抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物
【課題】抗アレルギー剤のフェキソフェナジン塩酸塩及び去痰剤のブロムヘキシン塩酸塩を含有する、優れた抗炎症作用及び／又は抗ヒスタミン作用を有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を含有する抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
【解決手段】フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を含有する抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を含有する抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
第二世代の抗ヒスタミン剤であるフェキソフェナジン塩酸塩は、（ａ）ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用、（ｂ）Ｉ型アレルギー反応抑制作用、（ｃ）好酸球、炎症性サイトカイン遊離抑制作用、（ｄ）ケミカルメディエータ遊離抑制作用を有し、本邦では、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚掻痒症、アトピー性皮膚炎）に伴う掻痒の効能・効果が認められている（例えば、非特許文献１参照）。
去痰剤のブロムヘキシン塩酸塩は、（ａ）漿液性分泌増加作用、（ｂ）酸性糖タンパク溶解・低分子化作用、（ｃ）肺表面活性物質分泌促進作用、（ｄ）線毛運動亢進作用を有し、本邦では、急性気管支炎・慢性気管支炎・塵肺症・手術後の去痰の効能・効果が医療用医薬品として認められている（例えば、非特許文献１参照）。
また、ブロムヘキシン塩酸塩はＯＴＣ医薬品では、去痰剤、鎮咳去痰剤、総合感冒薬にも配合されている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００３】
これまでに、抗ヒスタミン剤とブロムヘキシン又はアンブロキソールを配合したOTC総合感冒薬として以下のものが販売されている。
１）、抗ヒスタミン剤のカルビノキサミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、又は、メキタジンと、ブロムヘキシンその他を配合した製品（例えば、非特許文献２参照）。
２）抗ヒスタミン剤のクロルフェニラミンとアンブロキソールその他を配合した製品（例えば、非特許文献２参照）。
さらに、抗ヒスタミン剤とブロムヘキシン又はアンブロキソールの組み合わせとして以下のものが開示されている。
３）抗ヒスタミン剤のエピナスチン、ブロムヘキシンその他を配合した鎮咳剤（特許文献１の実施例２及び４参照）。
４）抗ヒスタミン剤のクロルフェニラミン、ブロムヘキシンその他を配合した製剤（例えば、特許文献２の比較例３及び４参照）。
５）抗ヒスタミン剤のカルビノキサミン、ブロムヘキシンその他を配合した感冒剤（特許文献３の実施例１、３及び５参照）。
６）抗ヒスタミン剤のエピナスチン、アンブロキソールその他を配合した鎮咳剤（特許文献１参照の実施例１及び３）。なお、特許文献１の表１には、鎮咳薬のコデインに、エピナスチンとアンブロキソールを配合すると、風邪による咳嗽症状が著明に改善することが開示されている。
しかし、これまでに、第二世代の抗ヒスタミン剤であるフェキソフェナジンやセチリジンと、ブロムヘキシンの配合を直接記載したものは一切見当たらず、当該配合によって抗炎症作用や抗ヒスタミン作用に如何なる影響をもたらすかを示唆した報告もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１０−７２３４９号公報
【特許文献２】特開平１０−２５９１３０号公報
【特許文献３】特開平９−５２８４９号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】医療用医薬品集 ２００９年版 ＪＡＰＩＣ ２００８
【非特許文献２】日本医薬品集一般薬２０１０−１１年版、じほう ２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、優れた抗炎症作用及び／又は抗ヒスタミン作用を有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、かかる課題を解決するために多数の薬剤の組み合わせについて鋭意研究を行った結果、抗アレルギー剤として使用されているフェキソフェナジンと、去痰剤のブロムヘキシンとを組み合わせると優れた抗炎症作用が発現することを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は下記の（１）〜（４）を提供するものである。
（１）フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を含有する、抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
（２）アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎の予防及び／又は治療のための、（１）に記載の抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
