説明

抗菌性1−アリールジヒドロピリドン化合物

本発明は式(I)の抗菌剤、又はその医薬的に受け入れられる塩を提供し、式中Aは構造(i)、(ii)、(iii)又は(iv)であり;Xは(a)NHC(=O)R1、(b)NHC(=S)R1、(c)NH−het1、(d)O−het1、(e)S−het1、又は(f)het2である。
【化1】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は新規のジヒドロピリドン化合物及びそれらの製造に関する。これらの化合物はグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して強い活性を有する。
【背景技術】
【0002】
オキサゾリジノン抗菌剤は抗菌性物質の新規の合成種であり、多剤耐性ブドウ球菌及び連鎖球菌のようなグラム陽性好気性細菌、バクテロイデス及びクロストリディウム種のような嫌気性菌、及び結核菌(Mycobacterium tuberculosis)及び鳥結核菌(Mycobacterium avium)のような耐酸性菌を含む多くのヒト及び動物病原菌に対して強い活性を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
しかしながら、オキサゾリジノン類は一般に好気性グラム陰性細菌に対しては有用な濃度で活性を示さない。すなわち、これらのオキサゾリジノン抗菌剤の用途はグラム陽性細菌による感染症に限定される。従って、好気性グラム陰性細菌に対する活性を含むより広範囲の抗菌活性を有する医薬化合物を提供することが本発明の目的の中にある。我々は今回本発明のオキサゾリジノンが、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)及びモラクセラ カタラーリス菌(Moraxella catarrhalis)のようなグラム陰性菌を含めるまでに活性のスペクトルを増大させることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は式I
【化1】

の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩を提供する:式中、
Aは構造i、ii、iii、又はiv
【化2】

であり、
【0005】
Xは
(a)NHC(=O)R1
(b)NHC(=S)R1
(c)NH−het1
(d)O−het1
(e)S−het1、又は
(f)het2
であり、
1
(a)NH2
(b)NHC1-4アルキル、
(c)C1-4アルキル、
(d)C2-4アルケニル、
(e)−(CH2nC(=O)C1-4アルキル、
(f)OC1-4アルキル、
(g)SC1-4アルキル、又は
(h)(CH2n3-6シクロアルキル
であり、
2及びR3は独立して
(a)H、
(b)Cl、
(c)F、
(d)CH3
(e)NH2、又は
(f)OH
であり、
4
(a)H、
(b)F、
(c)Cl、
(d)NH2
(e)OH、
(f)CN、
(g)C1-4アルキル、
(h)OC1-4アルキル、
(i)C1-4アルキル−W−C1-4アルキル(式中WはO又はSである)、
(j)NHC1-4アルキル、
(k)(CH2n3-6シクロアルキル、
(l)C(=O)C1-4アルキル、
(m)OC(=O)C1-4アルキル、
(n)C(=O)OC1-4アルキル、
(o)C(=O)NHC1-4アルキル、又は
(p)C(=O)NH2
であり、
【0006】
het1は酸素、硫黄、及び窒素から成る群より選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するC−結合した5員又は6員の複素環であり;het1は場合により1個又はそれ以上の炭素原子においてC1−C4アルキル、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、ハロゲン、−CN、=O、=Sから選ばれ、そして場合によりC1−C4アルキルにより置換されている1〜2つの置換基により置換されており、
het2は少なくとも1個の窒素原子を有し、そして場合により1個の酸素又は硫黄原子を有するN−結合した5員又は6員の複素環であり;het2は場合により1個又はそれ以上の炭素原子においてC1−C4アルキル、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、ハロゲン、−CN、=O、=Sから選ばれ、そして場合によりC1−C4アルキルにより置換されている1〜2つの置換基により置換されており、
nは0、1、又は2であり、そして
それぞれの場合アルキル、アルケニル、又はシクロアルキルは場合により1〜3つのハロゲン、アリール、het1、又はhet2により置換されている。
【0007】
別の態様において、本発明は又
式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体から成る医薬組成物、
式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を必要のある患者に投与することによる哺乳動物におけるグラム陽性細菌感染を治療する方法、
式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を必要のある患者に投与することによる哺乳動物におけるグラム陰性細菌感染を治療する方法、及び
グラム陽性又はグラム陰性細菌感染を治療するための薬物を製造するための式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用
も提供する。
【0008】
本発明は又式Iの化合物を製造するために有用であるいくつかの新規の中間体及び方法も提供する。
【0009】
別記しない限り、下記の定義を使用する。
用語アルキル、アルケニルなどは直鎖及び分枝鎖の基の両方を指すが、「プロピル」のような個々の基に対する言及は直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のような分岐鎖異性体は明確に表される。
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は部分の炭素原子の最小及び最大数を表す接頭辞により包括的に示され、すなわち、接頭辞Ci-jは整数i個から整数j個までの炭素原子を含む部分を示す。従って、例えば、C1-7アルキルは1ないし7個の炭素原子を含むアルキルを意味する。
【0010】
用語「ハロ」はフルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、又はヨード(I)を意味する。
【0011】
アリールは場合によりハロ、C1-4アルキル、OH、OC1-4アルキル、CN、C(NOH)−NH2、S(O)n1-4アルキル、及びNH2で置換されたフェニル、ビフェニル、又はナフチルを意味する。
【0012】
用語“het”は用語“het1”及び用語“het2”の両方を含み、そして酸素、硫黄、及び窒素から成る群より選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するC−又はN−に結合した5員又は6員のヘテロアリール環である。
【0013】
“het”の例はピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、3−ピラジニル、4−オキソー2−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、4−オキソ−2−オキサゾリル、5−オキサゾリル、1,2,3−オキサチアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−イソチアゾール、4−イソチアゾール、5−イソチアゾール、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−イソピロリル、4−イソピロリル、5−イソピロリル、1,2,3−オキサチアゾール−1−オキシド、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−5−イル、2−オキソ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、5−オキサゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル及び5−イソチアゾリル、1,3,4−オキサジアゾール、4−オキソ−2−チアゾリニル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、チアゾールジオン、1,2,3,4−チアトリアゾール、1,2,4−ジチアゾロン、1,2,3−トリアゾリル、4−シアノ−1,2,3−トリアゾリル、4−アミノ−1,2,3−トリアゾリル、4−クロロ−1,2,3−トリアゾリル、4−ヒドロキシ−1,2,3−トリアゾリル、又は4−メルカプト−1,2,3−トリアゾリルを含むが、これに限定されない。
【0014】
「医薬的に許容される塩」は親化合物の生物学的有効性及び性質を有しそして生物学的又はその他の点で望ましくないことがないような塩を表す。
【0015】
「哺乳動物」は人及び動物を表す。動物は特に、例えば、食用動物又は愛玩動物を表す。
【0016】
「場合により」又は「あり得る」は引き続いて記述される事象又は状況が起こることがあり得るが、しかしながら必ず起こるということではなく、そして記述は事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【0017】
「医薬的に許容される担体」は一般に安全で無毒であり、そして生物学的にも又はその他の点でも望ましくないということがない医薬組成物の製造において有用である担体を意味し、そして人体薬用途のみならず動物用にも許容される担体を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「医薬的に許容される担体」は1つの及び1つより多くのそのような担体の含む。
【0018】
本発明の化合物は一般に IUPAC 又は CAS 命名方式に則って命名される。この技術分野の通常の熟練者によく知られた略語を使用し得る(例えばフェニルに“Ph”、メチルに“Me”、エチルに“Et”、時間に“h”及び室温に“rt”)。
【0019】
遊離基、置換基、及び範囲について下記に挙げた特定の及び好ましい値は例証のためのみのそれであり、それらは遊離基及び置換基について他の限定した値又は他の限定した範囲内の他の値を排除するものではない。
【0020】
特に、アルキルは直鎖及び分枝鎖基の両方を表すが、「プロピル」のような個々の遊離基については直鎖遊離基のみを含み、「イソプロピル」のような分枝鎖異性体は明確に表現される。
特に、C1-4アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、及びそれらの異性体形体であることができる。
特に、C2-4アルケニルはビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、及びそれらの異性体形体であることができ、C3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びそれらの異性体形体であることができる。
特に、ハロはフルオロ(F)、クロロ(Cl)である。
特に、R1は場合により1個、2個又は3個のフルオロ(F)、又はクロロ(Cl)で置換されたC1-4アルキルである。
特に、R1はCH3,CHF2,CF3,又はCHCl2である。
特に、R1は−CH=CH−アリールである。
特に、R1は−CH2C(=O)C1-4アルキルである。
特に、R2及びR3は独立してH又はFである。
特に、R2及びR3の少なくとも1つはFである。
【0021】
特に、nは1である。
特に、R4はHである。
特に、R5はHである。
特に、R2及びR3は独立してH又はFであり、そしてR4はHである。
特に、hetはイソオキサゾリル、ピリジル、又は1,2,5−チアジアゾール−3−イルである。
特に、hetは1,2,3−トリアゾリル、4−シアノ−1,2,3−トリアゾリル、4−アミノ−1,2,3−トリアゾリル、4−クロロ−1,2,3−トリアゾリル、4−ヒドロキシ−1,2,3−トリアゾリル、又は4−メルカプト−1,2,3−トリアゾリルである。
特に、hetは1,2,3−トリアゾリルである。
【0022】
本発明の特定の化合物は構造式i、ii、又はiiiが下記の光学的立体配置を有するそれである。
【化3】

