放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤および方法
【課題】水で構成されそして筋肉内注射されると、少なくとも約１週間そして約６週間までの期間アリピプラゾールを放出する統合失調症および関連障害の治療のための放出制御無菌凍結乾燥アリピプラゾール製剤を提供する。
【解決手段】所望の平均粒子径（無菌湿式ボールミリングによって、約５〜１００ミクロンの範囲の粒子径を約１〜３０ミクロンの粒子径に減少させる工程を経る）の均質なアリピプラゾールおよびそのためのビヒクルから形成される、放出制御性無菌凍結乾燥アリピプラゾール製剤。該放出制御性凍結乾燥アリピプラゾール製剤の製造方法、上記製剤を使用する統合失調症の治療方法。
【解決手段】所望の平均粒子径（無菌湿式ボールミリングによって、約５〜１００ミクロンの範囲の粒子径を約１〜３０ミクロンの粒子径に減少させる工程を経る）の均質なアリピプラゾールおよびそのためのビヒクルから形成される、放出制御性無菌凍結乾燥アリピプラゾール製剤。該放出制御性凍結乾燥アリピプラゾール製剤の製造方法、上記製剤を使用する統合失調症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本願は、米国仮出願第６０／５１３，６１８号からの優先権の利益を主張し、この全ての開示は、本明細書中に参照により組込まれる。
【０００２】
本発明は、放出制御性無菌凍結乾燥アリピプラゾール製剤、該無菌凍結乾燥アリピプラゾールを含有しそして少なくとも１週間アリピプラゾールを放出する注射製剤、上記製剤の製造方法、上記製剤を使用する統合失調症（schizophrenia）および関連障害の治療方
法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
米国特許第５，００６，５２８号（Ｏｓｈｉｒｏら）は、ドーパミン作動性神経伝達物質アンタゴニストとして、アリピプラゾールを包含する７−［（４−フェニルピペラジノ）−ブトキシ］カルボスチリル類を開示している。
【０００４】
アリピプラゾールは、構造
【０００５】
【化１】
【０００６】
を有し、統合失調症の治療に有用な非定型抗精神病薬である。それは、乏しい水溶性を有する（室温で、＜１μｇ／ｍＬ）。
【０００７】
米国特許第６，２６７，９８９号（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら）は、ナノ粒子組成物中における結晶成長および粒子凝集を防止する方法を開示しており、ここで、ナノ粒子組成物は、ボールミリングを含む水性ミリング技術を使用して、最適な有効平均粒子径へ減少される。
【０００８】
米国特許第５，３１４，５０６号（Ｍｉｄｌｅｒら）は、高い純度および安定性の高表面積粒子を有する薬剤の直接結晶化のための方法に関し、ここで、衝突噴流（impinging jet streams）が、該薬剤の粒子の高強度微細混合（high intensity micromixing）を達
成するために使用され、核形成および微結晶の直接生成が続く。
【０００９】
長時間作用するアリピプラゾール無菌注射製剤は、患者のコンプライアンスを増大させそしてそれによって統合失調症の治療における再発率を低下させ得る点で、薬物投薬形態としてメリットを有する。統合失調症の治療のための公知の長時間作用する薬物プロダクトの例としては、デカン酸ハロペリドールおよびデカン酸フルフェナジンが挙げられ、これらは両方とも、ゴマ油に溶解された低水溶性のエステル化合物を有する。リスペリドン（ＷＯ９５／１３８１４）およびオランザピン（ＷＯ９９／１２５４９）を含有するマイクロカプセルもまた公知である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の簡単な説明
本発明によれば、注射用水で構成されると、少なくとも約１週間、そして好ましくは約２、３または４週間そして６週間以上までの期間、治療量で、アリピプラゾールを放出する、無菌凍結乾燥アリピプラゾール製剤が、提供される。本発明の凍結乾燥アリピプラゾール製剤は、以下：
（ａ）アリピプラゾール、および
（ｂ）該アリピプラゾールのためのビヒクル、
を含み、該製剤は、水で構成されると、（好ましくは、筋肉内に）注射されると少なくとも１週間、好ましくは２、３または４週間そして６週間以上までの期間、治療量のアリピプラゾールを放出する注射懸濁液を形成する。
【００１１】
本発明の凍結乾燥アリピプラゾール製剤は、好ましくは以下を含む：
（ａ）アリピプラゾール、
（ｂ）１以上の懸濁化剤（suspending agents）、
（ｃ）必要に応じて１以上のバルキング剤（bulking agents）、
（ｄ）必要に応じて１以上の緩衝剤、および
（ｅ）必要に応じて１以上のｐＨ調整剤。
【００１２】
約１〜約３０ミクロンの範囲内の該凍結乾燥アリピプラゾール製剤の平均粒子径が、少なくとも約１週間そして６週間以上まで（例えば、８週間まで）の期間、アリピプラゾールを放出する注射剤を製剤化することにおいて必須である。
【００１３】
凍結乾燥アリピプラゾールの平均粒子径が小さいほど、持続放出期間が短くなることが判った。従って、本発明によれば、平均粒子径が約１ミクロンである場合、アリピプラゾールは、３週間未満、好ましくは２週間の期間、放出される。平均粒子径が約１ミクロンを超える場合、アリピプラゾールは、少なくとも２週間、好ましくは約３〜４週間、そして６週間以上までの期間、放出される。従って、本発明によれば、アリピプラゾール放出期間は、凍結乾燥製剤におけるアリピプラゾールの粒子径を変化させることによって変化され得る。
