抗血管形成化合物
【課題】抗血管形成活性を保有する新規化合物として、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）と結合するペプチドおよびこれらのペプチドを取り込んだ巨大分子の提供。
【解決手段】異常な血管形成に関連する障害を治療するための、単独でおよび他の抗血管形成分子と共に、抗体とコンジュゲートしたＶＥＧＦペプチド。
【解決手段】異常な血管形成に関連する障害を治療するための、単独でおよび他の抗血管形成分子と共に、抗体とコンジュゲートしたＶＥＧＦペプチド。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
［ＶＥＧＦ−ペプチド］が以下の配列を有するペプチドである、式：Ｒ１−［ＶＥＧＦ−ペプチド］−Ｒ２の化合物、または薬学的に許容できるその塩：
Ｘ１−Ｘ２−Ｐ３−Ｎ４−Ｃ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｖ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｗ１３−Ｘ１４−Ｃ１５−Ｆ１６−Ｅ１７−Ｒ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３（配列番号１３１）
［式中、
Ｒ１は、存在しない、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜５Ｍｅ、アミド−２−ＰＥＧ、またはＮ−アシルもしくはＮ−アルキルアミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
Ｒ２は、存在しない、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ５、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＯＣＨ３、ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
Ｘ１は疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は負荷電残基であり、
Ｘ６は負荷電残基であり、
Ｘ７は疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は環構造を含む残基であり、
Ｘ１０は疎水性アミノ酸であり、
Ｘ１１は芳香族アミノ酸であり、
Ｘ１２は、Ｖ、ＥおよびＫａｃからなる群から選択され、
Ｘ１４は、ＥまたはＶであり、
Ｘ１９は、任意の疎水性アミノ酸残基、またはそのＤ−異性体であり、
Ｘ２０は、存在しなくてもよく、あるいは任意の中性、疎水性もしくは芳香族のアミノ酸またはそのＤ−異性体であり、
Ｘ２１は、存在しなくてもよく、あるいは任意の正荷電残基もしくは任意の脂肪族の非極性残基またはそのＤ−アイソフォームであり、
Ｘ２２は、存在しないか、またはＧ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｆ、Ｅ、Ｋａｃ、もしくはそのＤ−異性体からなる群から選択され、
Ｘ２３は、存在しないか、またはＧ、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｅ、Ｆ、Ｔ、Ｗ、Ｓ、Ｙ、およびＫａｃならびにそのＤ−異性体からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｐ３、Ｎ４、Ｖ９、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１４、Ｅ１７およびＣ末端残基からなる群のうちの１つは、直接または中間体リンカーを介して抗体の結合部位と共有結合している求核性側鎖またはＮ末端アミノ基もしくはＣ末端カルボキシル基を含む連結残基で置換されていてもよく、連結残基は、Ｋ、Ｒ、Ｙ、Ｃ、Ｔ、Ｓ、リシンの相同体、ホモシステイン、ホモセリン、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｎ末端残基およびＣ末端残基からなる群から選択される］。
【請求項２】
［ＶＥＧＦ−ペプチド］に、配列番号３４〜１３６および配列番号１９２〜１９５からなる群から選択される１つまたは複数で表わされる配列が含まれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
［ＶＥＧＦ−ペプチド］に、Ｖ−Ｅ−Ｐ−Ｎ−Ｃ−Ｄ−Ｉ−Ｈ−Ｖ−Ｍ−Ｗ−Ｖ−Ｗ−Ｅ−Ｃ−Ｆ−Ｅ−Ｒ−Ｌ−Ｙ−（Ｄ−Ａｌａ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）（配列番号７８）で表わされる配列が含まれる、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが、式（配列番号１９５）：｛Ｃ（Ｏ）ＣＨ３｝−Ｖ−Ｅ−Ｐ−Ｎ−Ｃ−Ｄ−Ｉ−Ｈ−Ｖ−Ｋ−Ｗ−Ｖ−Ｗ−Ｅ−Ｃ−Ｆ−Ｅ−Ｒ−Ｌ−Ｙ−（Ｄ−Ａｌａ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−｛ＮＨ２｝を含む連結残基Ｋで置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