【0023】
本発明の化合物はさらにキラル中心を有してよく、そして光学的活性又はラセミ形体で単離し得ることはこの技術分野の熟練者に理解されていることである。本発明は本明細書に記述した有用な性質を有する本発明の化合物の任意のラセミ、光学的活性、多形、互変異性、又は立体異性形体、又はそれらの混合物を包含すると理解すべきである。光学的活性形体の製造方法(例えば、再結晶法によるラセミ形体の分割により、光学的活性出発物質からの合成により、キラル合成により、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により)並びに本明細書に記述した標準検査法を使用する、又はこの技術分野でよく知られているその他の同様の検査法を使用する抗ウィルス活性の測定方法はこの技術分野でよく知られている。
【0024】
本発明の他の特定の化合物は式IIの化合物である。
【化4】

【0025】
本発明の他の特定の化合物は式IIIの化合物である。
【化5】

【0026】
本発明の他の特定の化合物は式IVの化合物である。
【化6】

【0027】
本発明の他の特定の化合物は式Vの化合物である。
【化7】

【0028】
本発明の他の特定の化合物は式VIの化合物である。
【化8】

【0029】
本発明の他の特定の化合物は式VIIの化合物である。
【化9】

【0030】
本発明の化合物の例は
N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド;
N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド;
N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−ジフルオロアセトアミド;
N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−プロピオンアミド;
N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジ
ン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−プロピオンアミド;
【0031】
2,2−ジクロロ−N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド;
2,2−ジフルオロ−N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−チオアセトアミド;
{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸メチルエステル;
{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸メチルエステル;
{3−[2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸メチルエステル;
【0032】
2,2−ジクロロ−N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド;
N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド;
2,2−ジフルオロ−N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−チオアセトアミド;
N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−プロピオンアミド;
N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−2,2−ジフルオロ−アセトアミド;
【0033】
N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−2,2−ジフルオロ−チオアセトアミド;
N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−2,2−ジフルオロ−チオアセトアミド;
2,2−ジクロロ−N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド;
2−クロロ−2−フルオロ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アセトアミド;
N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)シクロプロパンカルボキサミド;
【0034】
1−{2−フルオロー4−[(5R)−2−オキソ−5−(1H−1,2,3−トリアゾ
ール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロピリジン−4(1H)−オン;
N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−3−オキソブタンアミド;
1−{4−[(5R)−2−オキソ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロピリジン−4(1H)−オン;
(2E)−3−{4−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)プロパ−2−エンアミド;又は
(2E)−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−3−{4−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}プロパ−2−エンアミド
であるが、これに限定されない。
【0035】
本発明の化合物はその天然の形体で又は塩として使用し得る。安定で無毒の塩を形成させることが望まれる場合、医薬的に許容される塩としての化合物の投与が適当であろう。医薬的に許容される塩の例は医薬的に許容されるアニオンを形成する酸により形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケトグルタル酸塩、及びグリセロリン酸塩である。適当な無機塩も又、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含めて形成させ得る。
【0036】
医薬的に許容される塩はこの技術分野でよく知られている標準方法を使用して、例えば本発明の化合物を医薬的に許容されるアニオンを与える適当な酸と反応させることにより得ることができる。
【0037】
投与経路
本発明のオキサゾリジノン抗菌剤は種々の生物に対して有用な活性を有し、前記生物は黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、エンテロコッカス フェシウム菌(Enterococcus faecium)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス フェカーリス菌(Enterococcus faecalis)、モラクセラ カタラーリス菌及びインフルエンザ菌を含むが、これに限定されない。本発明の化合物又はその医薬組成物を、哺乳動物(すなわち人及び動物)における細菌感染を治療、すなわちこれと闘わせるための治療使用に際しては、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜、又は腸内の諸経路により投与することができる。
【0038】
非経口投与は全身効果をもたらすための間接注射又は罹患部位への直接注射を含む。非経口投与の例は皮下、静脈内、筋肉内、皮内、髄腔内、眼内、鼻内、脳室内注射又は注入法である。
【0039】
局所投与は、例えば、眼、外耳及び中耳感染を含む耳、膣内、開口傷、表皮及び皮下構造を含む皮膚、又はその他の下部腸管のような局所使用により容易に接近可能な感染部位又は器官の治療を含む。又、全身効果をもたらす経皮送達も含む。
【0040】
直腸内投与は坐薬の形体を含む。
経粘膜投与は鼻内エーロゾル又は吸入適用を含む。
好ましい投与経路は経口及び非経口である。
【0041】
組成及び処方
本発明の医薬組成物はこの技術分野でよく知られている方法、例えば慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作成、磨砕、乳化、カプセル化、補集、凍結乾燥法又は噴霧乾燥により製造することができる。
【0042】
本発明による使用のための医薬組成物は、活性化合物の医薬として使用することができる製剤への加工を容易にする賦形剤及び助剤から成る1つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体を使用して慣用的な方法で処方することができる。適当な処方は選択した投与経路に依存する。
【0043】
経口投与のためには、活性化合物をこの技術分野でよく知られた医薬的に許容される担体と混合することにより処方することができる。そのような担体は本発明の化合物を患者による経口摂取のための錠剤、丸薬、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、液剤、溶液、乳液、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに処方することを可能にする。担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、及びカプセル封入剤としても機能し得る少なくとも1つの物質であることができる。そのような担体又は賦形剤の例は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉、ゼラチン、セルロース性物質、低融点ワックス、カカオバター又は粉末、ポリエチレングリコールのようなポリマー及びその他の医薬的に許容される物質を含むが、これに限定されない。
【0044】
糖衣錠の芯は適当なコーティングを施される。この目的のため、濃厚糖溶液を使用することができ、これは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル(carbopol gel)、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含み得る。染料又は色素を錠剤又は糖衣錠コーティングに識別のため又は活性化合物用量の異なる組合わせを特徴付けるために添加し得る。
【0045】
経口使用することができる医薬組成物は、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトールのような可塑化剤で作った軟密封カプセル剤のみならず、ゼラチンで作ったプッシュフィットカプセル剤も含む。プッシュフィットカプセル剤はラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤、及び/又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような滑剤並びに、場合により安定化剤と混合した活性成分を含ませることができる。軟カプセル剤の場合、活性化合物を脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォール(cremophor)、カップマル(capmul)、中鎖又は長鎖のモノ、ジ又はトリグリセリドのような適当な液体に溶解又は懸濁し得る。又、安定化剤をこれらの処方物に添加してもよい。
【0046】
液剤形体組成物は溶液、懸濁液及び乳液を含む。例えば、場合により適当な通常の着色剤、香味剤、安定化剤及び増粘剤を含む水及び水−プロピレングリコール及び水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液を提供し得る。
【0047】
本化合物は又、例えば、注射、ボーラス注射又は持続注入による非経口投与用としても処方し得る。非経口投与用処方物は単位投薬形体で、例えばアンプルで又は多用量容器で、添加した保存料と共に提供し得る。組成物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳液のような形体を成し、そして懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤のような処方用物質を含み得る。
【0048】
注射用としては、本発明の化合物は水性溶液中に、好ましくは生理的に融和性の緩衝液又は生理的塩類緩衝液中に処方し得る。適当な緩衝剤はオルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、N−メチルグルカミン、L(+)−リジン及びL(+)−アルギニンを含む。
【0049】
非経口投与剤は又、活性化合物の、例えば塩(これに限定されない)のような水溶性形体の水性溶液も含む。更に、活性化合物の懸濁液は親油性ビヒクル中にで調製し得る。適当な親油性ビヒクルはゴマ油のような脂肪油、オレイン酸エチル及びトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームのような物質を含む。水性注射用懸濁液はナトリウム カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランのような懸濁液の粘度を増す物質を含ませ得る。場合により、懸濁液は又、適当な安定化剤及び/又は高い濃度の溶液の調製を可能にする化合物の溶解性を高める薬剤を含ませ得る。
【0050】
別法として、活性成分を使用前、適当なビヒクル、例えば無菌の、発熱物質を含まない水と共に構成するため粉末形体とし得る。
【0051】
坐薬投与のためには、化合物は室温では固体であるが、直腸内温度では液体でありそしてそのため直腸内で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と共に薬剤を混合することによっても処方し得る。そのような物質はカカオバター、蜜蝋及びその他のグリセリドである、
【0052】
吸入による投与のためには、本発明の化合物は溶液、乾燥粉末、又は懸濁液の形でエーロゾル噴霧により都合よく送達することができる。エーロゾルは加圧パック又は噴霧器及び適当な高圧ガスを使用し得る。加圧エーロゾルの場合、投薬単位は秤量した量を送達するためのバルブを備えることにより調節し得る。吸入器で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセル及びカートリッジはラクトース又は澱粉のような支持母体を含ませて処方し得る。
【0053】
局所使用のためには、医薬組成物は1つ又はそれ以上の担体に懸濁又は溶解した活性成分を含む適当な軟膏に処方し得る。本発明の化合物の局所投与のための担体は鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水であるが、これに限定されない。別法として医薬組成物を、1つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体に懸濁又は溶解した活性成分を含む懸濁液、乳液、又はクリームのような適当なローションに処方することができる。適当な担体は鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート 60 、セチルエステルスワックス、セテアリーアルコール(ceteary alcohol)、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むが、これに限定されない。
【0054】
眼用及び耳炎用のためには、医薬粗製物を等張性、pH調節済み無菌塩水中の微粉化した懸濁液、又は好ましくは塩化ベンジルアルコニウムのような保存料を添加したか又はしていない等張性、pH調節済み無菌塩水中の溶液として処方し得る。別に、眼用として、医薬組成物をペトロラタムのような軟膏に処方し得る。
【0055】
前に記述した処方物の外に、本化合物は又デポー製剤としても処方し得る。そのような長時間作用する処方物はインプラントの形体とし得る。本発明の化合物はこの投与経路用として適当な重合体、疎水性物質と共に、又は、溶解性の乏しい塩(ただしこれに限定されない)のような貧溶解性誘導体として処方し得る。
【0056】
更に、本化合物は徐放系を使用して送達し得る。種々の徐放性物質が作られておりそし
てこの技術分野の熟練者によく知られている。徐放性カプセルは、それらの化学的性質により24時間又は数日間に至るまで化合物を放出し得る。
【0057】
投薬量
本発明における使用に適当な医薬組成物は、活性成分を意図する目的、すなわち感染性疾患の治療又は予防を達成するために十分な量で含む組成物を含む。より明確には、治療的に有効な量とは、病気の徴候を予防、軽減又は改善するか又は治療を受ける患者の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。
【0058】
医薬組成物及びその単位投与形体中の活性成分、すなわち本発明の化合物の量は投与の方法、特定の化合物の効力及び所望の濃度により広範囲に亙って変動するか又は調節し得る。治療的に有効な量の決定はこの技術分野の熟練者の能力の範囲内で十分である。一般に、活性成分の量は組成物の重量の0.5%ないし90%の範囲に亙り得る。
【0059】
一般に、活性成分の投薬の抗菌的に有効な量は約0.1ないし約400mg/kg体重/日、より好ましくは約1.0ないし約50mg/kg 体重/日である。投薬量は個々の患者の要件及び治療する細菌感染の症状の度合いによって変動し得ると理解すべきである。平均して、活性成分の有効量は1日当たり約200mgないし800mgそして好ましくは600mgである。
【0060】
所望の用量は、単一用量で又は適当な間隔で投与される分割した用量、例えば、1日当たり2回、3回、4回又はより多数回の下位用量で、好都合に与えることができる。下位用量自体は更に分割して良く、例えば吸入器からの度々の吸入又は眼中への複数滴の適用のように、無作為の間隔を置いて行われる複数回の不連続な投与に分割することができる。
【0061】
又、投与する最初の投薬量は所望の血清濃度を速く達成するため上述の上限濃度を超えて増加させ得ると理解すべきである。一方で、個々の状況によっては最初の投薬量を最適量より少なくしてよく、そして1日当たり投薬量を治療の経過の間に次第に増加させ得る。希望により、1日当たり用量は又、投与に関して多数回分に、例えば1日当たり2ないし4回に分割し得る。
【0062】
局所投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効な局所濃度は血清濃度と関連しないことがあり、そしてこの技術分野で既知の他の方法を希望する投薬量を決定するために使用し得る。
【0063】
本発明の化合物は種々の生物に対して有用な活性を有する。本発明の化合物の試験管内活性は National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA. から 1993 年刊行された “Approved Standard Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically”, 3rd ed. に記載された寒天希釈による最小阻止濃度(MIC)の測定のような標準検査方法により評価することができる。黄色ブドウ球菌 UC9213(S.A.)に対する本発明の化合物の活性を表1に示す。
【0064】
【表1】