（３）感冒時の急性鼻炎又は咽頭炎の予防及び／又は治療のための、（１）に記載の抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
（４）鎮咳又は去痰のための、（１）に記載の抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の、フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を含有する医薬組成物は、優れた抗炎症作用並びに抗アレルギー作用を奏するため有用である。例えば、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、感冒時における急性鼻炎や咽頭炎等の症状の予防及び／又は治療、さらには鎮咳去痰のための医薬組成物として提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ラットのカラゲニン足蹠浮腫試験における、フェキソフェナジン塩酸塩単剤（ＦＦ）、フェキソフェナジン塩酸塩及びアンブロキソール塩酸塩の併用（ＦＦ＋ＡＸ）、フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩の併用（ＦＦ＋ＢＸ）の各薬剤投与による浮腫率の結果を示したものである。
【図２】ラットのカラゲニン足蹠浮腫試験におけるセチリジン塩酸塩単剤（ＣＺ）、セチリジン塩酸塩及びアンブロキソール塩酸塩の併用（ＣＺ＋ＡＸ）、セチリジン塩酸塩とブロムヘキシン塩酸塩の併用（ＣＺ＋ＢＸ）の各薬剤投与による浮腫率の結果を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の、フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩は第１６改正日本薬局方に収載されている。
【００１２】
本発明の組成物の１回投与量における、フェキソフェナジン塩酸塩の含有量は特に制限はないが、１０〜１２０ｍｇの範囲で使用でき、好ましくは３０〜６０ｍｇである。
【００１３】
本発明の組成物の１回投与量における、ブロムヘキシン塩酸塩の含有量は特に制限はないが、１〜１２ｍｇの範囲で使用でき、好ましくは２〜４ｍｇである。
【００１４】
これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤（細粒を含む）、カプセル剤、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーティング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
なお、本発明における、フェキソフェナジン塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩、及び上記添加成分を含有する組成物が錠剤などの固形製剤の場合、該固形製剤は常法に従って製造できるが、上記添加成分が、ＤＡＤＡ及び／又はトラネキサム酸との配合禁忌等の課題で、保存安定性等に課題が発生する場合には、適宜、顆粒分け、多層化等により互いに接触しないように製剤化すればよい。ここで、顆粒分け、多層化等の製剤化は公知の方法を用いればよい。また、上記製剤が吸水等により保存安定性や品質に課題が発生する場合には、乾燥剤入り包装、及び／又は、製剤や顆粒の防湿コーティング等により、適宜、対応すればよい。
【００１５】
本発明の、「感冒時の急性鼻炎又は咽頭炎」とは、感冒罹患時における鼻水、鼻閉、くしゃみ、喉痛を意味する。
【実施例】
【００１６】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００１７】
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
成分 ３錠中（ｍｇ）
――――――――――――――――――――――――――
ブロムヘキシン塩酸塩 ４
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０
乳糖 １５
ステアリン酸マグネシウム ２
トウモロコシデンプン ３０
置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量
――――――――――――――――――――――――――
【００１８】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
【００１９】
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２）
成分 １包中（ｍｇ）
――――――――――――――――――――――――――
ブロムヘキシン塩酸塩 ４
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０
乳糖 １００
トウモロコシデンプン ５００
ステアリン酸マグネシウム ４
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量
――――――――――――――――――――――――――
