抗FcRH5抗体および免疫接合体ならびに使用方法
本発明は、哺乳動物における造血系腫瘍の治療に有用な物質の組成物に、ならびに前記目的のためのその物質組成物の使用方法に関する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
(a)以下を含む抗FcRH5抗体:
(i)配列KASQNVGSNVA(配列番号28)を含むHVR−L1
(ii)配列SASYRYS(配列番号29)を含むHVR−L2
(iii)配列QQYKTWT(配列番号30)を含むHVR−L3
(iv)配列GYTFTNYGMN(配列番号37)を含むHVR−H1
(v)配列NTYTGEPTYTDDFKG(配列番号38)を含むHVR−H2
(vi)配列ARRSIPYYYAMDY(配列番号39)を含むHVR−H3
からなる群から選択される少なくとも1つのHVR配列;ならびに
(b)少なくとも1つの変異体HVRであって、、配列番号28、29、30、37、38または39で示される配列の少なくとも1つの残基の修飾を含む、変異体HVR。
【請求項2】
変異体HVR−H1中のHVR−H1残基番号9がIである請求項1記載の抗体。
【請求項3】
前記フレームワーク配列の少なくとも一部がヒト共通フレームワーク配列である請求項1記載の抗体。
【請求項4】
前記修飾が置換、挿入または欠失である請求項1記載の抗体。
【請求項5】
配列番号38の配列を有するHVR−H2を含む請求項1記載の抗体。
【請求項6】
ヒトFcRH5に対する抗体の一価親和力が、図9(配列番号18)および図10(配列番号20)で示されるような軽鎖および重鎖可変配列を含むネズミ抗体の一価親和力と実質的に同一であるヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項7】
ヒトFcRH5に対する抗体の一価親和力が、図9(配列番号18)および図10(配列番号20)で示されるような軽鎖および重鎖可変配列を含むネズミまたはキメラ抗体の一価親和力より少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10倍より高いヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項8】
ヒトFcRH5に対する抗体の一価親和力が、図9(配列番号18)および図10(配列番号20)で示されるような軽鎖および重鎖可変配列を含むネズミまたはキメラ抗体の一価親和力より少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55または60分の1より低いヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項9】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が、図9(配列番号18)および図10(配列番号20)で示されるようなその二価型で、軽鎖および重鎖可変配列を含むネズミ抗体の親和力と実質的に同一であるヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項10】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が、図9(配列番号18)および図10(配列番号20)で示されるようなその二価型で、軽鎖および重鎖可変配列を含むネズミまたはキメラ抗体の親和力より少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10倍より高いヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項11】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が、図9(配列番号18)および図10(配列番号20)で示されるような軽鎖および重鎖可変配列を含むその二価型のネズミまたはキメラ抗体の親和力より少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55または60分の1より低いヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項12】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が0.4nMであるヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項13】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が0.4nM±.04である請求項29記載のヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項14】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が0.2nMであるヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項15】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が0.2nM±.02である請求項31記載のヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項16】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が0.5nMであるヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項17】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が0.5nM±0.1である請求項33記載のヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項18】
結合親和力がKd値として表される請求項6〜17のいずれかに記載に抗体。
【請求項19】
結合親和力がBiacoreまたはラジオイムノアッセイにより測定される請求項6〜17のいずれかに記載の抗体。
【請求項20】
ヒトκ亜群1共通フレームワーク配列を含む請求項1記載の抗体。
【請求項21】
重鎖ヒト亜群III共通フレームワーク配列を含む請求項1記載の抗体。
【請求項22】
フレームワーク配列が位置11、12、13、18、19、20、75、78、82、8=2a、83および/または34に置換を含む請求項21記載の抗体。
【請求項23】
前記置換がL11V、V12K、V13K、L18V、R19K、L20V、K75V、V78A、N82I、N82aS、R83Kおよび/またはM34Iである請求項22記載の抗体。
【請求項24】
フレームワーク配列が位置12、13、34および/または78に置換を含む請求項21記載の抗体。
【請求項25】
前記置換がV12K、V13K、M34Iおよび/またはV78Aである請求項24記載の抗体。
【請求項26】
細胞傷害性物質と接合された場合に、ヒト化抗体が腫瘍細胞増殖を抑制するヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項27】
ヒト化抗体およびキメラ抗体がともに一価または二価である請求項1、6〜12、14、16および26のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項28】
ヒト化抗体およびキメラ抗体がともにFc領域に連結された単一Fab領域を含む請求項1、6〜12、14、16および26のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項29】
図12で示されるHVR1−HC、HVR2−HCおよび/またはHVR3−HC配列(配列番号37〜39)を含む重鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項30】
可変ドメインが、図12で示されるFR1−HC、FR2−HC、FR3−HCおよび/またはFR4−HC(配列番号33〜36)を含む請求項29記載の抗体。
【請求項31】
抗体が図12で示されるCH1および/またはFc配列(配列番号40および/または41)を含む請求項29または30記載の抗体。
【請求項32】
図12で示されるHVR1−LC、HVR2−LCおよび/またはHVR3−LC配列(配列番号28〜30)を含む軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項33】
可変ドメインが、図12で示されるFR1−LC、FR2−LC、FR3−LCおよび/またはFR4−LC(配列番号24〜27)を含む請求項32記載の抗体。
【請求項34】
抗体が図12で示されるCL1配列(配列番号31)を含む請求項32または33記載の抗体。
【請求項35】
図11で示される配列(配列番号21)を含むポリペプチド。
【請求項36】
図9で示される配列(配列番号19)を含むポリペプチド。
【請求項37】
図11で示される配列(配列番号22)を含むポリペプチド。
【請求項38】
図11で示される配列(配列番号23)を含むポリペプチド。
【請求項39】
(a)請求項29〜31のいずれかに記載の重鎖可変ドメインおよび請求項32〜34のいずれかに記載の軽鎖可変ドメインを含む抗体を発現する細胞を培養するプロセス;ならびに
(b)前記培養細胞から抗体を単離するプロセス
により製造される抗体。
【請求項40】
請求項29〜31のいずれかに記載の重鎖可変ドメインおよび請求項32〜34のいずれかに記載の軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項41】
抗体が一価であり、Fc領域を含む請求項40記載の抗体。
【請求項42】
配列番号19から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項43】
配列番号21から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項44】
配列番号22から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項45】