【0065】
下記のスキームは本発明の化合物の製造を記述する。すべての出発物質はこれらのスキームに記載された方法により又はこの有機化学分野の通常の熟練者と言える人にはよく知られた方法により製造される。スキームに使用される変数は下記に定義する通り又は特許請求の範囲に記載される通りである。
【0066】
ジヒドロピリドン化合物はピペリドン誘導体の酸化的変換の変法により作ることができ、次の参考文献に例示されている:Stutz et al. Tetrahedron Lett., 1973, pp.5095-5098; Dodd et al., Tetrahedron Lett., 1991, pp.3643-3646; Evans et al., Tetrahedron Lett., 1995, pp.3985-3988; Blache et al., Heterocycles, 1997, pp.57-69; 及び Ishii et al., Tetrahedron Lett., 1997, pp.7565-7568。別の実施態様においては、ジヒドロピリドン化合物はイミン誘導体のヘテロ ディールス−アルダー(hetero Diels-Alder)変換の変法により合成することができ、次の刊行物に例示されている:Diez et al., Heterocycles, 1990, p.485; Waldmann et al., Tetrahedron, 1993, pp.397-416; Lock et al., Tetrahedron Lett., 1996, pp.2753-2756; Kirschbaum et al., Tetrahedron Lett., 1997, pp.2829-2832; Kirschbaum et al., Chem.Eur.J., 1997, pp.143-151; 及び Kirschbaum et al., J.Org.Chem., 1998, pp.4936-4946。更に別の実施態様においては、ジヒドロピリドン化合物をピリジン及びピリドン誘導体の還元的変換により製造することができ、例えば、次の参考文献を参照されたい:Haider et al., Helv.Chim.Acta, 1975, p.1287; Guerry et al., Synthesis, 1984, p.485; Guerry et al., Chimia, 1987, p.341; Comins et al., Heterocycles, 1994, p.1121-1140; 及び Dehmlow et al., Heterocycles, 1994, pp.355-366。光学的に純粋の物質は多くの不斉合成法の一つによるか又は別法としてラセミ混合物からの分割により得ることができる。上に挙げた合成方法の変法は、方法の更なる最適化、例えばヘテロ ディールス−アルダー化学のための別の酸化及び還元試薬、又は酸触媒の選択(ただしこれに限定されない)を可能にし得ることは理解される。
【0067】
ジヒドロピリドンオキサゾリジノンを製造するための合成例は下記において論じられる。
【0068】
下記のスキームIはアミン化合物からジヒドロピリドンオキサゾリジノン誘導体の1つの一般的合成法を例証するために役立つ。この合成の段階1において、適当なアニリン誘導体(式中NRR’はオキサゾリジノン部分、NHCO21-8アルキル、又はNO2である)は、オルトギ酸トリメチルエステル又はモレキュラーシーブのような任意の有機又は無機脱水剤の存在下でアルデヒドと反応させることによりイミン化合物に転化することができる。この反応は場合により触媒量のトルエンスルホン酸と共に還流するベンゼン又はトルエン中でそして水副生物を除くためディーンスターク装置を使用して実行することができる。
【0069】
スキームIの段階2において、適当なイミン中間体をダニシェフスキーのジエン(Danishefsky's diene)(R4=Hの場合)のような電子に富むジエン化合物と反応させて鍵となるジヒドロピリドン構造を得る。この変換はテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、又はアセトニトリルのような非プロトン性極性溶媒中で実行するのが好ましい。更に[4+2]付加環化を過塩素酸、塩化亜鉛、リチウム又はイッテルビウム トリフラート、三フッ化ホウ素エーテル化合物、トリメチルシリルトリフラート、トリフェニルボラート、又は類似の薬剤のような有機又は無機の酸性触媒の存在下で実行するのが好ましい。約−40℃ないし約20℃の範囲の温度が一般にこの反応に適当である。必要により、R5置換基に(R)又は(S)配置のいずれかを生成させるため、例えば、Kabayashi et al. により Angew.Chem., Int. Ed., 1998, vol.37, pp.979-981 に記述されたキラル ジルコニウム触媒を使用して鏡像異性選択的方法で実行し得る。別の実施態様においては、イミン中間体をアミナール又はN,O−アセタール誘導体のような適当なイミン前駆体試薬で置き換えることができる(下記の実施例2を参照されたい;溶媒及び触媒の必要条件はイミン付加環化のそれと同様である)。
【0070】
次いでスキームIの合成は既知の化学(Brickner et al. により J.Med.Chem., 1996, vol.39, pp.673-679 に記述されたような)を使用して所要のオキサゾリジノン置換基(例えば、NRR’がカルバマート又はニトロ基の場合)の構成により完了する。更に本明細書に記述したジヒドロピリドン合成は一般にオキサゾリジノン置換基の代わりにその他の基(例えばイソオキサゾリン、イソオキサゾリノン、又はブテノリド基)を担持するジヒドロピリドン誘導体の合成に適用可能であると理解される。
【0071】
R”がNHBoc基であるスキームIの1つの実施態様において、Boc−保護されたオキサゾリジノン誘導体は脱保護して対応するアミンを得ることができる。ジオキサン中の塩化水素を使用して0℃ないし24℃でBoc基を除くのが好都合である;しかしながら、他の脱保護方法も使用することができる。次いで合成は終わりから2番目のアミン中間体を既知の技術を使用してアシル化又はチオアシル化することにより完了する。例えば、アシル化は、アミンをカルボン酸無水物又はエステルと反応させることにより慣用的に実行することができる。これらの変換は一般に0℃ないし50℃でアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びメタノール又はそれらの混合物のような極性溶媒を、場合により、ジクロロメタンのような非極性溶媒と共に使用して実行される。これらの反応は好ましくはピリジン、トリエチルアミン、又は炭酸カリウムのような有機又は無機塩基の存在下で実行される。チオアシル化はアミン中間体をジチオエステル又はチオノエステル及びトリエチルアミンのような第三級アミン塩基と反応させることにより成される。この反応においては、過剰の第三級アミン塩基を段階2でBoc脱保護により調製したアミン塩と、最初に遊離塩基を単離することなく一緒に使用するのがしばしば好都合である。テトラヒドロフラン、塩化メチレン又は好ましくはメタノールのような溶媒及び約24℃ないし約50℃の範囲の温度をこの反応に使用することができる。スキームIの他のチオカルボニル化合物は PCT国際公開WO 98/54161 に記述された方法により製造することができる。
【0072】
【化10】