連結残基が存在し、連結残基の側鎖と共有結合した直鎖状または分枝状リンカーをさらに含む、前記請求項に記載の化合物。
【請求項６】
リンカーが式ＬまたはＬ’を含み、
Ｌが、式：−［コネクター］−Ｘ−Ｙ−Ｚまたは−Ｘ−Ｙ−Ｚ−のものであり、
Ｌ’が、式：−［コネクター］−Ｘ−Ｙ−Ｚ’または−Ｘ−Ｙ−Ｚ’−のものであり、
式中、リンカーが分枝状であるとき、［コネクター］は存在し、存在する場合は連結残基と共有結合しており、１つまたは複数の追加の活性分子Ｘは、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される任意の原子が含まれる生物学的に適合性がある接続鎖であり、ポリマーまたはブロックコポリマーを含んでいてもよく、リンカーが直鎖状の場合は連結残基と共有結合しており、Ｙは存在し、置換されていてよい構造：
【化１】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは、独立して、炭素または窒素であり、ｆは、炭素、窒素、酸素、または硫黄である］を有し、Ｙは、十分な原子価の任意の２つの環位置で独立してＸおよびＺと接着しており、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、またはｆのうちの４つ以下のみが同時に窒素であり、好ましくは、環構造中のａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは、それぞれ炭素であり、Ｚは、存在する場合は
【化２】
の構造を有し、Ｚ’は、存在する場合は
【化３】
［式中、ｑ＝０〜５である］の構造を有し、抗体−Ｎ−は、存在する場合は、抗体の結合部位中の側鎖との共有結合である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが
【化４】
であり、Ｘ−Ｙが
【化５】
［式中、ｖおよびｗは、Ｘの主鎖の長さが６〜１２個の原子であるように選択され、Ｒｂは、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、または置換もしくは非置換のアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、ｖ＝１または２であり、ｗ＝１または２であり、Ｒｂは好ましくは水素である］であり得る、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
リンカーが直鎖状であり、［コネクター］は存在せず、Ｚは、存在する場合は化合物１００１〜１０８０からなる群から選択され、Ｚ’は、存在する場合は化合物２００１〜２０８０からなる群から選択される、請求項６から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ’が存在し、化合物２０１８の式を含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
［活性分子−１］が請求項５〜９のいずれか一項に記載の［ＶＥＧＦ−ペプチド］であり、［コネクター］が［ＶＥＧＦ−ペプチド］および［活性分子−２］の両方と共有結合しており、［コネクター］がリンカーＬまたはＬ’とも共有結合している、以下の式を含む化合物。
【化６】
【請求項１１】
［コネクター］が式：−［ＡＭ１−スペーサー］−［分枝］−［ＡＭ２−スペーサー］−を含み、［ＡＭ−１−スペーサー］および［ＡＭ−２−スペーサー］は、それぞれ独立して、［分枝］と共有結合した、生物学的に適合性があるポリマー、ブロックコポリマー、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、もしくはその塩、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル、ホスホアルキル、ホスホアルケニル、またはホスホアルキニル基であり、［分枝］は、少なくとも３個の反応基を有する分子であり、［ＡＭ−１−スペーサー］は、［分枝］および［活性分子−１］と共有結合しており、［ＡＭ−２−スペーサー］は、［分枝］および［活性分子−２］と共有結合している、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
［ＡＭ−１−スペーサー］および［ＡＭ−２−スペーサー］が、それぞれ独立して、その対応する活性分子および［分枝］と共有結合を形成することができる中性の水溶性分子であり、アミノポリエチレングリコール酸、ポリエチレングリコール二価酸、アミノアルカン酸、アミノアルカン酸、ポリグリシン、２−ＰＥＧ、４−ＰＥＧおよび６−ＰＥＧからなる群から選択され、それぞれが４−ＰＥＧであり得る、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