配列番号23から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項46】
配列番号33、34、35および36から選択される1、2、3または4つのフレームワークアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項47】
配列番号24、25、26および27から選択される1、2、3または4つのフレームワークアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項48】
配列番号33、34、35および36から選択されるアミノ酸と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する1、2、3または4つのフレームワークアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項49】
配列番号24、25、26、27および28から選択されるアミノ酸と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する1、2、3または4つのフレームワークアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項50】
配列番号21から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項42記載の抗体。
【請求項51】
配列番号22から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項42記載の抗体。
【請求項52】
配列番号23から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項42記載の抗体。
【請求項53】
配列番号19から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む請求項43記載の抗体。
【請求項54】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項55】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項56】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項57】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項58】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインおよび配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項59】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインおよび配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項60】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインおよび配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項61】
請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項62】
請求項61記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項63】
請求項62記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項64】
抗FcRH5抗体の製造方法であって、(a)前記抗体をコードするポリヌクレオチドの発現に適した条件下で真核生物細胞およびCHO細胞を含む群から選択される宿主細胞を培養すること;ならびに(b)前記抗体を単離することを包含する方法。
【請求項65】
配列番号21、配列番号22または配列番号23として示されるアミノ酸配列;または前記アミノ酸配列を基礎にした共通配列または変異体配列を含む重鎖ポリペプチドを含む抗体に関するエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する抗体。
【請求項66】
配列番号19として示されるアミノ酸配列;または前記アミノ酸配列を基礎にした共通配列または変異体配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む抗体に関するエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する請求項65記載の抗体。
【請求項67】
FcRH5が細胞の表面で発現される請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体。
【請求項68】
細胞がB細胞である請求項67記載の抗体。
【請求項69】
B細胞がB細胞増殖性障害に関連する請求項68記載の抗体。
【請求項70】
B細胞増殖性障害が癌である請求項69記載の抗体。
【請求項71】
B細胞増殖性障害が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される請求項70記載の抗体。
【請求項72】
モノクローナル抗体である請求項1、40、50〜52または178記載の抗体。
【請求項73】
Fab、Fab’−SH、Fv、scFvまたは(Fab’)2断片から選択される請求項72記載の抗体。
【請求項74】
ヒト化されている請求項72記載の抗体。
【請求項75】
配列番号21、配列番号22または配列番号23の重鎖可変ドメインおよび配列番号19の軽鎖可変ドメインを含む抗体と同一のエピトープに結合する請求項1、40、50〜52または178記載の抗体。
【請求項76】
細胞傷害性物質と共有結合される請求項1、40、50〜52または178記載の抗体を含む免疫接合体。
【請求項77】
細胞傷害性物質が、毒素、化学療法薬、薬剤部分、抗生物質、放射性同位体および核酸分解酵素から選択される請求項76記載の免疫接合体。
【請求項78】
式Ab−(L−D)p(式中:(a)Abは請求項1、40、50〜52または178記載の抗体であり;(b)Lはリンカーであり;(c)Dは薬剤部分である)を有する請求項77記載の免疫接合体。
【請求項79】
Lが、6−マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン−シトルリン(val−cit)、アラニン−フェニルアラニン(ala−phe)、p−アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(SMCC)、4−(2−ピリジルジチオ)酪酸−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(SPDB)およびN−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエート(SIAB)から選択される請求項78記載の免疫接合体。
【請求項80】
Dが、マイタンシノイド、アウリスタチンおよびドロスタチンからなる群から選択される請求項78記載の免疫接合体。
【請求項81】
請求項78記載の免疫接合体および製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項82】
FcRH5を発現する細胞の増殖の抑制方法であって、前記細胞を請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体と接触させ、それにより前記細胞の増殖の抑制を生じることを包含する方法。
【請求項83】
前記抗体が細胞傷害性物質と接合される請求項82記載の方法。
【請求項84】
前記抗体が増殖阻害剤と接合される請求項82記載の方法。
【請求項85】
癌を有する対象の治療方法であって、有効量の請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体を対象に投与することを包含する方法。
【請求項86】
癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される請求項85記載の方法。
【請求項87】
前記抗体が細胞傷害性物質と接合される請求項85記載の方法。
【請求項88】
前記抗体が増殖阻害剤と接合される請求項85記載の方法。
【請求項89】
対象における増殖性障害の治療方法であって、有効量の請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体を対象に投与することを包含する方法。
【請求項90】
前記増殖性障害が癌である請求項89記載の方法。
【請求項91】
前記癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される請求項90記載の方法。
【請求項92】
前記抗体が細胞傷害性物質と接合される請求項89記載の方法。
【請求項93】
前記抗体が増殖阻害剤と接合される請求項89記載の方法。
【請求項94】
前記細胞の増殖が、少なくとも部分的に、FcRH5の増殖増強作用に依っている細胞の増殖の抑制方法であって、前記細胞を有効量の請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体と接触させ、それにより前記細胞の増殖を抑制することを包含する方法。
【請求項95】
前記抗体が細胞傷害性物質と接合される請求項94記載の方法。
【請求項96】
前記抗体が増殖阻害剤と接合される請求項94記載の方法。
【請求項97】
哺乳動物において腫瘍を治療的に処置する方法であって、前記腫瘍の増殖が、少なくとも部分的に、FcRH5の増殖増強作用に依っている方法であり、前記細胞を有効量の請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体と接触させることを包含する方法。
【請求項98】
前記腫瘍が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫と関連する請求項97記載の方法。