【００２０】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
【００２１】
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
成分 ３カプセル中（ｍｇ）
――――――――――――――――――――――――――
ブロムヘキシン塩酸塩 ４
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０
乳糖 ２５
ステアリン酸マグネシウム ３
トウモロコシデンプン ４０
ヒドロキシプロピルセルロース 適量
――――――――――――――――――――――――――
【００２２】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
【００２３】
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
成分 １０ｍＬ中（ｍｇ）
――――――――――――――――――――――――――
ブロムヘキシン塩酸塩 ４
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０
安息香酸ナトリウム １００
ポリビニルアルコール ２０
白糖 ９００
精製水 残部
――――――――――――――――――――――――――
【００２４】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。
【００２５】
（試験例１）カラゲニン足蹠浮腫法による抗炎症効果試験
（１）被験物質
フェキソフェナジン塩酸塩はサノフィ・アベンティス（株）製のアレグラ（登録商標）錠を、乳鉢を用いて粉砕して使用した。また、セチリジン塩酸塩は東京化成工業（株）製、ブロムヘキシン塩酸塩はLKT Laboratories, Inc.製又は和光純薬工業（株）製、アンブロキソール塩酸塩は和光純薬工業（株）製のものを使用した。
各被験物質は、日本薬局方注射用水を用いて0.5w/v％のメチルセルロース（信越化学工業（株）製）溶液中に、所定量を入れて懸濁して調製し、胃ゾンデを取り付けたポリプロピレン製のディスポーザブル注射筒を用いて強制経口投与した。
【００２６】
（２）使用動物
Ｃｒｌ：ＣＤ雄ラット（日本チャールス・リバー社製）４週齢を購入し、温度２３±３℃、湿度５５±１５％、照明時間６時〜１８時、換気回数１２回／時（フィルターを通した新鮮空気）に制御された飼育室にて飼育した。なお、入手後５日間の検疫期間、その後、２日以上の馴化期間を設けた。飼料は実験動物用特殊固形飼料（ＣＲＦ−１、オリエンタル酵母工業社製）および水道水を給水ビンにて自由に摂取させた。
体重推移、一般状態に異常の認められない動物を、馴化終了後に評価での使用動物として群分けに用いた。なお、被験物質投与前１８時間以上は絶食とした。
【００２７】
（３）炎症の惹起
起炎剤として、カラゲニン（逗子化学研究所製）を、1.5w/v％になるように生理食塩液で懸濁して用いた。右側後肢足蹠皮下に27Gマント針を取り付けたポリプロピレン製のディスポーザブル注射筒を用いて、1.5w/v％カラゲニンを0.1mL投与し炎症を惹起させた。
【００２８】
（４）試験方法
被験薬は、起炎３０分前に１回経口投与した。群分け前、起炎後１、２、３、４及び５時間に、マウス・ラット後肢足蹠浮腫容積測定装置（ユニコム製）を用いて、右側後肢足蹠容積を測定した。浮腫率は以下の式により算出して求めた。
【００２９】
【数１】
【００３０】
（５）試験結果
予試験によってフェキソフェナジン塩酸塩単剤（ＦＦ）、及び、セチリジン塩酸塩単剤（ＣＺ）の抗炎症作用の概略最大無作用量を求め、それらを投与量とした。予試験によるフェキソフェナジン塩酸塩単剤（ＦＦ）、及びセチリジン塩酸塩単剤（ＣＺ）の抗炎症作用の最大無作用量は、それぞれ６ｍｇ／Ｋｇ、及び１０ｍｇ／Ｋｇであった。
抗炎症作用のない去痰剤の投与量については、上記抗ヒスタミン剤の投与量、ブロムヘキシン及びアンブロキソールの臨床量比を基にして、それぞれ４ｍｇ／Ｋｇ、及び１５ｍｇ／Ｋｇとした。
【００３１】
上記投与量において得られた浮腫率の結果を図１、図２に示した（ｎ＝１０）。
図１より、フェキソフェナジン塩酸塩及びアンブロキソール塩酸塩を併用（ＦＦ＋ＡＸ）した場合には浮腫が悪化することが判明した。一方、フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を併用（ＦＦ＋ＢＸ）した場合には抗浮腫作用が増強することが判った。
また、時間経過による浮腫率の時間曲線下面積（ＡＵＣ；area under the time curve）を指標として比較評価した。溶媒を投与した対照群におけるＡＵＣを１とした場合、フェキソフェナジン塩酸塩単剤（ＦＦ）では０．９９、ＦＦ＋ＡＸでは１．０７、またＦＦ＋ＢＸでは０．９１であった。
一方、抗ヒスタミン薬のフェキソフェナジン塩酸塩を、同じ、第二世代の抗ヒスタミン剤であるセチリジン塩酸塩（ＣＺ）に置き換え、同様の評価をした結果を図２に示した。図２より、セチリジン塩酸塩及びアンブロキソール塩酸塩を併用（ＣＺ＋ＡＸ）した場合とセチリジン塩酸塩単剤（ＣＺ）の時間経過による浮腫率の推移は、ＡＵＣ比としてそれぞれ０．９８及び０．９５であり、併用群及び単剤群ともに溶媒投与群とほぼ同程度であり、併用によっても浮腫率の抑制効果がほとんど認められなかった。一方、セチリジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を併用（ＣＺ＋ＢＸ）した場合にはＡＵＣが１．０９に増加し、浮腫が悪化した。