［分枝］が３つの直交する反応基を含む化学部分であり、システイン分枝、ジアミノプロピオン酸系の分枝、ジアミノブタン酸系の分枝、オルニチン系の分枝、リシン系の分枝、ホモシステイン分枝、ビスマレイミド分枝、マレイミド酸分枝、その誘導体および相同体、ならびに以下の構造からなる群から選択される、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の化合物：
【化７】
【請求項１４】
［分枝］−Ｌが以下からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物：
【化８】
【請求項１５】
［活性分子２］が式：Ｒ３−［Ａｎｇ２−ペプチド］−Ｒ４のＡｎｇ−２結合ペプチドであり、式中、
Ｒ３は、存在しない、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜５Ｍｅ、アミド−２−ＰＥＧ、Ｎ−アシルおよびＮ−アルキル、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
Ｒ４は、存在しない、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ５、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＯＣＨ３、ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
［Ａｎｇ２−ペプチド］は、Ｑ１ Ｘ２ Ｙ３ Ｑ４ Ｘ５ Ｌ６ Ｄ７ Ｅ８ Ｘ９ Ｄ１０ Ｘ１１ Ｘ１２ Ｘ１３ Ｘ１４ Ｄ１５ Ｘ１６ Ｆ１７ Ｍ１８ Ｘ１９ Ｑ２０ Ｑ２１ Ｇ２２（配列番号１０７）で表わされる配列を含み、式中、
ｘ２は、Ｋ、Ｎ、Ｒ、Ｈ、Ｋａｃ、Ｎｉｃｋ、およびＣｂｃＫからなる群から選択され、
Ｘ５は、Ｐ、ｈＰ、ｄｈＰ、およびＢｎＨＰからなる群から選択され、
Ｘ９は、Ｌ、Ｉ、ＴｈＡ、およびＫａｃからなる群から選択され、
Ｘ１１は、Ｑ、Ｎ、Ｃ、Ｋ、Ｋａｃ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ１２は、Ｌ、ＨＬ、Ｎｖａ、Ｉ、ＨｃｈＡ、ＨＦ、およびＴｈＡからなる群から選択され、
Ｘ１３は、Ｌ、ＨＬ、Ｎｖａ、Ｉ、ＨｃｈＡ、ＨＦ、およびＴｈＡからなる群から選択され、
Ｘ１４は、芳香族残基からなる群から選択され、
Ｘ１６は、ＱおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ１９は、ＬおよびＩからなる群から選択され、
［Ａｎｇ−２−ペプチド］が、Ａｎｇ２−連結残基の求核性側鎖またはＮ末端アミノ基もしくはＣ末端カルボキシル基を介して［コネクター］と共有結合しており、Ａｎｇ２−連結残基が、Ｋ、Ｒ、Ｙ、Ｃ、Ｔ、Ｓ、リシンの相同体、ホモシステイン、ホモセリン、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｎ末端残基およびＣ末端残基を含む群から選択され、Ｑ１、Ｅ８、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｄ１５、Ｘ１６、Ｍ１８、Ｘ１９またはＧ２２のうちの１つが、Ａｎｇ２−連結残基で置換されている、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
［Ａｎｇ２−ペプチド］が、配列番号１３７〜１９１からなる群から選択される１つまたは複数の化合物で表わされる配列を含む、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ１−［Ａｎｇ−ペプチド］−Ｒ２が（配列番号１５３）：
｛Ｃ（Ｏ）ＣＨ３｝−Ｑ−（Ｋａｃ）−Ｙ−Ｑ−Ｐ−Ｌ−Ｄ−Ｅ−（Ｋａｃ）−Ｄ−Ｋ−Ｔ−Ｌ−Ｙ−Ｄ−Ｑ−Ｆ−Ｍ−Ｌ−Ｑ−Ｑ−Ｇ−｛ＮＨ２｝であり、位置１１のＫが、［コネクター］と共有結合したＡｎｇ２−連結残基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
［ＶＥＧＦ−ペプチド］が、ＶＥＧＦ−連結残基の求核性側鎖またはＮ末端アミノ基もしくはＣ末端カルボキシル基を介して［コネクター］と共有結合しており、ＶＥＧＦ−連結残基が、Ｋ、Ｒ、Ｙ、Ｃ、Ｔ、Ｓ、リシンの相同体、ホモシステイン、ホモセリン、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｎ末端残基およびＣ末端残基を含む群から選択される、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物５００１〜化合物５０２８および化合物５０３１〜化合物５０７４からなる群から選択され、化合物５０５３、５０６０、５０６１および５０６２からなる群から選択され得る、請求項１０から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ基が、存在する場合は、抗体の結合部位と共有結合している、請求項１０から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