【0073】
スキームIIはニトロベンゼン及びピペリジン誘導体からジヒドロピリドン オキサゾリノン誘導体の別の一般的な合成を例証するために役立つ。スキームIIにおいて、YはF,Cl,Otfなどのような脱離基である。段階1は適当なニトロベンゼンの4−ピペリドンのようなピペリジン誘導体との求核的芳香族置換反応を含む。この反応はジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒中でピリジン、トリエチルアミン、又は炭酸カリウムのような有機又は無機塩基の存在下で実行する。約20℃ないし約80℃の範囲の温度が一般にこの反応にとって適当である。
【0074】
スキームIIの段階2は、1−アリールピペリドン中間体及びトリイソプロピルシリル クロリド、トリアルキルシリル トリフラート、又は類似の反応剤(Raは使用されるシリル化剤に対応する)のようなシリル化剤から、シリル エノラートの形成を含む。この反応は代表的にはトリエチルアミン、ピリジン、又はイミダゾールのような有機塩基の存在下で約0℃ないし約60℃の温度で実行する。
【0075】
段階3は硝酸セリウムアンモニウム(CAN;Evans et al. により Tetrahedron Lett., 1995, vol.36, pp.3985-3988 に記述されている)又は酢酸パラジウム(Comins et al. により Tetrahedron Lett., 1995, vol.36, pp.9449-9452 に記述されている)のような適当な無機酸化剤を使用するシリル エノラート中間体のジヒドロピリドン化合物への酸化を含む。
【0076】
その後のオキサゾリジノン基の構成及び5−アミドメチル又は5−チオアミドメチル置換基の導入はスキームIに関して上に記述した方法を使用することができる。
【化11】

【0077】
スキームI及びIIはいずれもR”=OHの場合そして PCT 国際公開WO 99/64417, WO 01/81350 及び WO 00/21960 に記述された合成方法体系を使用して、スキームI又はIIの終わりから2番目の中間体から5−ヘテロアリールアミノメチル及び5−ヘテロアリールオキシメチル置換基の導入に適用可能である。更にジヒドロピリドン化合物は前述の PCT 出願公開には何も開示されていないことに留意すべきである。
【0078】
ジヒドロピリドン化合物の更に別の合成を以下の実施例により例証する。
【実施例】
【0079】
実施例1
N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミドの製造
【化12】

国際公開 WO 96/23788 に記述されたように製造した5−(S)−アセトアミドメチル−3−[4−アミノ−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(0.250g,0.93mmol)、及びヒドロキシメチルベンゾトリアゾール(0.140g,0.93mmol)を最少量の無水EtOH(約2.0mL)中で還流しながら溶液が透明に変わるまで加熱する。この溶液を室温で約16時間保つ。沈殿した白色固体を濾過し、冷EtOHで洗浄し、そして真空下で乾燥させて中間体アミナールを得る(0.362mg,97%)。
【0080】
ダニシェフスキーのジエン(0.530mL,2.72mmol)をTHF(2.0ml)中の前述のアミナール中間体(0.362g,0.90mmol)の懸濁液に窒素ガス下、0℃で撹拌しながら添加する。BF3・OEt2(1当量)。混合物を室温まで温まらせそして更に4時間撹拌する。反応を飽和NaHCO3水溶液(約10mL)の添加によりクエンチし、そして粗物質をEtOAc(約4×10mL)で抽出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除く。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により、続いて分取RP HPLC(0〜60%MeCN−水のグラジエンントで40分間)により精製して表題化合物を収得する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.08 (s, 3H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.90 (t, 2H, J=7.2 Hz), 4.03 (t, 1H, J=8.7 Hz), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H, J=12.9 Hz, 2.55 Hz)。MS (m/z): 348 [M+H]+
【0081】
実施例2
N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミドの製造
段階1 2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシカルボニルアミノ−安息香酸第三級ブチルエステルの製造
【化13】

トルエン中1.0Mクロロギ酸イソプロピル(93.0ml,93.0mmol)を無水THF(25mL)中3,5−ジフルオロアニリン(6.00g,46.47mmol)及びK2CO3(16.0g,116.18mmol)の混合物に撹拌しながら滴下して添加する。この混合物を16時間撹拌する。エーテル(約200mL)を添加し、そして混合物を1N HCl、水、飽和NaHCO3水溶液、及び塩水で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除く。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤−ヘキサン中5%EtOAc)により精製して中間体N−イソプロピルカルバモイル−3,5−ジフルオロアニリンを収得する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (d, J=6.3 Hz, 6H), 4.99 (q, J=6.3 Hz, 1H), 6.42-6
.50 (m, 1H), 6.65 (Br s, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H)。
【0082】
シクロヘキサン中BuLiの2.5M溶液(19.7ml,49.4mmol,3.3当量)をTHF(25mL)中上記N−イソプロピルカルバモイル−3,5−ジフルオロアニリン(3.22g,14.97mmol)及びTMEDA(10mL)の溶液に−78℃で25分間に亙って撹拌しながら滴下して添加する。この結果得られる混合物を−78℃で20分間撹拌し、そして次にジ第三級ブチルジカルボナート(6.8mL,29.94mmol,2当量)を−78℃で10分間に亙って撹拌しながら滴下して添加する。この反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、そして次に一晩に亙って室温まで温まらせる。飽和NH4Cl水溶液(約50mL)を添加し、そして混合物を過剰のEtOAcで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄しそしてNa2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空下で除きそして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤;ヘキサン中5〜10%EtOAc)により精製して表題化合物を収得する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.21 (d, J=6 Hz, 6H), 1.57 (s, 9H), 5.00 (q, J=6.3 Hz,
1H), 6.67-6.78 (m, 3H)。
【0083】
段階2 4−[5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2,6−ジフルオロ安息香酸第三級ブチルエステルの製造
【化14】

THF中1.0M t−BuOLi(22.7mL,22.71mmol)をDMF(4.84mL)及びMeOH(0.619mL,15.29mmol)中2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシカルボニルアミノ−安息香酸第三級ブチルエステル(2.39g,7.57mmol)の溶液に0℃で約5分間に亙って撹拌しながら滴下して添加する。1−(S)−2−アセチルアミノ−1−(クロロメチル)エチル アセタート(2.93g,15.14mmol)を反応混合物に0℃で一度に添加する。混合物を室温まで温まらせそしてその後更に16時間撹拌する。飽和NH4Cl水溶液(25mL)を添加し、次いで水(25mL)、塩水(25mL)及びDCM(50mL)を添加する。有機相を分離し、そして水相を過剰のDCM(4×25mL)で抽出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空下で除く。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAcの50〜100%グラジエント)により精製して表題化合物を収得する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.05 (s, 1H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.00(t, J=10.2 Hz, 1H) 4.74-4.83 (m, 1H), 6.08-6.13 (Br t, 1H) 7.14 (d, J=12.6 Hz, 2H)。
【0084】
段階3 N−[3−(4−アミノ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミドの製造
【化15】