以上の結果より、フェキソフェナジン塩酸塩とブロムヘキシン塩酸塩の併用においてのみ、抗炎症作用の増強が発現することが判明した。
【００３２】
（試験例２）モルモット摘出回腸のヒスタミンによる収縮試験
（１）被験物質
フェキソフェナジン塩酸塩はアミノケミカル製を使用した。また、セチリジン塩酸塩は東京化成工業（株）製を、ブロムヘキシン塩酸塩は和光純薬工業（株）製又はＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．製のものを使用した。
各被験物質は、ジメチルスルフォキシド溶液で溶解し、日本薬局方注射用水を用いて希釈し、所定濃度になるように調製した。
【００３３】
（２）使用動物
Ｋｗｌ：Ｈａｒｔｌｅｙ雄モルモット（紀和実験動物研究所社製）３週齢を購入し、温度２３±３℃、湿度５５±１５％、照明時間６時〜１８時、換気回数１２回／時（フィルターを通した新鮮空気）に制御された飼育室にて飼育した。なお、入手後５日間の検疫期間、その後、２日以上の馴化期間を設けた。飼料は固形飼料（ＬＲＣ４、オリエンタル酵母工業社製）および水道水を給水ビンにて自由に摂取させた。評価には、体重推移、一般状態に異常が認められない動物を用いた。
【００３４】
（３）標本の作製
該動物を20v/v%イソフルランにて麻酔し、頚動脈を切断して放血死させた後、回腸を摘出後、混合ガス（95%O２＋5%CO2）飽和の栄養液（Ｔｙｒｏｄｅ液：＜組成＞ＮａＣｌ：１３６．９ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：２．７ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１．０５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．４２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨＣＯ３：１１．９ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇｌｕｃｏｓｅ：５．５５ｍｍｏｌ／Ｌ）に浸した。摘出した回腸を切断し、長さ約１ｃｍの標本を作製した。作製した標本は、混合ガスで通気した栄養液が満たされたMagnus管内に、約0.5gの負荷で縦走方向に懸垂させた。
【００３５】
（４）張力の測定
栄養液で満たされたMagnus管内の標本は、懸垂して３０分以上平衡化した後、該管内にヒスタミン（終濃度：１×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を添加して収縮反応を測定する。標本の張力変化は、等張性トランスデューサーとアンプ（日本光電工業製）を介しデータ収集システムで記録した。栄養液で洗浄後、再びヒスタミンを添加して、２回の収縮反応が同程度の場合に限り被験物質の測定に使用することとした。
【００３６】
（５）試験方法
静止張力の状態で被験物質を添加し、15分後にヒスタミンを添加して収縮反応に対する被験物質の抑制効果を測定した。抑制率は以下の式により算出して求めた。
【００３７】
【数２】
【００３８】
（６）試験結果
フェキソフェナジン塩酸塩単剤（ＦＦ）に対する、フェキソフェナジン塩酸塩とブロムヘキシン塩酸塩の併用（ＦＦ＋ＢＸ）における抑制率の比の結果を表５に示した。参考として、表５には、同じ第二世代のセチリジン塩酸塩単剤（ＣＺ）の抑制率に対する、セチリジン塩酸塩とブロムヘキシン塩酸塩の併用（ＣＺ＋ＢＸ）における抑制率の比を示した。各数値はいずれもｎ＝５の結果の平均値である。
【００３９】
（表５）
被験薬（ｍｇ／Ｌ） 抑制率の比
―――――――――――――――――――――――――――――――
ＦＦ（０．０２） １
ＦＦ（０．０２）＋ＢＸ（０．０１６） １．３２
ＣＺ（０．０４） １
ＣＺ（０．０４）＋ＢＸ（０．０１６） ０．９６
―――――――――――――――――――――――――――――――
以上の結果より、フェキソフェナジン塩酸塩（ＦＦ）とブロムヘキシン塩酸塩（ＢＸ）の併用おいてのみ、抗ヒスタミン作用の増強が発現することが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を含有する、新たな抗炎症剤及び／又は抗ヒスタミン組成物として利用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を含有する抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
第二世代の抗ヒスタミン剤であるフェキソフェナジン塩酸塩は、（ａ）ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用、（ｂ）Ｉ型アレルギー反応抑制作用、（ｃ）好酸球、炎症性サイトカイン遊離抑制作用、（ｄ）ケミカルメディエータ遊離抑制作用を有し、本邦では、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚掻痒症、アトピー性皮膚炎）に伴う掻痒の効能・効果が認められている（例えば、非特許文献１参照）。