抗体が存在し、化合物が６００１〜６０２６、６０２８、６０２９、および６０３１〜６０７４からなる群から選択され、化合物６０５３、６０６０、６０６１および６０６２からなる群から選択され得る、請求項１０から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物６０５３の式を含む、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
抗体が存在し、触媒抗体であり、アルドラーゼ抗体、βラクタマーゼ抗体、エステラーゼ抗体、およびアミダーゼ抗体からなる群から選択され得る、請求項６から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
抗体が存在し、ｈ３８ｃ２からのＶＨおよびＶＬドメインを含む完全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ＶＨ、ＶＬ、二重特異性抗体、ミニボディー、またはｈ３８ｃ２からのＶＨおよびＶＬドメインならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択される定常ドメインを含む完全長抗体であり、ｈ３８Ｃ２ ＩｇＧ１であり得る、請求項６から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
治療上有効な量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を含み、治療上有効な量の１つまたは複数の、好ましくは５−フルオロウラシル、イリノテカン、タキソテール、スニチニブ、アキシチニブ、オキサリプラチン、ベバシズマブ、およびセツキシマブからなる群から選択される化合物である化学療法剤を任意選択でさらに含む医薬組成物。
【請求項１】
［ＶＥＧＦ−ペプチド］が以下の配列を有するペプチドである、式：Ｒ１−［ＶＥＧＦ−ペプチド］−Ｒ２の化合物、または薬学的に許容できるその塩：
Ｘ１−Ｘ２−Ｐ３−Ｎ４−Ｃ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｖ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｗ１３−Ｘ１４−Ｃ１５−Ｆ１６−Ｅ１７−Ｒ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３（配列番号１３１）
［式中、
Ｒ１は、存在しない、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜５Ｍｅ、アミド−２−ＰＥＧ、またはＮ−アシルもしくはＮ−アルキルアミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
Ｒ２は、存在しない、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ５、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＯＣＨ３、ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
Ｘ１は疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は負荷電残基であり、
Ｘ６は負荷電残基であり、
Ｘ７は疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は環構造を含む残基であり、
Ｘ１０は疎水性アミノ酸であり、
Ｘ１１は芳香族アミノ酸であり、
Ｘ１２は、Ｖ、ＥおよびＫａｃからなる群から選択され、
Ｘ１４は、ＥまたはＶであり、
Ｘ１９は、任意の疎水性アミノ酸残基、またはそのＤ−異性体であり、
Ｘ２０は、存在しなくてもよく、あるいは任意の中性、疎水性もしくは芳香族のアミノ酸またはそのＤ−異性体であり、
Ｘ２１は、存在しなくてもよく、あるいは任意の正荷電残基もしくは任意の脂肪族の非極性残基またはそのＤ−アイソフォームであり、
Ｘ２２は、存在しないか、またはＧ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｆ、Ｅ、Ｋａｃ、もしくはそのＤ−異性体からなる群から選択され、