【００１４】
用語“平均粒子径”は、レーザー光散乱（laser-light scattering；ＬＬＳ）法によって測定される場合の体積平均直径（volume mean diameter）をいう。粒度分布は、ＬＬＳ法によって測定され、そして平均粒子径は、粒度分布から計算される。
【００１５】
更に、本発明によれば、無菌懸濁液の形態の放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤（controlled release sterile injectable aripiprazole formulation）（即ち、注射用水に懸濁された本発明の凍結乾燥製剤）が提供され、これは、（好ましくは、筋肉内に）注射されると、少なくとも１週間、治療量のアリピプラゾールを放出し、これは、以下を含む：
（ａ）アリピプラゾール、
（ｂ）そのためのビヒクル、および
（ｃ）注射用水。
【００１６】
無菌懸濁液の形態の本発明の放出制御性無菌注射製剤は、該製剤の単位体積当たりの高い薬物ローディング（drug loadings）を可能にし、従って、少ない注射体積で比較的高
い用量のアリピプラゾールの送達を可能にする（１ｍＬの懸濁液当たり０．１〜６００ｍｇの薬物）。
【００１７】
更に、本発明によれば、以下の工程：
（ａ）所望の粒度分布および約５〜約１００ミクロンの範囲内の平均粒子径を好ましくは有する、無菌アリピプラゾール原末（sterile bulk aripiprazole）を調製する工程、
（ｂ）該無菌アリピプラゾール原末のための無菌ビヒクルを調製する工程、
（ｃ）該無菌アリピプラゾール原末と該無菌ビヒクルを混合して、無菌一次懸濁液を形成する工程、
（ｄ）該無菌一次懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径を、約１〜約３０ミクロンの範囲内に減少させて、最終無菌懸濁液を形成する工程、および
（ｅ）該最終無菌懸濁液を凍結乾燥して、所望の多型形態（無水物、一水和物、または両方の混合物）のアリピプラゾールの無菌凍結乾燥懸濁液を形成する工程、
を包含する、上述の無菌凍結乾燥アリピプラゾール製剤の製造方法が提供される。
【００１８】
上記方法を行う際に、所望の平均粒子径への無菌一次懸濁液の平均粒子径の減少は、無菌湿式粉砕手順を使用することによって行われ、これは好ましくは無菌湿式ボールミリングである。無菌湿式粉砕は、所望の平均粒度分布の均質な無菌アリピプラゾール製剤を形成することにおいて必須である。
【００１９】
更に、本発明によれば、所望の多型形態、即ち、無水物、一水和物、または両方の混合物の無菌凍結乾燥アリピプラゾールを製造する、アリピプラゾールの最終無菌懸濁液の凍結乾燥方法が提供される。
【００２０】
なお更に、本発明によれば、治療が必要な患者へ、治療量の上述の放出制御性注射アリピプラゾール製剤を投与する方法を包含する、統合失調症および関連疾患の治療方法が提供される。
【００２１】
予想外の観察として、水性溶媒系に懸濁されたアリピプラゾールの懸濁液は、注射によって投与された場合、好ましくは筋肉内注射の場合、実質的に一定のアリピプラゾール薬物血漿濃度を維持することが見出された。大きな“バースト現象（burst phenomenon）”は観察されず、そして、本発明のアリピプラゾール懸濁液を使用して、コンスタントなアリピプラゾール薬物血漿濃度が１〜８週間以上維持され得ることはかなり驚くべきことである。経口投与されるアリピプラゾール製剤のための一日開始用量（daily starting dose）は、１５ミリグラムである。１〜８週間以上の経口投与薬物量と等価の薬物用量を投
与するためには、単回用量として、非常に大量の薬物量の投与を必要とする。本発明の水性アリピプラゾール注射製剤は、患者にコンプライアンス問題を生じさせることなく、大量の薬物を送達するために、投与され得る。
【００２２】
本発明のアリピプラゾール注射製剤は、アリピプラゾールの無水物または一水和物結晶形態あるいは両方を含有する混合物を含み得る。該一水和物が使用される場合、徐放された薬物血漿濃度の維持が可能である。
【００２３】
本発明のアリピプラゾール注射製剤は、水性レディー・トゥー・ユーズ懸濁液（aqueous ready-to-use suspension）として投与され得る；しかし、この懸濁液を凍結乾燥する
ことによって、より有用な薬物プロダクトが供給され得る。
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明の放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤は、該無菌注射製剤の重量に基づいて約１〜約４０重量％、好ましくは約５〜約２０重量％、そしてより好ましくは約８〜約１５重量％の範囲内の量でアリピプラゾールを含む。
【００２５】
示されたように、アリピプラゾールの所望の平均粒子径は、アリピプラゾールの所望の放出制御特性を有する注射製剤を製造するために必須である。従って、所望の放出制御を実現するために、アリピプラゾールは、約１〜約３０ミクロン、好ましくは約１〜約２０ミクロン、そしてより好ましくは約１から約１０〜１５ミクロンの範囲内の平均粒子径を有するべきである。
【００２６】
所望の放出制御期間が少なくとも約２週間、６週間以上まで、好ましくは約３〜約４週間である場合、アリピプラゾールは、約１〜約２０、好ましくは約１〜約１０ミクロン、より好ましくは約２〜約４ミクロンの範囲内、そして最も好ましくは約２．５ミクロンの平均粒子径を有する。約２．５ミクロンの平均粒子径を有するアリピプラゾールは、以下のような粒度分布を有する：