去痰剤のブロムヘキシン塩酸塩は、（ａ）漿液性分泌増加作用、（ｂ）酸性糖タンパク溶解・低分子化作用、（ｃ）肺表面活性物質分泌促進作用、（ｄ）線毛運動亢進作用を有し、本邦では、急性気管支炎・慢性気管支炎・塵肺症・手術後の去痰の効能・効果が医療用医薬品として認められている（例えば、非特許文献１参照）。
また、ブロムヘキシン塩酸塩はＯＴＣ医薬品では、去痰剤、鎮咳去痰剤、総合感冒薬にも配合されている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００３】
これまでに、抗ヒスタミン剤とブロムヘキシン又はアンブロキソールを配合したOTC総合感冒薬として以下のものが販売されている。
１）、抗ヒスタミン剤のカルビノキサミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、又は、メキタジンと、ブロムヘキシンその他を配合した製品（例えば、非特許文献２参照）。
２）抗ヒスタミン剤のクロルフェニラミンとアンブロキソールその他を配合した製品（例えば、非特許文献２参照）。
さらに、抗ヒスタミン剤とブロムヘキシン又はアンブロキソールの組み合わせとして以下のものが開示されている。
３）抗ヒスタミン剤のエピナスチン、ブロムヘキシンその他を配合した鎮咳剤（特許文献１の実施例２及び４参照）。
４）抗ヒスタミン剤のクロルフェニラミン、ブロムヘキシンその他を配合した製剤（例えば、特許文献２の比較例３及び４参照）。
５）抗ヒスタミン剤のカルビノキサミン、ブロムヘキシンその他を配合した感冒剤（特許文献３の実施例１、３及び５参照）。
６）抗ヒスタミン剤のエピナスチン、アンブロキソールその他を配合した鎮咳剤（特許文献１参照の実施例１及び３）。なお、特許文献１の表１には、鎮咳薬のコデインに、エピナスチンとアンブロキソールを配合すると、風邪による咳嗽症状が著明に改善することが開示されている。
しかし、これまでに、第二世代の抗ヒスタミン剤であるフェキソフェナジンやセチリジンと、ブロムヘキシンの配合を直接記載したものは一切見当たらず、当該配合によって抗炎症作用や抗ヒスタミン作用に如何なる影響をもたらすかを示唆した報告もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１０−７２３４９号公報
【特許文献２】特開平１０−２５９１３０号公報
【特許文献３】特開平９−５２８４９号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】医療用医薬品集 ２００９年版 ＪＡＰＩＣ ２００８
【非特許文献２】日本医薬品集一般薬２０１０−１１年版、じほう ２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、優れた抗炎症作用及び／又は抗ヒスタミン作用を有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、かかる課題を解決するために多数の薬剤の組み合わせについて鋭意研究を行った結果、抗アレルギー剤として使用されているフェキソフェナジンと、去痰剤のブロムヘキシンとを組み合わせると優れた抗炎症作用が発現することを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は下記の（１）〜（４）を提供するものである。
（１）フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を含有する、抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
（２）アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎の予防及び／又は治療のための、（１）に記載の抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
（３）感冒時の急性鼻炎又は咽頭炎の予防及び／又は治療のための、（１）に記載の抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
（４）鎮咳又は去痰のための、（１）に記載の抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の、フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を含有する医薬組成物は、優れた抗炎症作用並びに抗アレルギー作用を奏するため有用である。例えば、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、感冒時における急性鼻炎や咽頭炎等の症状の予防及び／又は治療、さらには鎮咳去痰のための医薬組成物として提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ラットのカラゲニン足蹠浮腫試験における、フェキソフェナジン塩酸塩単剤（ＦＦ）、フェキソフェナジン塩酸塩及びアンブロキソール塩酸塩の併用（ＦＦ＋ＡＸ）、フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩の併用（ＦＦ＋ＢＸ）の各薬剤投与による浮腫率の結果を示したものである。