【請求項99】
前記抗体が細胞傷害性物質と接合される請求項97記載の方法。
【請求項100】
前記抗体が増殖阻害剤と接合される請求項97記載の方法。
【請求項101】
免疫接合体のFcRH5への結合を許容する条件下で請求項79記載の免疫接合体に細胞を曝露することを包含するB細胞増殖の抑制方法。
【請求項102】
B細胞増殖が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される請求項101記載の方法。
【請求項103】
B細胞が異種移植片である請求項101記載の方法。
【請求項104】
曝露がin vitroで行なわれる請求項101記載の方法。
【請求項105】
曝露がin vivoで行なわれる請求項101記載の方法。
【請求項106】
FcRH5を含有することが推測される生物学的試料中のFcRH5の存在の確定方法であって、前記試料を請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体に曝露すること、ならびに前記抗体と前記試料中のFcRH5との結合を確定することを包含し、ここで、前記抗体の前記試料中へのFcRH5との結合が前記試料中の前記タンパク質の存在を示す方法。
【請求項107】
生物学的試料が、B細胞増殖性障害を有することが疑われる患者からである請求項106記載の方法。
【請求項108】
B細胞増殖性障害が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される請求項107記載の方法。
【請求項109】
請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体を、FcRH5を発現する細胞と結合させる方法であって、前記細胞を請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体と接触させることを包含する方法。
【請求項110】
前記抗体が細胞傷害性物質と接合される請求項109記載の方法。
【請求項111】
前記抗体が増殖阻害剤と接合される請求項109記載の方法。
【請求項112】
1つ以上の遊離システインアミノ酸を含む操作システイン操作された抗体であって、親抗体の1つ以上のアミノ酸残基を遊離システイン残基で置き換えることを包含するプロセスにより調製される操作システイン操作された抗体(ここで、親抗体は請求項1、40、50〜52または178記載の抗体である)。
【請求項113】
1つ以上の遊離システインアミノ酸が、0.6〜1.0の範囲のチオ反応性値を有する請求項112記載の抗体。
【請求項114】
チオ反応性試薬に関して親抗体より反応性である請求項112記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項115】
当該プロセスがさらに、操作システイン操作された抗体をチオール反応性試薬と反応させることにより操作システイン操作された抗体のチオール反応性を確定することを包含する請求項112記載の操作システイン操作された抗体であって、チオール反応性試薬に関して親抗体より反応性である操作システイン操作された抗体。
【請求項116】
1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖中に位置する請求項112記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項117】
細胞傷害性物質に共有結合される操作システイン操作された抗体を含む免疫接合体である請求項112記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項118】
細胞傷害性物質が、毒素、化学療法薬、薬剤部分、抗生物質、放射性同位体および核酸分解酵素から選択される請求項117記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項119】
抗体が、捕捉ラベル、検出ラベルまたは固体支持体に共有結合される請求項112記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項120】
抗体がビオチン捕捉ラベルに共有結合される請求項119記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項121】
抗体が蛍光染料検出ラベルに共有結合される請求項119記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項122】
蛍光染料が、フルオレセイン型、ローダミン型、ダンシル、リサミン、シアニン、フィコエリトリン、テキサスレッドおよびその類似体から選択される請求項121記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項123】
抗体が、3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211Atおよび213Biから選択される放射性核種検出ラベルに共有結合される請求項119記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項124】
キレートリガンドにより検出ラベルに共有結合される請求項119記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項125】
キレートリガンドが、DOTA、DOTP、DOTMA、DTPAおよびTETAから選択される請求項124記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項126】
アルブミン結合ペプチドを含む請求項1、40、50〜52または178記載の抗体。
【請求項127】
アルブミン結合ペプチドが配列番号246-250から選択される請求項126記載の抗体。
【請求項128】
請求項1、40、50〜52または178記載の抗体である、親抗体中の、カバット番号付け規約による軽鎖の1つ以上の位置およびカバット番号付け規約による重鎖の1つ以上の位置、ならびにEU番号付け規約による重鎖の1つ以上の位置に1つ以上の遊離システインアミノ酸を含む操作システイン操作された抗体。
【請求項129】
モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体から選択される請求項128記載の抗体。
【請求項130】
抗体断片である請求項128記載の抗体。
【請求項131】
抗体断片がFab断片である請求項130記載の抗体。
【請求項132】
キメラ抗体、ヒト抗体またはヒト化抗体から選択される請求項128記載の抗体。
【請求項133】
細菌中で産生される請求項128記載の抗体。
【請求項134】
CHO細胞中で産生される請求項128記載の抗体。
【請求項135】
FcRH5タンパク質を含有することが推測される試料中の前記タンパク質の存在を確定する方法であって、前記試料を請求項124記載の抗体に曝露すること、そして前記試料中の前記FcRH5タンパク質への前記抗体の結合を確定することを包含する方法であって、ここで、抗体と前記タンパク質との結合が前記試料中の前記タンパク質の存在を示す方法。
【請求項136】
前記試料が、前記FcRH5タンパク質を発現することが推測される細胞を含む請求項135記載の方法。
【請求項137】
前記細胞がB細胞である請求項135記載の方法。
【請求項138】
抗体が、蛍光染料、放射性同位体、ビオチンまたは金属錯化リガンドから選択されるラベルに共有結合される請求項135記載の方法。
【請求項139】
請求項128記載の抗FcRH5抗体、および製薬上許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む薬学的処方物。
【請求項140】
アウリスタチンまたはマイタンシノイド薬剤部分に共有結合されて、それにより抗体薬剤接合体が形成される請求項128記載の抗体。
【請求項141】
抗体(Ab)、およびアウリスタチンまたはマイタンシノイド薬剤部分(D)を含む請求項140記載の抗体−薬剤接合体であって、操作システイン操作された抗体が1つ以上の遊離システインアミノ酸を介して、リンカー部分(L)によりDに結合され;当該化合物が式I:
Ab−(L−D)p I
(式中、pは1、2、3または4である)
を有する抗体−薬剤接合体。
【請求項142】
pが2である請求項141記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項143】
Lが次式を有する請求項141記載の抗体−薬剤接合体化合物であり:
Aa−Ww−Yy−、
式中、Aは、操作システイン操作された抗体(Ab)のシステインチオールと共有結合されるストレッチャー単位であり;
aは、0または1であり;
Wは、各々独立して、アミノ酸単位であり;
wは、0〜12の範囲の整数であり;
Yは、薬剤部分と共有結合されるスペーサー単位であり;そして
yは、0、1または2である、
抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項144】
次式を有する請求項143記載の抗体−薬剤接合体化合物であり:
式中、PABは、パラ−アミノベンジルカルバモイルであり、そしてR17は、(CH2)r、C3−C8カルボシクリル、O-(CH2)r、アリーレン、(CH2)r-アリーレン、-アリーレン-(CH2)r-、(CH2)r-(C3−C8カルボシクリル)、(C3−C8カルボシクリル)-(CH2)r、C3−C8ヘテロシクリル、(CH2)r-(C3−C8ヘテロシクリル)、-(C3−C8ヘテロシクリル)-(CH2)r-、-(CH2)rC(O)NRb(CH2)r-、-(CH2CH2O)r-、-(CH2CH2O)r-CH2-、-(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r-、-(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r-CH2-、-(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r-、-(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r-CH2-および-(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2)r-から選択される二価ラジカルであって、ここで、Rbは、H、C1−C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり;rは、独立して、1〜10の範囲の整数である、
抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項145】
Wwがバリン−シトルリンである請求項143記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項146】
R17が(CH2)5または(CH2)2である請求項143記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項147】
次式を有する請求項143記載の抗体−薬剤接合体化合物:
【請求項148】
R17が(CH2)5または(CH2)2である請求項147記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項149】
次式を有する請求項147記載の抗体−薬剤接合体化合物:
【請求項150】
LがSMCC、SPP、SPDBまたはBMPEOである請求項141記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項151】
Dが、以下の構造をを有するMMAEである請求項141記載の抗体−薬剤接合体化合物:
(式中、波線はリンカーLとの結合部位を示す)。
【請求項152】
Dが、以下の構造を有するMMAFである請求項141記載の抗体−薬剤接合体化合物:
(式中、波線はリンカーLとの結合部位を示す)。
【請求項153】
Dが、以下の構造を有するDM1またはDM4である請求項141記載の抗体−薬剤接合体化合物:
(式中、波線はリンカーLとの結合部位を示す)。
【請求項154】
抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体および抗体断片から選択される請求項140記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項155】
抗体断片がFab断片である請求項140記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項156】
以下の構造式から選択される抗体−薬剤接合体化合物であって:
式中、Valはバリンであり;Citはシトルリンであり;pは1、2、3または4であり;そしてAbは請求項128記載の抗体である、
抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項157】
アウリスタチンがMMAEまたはMMAFである請求項124記載の抗体−薬剤接合体。
【請求項158】
LがMC−val−cit−PABまたはMCである請求項125記載の抗体−薬剤接合体。
【請求項159】
(a)請求項140記載の抗体−薬剤接合体化合物に細胞を曝露することと;
(b)抗体−薬剤接合体化合物の細胞への結合の程度を確定すること
を包含するB細胞を検出するための検定。
【請求項160】
請求項140記載の抗体−薬剤接合体化合物を用いて細胞培地中の哺乳動物癌性B細胞を処置し、それにより癌性B細胞の増殖が抑制されることを包含する細胞増殖の抑制方法。
【請求項161】
請求項140記載の抗体−薬剤接合体化合物、および製薬上許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む薬学的処方物。
【請求項162】
請求項161記載の薬学的処方物を患者に投与することを包含する癌の治療方法。
【請求項163】
癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される請求項162記載の方法。
【請求項164】
患者が、抗体−薬剤接合体化合物と組合せて細胞傷害性物質を投与される請求項162記載の方法。
【請求項165】
請求項161記載の薬学的処方物;
容器;および
FcRH5ポリペプチドの過剰発現により特徴づけられる癌を治療するために当該化合物が用いられることを示す包装挿入物またはラベルラベル
を包含する製品。
【請求項166】
癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される請求項165記載の製品。
【請求項167】
請求項128記載の抗FcRH5抗体(Ab)、およびアウリスタチンまたはマイタンシノイド薬剤部分(D)を含む抗体−薬剤接合体であって、抗体が1つ以上の操作操作されたシステインアミノ酸を介して、リンカー部分(L)によりDに結合され;当該化合物が式I:
Ab−(L−D)p I
(式中、pは1、2、3または4である)
を有する抗体−薬剤接合体の製造方法であって、
(a)抗体の操作操作されたシステイン基をリンカー試薬と反応させて抗体−リンカー中間体Ab−Lを形成することと;
(b)Ab−Lを活性化薬剤部分Dと反応させて、それにより抗体−薬剤接合体が形成されるステップ
を包含するか、あるいは
(c)薬剤部分の求核性基をリンカー試薬と反応させて、薬剤−リンカー中間体D−Lを形成することと;
(d)D−Lを抗体の操作操作されたシステイン基と反応させて、それにより抗体−薬剤接合体を形成するステップ
を包含する方法。
【請求項168】
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞中で抗体を発現するステップをさらに包含する請求項167記載の方法。
【請求項169】
還元剤で発現抗体を処理するステップをさらに包含する請求項167記載の方法。
【請求項170】
還元剤がTCEPおよびDTTから選択される請求項169記載の方法。
【請求項171】
還元剤で処理後に、酸化剤で発現抗体を処理するステップをさらに包含する請求項169記載の方法。
【請求項172】
酸化剤が、硫酸銅、デヒドロアスコルビン酸および空気から選択される請求項171記載の方法。
【請求項173】
配列番号44のいずれか一つから選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖配列を含む請求項128記載の抗体。
【請求項174】
配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖配列、および配列番号44のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖配列を含む請求項128記載の抗体。
【請求項175】
配列番号46のいずれか一つから選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖配列を含む請求項128記載の抗体。
【請求項176】
配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖配列、および配列番号46のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖配列を含む請求項128記載の抗体。
【請求項177】
請求項1、40、50〜52または179のいずれかに記載の抗体を含む組成物。
【請求項178】
担体を含む請求項177記載の組成物。
【請求項179】
FcRH5と結合する抗体であって、配列番号20から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、および配列番号18から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項180】
FcRH5と結合する抗体であって、配列番号13から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、および配列番号11から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項181】
システインが軽鎖の位置205にある請求項128記載の抗体。
【請求項182】
システインが重鎖の位置114にある請求項128記載の抗体。
【請求項183】
システインが重鎖の位置400にある請求項128記載の抗体。
【請求項184】
B細胞が形質細胞障害に関連する請求項68記載の抗体。
【請求項185】
形質細胞障害が癌である請求項184記載の抗体。
【請求項186】
形質細胞障害が、意義未確定のモノクローナル高ガンマグロブリン血症(MGUS)、多発性骨髄腫(MM)、高分子グロブリン血症、重鎖疾患、全身性軽鎖アミロイドーシス(AL)、孤立性形質細胞腫、髄外形質細胞腫、多発性孤立性形質細胞腫、形質細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞慢性リンパ性白血病から選択される請求項185記載の抗体。
【請求項187】
二重特異性抗体である請求項40記載の抗体。
【請求項188】
CD3に特異的に結合する請求項187記載の抗体。
【請求項189】
空洞への隆起(protuberance-into-cavity)抗体である請求項188記載の抗体。
【請求項190】
非グリコシル化される請求項189記載の抗体。
【請求項191】
大腸菌宿主細胞中で産生される請求項190記載の抗体。
【請求項192】
1つ以上のFcエフェクター機能を欠く請求項190記載の抗体。
【請求項193】
ADCC活性を欠く請求項192記載の抗体。
【請求項1】
(a)以下を含む抗FcRH5抗体:
(i)配列KASQNVGSNVA(配列番号28)を含むHVR−L1
(ii)配列SASYRYS(配列番号29)を含むHVR−L2
(iii)配列QQYKTWT(配列番号30)を含むHVR−L3
(iv)配列GYTFTNYGMN(配列番号37)を含むHVR−H1
(v)配列NTYTGEPTYTDDFKG(配列番号38)を含むHVR−H2
(vi)配列ARRSIPYYYAMDY(配列番号39)を含むHVR−H3
からなる群から選択される少なくとも1つのHVR配列;ならびに
(b)少なくとも1つの変異体HVRであって、、配列番号28、29、30、37、38または39で示される配列の少なくとも1つの残基の修飾を含む、変異体HVR。