【００２７】
【表１】
【００２８】
本発明のアリピプラゾール製剤は、好ましくは、以下から形成される：
Ａ．アリピプラゾール、ならびに
Ｂ．そのためのビヒクル［これは、
（ａ）１以上の懸濁化剤、
（ｂ）１以上のバルキング剤、
（ｃ）１以上の緩衝剤、および
（ｄ）必要に応じて１以上のｐＨ調整剤
を含む］。
【００２９】
懸濁化剤（suspending agent）は、無菌注射製剤の総重量に基づいて、約０．２〜約１０重量％、好ましくは約０．５〜約５重量％の範囲内の量で存在する。使用のために好適な懸濁化剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンの１、２またはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されず、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドンが好ましい。アリピプラゾールのためのビヒクルにおける使用のために好適な他の懸濁化剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然プロダクト（natural products）、および界面活性剤（非イオン性およびイオン性界面活性剤を含む）、例えば、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス（cetomacrogol emulsifying wax）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（polyoxyethylene castor oil derivatives）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎｓ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌｓ））；ポリエチレングリコール類（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ ３３５０（登録商標）および１４５０（登録商標）、ならびにＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースｔｉカルシウム（carboxymethylcellulose ti calcium）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−
Ｌ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非結晶性セルロース（noncrystalline cellulose）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール（tyloxapol）
、スペリオン（superione）、およびトリトン（triton）としても公知）、ポロキサマー
（poloxamers）（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標）、これらは、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（登録商標）としても公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））；荷電リン脂質（charged phospholipid）、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）、これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ））；Ｄｕｐｏｎｏｌ Ｐ（登録商標）、これはラウリル硫酸ナトリウムである（ＤｕＰｏｎｔ）；Ｔｒｉｔｏｎｓ Ｘ−２００（登録商標）、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１１０（登録商標）、これはスクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物である（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｏｌｉｎ−１０Ｇ（登録商標）またはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ １０−Ｇ（登録商標）としても公知（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；ならびにＳＡ９ＯＨＣＯ、これはＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３））−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル β−Ｄ−チオグルコピラノシドなど。
【００３０】
これらの懸濁化剤の大部分は、公知の薬学的賦形剤であり、そしてthe American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同発行されたthe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに詳細に記載されており（The