【図２】ラットのカラゲニン足蹠浮腫試験におけるセチリジン塩酸塩単剤（ＣＺ）、セチリジン塩酸塩及びアンブロキソール塩酸塩の併用（ＣＺ＋ＡＸ）、セチリジン塩酸塩とブロムヘキシン塩酸塩の併用（ＣＺ＋ＢＸ）の各薬剤投与による浮腫率の結果を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の、フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩は第１６改正日本薬局方に収載されている。
【００１２】
本発明の組成物の１回投与量における、フェキソフェナジン塩酸塩の含有量は特に制限はないが、１０〜１２０ｍｇの範囲で使用でき、好ましくは３０〜６０ｍｇである。
【００１３】
本発明の組成物の１回投与量における、ブロムヘキシン塩酸塩の含有量は特に制限はないが、１〜１２ｍｇの範囲で使用でき、好ましくは２〜４ｍｇである。
【００１４】
これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤（細粒を含む）、カプセル剤、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーティング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
なお、本発明における、フェキソフェナジン塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩、及び上記添加成分を含有する組成物が錠剤などの固形製剤の場合、該固形製剤は常法に従って製造できるが、上記添加成分が、ＤＡＤＡ及び／又はトラネキサム酸との配合禁忌等の課題で、保存安定性等に課題が発生する場合には、適宜、顆粒分け、多層化等により互いに接触しないように製剤化すればよい。ここで、顆粒分け、多層化等の製剤化は公知の方法を用いればよい。また、上記製剤が吸水等により保存安定性や品質に課題が発生する場合には、乾燥剤入り包装、及び／又は、製剤や顆粒の防湿コーティング等により、適宜、対応すればよい。
【００１５】
本発明の、「感冒時の急性鼻炎又は咽頭炎」とは、感冒罹患時における鼻水、鼻閉、くしゃみ、喉痛を意味する。
【実施例】
【００１６】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００１７】
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
成分 ３錠中（ｍｇ）
――――――――――――――――――――――――――
ブロムヘキシン塩酸塩 ４
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０
乳糖 １５
ステアリン酸マグネシウム ２
トウモロコシデンプン ３０
置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量
――――――――――――――――――――――――――
【００１８】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
【００１９】
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２）
成分 １包中（ｍｇ）
――――――――――――――――――――――――――
ブロムヘキシン塩酸塩 ４
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０
乳糖 １００
トウモロコシデンプン ５００
ステアリン酸マグネシウム ４
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量
――――――――――――――――――――――――――
【００２０】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
【００２１】
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
成分 ３カプセル中（ｍｇ）
――――――――――――――――――――――――――
ブロムヘキシン塩酸塩 ４
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０
乳糖 ２５
ステアリン酸マグネシウム ３
トウモロコシデンプン ４０
ヒドロキシプロピルセルロース 適量
――――――――――――――――――――――――――
【００２２】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
【００２３】
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
成分 １０ｍＬ中（ｍｇ）
――――――――――――――――――――――――――
ブロムヘキシン塩酸塩 ４
フェキソフェナジン塩酸塩 ４０
安息香酸ナトリウム １００
ポリビニルアルコール ２０
白糖 ９００
精製水 残部
――――――――――――――――――――――――――
【００２４】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。
【００２５】
（試験例１）カラゲニン足蹠浮腫法による抗炎症効果試験
（１）被験物質