【請求項2】
変異体HVR−H1中のHVR−H1残基番号9がIである請求項1記載の抗体。
【請求項3】
前記フレームワーク配列の少なくとも一部がヒト共通フレームワーク配列である請求項1記載の抗体。
【請求項4】
前記修飾が置換、挿入または欠失である請求項1記載の抗体。
【請求項5】
配列番号38の配列を有するHVR−H2を含む請求項1記載の抗体。
【請求項6】
ヒトFcRH5に対する抗体の一価親和力が、図9(配列番号18)および図10(配列番号20)で示されるような軽鎖および重鎖可変配列を含むネズミ抗体の一価親和力と実質的に同一であるヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項7】
ヒトFcRH5に対する抗体の一価親和力が、図9(配列番号18)および図10(配列番号20)で示されるような軽鎖および重鎖可変配列を含むネズミまたはキメラ抗体の一価親和力より少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10倍より高いヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項8】
ヒトFcRH5に対する抗体の一価親和力が、図9(配列番号18)および図10(配列番号20)で示されるような軽鎖および重鎖可変配列を含むネズミまたはキメラ抗体の一価親和力より少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55または60分の1より低いヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項9】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が、図9(配列番号18)および図10(配列番号20)で示されるようなその二価型で、軽鎖および重鎖可変配列を含むネズミ抗体の親和力と実質的に同一であるヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項10】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が、図9(配列番号18)および図10(配列番号20)で示されるようなその二価型で、軽鎖および重鎖可変配列を含むネズミまたはキメラ抗体の親和力より少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10倍より高いヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項11】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が、図9(配列番号18)および図10(配列番号20)で示されるような軽鎖および重鎖可変配列を含むその二価型のネズミまたはキメラ抗体の親和力より少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55または60分の1より低いヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項12】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が0.4nMであるヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項13】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が0.4nM±.04である請求項29記載のヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項14】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が0.2nMであるヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項15】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が0.2nM±.02である請求項31記載のヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項16】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が0.5nMであるヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項17】
ヒトFcRH5に対するその二価型の抗体の親和力が0.5nM±0.1である請求項33記載のヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項18】
結合親和力がKd値として表される請求項6〜17のいずれかに記載に抗体。
【請求項19】
結合親和力がBiacoreまたはラジオイムノアッセイにより測定される請求項6〜17のいずれかに記載の抗体。
【請求項20】
ヒトκ亜群1共通フレームワーク配列を含む請求項1記載の抗体。
【請求項21】
重鎖ヒト亜群III共通フレームワーク配列を含む請求項1記載の抗体。
【請求項22】
フレームワーク配列が位置11、12、13、18、19、20、75、78、82、8=2a、83および/または34に置換を含む請求項21記載の抗体。
【請求項23】
前記置換がL11V、V12K、V13K、L18V、R19K、L20V、K75V、V78A、N82I、N82aS、R83Kおよび/またはM34Iである請求項22記載の抗体。
【請求項24】
フレームワーク配列が位置12、13、34および/または78に置換を含む請求項21記載の抗体。
【請求項25】
前記置換がV12K、V13K、M34Iおよび/またはV78Aである請求項24記載の抗体。
【請求項26】
細胞傷害性物質と接合された場合に、ヒト化抗体が腫瘍細胞増殖を抑制するヒト化抗FcRH5抗体。
【請求項27】
ヒト化抗体およびキメラ抗体がともに一価または二価である請求項1、6〜12、14、16および26のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項28】
ヒト化抗体およびキメラ抗体がともにFc領域に連結された単一Fab領域を含む請求項1、6〜12、14、16および26のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項29】
図12で示されるHVR1−HC、HVR2−HCおよび/またはHVR3−HC配列(配列番号37〜39)を含む重鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項30】
可変ドメインが、図12で示されるFR1−HC、FR2−HC、FR3−HCおよび/またはFR4−HC(配列番号33〜36)を含む請求項29記載の抗体。
【請求項31】
抗体が図12で示されるCH1および/またはFc配列(配列番号40および/または41)を含む請求項29または30記載の抗体。
【請求項32】
図12で示されるHVR1−LC、HVR2−LCおよび/またはHVR3−LC配列(配列番号28〜30)を含む軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項33】
可変ドメインが、図12で示されるFR1−LC、FR2−LC、FR3−LCおよび/またはFR4−LC(配列番号24〜27)を含む請求項32記載の抗体。
【請求項34】
抗体が図12で示されるCL1配列(配列番号31)を含む請求項32または33記載の抗体。
【請求項35】
図11で示される配列(配列番号21)を含むポリペプチド。
【請求項36】
図9で示される配列(配列番号19)を含むポリペプチド。
【請求項37】
図11で示される配列(配列番号22)を含むポリペプチド。
【請求項38】
図11で示される配列(配列番号23)を含むポリペプチド。
【請求項39】
(a)請求項29〜31のいずれかに記載の重鎖可変ドメインおよび請求項32〜34のいずれかに記載の軽鎖可変ドメインを含む抗体を発現する細胞を培養するプロセス;ならびに
(b)前記培養細胞から抗体を単離するプロセス
により製造される抗体。
【請求項40】
請求項29〜31のいずれかに記載の重鎖可変ドメインおよび請求項32〜34のいずれかに記載の軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項41】
抗体が一価であり、Fc領域を含む請求項40記載の抗体。
【請求項42】
配列番号19から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項43】
配列番号21から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項44】
配列番号22から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項45】
配列番号23から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項46】
配列番号33、34、35および36から選択される1、2、3または4つのフレームワークアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項47】
配列番号24、25、26および27から選択される1、2、3または4つのフレームワークアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項48】
配列番号33、34、35および36から選択されるアミノ酸と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する1、2、3または4つのフレームワークアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項49】