Ｘ２３は、存在しないか、またはＧ、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｅ、Ｆ、Ｔ、Ｗ、Ｓ、Ｙ、およびＫａｃならびにそのＤ−異性体からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｐ３、Ｎ４、Ｖ９、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１４、Ｅ１７およびＣ末端残基からなる群のうちの１つは、直接または中間体リンカーを介して抗体の結合部位と共有結合している求核性側鎖またはＮ末端アミノ基もしくはＣ末端カルボキシル基を含む連結残基で置換されていてもよく、連結残基は、Ｋ、Ｒ、Ｙ、Ｃ、Ｔ、Ｓ、リシンの相同体、ホモシステイン、ホモセリン、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｎ末端残基およびＣ末端残基からなる群から選択される］。
【請求項２】
［ＶＥＧＦ−ペプチド］に、配列番号３４〜１３６および配列番号１９２〜１９５からなる群から選択される１つまたは複数で表わされる配列が含まれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
［ＶＥＧＦ−ペプチド］に、Ｖ−Ｅ−Ｐ−Ｎ−Ｃ−Ｄ−Ｉ−Ｈ−Ｖ−Ｍ−Ｗ−Ｖ−Ｗ−Ｅ−Ｃ−Ｆ−Ｅ−Ｒ−Ｌ−Ｙ−（Ｄ−Ａｌａ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）（配列番号７８）で表わされる配列が含まれる、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが、式（配列番号１９５）：｛Ｃ（Ｏ）ＣＨ３｝−Ｖ−Ｅ−Ｐ−Ｎ−Ｃ−Ｄ−Ｉ−Ｈ−Ｖ−Ｋ−Ｗ−Ｖ−Ｗ−Ｅ−Ｃ−Ｆ−Ｅ−Ｒ−Ｌ−Ｙ−（Ｄ−Ａｌａ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−｛ＮＨ２｝を含む連結残基Ｋで置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
連結残基が存在し、連結残基の側鎖と共有結合した直鎖状または分枝状リンカーをさらに含む、前記請求項に記載の化合物。
【請求項６】
リンカーが式ＬまたはＬ’を含み、
Ｌが、式：−［コネクター］−Ｘ−Ｙ−Ｚまたは−Ｘ−Ｙ−Ｚ−のものであり、
Ｌ’が、式：−［コネクター］−Ｘ−Ｙ−Ｚ’または−Ｘ−Ｙ−Ｚ’−のものであり、
式中、リンカーが分枝状であるとき、［コネクター］は存在し、存在する場合は連結残基と共有結合しており、１つまたは複数の追加の活性分子Ｘは、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される任意の原子が含まれる生物学的に適合性がある接続鎖であり、ポリマーまたはブロックコポリマーを含んでいてもよく、リンカーが直鎖状の場合は連結残基と共有結合しており、Ｙは存在し、置換されていてよい構造：
【化１】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは、独立して、炭素または窒素であり、ｆは、炭素、窒素、酸素、または硫黄である］を有し、Ｙは、十分な原子価の任意の２つの環位置で独立してＸおよびＺと接着しており、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、またはｆのうちの４つ以下のみが同時に窒素であり、好ましくは、環構造中のａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは、それぞれ炭素であり、Ｚは、存在する場合は
【化２】
の構造を有し、Ｚ’は、存在する場合は
【化３】
［式中、ｑ＝０〜５である］の構造を有し、抗体−Ｎ−は、存在する場合は、抗体の結合部位中の側鎖との共有結合である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが
【化４】
であり、Ｘ−Ｙが
【化５】
［式中、ｖおよびｗは、Ｘの主鎖の長さが６〜１２個の原子であるように選択され、Ｒｂは、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、または置換もしくは非置換のアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、ｖ＝１または２であり、ｗ＝１または２であり、Ｒｂは好ましくは水素である］であり得る、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
リンカーが直鎖状であり、［コネクター］は存在せず、Ｚは、存在する場合は化合物１００１〜１０８０からなる群から選択され、Ｚ’は、存在する場合は化合物２００１〜２０８０からなる群から選択される、請求項６から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ’が存在し、化合物２０１８の式を含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
［活性分子−１］が請求項５〜９のいずれか一項に記載の［ＶＥＧＦ−ペプチド］であり、［コネクター］が［ＶＥＧＦ−ペプチド］および［活性分子−２］の両方と共有結合しており、［コネクター］がリンカーＬまたはＬ’とも共有結合している、以下の式を含む化合物。