TFA(10mL)をDCM(20mL)中4−[5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2,6−ジフルオロ安息香酸第三級ブチルエステル(1.44g,3.88mmol)の溶液に撹拌しながら添加する。生成する溶液を1時間撹拌し、そして揮発物を真空下で除いて4−[5−(アセチルアミノ−メチル)−
2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2,6−ジフルオロ−安息香酸を白色固体(
1.20g)として得る。酸性中間体を乾燥t−BuOH(15mL)に溶解する。ジフェニルホスホリル アジド(1mL,4.65mmol)及びTEA(1.62mL,11.64mmol)を添加する。混合物を還流しながら3時間加熱しそして室温まで冷却させる。溶媒を真空下で除く。化合物、N−[3−(4−第三級ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミドをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤−EtOAc)により精製する。化合物をDCM(20mL)に溶解し、そしてTFA(10mL)を添加する。反応を室温で1時間撹拌し、そして揮発物を真空下で除く。粗アニリンをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して純粋な表題化合物を収得する。
MS (m/z): 286 [M+H]+1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.16 (s, 3H), 3.73-3.74 (m, 2H),
3.90-3.96 (m, 1H), 4.26 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.93-5.01 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 2H)。
【0085】
段階4 N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミドの製造
【化16】

N−[3−(4−アミノ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド(0.745g,2.61mmol)及びヒドロキシメチルベンゾトリアゾール(0.390g,2.61mmol)を乾燥EtOH(2.0mL)に溶解する。この生成する溶液を5時間還流し、溶媒を真空下で除き、そして生成するアミナール中間体を高真空下で乾燥させる。ダニシェフスキーのジエン(75.3mg,0.43mmol)をTHF(3mL)中上記アミナール中間体(0.091g,0.21mmol)懸濁液に0℃で撹拌しながら添加する;トリメチルシリル トリフラート(約20mL)がこれに続く。得られる混合物を2時間に亙って室温まで温らせる。飽和NaHCO3水溶液(10mL)を添加し、そして混合物を過剰のEtOAcで数回抽出する。溶媒を真空下で除き、そして粗生成物をPTLC(DCM中5%MeOH)により続いてRP HPLC(水中MeCNの0〜60%グラジエント)により精製する。
MS (m/z): 366 [M+H]+1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.90 (s, 3H), 2.50-2.54 (m, 2H),
3.53-3.64 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 3H), 4.22 (t, 1H, J=9.3 Hz), 4.81-4.89 (m, 1H), 5.04 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.25-7.29 (m, 1H) 7.39-7.51 (m, 3H)。
【0086】
実施例3
N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−ジフルオロアセトアミドの製造
段階1 1−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−オンの製造
【化17】

アセトニトリル(2.5リットル)中の4−ピペリドン一水和物塩酸塩(258.7g,1.68mol)及びジイソプロピルエチルアミン(590ml,3.39mol)の撹拌している溶液に3,4−ジフルオロニトロベンゼン(186.3ml,1.68mol)を添加する。混合物を80℃に加熱しそして一晩撹拌する。溶媒を室温に冷やしそして真空
下で除く。残留物を酢酸エチル及び10%HCl水(各々1.20リットル)の間で分配する。層を振盪し、有機層を分離しそして10%HCl及び塩水(各々800ml)で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させそして濾過する。溶媒が真空下で除かれると固体が沈殿し始める(〜1/4量)。生成するスラリーを0〜5℃に冷却しそして濾過して333.7gの表題化合物を収得する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.65 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.00 (m, 1H); C11H11FN2O3についての分析値;計算値: C, 55.46; H, 4.65; N, 11.76。実測値: C, 55.34; H, 4.60; N, 11.69。
【0087】
段階2 1−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−4−[(トリメチルシリル)オキシ]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの製造
【化18】

トルエン(4.2リットル)中段階1からのケトン(250g,1.05mol)及びトリエチルアミン(223g,2.20mol)の撹拌している溶液にトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート(TMS−OTf,280g,1.26mol)を添加用漏斗を経てゆっくり添加する。撹拌を30分間続けそして混合物を室温まで温まらせる。水(5リットル)を添加しそして水層をEtOAc(3×500ml)で抽出する。有機物を合わせ、MgSO4上で乾燥させそして溶媒を真空下で除く。ヘキサン(4×500ml)を添加しそして溶媒を真空下で除く。4回目の共蒸留時、スラリーが形成される(〜300ml)。混合物を0℃に冷却しそして固体を濾過する。濾液を濃縮してスラリーにし、冷却しそして濾過する(第二次収得物)。固体を合わせその結果273.7g(84%)の表題化合物が黄色固体として得られる。
1H NMR (CDCl3) δ0.21 (s, 9H), 2.20 (brs, 2H), 3.52 (brs, 2H), 3.62 (brs, 2H), 4.89 (brs, 1H), 6.65 (t, J=8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=12 Hz, 1H), 7.73 (d, J=12 Hz, 1H)。C14H19FN2O3Siについての分析値;計算値: C, 54.17; H, 6.17; N, 9.02. 実測値: C, 54.01; H, 6.29; N, 9.15。
【0088】
段階3 1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンの製造
【化19】

DMSO(625ml)中の段階2からのエノールシリルエーテル(100.0g,322mmol)及び炭酸アリルメチル(43.6g,386mmol)の撹拌している溶液に室温でPd(OAc)2(7.20g,32mmol)を添加する。生成する溶液を窒素ガス下、室温で一晩撹拌する。H2O(1リットル)を添加しそして溶媒を室温まで冷却させる。水層をEtOAc(2×800ml)で抽出しそして有機層を合わせ、塩水(800ml)で洗浄しそして有機物をMgSO4上で乾燥させる。溶媒を除きそして残留物をEtOAc/MTBEから再結晶させて53.6g(70%)の表題化合物を黄色固体として収得する。
1H NMR (CDCl3) δ2.71 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 5.41 (d, J=8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H),
7.35 (d, J=8 Hz, 1H), 8.08 (m, 2H); C11H9FN2O3についての分析値;計算値: C, 55.94; H, 3.84; N, 11.86; F, 8.04。実測値: C, 55.82; H, 3.81; N, 11.67。
【0089】
段階4 1−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンの製造
【化20】

500mlのパーボトル(Parr bottle)中で、段階3からのニトロフェニル化合物(35g,148.3mmol)、Pd/CaCO3(3.5g,10重量%)及び酢酸(17ml,297mmol)をTHF(350ml)中で混合する。混合物を40℃、15psiの水素ガス下で6時間水素化し、その時点で反応はHPLCにより完了する。反応混合物をGF/Fフィルターを通して濾過しそして触媒ケーキをTHF(350ml)で洗浄する。濾液を500mlのNaHCO3及び500mlの酢酸エチルの間で分配する。有機層を500mlのNaHCO3で再び洗浄する。有機層を分離しそしてMgSO4上で乾燥させる。混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して29.0g(収率95%)の粗表題化合物を収得する。
C11H11FN2O についてのMS (ESI-) m/z 205.0 (M-H)- ; 1H NMR (MeOD) δ7.37 (d, J=7.5, 1H), 7.02 (t, J=9.0, 1H), 6.47 (m, 3H), 5.07 (d, J=7.4, 1H), 3.84 (t, J=7.8, 2H), 2.58 (t, J=7.8, 1H); 13C NMR (MeOD) 195.1, 160.1, 157.7, 157.1, 151.2, 127.9, 124.0, 122.9, 112.2, 103.5, 103.2, 100.2, 51.4, 36.8。
【0090】
段階5 イソブチル 3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニルカルバマートの製造
【化21】

ジクロロメタン(1095ml)中段階4からのアニリン(62.0g,300.7mmol)及びピリジン(29.1ml,360.8mmol)の冷たい(0℃)撹拌している溶液にクロロギ酸イソブチル(42.9ml,330.7mmol)を添加し、そして混合物を室温で90分間撹拌する。反応が完了したら溶媒を真空下で除き、そして残留物をジクロロメタン(800ml)及び酢酸エチル(1100ml)に再度溶解する。混合物を10%HCl水(1100ml)で洗浄し、そして水層を1:9/ジクロロメタン:酢酸エチル(1100ml)で抽出する。有機層を合わせそして塩水(1100ml)で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させそして濾過する。濾液を真空下で濃縮する。残留物を1:9/ジクロロメタン:酢酸エチル中で再結晶させて66.9g(収率72%)の表題化合物を褐色固体として収得する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.93 (d, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.96 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 9.92 (brs, 1H)。
【0091】
段階6 第三級ブチル {(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチルカルバマートの製造
【化22】