配列番号24、25、26、27および28から選択されるアミノ酸と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する1、2、3または4つのフレームワークアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む請求項1記載の抗体。
【請求項50】
配列番号21から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項42記載の抗体。
【請求項51】
配列番号22から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項42記載の抗体。
【請求項52】
配列番号23から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む請求項42記載の抗体。
【請求項53】
配列番号19から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む請求項43記載の抗体。
【請求項54】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項55】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項56】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項57】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項58】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインおよび配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項59】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインおよび配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項60】
FcRH5に結合する抗体であって、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインおよび配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項61】
請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項62】
請求項61記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項63】
請求項62記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項64】
抗FcRH5抗体の製造方法であって、(a)前記抗体をコードするポリヌクレオチドの発現に適した条件下で真核生物細胞およびCHO細胞を含む群から選択される宿主細胞を培養すること;ならびに(b)前記抗体を単離することを包含する方法。
【請求項65】
配列番号21、配列番号22または配列番号23として示されるアミノ酸配列;または前記アミノ酸配列を基礎にした共通配列または変異体配列を含む重鎖ポリペプチドを含む抗体に関するエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する抗体。
【請求項66】
配列番号19として示されるアミノ酸配列;または前記アミノ酸配列を基礎にした共通配列または変異体配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む抗体に関するエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する請求項65記載の抗体。
【請求項67】
FcRH5が細胞の表面で発現される請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体。
【請求項68】
細胞がB細胞である請求項67記載の抗体。
【請求項69】
B細胞がB細胞増殖性障害に関連する請求項68記載の抗体。
【請求項70】
B細胞増殖性障害が癌である請求項69記載の抗体。
【請求項71】
B細胞増殖性障害が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される請求項70記載の抗体。
【請求項72】
モノクローナル抗体である請求項1、40、50〜52または178記載の抗体。
【請求項73】
Fab、Fab’−SH、Fv、scFvまたは(Fab’)2断片から選択される請求項72記載の抗体。
【請求項74】
ヒト化されている請求項72記載の抗体。
【請求項75】
配列番号21、配列番号22または配列番号23の重鎖可変ドメインおよび配列番号19の軽鎖可変ドメインを含む抗体と同一のエピトープに結合する請求項1、40、50〜52または178記載の抗体。
【請求項76】
細胞傷害性物質と共有結合される請求項1、40、50〜52または178記載の抗体を含む免疫接合体。
【請求項77】
細胞傷害性物質が、毒素、化学療法薬、薬剤部分、抗生物質、放射性同位体および核酸分解酵素から選択される請求項76記載の免疫接合体。
【請求項78】
式Ab−(L−D)p(式中:(a)Abは請求項1、40、50〜52または178記載の抗体であり;(b)Lはリンカーであり;(c)Dは薬剤部分である)を有する請求項77記載の免疫接合体。
【請求項79】
Lが、6−マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン−シトルリン(val−cit)、アラニン−フェニルアラニン(ala−phe)、p−アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(SMCC)、4−(2−ピリジルジチオ)酪酸−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(SPDB)およびN−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエート(SIAB)から選択される請求項78記載の免疫接合体。
【請求項80】
Dが、マイタンシノイド、アウリスタチンおよびドロスタチンからなる群から選択される請求項78記載の免疫接合体。
【請求項81】
請求項78記載の免疫接合体および製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項82】
FcRH5を発現する細胞の増殖の抑制方法であって、前記細胞を請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体と接触させ、それにより前記細胞の増殖の抑制を生じることを包含する方法。
【請求項83】
前記抗体が細胞傷害性物質と接合される請求項82記載の方法。
【請求項84】
前記抗体が増殖阻害剤と接合される請求項82記載の方法。
【請求項85】
癌を有する対象の治療方法であって、有効量の請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体を対象に投与することを包含する方法。
【請求項86】
癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される請求項85記載の方法。
【請求項87】
前記抗体が細胞傷害性物質と接合される請求項85記載の方法。
【請求項88】
前記抗体が増殖阻害剤と接合される請求項85記載の方法。
【請求項89】
対象における増殖性障害の治療方法であって、有効量の請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体を対象に投与することを包含する方法。
【請求項90】
前記増殖性障害が癌である請求項89記載の方法。
【請求項91】
前記癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される請求項90記載の方法。
【請求項92】
前記抗体が細胞傷害性物質と接合される請求項89記載の方法。
【請求項93】
前記抗体が増殖阻害剤と接合される請求項89記載の方法。
【請求項94】
前記細胞の増殖が、少なくとも部分的に、FcRH5の増殖増強作用に依っている細胞の増殖の抑制方法であって、前記細胞を有効量の請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体と接触させ、それにより前記細胞の増殖を抑制することを包含する方法。
【請求項95】
前記抗体が細胞傷害性物質と接合される請求項94記載の方法。
【請求項96】
前記抗体が増殖阻害剤と接合される請求項94記載の方法。
【請求項97】
哺乳動物において腫瘍を治療的に処置する方法であって、前記腫瘍の増殖が、少なくとも部分的に、FcRH5の増殖増強作用に依っている方法であり、前記細胞を有効量の請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体と接触させることを包含する方法。
【請求項98】
前記腫瘍が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫と関連する請求項97記載の方法。
【請求項99】
前記抗体が細胞傷害性物質と接合される請求項97記載の方法。
【請求項100】
前記抗体が増殖阻害剤と接合される請求項97記載の方法。
【請求項101】
免疫接合体のFcRH5への結合を許容する条件下で請求項79記載の免疫接合体に細胞を曝露することを包含するB細胞増殖の抑制方法。
【請求項102】
B細胞増殖が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される請求項101記載の方法。
【請求項103】
B細胞が異種移植片である請求項101記載の方法。
【請求項104】
曝露がin vitroで行なわれる請求項101記載の方法。
【請求項105】
曝露がin vivoで行なわれる請求項101記載の方法。
【請求項106】
FcRH5を含有することが推測される生物学的試料中のFcRH5の存在の確定方法であって、前記試料を請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体に曝露すること、ならびに前記抗体と前記試料中のFcRH5との結合を確定することを包含し、ここで、前記抗体の前記試料中へのFcRH5との結合が前記試料中の前記タンパク質の存在を示す方法。
