クロリド、N-テトラデシリドメチルベンジル アンモニウム クロリド 一水和物、ジメチル ジデシル アンモニウム クロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリド、トリメチルアンモニウム ハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼン ジアルキルアンモニウム クロリド、N-ジデシルジメチル アンモニウム クロリド、N-テトラデシルジメチルベンジル アンモニウム、クロリド 一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル 1-ナフチルメチル アンモニウム クロリド、ドデシルジメチルベンジル アンモニウム クロリド、ジアルキル ベンゼンアルキル アンモニウム クロリド、ラウリル トリメチル アンモニウム クロリド、アルキルベンジル メチル アンモニウム クロリド、アルキル ベンジル ジメチル アンモニウム ブロミド、C12トリメチル アンモニウム ブロミド、C15トリメチル アンモニウム ブロミド、C17トリメチル アンモニウム ブロミド、ドデシルベンジルトリエチル アンモニウム クロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム クロリド（DADMAC）、ジメチル アンモニウム クロリド、アルキルジメチルアンモニウム ハロゲン化物、トリセチル メチル アンモニウム クロリド、デシルトリメチルアンモニウム ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム ブロミド、メチル トリオクチルアンモニウム クロリド、POLYQUAT 10TM、テトラブチルアンモニウム ブロミド、ベンジル トリメチルアンモニウム ブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物、セチル ピリジニウム ブロミド、セチル ピリジニウム クロリド、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOLTM、ALKAQUATTM、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級重合体ならびに陽イオン性グアルよりなる群から選ばれるものである、請求項61記載の製造方法。
【請求項６４】
該活性物質が、結晶相、アモルファス相、半結晶相、半アモルファス相およびそれらの混合体よりなる群から選ばれるものである、請求項43〜63のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項６５】
前記の1以上の活性物質が、室内条件下で約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満および約1mg/ml未満よりなる群から選ばれる水溶性を有する、請求項43〜64のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項６６】
該活性物質が抗炎症および鎮痛作用を含有する、請求項43〜65のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項６７】
前記の少なくとも1つの活性物質が、COX-2インヒビター、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、栄養薬効物質、抗肥満剤、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛剤、抗真菌剤、癌療法剤、抗嘔吐剤、鎮痛剤、心血管剤、抗炎症剤、殺虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、不安寛解剤、鎮静剤、収れん剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用品、心臓変力剤、造影媒体、鎮咳剤、診断剤、診断イメージング剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、止血剤、免疫学的物質、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激剤、傍甲状腺カルシトニンおよびビホスホナート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤および食欲減退物質、交感神経作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、キサンチン、ざ瘡治療剤、αヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療剤、喘息治療剤、気腫治療剤、呼吸窮迫症治療剤、慢性気管支炎治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、臓器移植拒絶治療剤、結核および他の肺感染症の治療剤、ならびに後天性免疫不全症候群に関連した呼吸器疾患の治療剤よりなる群から選ばれるものである、請求項43〜66のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項６８】
栄養薬効物質が、食物栄養補助剤、ビタミン、ミネラル、ハーブ、身体に対する医学的または薬学的効果を有する治療用食品、葉酸、脂肪酸、果実および野菜抽出物、ビタミン補給剤、ミネラル補給剤、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエ・ベラ、グッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、イブニングプリムローズ油、アマニ、魚類および海洋動物油ならびにプロバイオティクスよりなる群から選ばれるものである、請求項67記載の製造方法。
【請求項６９】
該活性物質が、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラット、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピシド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトザントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タクロリムス（tacolimus）、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピシン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチル-スルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノラート、アトバコン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシドおよびアセチルサリシラートよりなる群から選ばれるものである、請求項43〜67のいずれか1項記載の製造方法。
【請求項７０】
医薬の製造のための、請求項1〜42のいずれか1項記載の組成物の使用。
【請求項７１】
該医薬が、腫瘍疾患、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頚癌、前立腺癌、腎臓癌、閉経後の女性におけるホルモン代替療法、子宮内膜炎、多毛症、月経困難症、子宮出血、HIV衰弱、癌衰弱、片頭痛、悪液質、食欲不振、去勢、経口避妊、動揺病、細胞毒性薬に関連した嘔吐、胃炎、潰瘍、消化不良、胃腸炎、例えば大腸炎および食中毒、炎症性腸疾患、クローン病、片頭痛、ならびに悪心および嘔吐の症状を伴う他の任意の状態よりなる群から選ばれる状態の治療に有用である、請求項70記載の使用。
【請求項７２】
該医薬が、疼痛、炎症、関節炎、癌、腎疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病および家族性腺腫様ポリープ症よりなる群から選ばれる状態の治療に有用である、請求項70または請求項71記載の使用。
【請求項７３】
該医薬が、骨関節症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、滑液嚢炎、腱炎、筋膜痛、手根管症候群、線維筋肉痛（fibromyalgia）症候群、感染性関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群および強皮症よりなる群から選ばれる状態の治療に有用である、請求項70または請求項71記載の使用。
【公開番号】特開２０１１−９３９１９（Ｐ２０１１−９３９１９Ａ）
【公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２９１４４８（Ｐ２０１０−２９１４４８）
【出願日】平成２２年１２月２８日（２０１０．１２．２８）
【分割の表示】特願２００４−５２１８９１（Ｐ２００４−５２１８９１）の分割
【原出願日】平成１５年７月１６日（２００３．７．１６）
【出願人】（５００３７０８８３）エラン ファーマ インターナショナル，リミティド (45)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２８日（２０１０．１２．２８）
【分割の表示】特願２００４−５２１８９１（Ｐ２００４−５２１８９１）の分割
【原出願日】平成１５年７月１６日（２００３．７．１６）
【出願人】（５００３７０８８３）エラン ファーマ インターナショナル，リミティド (45)
【Ｆターム（参考）】
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