固体LiOButをCH3CN/THF(3:2 v/v 400ml)中段階5からのカルバマート(80g,261mmol)及びPNU−277117(109.6g,52
2mmol)の撹拌している混合物に0℃、窒素ガス下で少しづつ添加する。冷却を除きそして混合物を一晩室温で撹拌する。混合物を飽和NH4Cl水溶液(320ml)の添加によりクエンチする。混合物をEtOAc(800ml)及びH2O(1600ml)の間で分配する。層を振盪しそして有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させそして溶媒を真空下で除く。残留物をSiO2フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 3%MeOH/CH2Cl2)により精製して73.7g(70%)の表題化合物を褐色固体として収得する。
1H NMR (CDCl3) δ1.40 (s, 9H), 2.65 (t, J=8 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.87 (m, 1H),
3.92 (t, J=8 Hz, 2H), 4.03 (t, J=8 Hz, 1H), 4.78 (brs, 1H), 5.01 (brs, 1H), 5.22 (d, J=8 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.57 (d, 1H)。
【0092】
段階7 1−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル}−2,3−ジヒドロピリジン−4(1H)−オン 塩酸塩の製造
【化23】

1,4−ジオキサン中4.0M HCl(25ml)を{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブチルエステル(1.05g,2.6mmol)に添加し、そして混合物を室温で45分間撹拌する。溶媒を真空下で除く。得られる残留物を過剰のMeOHに溶解しそして次に真空下で再び蒸発させて1−[4−(5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オン 塩酸塩を吸湿性のオレンジ色結晶として収得する。収得量 0.8g(定量的)。
MS (m/z): 306 [M+H]+
【0093】
段階8 N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−ジフルオロアセトアミドの製造
【化24】

ジフルオロ酢酸(0.031mL,0.48mmol)をDMF(1.5mL)中の1−[4−(5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オン 塩酸塩(0.150g,0.44mmol)の溶液に、ピリジン(0.071mL,0.88mmol)を共に添加し、続いてジイソプロピルカルボジイミド(0.076mL,0.48mmol)を添加する。混合物を室温で1時間撹拌する。大部分の溶媒を高真空下で除き、そして生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM中2%MeOH)により精製する。クロマトグラフィー(溶離剤:DCM中1%MeOH)を繰り返してN−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−ジフルオロアセトアミドを白色固体として収得する。収得量 0.065g(39%)。
MS (m/z): 384 [M+H]+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.36 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.82-7.49 (m, 4H), 6.44 (t, J=53.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.07 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.97 (dd, J=6.3 および 9.3 Hz, 1H), 3.72 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H)。
【0094】
実施例4
N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−プロピオンアミドの製造
【化25】

プロピオン酸無水物(104mg,0.8mmol)をDCM(4mL)及びDMF(1mL)中実施例3段階7からのアミン塩酸塩(160mg,0.39mmol)及びピリジン(0.128mL,1.6mmol)の溶液に添加する。48時間後反応を減圧下で濃縮しそして粗表題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント:EtOAc中10%MeOH)により続いてMeOHからの再結晶により精製する。
MS (m/z): 362 [M+1]+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.14 (Br t, 1H), 7.60 (dd, J=11.81 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 3H), 4.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.11 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.29 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.08 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
【0095】
実施例5
2,2−ジクロロ−N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミドの製造
【化26】

TFA(0.75ml)をジクロロメタン(3.0mL)中実施例3段階6からのカルバマート(100mg,0.247mmol)の溶液に添加する。この溶液を1.5時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除く。残留物をMeOH(4.0mL)に溶解する。TEA(105mg,1mmol)を混合物に添加し、続いてジクロロ酢酸エチル(77mg,0.49mmol)を添加する。混合物を室温で16時間撹拌する。溶媒を真空下で除き、そして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント:DCM中1%ないし2%MeOH)により精製する。
MS (m/z): 417 [M+1]+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.17 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.69-7.48 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 5.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.35 (t, J=9.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J=7.7 Hz, 3H), 3.93 (dd, J=6.0 および 9.3 Hz, 1H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H)。
【0096】
実施例6
2,2−ジフルオロ−N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−チオアセトアミドの製造
段階1 ジフルオロ−酢酸−O−(3,3−ジフェニループロピル)エステルの製造
【化27】

ジシクロヘキシルカルボジイミド(12.6g,62.4mmol)をエチルエーテル(180mL)中ジフルオロ酢酸(4.0g,4.0mL,62.4mmol)、3,3−ジフェニル−1−プロパノール(14.4g,13.8mL,68.4mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(732mg,6.2mmol)の溶液に0〜5℃で撹拌しながら少しづつ添加する。反応混合物を室温まで温まらせ、そして室温で一晩撹拌する。沈殿した尿素副生成物を濾去しそして過剰のエチルエーテルで洗浄する。合わせた濾液を真空下で除き、そして表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン中5%エチルエーテル)により精製する。白色結晶性固体(17.3g,96%)。
HPLC Rt=7.2。MS (m/z): 291 [M+H]+
【0097】
段階2 ジフルオロ−チオ酢酸−O−(3,3−ジフェニル−プロピル)エステルの製造
【化28】

キシレン(100mL)中ジフルオロ−酢酸−O−(3,3−ジフェニループロピル)エステル(17.3g,59.7mmol)の溶液をローウェッソンの試薬(Lawesson's reagent)(29.0g,71.6mmol)で処理する。反応混合物を135〜145℃で24時間撹拌する。生ずる固体を濾別しそして過剰の酢酸エチルで洗浄する。溶媒を真空下で除き、そして表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン)により精製する。
HPLC Rt=7.6。MS (m/z): 307 [M+H]+
【0098】
段階3 2,2−ジフルオロ−N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−チオアセトアミドの製造
【化29】

ジフルオロ−チオ酢酸−O−(3,3−ジフェニル−プロピル)エステル(84mg,0.25mmol)をMeCN(1.2mL)及びDMF(0.2mL)中の1−[4−(5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンの溶液に添加する。この溶液を36時間撹拌しその時点で反応を減圧下で濃縮しそして表題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc中1%MeOH)により精製する。収得量 45mg(41%)。
MS (m/z) 400 [M+1]+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.32 (s, 1H), 7.83-7.51 (m, 4H), 6.69 (t, J=55.2 Hz, 1H), 5.25-5.17 (m, 2H), 4.39 (t, J=9.1 Hz,1H), 4.22-4.03 (m, 6H), 3.55-3.49 (m, 2H)。
【0099】
実施例7
{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 メチルエステルの製造
【化30】

TFA(1.5mL)をジクロロメタン(6.0mL)中{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブチルエステル(300mg,0.74mmol)の溶液に添加する。この溶液を1.5時間撹拌する。溶媒を真空下で除き、そして残留物をMeCN(3.0mL)に溶解する。TEA(0.41mL,3mmol)と、続いてクロロギ酸メチル(98mg,1mmol)を添加する。混合物を室温で16時間撹拌する。溶媒を真空下で除き、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc)により精製して生成物を黄色固体として収得する。収得量 100mg(37%)。
MS (m/z): 364 [M+1]+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.62-7.30 (m, 4H), 4.98 (dd, J=7.7 Hz, 3.0 Hz, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.11 (dd, J=6.86 Hz, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H)。
【0100】
実施例8
2,2−ジクロロ−N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミドの製造
【化31】

段階1 1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−オンの製造
【化32】

1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−オンを実施例3に記述された方法に従い4−ニトロベンゼン(9.5g,67.3mmol)を出発物質として使用して製造する。反応を50℃で一晩実行する。
MS (m/z): 221 [M+1]+1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ8.15(d, J=9.3 Hz, 2H), 6.83 (d, J=9.6 Hz, 2H), 3.80 (t, J=7.7 Hz, 4H), 2.61 (t, J=6.6 Hz, 4H)。
【0101】
段階2 1−(4−ニトロ−フェニル)−4−(トリイソプロピル−シラニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンの製造
【化33】

1−(4−ニトロ−フェニル)−4−(トリイソプロピル−シラニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンは1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−オ
ン(9.90g,45mmol)から実施例3に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中0ないし15%EtOAc)により精製する。収得量 9.70g(57%)。
MS (m/z): 377 [M+1]+1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.04 (d, J=9.3 Hz, 2H), 4.92 (d, J=9.6, 2H), 4.92 (t, J=3.0 Hz, 1H), 3.88 (br. d, 2H), 3.66 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.97-1.12 (m, 3H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 18H)。
【0102】
段階3 1−(4−ニトロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンの製造
【化34】

1−(4−ニトロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンは1−(4−ニトロ−フェニル)−4−(トリイソプロピル−シラニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(2.50g,6.65mmol)から実施例3に記述された方法に従って製造する。反応を4時間実行し、そして生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中5%ないし60%EtOAc)により精製する。収得量 2.10g(57%)。
MS (m/z): 219 [M+1]+1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.39 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.49 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J=7.4 Hz, 4H), 2.72 (t, J=7.4 Hz, 4H)。
【0103】
段階4 1−(4−アミノフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンの製造
【化35】