【請求項107】
生物学的試料が、B細胞増殖性障害を有することが疑われる患者からである請求項106記載の方法。
【請求項108】
B細胞増殖性障害が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される請求項107記載の方法。
【請求項109】
請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体を、FcRH5を発現する細胞と結合させる方法であって、前記細胞を請求項1、40、50〜52または178のいずれかに記載の抗体と接触させることを包含する方法。
【請求項110】
前記抗体が細胞傷害性物質と接合される請求項109記載の方法。
【請求項111】
前記抗体が増殖阻害剤と接合される請求項109記載の方法。
【請求項112】
1つ以上の遊離システインアミノ酸を含む操作システイン操作された抗体であって、親抗体の1つ以上のアミノ酸残基を遊離システイン残基で置き換えることを包含するプロセスにより調製される操作システイン操作された抗体(ここで、親抗体は請求項1、40、50〜52または178記載の抗体である)。
【請求項113】
1つ以上の遊離システインアミノ酸が、0.6〜1.0の範囲のチオ反応性値を有する請求項112記載の抗体。
【請求項114】
チオ反応性試薬に関して親抗体より反応性である請求項112記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項115】
当該プロセスがさらに、操作システイン操作された抗体をチオール反応性試薬と反応させることにより操作システイン操作された抗体のチオール反応性を確定することを包含する請求項112記載の操作システイン操作された抗体であって、チオール反応性試薬に関して親抗体より反応性である操作システイン操作された抗体。
【請求項116】
1つ以上の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖中に位置する請求項112記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項117】
細胞傷害性物質に共有結合される操作システイン操作された抗体を含む免疫接合体である請求項112記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項118】
細胞傷害性物質が、毒素、化学療法薬、薬剤部分、抗生物質、放射性同位体および核酸分解酵素から選択される請求項117記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項119】
抗体が、捕捉ラベル、検出ラベルまたは固体支持体に共有結合される請求項112記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項120】
抗体がビオチン捕捉ラベルに共有結合される請求項119記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項121】
抗体が蛍光染料検出ラベルに共有結合される請求項119記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項122】
蛍光染料が、フルオレセイン型、ローダミン型、ダンシル、リサミン、シアニン、フィコエリトリン、テキサスレッドおよびその類似体から選択される請求項121記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項123】
抗体が、3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211Atおよび213Biから選択される放射性核種検出ラベルに共有結合される請求項119記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項124】
キレートリガンドにより検出ラベルに共有結合される請求項119記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項125】
キレートリガンドが、DOTA、DOTP、DOTMA、DTPAおよびTETAから選択される請求項124記載の操作システイン操作された抗体。
【請求項126】
アルブミン結合ペプチドを含む請求項1、40、50〜52または178記載の抗体。
【請求項127】
アルブミン結合ペプチドが配列番号246-250から選択される請求項126記載の抗体。
【請求項128】
請求項1、40、50〜52または178記載の抗体である、親抗体中の、カバット番号付け規約による軽鎖の1つ以上の位置およびカバット番号付け規約による重鎖の1つ以上の位置、ならびにEU番号付け規約による重鎖の1つ以上の位置に1つ以上の遊離システインアミノ酸を含む操作システイン操作された抗体。
【請求項129】
モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体から選択される請求項128記載の抗体。
【請求項130】
抗体断片である請求項128記載の抗体。
【請求項131】
抗体断片がFab断片である請求項130記載の抗体。
【請求項132】
キメラ抗体、ヒト抗体またはヒト化抗体から選択される請求項128記載の抗体。
【請求項133】
細菌中で産生される請求項128記載の抗体。
【請求項134】
CHO細胞中で産生される請求項128記載の抗体。
【請求項135】
FcRH5タンパク質を含有することが推測される試料中の前記タンパク質の存在を確定する方法であって、前記試料を請求項124記載の抗体に曝露すること、そして前記試料中の前記FcRH5タンパク質への前記抗体の結合を確定することを包含する方法であって、ここで、抗体と前記タンパク質との結合が前記試料中の前記タンパク質の存在を示す方法。
【請求項136】
前記試料が、前記FcRH5タンパク質を発現することが推測される細胞を含む請求項135記載の方法。
【請求項137】
前記細胞がB細胞である請求項135記載の方法。
【請求項138】
抗体が、蛍光染料、放射性同位体、ビオチンまたは金属錯化リガンドから選択されるラベルに共有結合される請求項135記載の方法。
【請求項139】
請求項128記載の抗FcRH5抗体、および製薬上許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む薬学的処方物。
【請求項140】
アウリスタチンまたはマイタンシノイド薬剤部分に共有結合されて、それにより抗体薬剤接合体が形成される請求項128記載の抗体。
【請求項141】
抗体(Ab)、およびアウリスタチンまたはマイタンシノイド薬剤部分(D)を含む請求項140記載の抗体−薬剤接合体であって、操作システイン操作された抗体が1つ以上の遊離システインアミノ酸を介して、リンカー部分(L)によりDに結合され;当該化合物が式I:
Ab−(L−D)p I
(式中、pは1、2、3または4である)
を有する抗体−薬剤接合体。
【請求項142】
pが2である請求項141記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項143】
Lが次式を有する請求項141記載の抗体−薬剤接合体化合物であり:
Aa−Ww−Yy−、
式中、Aは、操作システイン操作された抗体(Ab)のシステインチオールと共有結合されるストレッチャー単位であり;
aは、0または1であり;
Wは、各々独立して、アミノ酸単位であり;
wは、0〜12の範囲の整数であり;
Yは、薬剤部分と共有結合されるスペーサー単位であり;そして
yは、0、1または2である、
抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項144】
次式を有する請求項143記載の抗体−薬剤接合体化合物であり:
式中、PABは、パラ−アミノベンジルカルバモイルであり、そしてR17は、(CH2)r、C3−C8カルボシクリル、O-(CH2)r、アリーレン、(CH2)r-アリーレン、-アリーレン-(CH2)r-、(CH2)r-(C3−C8カルボシクリル)、(C3−C8カルボシクリル)-(CH2)r、C3−C8ヘテロシクリル、(CH2)r-(C3−C8ヘテロシクリル)、-(C3−C8ヘテロシクリル)-(CH2)r-、-(CH2)rC(O)NRb(CH2)r-、-(CH2CH2O)r-、-(CH2CH2O)r-CH2-、-(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r-、-(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r-CH2-、-(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r-、-(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r-CH2-および-(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2)r-から選択される二価ラジカルであって、ここで、Rbは、H、C1−C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり;rは、独立して、1〜10の範囲の整数である、
抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項145】
Wwがバリン−シトルリンである請求項143記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項146】
R17が(CH2)5または(CH2)2である請求項143記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項147】
次式を有する請求項143記載の抗体−薬剤接合体化合物:
【請求項148】
R17が(CH2)5または(CH2)2である請求項147記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項149】