【化６】
【請求項１１】
［コネクター］が式：−［ＡＭ１−スペーサー］−［分枝］−［ＡＭ２−スペーサー］−を含み、［ＡＭ−１−スペーサー］および［ＡＭ−２−スペーサー］は、それぞれ独立して、［分枝］と共有結合した、生物学的に適合性があるポリマー、ブロックコポリマー、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、もしくはその塩、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル、ホスホアルキル、ホスホアルケニル、またはホスホアルキニル基であり、［分枝］は、少なくとも３個の反応基を有する分子であり、［ＡＭ−１−スペーサー］は、［分枝］および［活性分子−１］と共有結合しており、［ＡＭ−２−スペーサー］は、［分枝］および［活性分子−２］と共有結合している、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
［ＡＭ−１−スペーサー］および［ＡＭ−２−スペーサー］が、それぞれ独立して、その対応する活性分子および［分枝］と共有結合を形成することができる中性の水溶性分子であり、アミノポリエチレングリコール酸、ポリエチレングリコール二価酸、アミノアルカン酸、アミノアルカン酸、ポリグリシン、２−ＰＥＧ、４−ＰＥＧおよび６−ＰＥＧからなる群から選択され、それぞれが４−ＰＥＧであり得る、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
［分枝］が３つの直交する反応基を含む化学部分であり、システイン分枝、ジアミノプロピオン酸系の分枝、ジアミノブタン酸系の分枝、オルニチン系の分枝、リシン系の分枝、ホモシステイン分枝、ビスマレイミド分枝、マレイミド酸分枝、その誘導体および相同体、ならびに以下の構造からなる群から選択される、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の化合物：
【化７】
【請求項１４】
［分枝］−Ｌが以下からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物：
【化８】
【請求項１５】
［活性分子２］が式：Ｒ３−［Ａｎｇ２−ペプチド］−Ｒ４のＡｎｇ−２結合ペプチドであり、式中、
Ｒ３は、存在しない、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜５Ｍｅ、アミド−２−ＰＥＧ、Ｎ−アシルおよびＮ−アルキル、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
Ｒ４は、存在しない、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ５、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＯＣＨ３、ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
［Ａｎｇ２−ペプチド］は、Ｑ１ Ｘ２ Ｙ３ Ｑ４ Ｘ５ Ｌ６ Ｄ７ Ｅ８ Ｘ９ Ｄ１０ Ｘ１１ Ｘ１２ Ｘ１３ Ｘ１４ Ｄ１５ Ｘ１６ Ｆ１７ Ｍ１８ Ｘ１９ Ｑ２０ Ｑ２１ Ｇ２２（配列番号１０７）で表わされる配列を含み、式中、
ｘ２は、Ｋ、Ｎ、Ｒ、Ｈ、Ｋａｃ、Ｎｉｃｋ、およびＣｂｃＫからなる群から選択され、
Ｘ５は、Ｐ、ｈＰ、ｄｈＰ、およびＢｎＨＰからなる群から選択され、
Ｘ９は、Ｌ、Ｉ、ＴｈＡ、およびＫａｃからなる群から選択され、
Ｘ１１は、Ｑ、Ｎ、Ｃ、Ｋ、Ｋａｃ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ１２は、Ｌ、ＨＬ、Ｎｖａ、Ｉ、ＨｃｈＡ、ＨＦ、およびＴｈＡからなる群から選択され、
Ｘ１３は、Ｌ、ＨＬ、Ｎｖａ、Ｉ、ＨｃｈＡ、ＨＦ、およびＴｈＡからなる群から選択され、
Ｘ１４は、芳香族残基からなる群から選択され、
Ｘ１６は、ＱおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ１９は、ＬおよびＩからなる群から選択され、
［Ａｎｇ−２−ペプチド］が、Ａｎｇ２−連結残基の求核性側鎖またはＮ末端アミノ基もしくはＣ末端カルボキシル基を介して［コネクター］と共有結合しており、Ａｎｇ２−連結残基が、Ｋ、Ｒ、Ｙ、Ｃ、Ｔ、Ｓ、リシンの相同体、ホモシステイン、ホモセリン、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｎ末端残基およびＣ末端残基を含む群から選択され、Ｑ１、Ｅ８、Ｘ９、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｄ１５、Ｘ１６、Ｍ１８、Ｘ１９またはＧ２２のうちの１つが、Ａｎｇ２−連結残基で置換されている、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