フェキソフェナジン塩酸塩はサノフィ・アベンティス（株）製のアレグラ（登録商標）錠を、乳鉢を用いて粉砕して使用した。また、セチリジン塩酸塩は東京化成工業（株）製、ブロムヘキシン塩酸塩はLKT Laboratories, Inc.製又は和光純薬工業（株）製、アンブロキソール塩酸塩は和光純薬工業（株）製のものを使用した。
各被験物質は、日本薬局方注射用水を用いて0.5w/v％のメチルセルロース（信越化学工業（株）製）溶液中に、所定量を入れて懸濁して調製し、胃ゾンデを取り付けたポリプロピレン製のディスポーザブル注射筒を用いて強制経口投与した。
【００２６】
（２）使用動物
Ｃｒｌ：ＣＤ雄ラット（日本チャールス・リバー社製）４週齢を購入し、温度２３±３℃、湿度５５±１５％、照明時間６時〜１８時、換気回数１２回／時（フィルターを通した新鮮空気）に制御された飼育室にて飼育した。なお、入手後５日間の検疫期間、その後、２日以上の馴化期間を設けた。飼料は実験動物用特殊固形飼料（ＣＲＦ−１、オリエンタル酵母工業社製）および水道水を給水ビンにて自由に摂取させた。
体重推移、一般状態に異常の認められない動物を、馴化終了後に評価での使用動物として群分けに用いた。なお、被験物質投与前１８時間以上は絶食とした。
【００２７】
（３）炎症の惹起
起炎剤として、カラゲニン（逗子化学研究所製）を、1.5w/v％になるように生理食塩液で懸濁して用いた。右側後肢足蹠皮下に27Gマント針を取り付けたポリプロピレン製のディスポーザブル注射筒を用いて、1.5w/v％カラゲニンを0.1mL投与し炎症を惹起させた。
【００２８】
（４）試験方法
被験薬は、起炎３０分前に１回経口投与した。群分け前、起炎後１、２、３、４及び５時間に、マウス・ラット後肢足蹠浮腫容積測定装置（ユニコム製）を用いて、右側後肢足蹠容積を測定した。浮腫率は以下の式により算出して求めた。
【００２９】
【数１】
【００３０】
（５）試験結果
予試験によってフェキソフェナジン塩酸塩単剤（ＦＦ）、及び、セチリジン塩酸塩単剤（ＣＺ）の抗炎症作用の概略最大無作用量を求め、それらを投与量とした。予試験によるフェキソフェナジン塩酸塩単剤（ＦＦ）、及びセチリジン塩酸塩単剤（ＣＺ）の抗炎症作用の最大無作用量は、それぞれ６ｍｇ／Ｋｇ、及び１０ｍｇ／Ｋｇであった。
抗炎症作用のない去痰剤の投与量については、上記抗ヒスタミン剤の投与量、ブロムヘキシン及びアンブロキソールの臨床量比を基にして、それぞれ４ｍｇ／Ｋｇ、及び１５ｍｇ／Ｋｇとした。
【００３１】
上記投与量において得られた浮腫率の結果を図１、図２に示した（ｎ＝１０）。
図１より、フェキソフェナジン塩酸塩及びアンブロキソール塩酸塩を併用（ＦＦ＋ＡＸ）した場合には浮腫が悪化することが判明した。一方、フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を併用（ＦＦ＋ＢＸ）した場合には抗浮腫作用が増強することが判った。
また、時間経過による浮腫率の時間曲線下面積（ＡＵＣ；area under the time curve）を指標として比較評価した。溶媒を投与した対照群におけるＡＵＣを１とした場合、フェキソフェナジン塩酸塩単剤（ＦＦ）では０．９９、ＦＦ＋ＡＸでは１．０７、またＦＦ＋ＢＸでは０．９１であった。
一方、抗ヒスタミン薬のフェキソフェナジン塩酸塩を、同じ、第二世代の抗ヒスタミン剤であるセチリジン塩酸塩（ＣＺ）に置き換え、同様の評価をした結果を図２に示した。図２より、セチリジン塩酸塩及びアンブロキソール塩酸塩を併用（ＣＺ＋ＡＸ）した場合とセチリジン塩酸塩単剤（ＣＺ）の時間経過による浮腫率の推移は、ＡＵＣ比としてそれぞれ０．９８及び０．９５であり、併用群及び単剤群ともに溶媒投与群とほぼ同程度であり、併用によっても浮腫率の抑制効果がほとんど認められなかった。一方、セチリジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を併用（ＣＺ＋ＢＸ）した場合にはＡＵＣが１．０９に増加し、浮腫が悪化した。
以上の結果より、フェキソフェナジン塩酸塩とブロムヘキシン塩酸塩の併用においてのみ、抗炎症作用の増強が発現することが判明した。
【００３２】
（試験例２）モルモット摘出回腸のヒスタミンによる収縮試験
（１）被験物質
フェキソフェナジン塩酸塩はアミノケミカル製を使用した。また、セチリジン塩酸塩は東京化成工業（株）製を、ブロムヘキシン塩酸塩は和光純薬工業（株）製又はＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．製のものを使用した。
各被験物質は、ジメチルスルフォキシド溶液で溶解し、日本薬局方注射用水を用いて希釈し、所定濃度になるように調製した。
【００３３】
（２）使用動物
Ｋｗｌ：Ｈａｒｔｌｅｙ雄モルモット（紀和実験動物研究所社製）３週齢を購入し、温度２３±３℃、湿度５５±１５％、照明時間６時〜１８時、換気回数１２回／時（フィルターを通した新鮮空気）に制御された飼育室にて飼育した。なお、入手後５日間の検疫期間、その後、２日以上の馴化期間を設けた。飼料は固形飼料（ＬＲＣ４、オリエンタル酵母工業社製）および水道水を給水ビンにて自由に摂取させた。評価には、体重推移、一般状態に異常が認められない動物を用いた。
【００３４】
（３）標本の作製