次式を有する請求項147記載の抗体−薬剤接合体化合物:
【請求項150】
LがSMCC、SPP、SPDBまたはBMPEOである請求項141記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項151】
Dが、以下の構造をを有するMMAEである請求項141記載の抗体−薬剤接合体化合物:
(式中、波線はリンカーLとの結合部位を示す)。
【請求項152】
Dが、以下の構造を有するMMAFである請求項141記載の抗体−薬剤接合体化合物:
(式中、波線はリンカーLとの結合部位を示す)。
【請求項153】
Dが、以下の構造を有するDM1またはDM4である請求項141記載の抗体−薬剤接合体化合物:
(式中、波線はリンカーLとの結合部位を示す)。
【請求項154】
抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体および抗体断片から選択される請求項140記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項155】
抗体断片がFab断片である請求項140記載の抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項156】
以下の構造式から選択される抗体−薬剤接合体化合物であって:
式中、Valはバリンであり;Citはシトルリンであり;pは1、2、3または4であり;そしてAbは請求項128記載の抗体である、
抗体−薬剤接合体化合物。
【請求項157】
アウリスタチンがMMAEまたはMMAFである請求項124記載の抗体−薬剤接合体。
【請求項158】
LがMC−val−cit−PABまたはMCである請求項125記載の抗体−薬剤接合体。
【請求項159】
(a)請求項140記載の抗体−薬剤接合体化合物に細胞を曝露することと;
(b)抗体−薬剤接合体化合物の細胞への結合の程度を確定すること
を包含するB細胞を検出するための検定。
【請求項160】
請求項140記載の抗体−薬剤接合体化合物を用いて細胞培地中の哺乳動物癌性B細胞を処置し、それにより癌性B細胞の増殖が抑制されることを包含する細胞増殖の抑制方法。
【請求項161】
請求項140記載の抗体−薬剤接合体化合物、および製薬上許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む薬学的処方物。
【請求項162】
請求項161記載の薬学的処方物を患者に投与することを包含する癌の治療方法。
【請求項163】
癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される請求項162記載の方法。
【請求項164】
患者が、抗体−薬剤接合体化合物と組合せて細胞傷害性物質を投与される請求項162記載の方法。
【請求項165】
請求項161記載の薬学的処方物;
容器;および
FcRH5ポリペプチドの過剰発現により特徴づけられる癌を治療するために当該化合物が用いられることを示す包装挿入物またはラベルラベル
を包含する製品。
【請求項166】
癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、攻撃性NHL、再発性攻撃性NHL、再発性無痛性NHL、難治性NHL、難治性無痛性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される請求項165記載の製品。
【請求項167】
請求項128記載の抗FcRH5抗体(Ab)、およびアウリスタチンまたはマイタンシノイド薬剤部分(D)を含む抗体−薬剤接合体であって、抗体が1つ以上の操作操作されたシステインアミノ酸を介して、リンカー部分(L)によりDに結合され;当該化合物が式I:
Ab−(L−D)p I
(式中、pは1、2、3または4である)
を有する抗体−薬剤接合体の製造方法であって、
(a)抗体の操作操作されたシステイン基をリンカー試薬と反応させて抗体−リンカー中間体Ab−Lを形成することと;
(b)Ab−Lを活性化薬剤部分Dと反応させて、それにより抗体−薬剤接合体が形成されるステップ
を包含するか、あるいは
(c)薬剤部分の求核性基をリンカー試薬と反応させて、薬剤−リンカー中間体D−Lを形成することと;
(d)D−Lを抗体の操作操作されたシステイン基と反応させて、それにより抗体−薬剤接合体を形成するステップ
を包含する方法。
【請求項168】
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞中で抗体を発現するステップをさらに包含する請求項167記載の方法。
【請求項169】
還元剤で発現抗体を処理するステップをさらに包含する請求項167記載の方法。
【請求項170】
還元剤がTCEPおよびDTTから選択される請求項169記載の方法。
【請求項171】
還元剤で処理後に、酸化剤で発現抗体を処理するステップをさらに包含する請求項169記載の方法。
【請求項172】
酸化剤が、硫酸銅、デヒドロアスコルビン酸および空気から選択される請求項171記載の方法。
【請求項173】
配列番号44のいずれか一つから選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖配列を含む請求項128記載の抗体。
【請求項174】
配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖配列、および配列番号44のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖配列を含む請求項128記載の抗体。
【請求項175】
配列番号46のいずれか一つから選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖配列を含む請求項128記載の抗体。
【請求項176】
配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖配列、および配列番号46のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖配列を含む請求項128記載の抗体。
【請求項177】
請求項1、40、50〜52または179のいずれかに記載の抗体を含む組成物。
【請求項178】
担体を含む請求項177記載の組成物。
【請求項179】
FcRH5と結合する抗体であって、配列番号20から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、および配列番号18から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項180】
FcRH5と結合する抗体であって、配列番号13から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、および配列番号11から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
【請求項181】
システインが軽鎖の位置205にある請求項128記載の抗体。
【請求項182】
システインが重鎖の位置114にある請求項128記載の抗体。
【請求項183】
システインが重鎖の位置400にある請求項128記載の抗体。
【請求項184】
B細胞が形質細胞障害に関連する請求項68記載の抗体。
【請求項185】
形質細胞障害が癌である請求項184記載の抗体。
【請求項186】
形質細胞障害が、意義未確定のモノクローナル高ガンマグロブリン血症(MGUS)、多発性骨髄腫(MM)、高分子グロブリン血症、重鎖疾患、全身性軽鎖アミロイドーシス(AL)、孤立性形質細胞腫、髄外形質細胞腫、多発性孤立性形質細胞腫、形質細胞白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞慢性リンパ性白血病から選択される請求項185記載の抗体。
【請求項187】
二重特異性抗体である請求項40記載の抗体。
【請求項188】
CD3に特異的に結合する請求項187記載の抗体。
【請求項189】
空洞への隆起(protuberance-into-cavity)抗体である請求項188記載の抗体。
【請求項190】
非グリコシル化される請求項189記載の抗体。
【請求項191】
大腸菌宿主細胞中で産生される請求項190記載の抗体。
【請求項192】
1つ以上のFcエフェクター機能を欠く請求項190記載の抗体。
【請求項193】
ADCC活性を欠く請求項192記載の抗体。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28A】
【図28B】
【図29】
【図30】
【図31】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28A】
【図28B】
【図29】
【図30】
【図31】
【公表番号】特表2012−522513(P2012−522513A)
【公表日】平成24年9月27日(2012.9.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−503682(P2012−503682)
【出願日】平成22年3月31日(2010.3.31)
【国際出願番号】PCT/US2010/029521
【国際公開番号】WO2010/114940
【国際公開日】平成22年10月7日(2010.10.7)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.UNIX
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年9月27日(2012.9.27)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年3月31日(2010.3.31)
【国際出願番号】PCT/US2010/029521
【国際公開番号】WO2010/114940
【国際公開日】平成22年10月7日(2010.10.7)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.UNIX
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]