［Ａｎｇ２−ペプチド］が、配列番号１３７〜１９１からなる群から選択される１つまたは複数の化合物で表わされる配列を含む、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ１−［Ａｎｇ−ペプチド］−Ｒ２が（配列番号１５３）：
｛Ｃ（Ｏ）ＣＨ３｝−Ｑ−（Ｋａｃ）−Ｙ−Ｑ−Ｐ−Ｌ−Ｄ−Ｅ−（Ｋａｃ）−Ｄ−Ｋ−Ｔ−Ｌ−Ｙ−Ｄ−Ｑ−Ｆ−Ｍ−Ｌ−Ｑ−Ｑ−Ｇ−｛ＮＨ２｝であり、位置１１のＫが、［コネクター］と共有結合したＡｎｇ２−連結残基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
［ＶＥＧＦ−ペプチド］が、ＶＥＧＦ−連結残基の求核性側鎖またはＮ末端アミノ基もしくはＣ末端カルボキシル基を介して［コネクター］と共有結合しており、ＶＥＧＦ−連結残基が、Ｋ、Ｒ、Ｙ、Ｃ、Ｔ、Ｓ、リシンの相同体、ホモシステイン、ホモセリン、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｎ末端残基およびＣ末端残基を含む群から選択される、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物５００１〜化合物５０２８および化合物５０３１〜化合物５０７４からなる群から選択され、化合物５０５３、５０６０、５０６１および５０６２からなる群から選択され得る、請求項１０から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ基が、存在する場合は、抗体の結合部位と共有結合している、請求項１０から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
抗体が存在し、化合物が６００１〜６０２６、６０２８、６０２９、および６０３１〜６０７４からなる群から選択され、化合物６０５３、６０６０、６０６１および６０６２からなる群から選択され得る、請求項１０から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物６０５３の式を含む、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
抗体が存在し、触媒抗体であり、アルドラーゼ抗体、βラクタマーゼ抗体、エステラーゼ抗体、およびアミダーゼ抗体からなる群から選択され得る、請求項６から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
抗体が存在し、ｈ３８ｃ２からのＶＨおよびＶＬドメインを含む完全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ＶＨ、ＶＬ、二重特異性抗体、ミニボディー、またはｈ３８ｃ２からのＶＨおよびＶＬドメインならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択される定常ドメインを含む完全長抗体であり、ｈ３８Ｃ２ ＩｇＧ１であり得る、請求項６から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
治療上有効な量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を含み、治療上有効な量の１つまたは複数の、好ましくは５−フルオロウラシル、イリノテカン、タキソテール、スニチニブ、アキシチニブ、オキサリプラチン、ベバシズマブ、およびセツキシマブからなる群から選択される化合物である化学療法剤を任意選択でさらに含む医薬組成物。
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【公開番号】特開２０１３−３５８４４（Ｐ２０１３−３５８４４Ａ）
【公開日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１９５２１８（Ｐ２０１２−１９５２１８）
【出願日】平成２４年９月５日（２０１２．９．５）
【分割の表示】特願２０１１−５０８０３７（Ｐ２０１１−５０８０３７）の分割
【原出願日】平成２１年５月４日（２００９．５．４）
【出願人】（５０９１２９２４４）コヴェックス・テクノロジーズ・アイルランド・リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年９月５日（２０１２．９．５）
【分割の表示】特願２０１１−５０８０３７（Ｐ２０１１−５０８０３７）の分割
【原出願日】平成２１年５月４日（２００９．５．４）
【出願人】（５０９１２９２４４）コヴェックス・テクノロジーズ・アイルランド・リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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