該動物を20v/v%イソフルランにて麻酔し、頚動脈を切断して放血死させた後、回腸を摘出後、混合ガス（95%O２＋5%CO2）飽和の栄養液（Ｔｙｒｏｄｅ液：＜組成＞ＮａＣｌ：１３６．９ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：２．７ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１．０５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．４２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨＣＯ３：１１．９ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇｌｕｃｏｓｅ：５．５５ｍｍｏｌ／Ｌ）に浸した。摘出した回腸を切断し、長さ約１ｃｍの標本を作製した。作製した標本は、混合ガスで通気した栄養液が満たされたMagnus管内に、約0.5gの負荷で縦走方向に懸垂させた。
【００３５】
（４）張力の測定
栄養液で満たされたMagnus管内の標本は、懸垂して３０分以上平衡化した後、該管内にヒスタミン（終濃度：１×１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を添加して収縮反応を測定する。標本の張力変化は、等張性トランスデューサーとアンプ（日本光電工業製）を介しデータ収集システムで記録した。栄養液で洗浄後、再びヒスタミンを添加して、２回の収縮反応が同程度の場合に限り被験物質の測定に使用することとした。
【００３６】
（５）試験方法
静止張力の状態で被験物質を添加し、15分後にヒスタミンを添加して収縮反応に対する被験物質の抑制効果を測定した。抑制率は以下の式により算出して求めた。
【００３７】
【数２】
【００３８】
（６）試験結果
フェキソフェナジン塩酸塩単剤（ＦＦ）に対する、フェキソフェナジン塩酸塩とブロムヘキシン塩酸塩の併用（ＦＦ＋ＢＸ）における抑制率の比の結果を表５に示した。参考として、表５には、同じ第二世代のセチリジン塩酸塩単剤（ＣＺ）の抑制率に対する、セチリジン塩酸塩とブロムヘキシン塩酸塩の併用（ＣＺ＋ＢＸ）における抑制率の比を示した。各数値はいずれもｎ＝５の結果の平均値である。
【００３９】
（表５）
被験薬（ｍｇ／Ｌ） 抑制率の比
―――――――――――――――――――――――――――――――
ＦＦ（０．０２） １
ＦＦ（０．０２）＋ＢＸ（０．０１６） １．３２
ＣＺ（０．０４） １
ＣＺ（０．０４）＋ＢＸ（０．０１６） ０．９６
―――――――――――――――――――――――――――――――
以上の結果より、フェキソフェナジン塩酸塩（ＦＦ）とブロムヘキシン塩酸塩（ＢＸ）の併用おいてのみ、抗ヒスタミン作用の増強が発現することが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を含有する、新たな抗炎症剤及び／又は抗ヒスタミン組成物として利用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を含有する、抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
【請求項２】
アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎の予防及び／又は治療のための、請求項１に記載の抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
【請求項３】
感冒時の急性鼻炎又は咽頭炎の予防及び／又は治療のための、請求項１に記載の抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
【請求項４】
鎮咳又は去痰のための、請求項１に記載の抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
【請求項１】
フェキソフェナジン塩酸塩及びブロムヘキシン塩酸塩を含有する、抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
【請求項２】
アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎の予防及び／又は治療のための、請求項１に記載の抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
【請求項３】
感冒時の急性鼻炎又は咽頭炎の予防及び／又は治療のための、請求項１に記載の抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
【請求項４】
鎮咳又は去痰のための、請求項１に記載の抗炎症及び／又は抗ヒスタミン剤組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１３−７５８９２（Ｐ２０１３−７５８９２Ａ）
【公開日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２０１０９２（Ｐ２０１２−２０１０９２）
【出願日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
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