1−(4−アミノフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンは1−(4−ニトロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オン(2.75g,12.6mmol)から実施例3に記述された方法に従って製造する。
MS (m/z): 211 (M+Na)+
【0104】
段階5 [4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジンー1−イル)−フェニル]−カルバミン酸 ベンジルエステルの製造
【化36】

[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジンー1−イル)−フェニル]−カルバミン酸 ベンジルエステルは1−(4−アミノフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オン(2.0g,10.6mmol)から実施例3に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中20%ないし100%EtOAc)により精製する。
MS (m/z): 323 [M+1]+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.97 (br. s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.67-7.51 (m, 6H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.4 Hz, 2H)。
【0105】
段階6 {3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブ
チルエステルの製造
【化37】

{3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブチルエステルは[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸 ベンジルエステル(1.8g,5.60mmol)から実施例3に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中40%ないし100%EtOAc)により精製して表題化合物を収得する。
MS (m/z): 388 [M+1]+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9 Hz, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 5.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.33-4.12 (m, 3H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.68-2.17 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。
【0106】
段階7 1−[4−(5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オン 塩酸塩の製造
【化38】

1−[4−(5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オン 塩酸塩は{3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル)−カルバミン酸 第三級ブチルエステルから実施例3に記述された方法に従ってDCE中25%TFAを使用して製造する。
MS (m/z): 288 [M-HCl+H]+
【0107】
段階8 2,2−ジクロロ−N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミドの製造
【化39】

2,2−ジクロロ−N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミドは{3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブチルエステル(100mg,0.25mmol)から実施例5に記述された方法に従って製造する。精製はシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc中2%MeOH)により達成される。
MS (m/z): 382 [M+1]。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.97 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.14 (t, J=9.1, 1H), 3.95 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=6.6 および 9.1 Hz, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.31-2.45 (m, 2H)。
【0108】
実施例9
N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミドの製造
【化40】

THF中の1.0M LiOBu−t(5mL,5mmol)をDMF(1mL)及びMeOH(0.127mL)中の酢酸 1−(アセチルアミノ−メチル)−2−クロロ−エチルエステル(0.600g,3.10mmol)の溶液に窒素雰囲気下、0℃で撹拌しながら滴下して添加する。[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸 ベンジルエステル(.500g,1.55mmol;実施例8に記述されたように製造する)を添加し、そして混合物を徐々に室温まで温まらせそして更に24時間撹拌する。混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、NaCl水溶液で希釈し、そしてEtOAc(3×)で抽出する。有機層を合わせそして塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させる。溶媒を真空下で除き、そして粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント:20%ないし100%EtOAc−ヘキサン)により精製して表題化合物を白色固体として収得する。収得量 137mg(26%)。
MS (m/z): 330 [M+H]+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (br. t, J=5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.7, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 2H), 7.27 (d, J=9.1, 2H), 4.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.10 (t, J=9.1 Hz, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.40 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)。
【0109】
実施例10
2,2−ジフルオロ−N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−チオアセトアミドの製造
【化41】

TFA(1mL)をDCE(4mL)中の{3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブチルエステル(200mg,0.52mmol)の溶液に添加する。この溶液を1.5時間撹拌し、そして混合物を真空下で濃縮して1−[4−(5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−2−フルオロ−フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンのTFA塩を収得する。TEA(105mg,1.04mmol)をMeOH(4.0mL)中の上記塩の溶液に添加し続いてジフルオロチオ酢酸−O−(3,3−ジフェニル−プロピル)エステル(84mg,0.25mmol)を添加する。混合物を50℃で4時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除く。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc中1.5%MeOH)により精製する。
MS (m/z): 382 [M+1]+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.3 Hz, 2H), 6.69 (t, J=55.2 Hz, 1H), 5.21-5.17 (m, 2H), 4.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 4.05 (dd, J=6.3 および 9.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J=7.1 Hz, 2H)。
【0110】
実施例11
2,2−ジフルオロ−N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミドの製造
【化42】

化合物は{3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブチルエステル(250mg,0.64mmol)及びジフルオロ酢酸エチル(120mg,0.96mmol)から実施例5に記述された方法に従って(出発物質としてジフルオロ酢酸エチルを使用して)製造する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc中1%MeOH)により精製しそしてMeOHから再結晶させて表題化合物を収得する。
MS (m/z): 366 [M+1]。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.16 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.24 (t, J=53.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.14 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.76 (dd, J=6.3 および 9.1 Hz, 1H), 3.52 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J=7.1 Hz, 2H)。
【0111】
実施例12
N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−プロピオンアミドの製造
【化43】

化合物は{3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブチルエステル(232mg,0.60mmol)及びプロピオン酸無水物(120mg,0.96mmol)から実施例5に記述された方法に従って製造する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中2%ないし5%MeOH)により精製して表題化合物を固体として収得する。
MS (m/z): 344 [M+1]+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.16 (br. t, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.4 Hz, 2H), 4.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.10 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.94 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.41-3.99 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.09 (q, J=5.8 Hz, 2H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
【0112】
実施例13
N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−2,2−ジフルオロ−アセトアミドの製造
段階1 1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−オンの製造
【化44】

表題化合物は1,2,6−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン(3.00g,16.94mmol)を出発物質として使用して実施例3に記述された方法に従って製造する。
MS (m/z): 257 [M+1]+1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=6.0 および 6.2 Hz, 4H), 2.59 (dd, J=6.0 および 6.0 Hz, 4H)。
【0113】
段階2 1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−(トリイソプロピル−シラニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンの製造
【化45】

表題化合物は1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン(1.73g,6.75mmol)から実施例3に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中0ないし25%EtOAc)により精製する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J=10.4 Hz, 2H), 4.89-4.86 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 21H)。
【0114】
段階3 1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オン
【化46】

表題化合物は1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−(トリイソプロピル−シラニルオキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(3.10g,7.51mmol)から実施例3に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン中50%EtOAc)により精製する。
MS (m/z): 255 [M+1]+1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 5.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H)。
【0115】
段階4 1−(4−アミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンの製造
【化47】

表題化合物は1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オン(1.34g,5.27mmol)から実施例3に記述された方法に従って製造する。
【0116】
段階5 [3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−
1−イル)−フェニル]−カルバミン酸 ベンジルエステルの製造
【化48】

表題化合物は1−(4−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オン(1.08g,4.81mmol)から実施例3に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中25%ないし75%EtOAc)により精製する。
MS (m/z): 359 [M+1]+1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.39-7.35 (m, 5H), 7.13-6.91 (m,
5H), 5.20-5.17 (m, 3H), 3.79 (t, J=7.1 Hz, 4H), 2.62 (m, J=7.69 Hz, 4H)。
【0117】
段階6 {3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブチルエステルの製造
【化49】

表題化合物は[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸 ベンジルエステル(1.50g,4.18mmol)から実施例3に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中50%ないし100%EtOAc)により精製する。
MS (m/z): 424 [M+1]+1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.82-7.22 (m, 2H), 7.05-7.01 (m,
1H), 5.21 (d, J=7.50 Hz, 1H), 5.20-4.80 (m, 1H), 4.94 (br. t, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.01 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 3H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 9H)。
【0118】
段階7 1−[4−(5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オン 塩酸塩の製造
【化50】

表題化合物は{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブチルエステルから実施例3に記述された方法に従って製造する。
MS (m/z): 324 [M-HCl+H]+
【0119】
段階8 N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−2,2−ジフルオロ−アセトアミドの製造
【化51】

化合物は{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブチルエステル(402mg,0.92mmol)及びジフルオロ酢酸エチル(360mg,2.88mmol)から実施例9に記述された方法に従って製造する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc)により精製して白色固体を収得する。収得量 68mg(18%)。
MS (m/z): 402 [M+1]+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.16 (br. t, 1H), 7.46-7.38 (m,
3H), 6.24 (dd, J=11.0 および 14.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.15 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 3H), 3.52 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H)。
【0120】
実施例14
N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−2,2−ジフルオロ−チオアセトアミドの製造
【化52】

表題化合物は{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブチルエステル(250mg,0.59mmol)及びジフルオロチオ酢酸−O−(3,3−ジフェニル−プロピル)エステル(420mg,1.25mmol)から実施例10に記述された方法に従って製造する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中50ないし100%EtOAc)により精製する。
MS (m/z): 418 [M+1]+1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ11.13 (br. s, 1H), 7.46-7.38 (m,
3H), 6.49 (t, J=55.2 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 2H), 4.19 (t, J=9.1 Hz, 1H), 4.02-3.76 (m, 5H)。
【0121】
実施例15
2,2−ジクロロ−N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミドの製造
【化53】

表題化合物は{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸 第三級ブチルエステル(250mg,0.59mmol)から実施例5に記述された方法に従って製造する。精製はシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc)と続いてMeOHからの再結晶により達成する。
MS (m/z): 435 [M+1]+1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.96 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.15 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H)。
【0122】
実施例16
1−{2−フルオロ−4−[(5R)−2−オキソ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロピリジン−4(1H)−オンの製造
【化54】

【0123】
段階1 [3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸 ベンジルエステルの製造
【化55】

実施例8、段階5に記述された方法に従い、但し1−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンを出発物質として、表題化合物を製造する。
【0124】
段階2 1−[(5R)−2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンの製造
【化56】

THF無水物(15mL)中上記段階1の生成物(1g,2.9mmol,1当量)の溶液を−78℃に冷却し、そしてTHF中1.0Mリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(3.2mL,3.2mmol,1.1当量)を滴下して添加する。反応混合物を−78℃で1時間撹拌する。(R)−(−)−グリシダール ブチラート(466mg,0.46mL,3.2mmol,1.1当量)を滴下して添加しそして反応混合物を室温まで徐々に温まらせそして週末に亙って撹拌したまま置く。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、水(30mL)で希釈しそしてEtOAc(3×50mL)で抽出する。塩水で洗浄した有機物をMgSO4上で乾燥させそして濃縮する。生成物を溶離剤としてDCM中1〜3%MeOHを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を固体(380mg,1.24mmol,42.8%)として収得する。
HPLC Rt=4.36, MS=(M+H)+=307。
【0125】
段階3 1−[(5R)−2−フルオロ−4−(5−アジドメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンの製

【化57】

DCM(5mL)中1−[(5R)−2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オン(380mg,1.24mmol,1当量)及びTEA(251mg,0.345mL,2.48mmol,2当量)の混合物を0℃に冷却しそして塩化メタンスルホニル(223mg,0.151mL,1.95mmol,1.5当量)に添加(滴下により)する。混合物を徐々に室温まで温まらせそして約3時間撹拌する。溶液を水(50mL)に注入しそしてDCM(3×50mL)で抽出する。合わせた有機物をNaHCO3水溶液(50mL)及び塩水(50mL)で飽和し、乾燥させ(MgSO4)そして濃縮して粘稠油性のメシラート(1.24mmol)を収得する。
HPLC Rt=4.80, MS=(M+H)+=385。
次いでDMF(4mL)中のメシラート(1.24mmol)をアジ化ナトリウム(403mg,6.2mmol,5当量)で処理しそして50ないし60℃で24時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水(35mL)で希釈しそしてEtOAc(3×45mL)で抽出する。合わせた有機物を水(40mL)及び塩水(40mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)そして濃縮して表題化合物(265mg,0.80mmol,64.6%)を収得する。
HPLC Rt=5.10, MS=(M+H)+=332。
【0126】
段階4 1−{2−フルオロ−4−[(5R)−2−オキソ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロピリジン−4(1H)−オンの製造
【化58】

ジオキサン(5mL)中のアジド(265mg,0.80mmol,1当量)の溶液をビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエンで処理する。混合物をゆっくり加熱して還流(〜100℃)しそして混合物を約4時間加熱する。反応混合物を濃縮し、最初にEtOAc中5%MeOHで溶離するシリカゲル、そして次にDCM中5%MeOHで溶離する第2のシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。EtOAcにより誘発させる結晶化により表題化合物を白色固体(50mg,0.14mmol,17.5%)として収得する。
MS=(M+H)+=358。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46-7.56
(m, 3H), 7.38 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=9, 2.1 Hz, 1H), 5.12-5.17 (m, 1H),
4.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.24 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.84-3.92 (m, 3H), 2.47 (m, 2H)。
【0127】
実施例17
1−{4−[(5R)−2−オキソ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロピリジン−4(1H)−オンの製造
【化59】

実施例16に記述された方法に従いそして類似の条件下で、但し1−(4−アミノフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン−4−オンを出発物質として表題化合物を製造する。
1HNMR (400 MHz, CD3CN) δ7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 重複 5.04-5.06 (m, 1H) および 5.04 (d, J=8 Hz, 1H), 4.74-4.76 (m, 2H), 4.18 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.87 (dd, J=9.2, 5.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J=7.6 Hz, 2H)。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化1】

の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩。
上記式中、
Aは構造i、ii、iii、又はiv
【化2】

であり、
Xは
(a)NHC(=O)R1
(b)NHC(=S)R1
(c)NH−het1
(d)O−het1
(e)S−het1、又は
(f)het2
であり、
1
(a)NH2
(b)NHC1-4アルキル、
(c)C1-4アルキル、
(d)C2-4アルケニル、
(e)−(CH2nC(=O)C1-4アルキル、
(f)OC1-4アルキル、
(g)SC1-4アルキル、又は
(h)(CH2n3-6シクロアルキル
であり、
2及びR3は独立して
(a)H、
(b)Cl、
(c)F、
(d)CH3
(e)NH2、又は
(f)OH
であり、
4
(a)H、
(b)F、
(c)Cl、
(d)NH2
(e)OH、
(f)CN、
(g)C1-4アルキル、
(h)OC1-4アルキル、
(i)C1-4アルキル−W−C1-4アルキル(式中WはO又はSである)、
(j)NHC1-4アルキル、
(k)(CH2n3-6シクロアルキル、
(l)C(=O)C1-4アルキル、
(m)OC(=O)C1-4アルキル、
(n)C(=O)OC1-4アルキル、
(o)C(=O)NHC1-4アルキル、又は
(p)C(=O)NH2
であり、
het1は酸素、硫黄、及び窒素から成る群より選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するC−結合した5員又は6員の複素環であり;het1は場合により1個又はそれ以上の炭素原子においてC1−C4アルキル、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、ハロゲン、−CN、=O、=Sから選ばれ、そして場合によりC1−C4アルキルにより置換されている1〜2つの置換基により置換されており、
het2は少なくとも1個の窒素原子を有し、そして場合により1個の酸素又は硫黄原子を有するN−結合した5員又は6員の複素環であり;het2は場合により1個又はそれ以上の炭素原子においてC1−C4アルキル、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、ハロゲン、−CN、=O、=Sから選ばれ、そして場合によりC1−C4アルキルにより置換されている1〜2つの置換基により置換されており、
nは0、1、又は2であり、そして
それぞれの場合アルキル、アルケニル、又はシクロアルキルは場合により1つ、2つ又は3つのハロゲン、アリール、het1、又はhet2により置換されている。
【請求項2】
下記構造式
【化3】

(式中WはO又はSである)の化合物である請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
式VII
【化4】

の化合物である請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
下記構造式
【化5】

(式中ZはNH、O又はSである)の化合物である請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
1はCH3、CH2CH3、CHF2、CF3、又はCHCl2である請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
2及びR3は独立してH又はFである請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
4はHである請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
het1はイソオキサゾリル、ピリジル、又は1,2,5−チアジアゾリルである請求項1又は4に記載の化合物。
【請求項9】
het1及びhet2は1,2,3−トリアゾリル、4−シアノ−1,2,3−トリアゾリル、4−アミノ−1,2,3−トリアゾリル、4−クロロ−1,2,3−トリアゾリル、4−ヒドロキシ−1,2,3−トリアゾリル、又は4−メルカプト−1,2,3−トリアゾリルである請求項1、3又は4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド;
N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド;
N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−
1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−ジフルオロアセトアミド;
N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−プロピオンアミド;
N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−プロピオンアミド;
2,2−ジクロロ−N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド;
2,2−ジフルオロ−N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−チオアセトアミド;
{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸メチルエステル;
{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸メチルエステル;
{3−[2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−カルバミン酸メチルエステル;
2,2−ジクロロ−N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド;
N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド;
2,2−ジフルオロ−N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−チオアセトアミド;
N−{2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−オキサゾリジン−5−イルメチル}−プロピオンアミド;
N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−2,2−ジフルオロ−アセトアミド;
N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−2,2−ジフルオロ−チオアセトアミド;
N−{3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−2,2−ジフルオロ−チオアセトアミド;
2,2−ジクロロ−N−{3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド;
2−クロロ−2−フルオロ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アセトアミド;
N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}
メチル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−3−オキソブタンアミド;
1−{2−フルオロー4−[(5R)−2−オキソ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロピリジン−4(1H)−オン;
1−{4−[(5R)−2−オキソ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2,3−ジヒドロピリジン−4(1H)−オン;
(2E)−3−{4−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)プロパ−2−エンアミド;又は
(2E)−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−3−{4−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}プロパ−2−エンアミド
である請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
Aは下記構造
【化6】

である請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体から成る医薬組成物。
【請求項13】
細菌感染を治療するための薬物を製造するための式Iの化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。

【公表番号】特表2006−504726(P2006−504726A)
【公表日】平成18年2月9日(2006.2.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−542729(P2004−542729)
【出願日】平成15年10月3日(2003.10.3)
【国際出願番号】PCT/IB2003/004380
【国際公開番号】WO2004/033449
【国際公開日】平成16年4月22日(2004.4.22)
【出願人】(504396379)ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Fターム(参考)】