Pharmaceutical Press, 1986）、参照により具体的に組込まれる。懸濁化剤は、市販さ
れておりそして／または当該分野において公知の技術によって製造され得る。
【００３１】
ここで、所望の平均粒子径は約１ミクロン以上である場合は、カルボキシメチルセルロースまたはそのナトリウム塩が特に好ましい。
【００３２】
バルキング剤（bulking agent）（冷凍／凍結乾燥保護剤（cryogenic/lyophilize protecting agent）とも呼ばれる）は、無菌注射製剤の総重量に基づいて、約１〜約１０重量％、好ましくは約３〜約８重量％、より好ましくは約４〜約５重量％の範囲内の量で存在する。本明細書中における使用に好適なバルキング剤の例としては、マンニトール、スクロース、マルトース、キシリトール、グルコース、スターチ、ソルビトール等の１、２またはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されず、平均粒子径が約１ミクロン以上である製剤のためには、マンニトールが、好ましい。キシリトールおよび／またはソルビトールは、所望の粒子径が達成および維持されるように、薬物粒子の結晶成長および凝集を阻害することによって、アリピプラゾール製剤の安定性を増強させることが判った。
【００３３】
緩衝剤（buffer）は、凍結乾燥アリピプラゾール製剤の水性懸濁液のｐＨを、約６〜約８、好ましくは約７に調整する量で使用される。このようなｐＨを達成するために、通常、緩衝剤は、タイプに依存して、無菌注射製剤の総重量に基づいて、約０．０２〜約２重量％、好ましくは約０．０３〜約１重量％の範囲内、そしてより好ましくは約０．１重量％の量で使用される。本明細書中における使用のために好適な緩衝剤の例としては、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、またはＴＲＩＳ緩衝剤の１、２またはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されず、リン酸ナトリウムが好ましい。
【００３４】
本発明の凍結乾燥製剤は、ｐＨ調整剤（pH adjusting agent）を必要に応じて含んでいてもよく、これは、凍結乾燥アリピプラゾールの水性懸濁液のｐＨを、約６〜約７．５の範囲、好ましくは約７に調整する量で使用され、そして、凍結乾燥アリピプラゾールの水性懸濁液のｐＨが、所望の約７の中性ｐＨに達するために上昇される必要があるのかあるいは低下される必要があるのかに依存して、酸または塩基であり得る。従って、ｐＨが低下される必要がある場合、酸性ｐＨ調整剤、例えば、塩酸または酢酸、好ましくは塩酸が使用され得る。ｐＨが上昇される必要がある場合、塩基性ｐＨ調整剤、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウムまたは水酸化マグネシウム、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。
【００３５】
凍結乾燥アリピプラゾール製剤は、２〜６週間の投薬のために、２．５ｍＬ以下、好ましくは２ｍＬの容積中に、送達される約１０〜約４００ｍｇのアリピプラゾールが提供される量の注射用水で構成され得る。
【００３６】
本発明の凍結乾燥アリピプラゾール製剤の製造方法を行う際に、無菌アリピプラゾールおよび無菌ビヒクルが無菌的に混合されて無菌懸濁液が形成されるように、そして無菌懸濁液が無菌凍結乾燥粉末またはケーキを形成する様式で凍結乾燥されるように、全てが無菌状態であることが要求される。従って、無菌操作（aseptic procedure）が、所望の粒
度分布の無菌アリピプラゾール原末を製造するために使用される。無菌アリピプラゾール原末は、約５〜約１００ミクロン、好ましくは約１０〜約９０ミクロンの範囲内の平均粒子径を有する。
【００３７】
好ましくは、衝突噴流結晶化方法（impinging jet crystallization method）が、連続プロセッシングを使用しながら、所望の小さな粒子径ならびに狭い粒度分布、高表面積、高化学純度、高安定性（改善された結晶構造に起因する）の無菌アリピプラゾールを製造するために使用される。
【００３８】
衝突噴流結晶化は、真正面から互いを打つ２つのジェットストリーム（jet streams）
を使用する。該ストリームの一方は、アリピプラゾールリッチの溶液を運搬し、そして他方は、水のような貧溶媒（anti-solvent）を運搬する。２つのストリームは互いを打ち、このことは、衝突時の高い乱れおよび高い強度の微細混合（micromixing）に起因して、
迅速な均一混合および過飽和を可能にする。この過飽和の即時の達成は、迅速な核形成を
開始させる。一般的に、平均結晶サイズは、過飽和が増加するほど、そして貧溶媒の温度が低下するほど、減少する。従って、最小粒度を得るためには、可能な最も高い濃度の上記リッチ溶液および最も低い温度の貧溶媒を有することが、有利である。
【００３９】
懸濁化剤、バルキング剤、緩衝液、必要に応じてｐＨ調整剤および水を含む無菌アリピプラゾール原末のためのビヒクルは、調製されてそして滅菌を受ける。その後、無菌アリピプラゾール原末および無菌ビヒクルは、無菌的に混合されて、無菌一次懸濁液が形成され、そしてアリピプラゾールの粒子径が、所望のレベルへ減少される。これは、好ましくは、無菌湿式粉砕手法（aseptic wet milling procedure）を使用することによって行わ
れ、ここで、無菌ビヒクル中に分散されたアリピプラゾールの無菌粒子は、粉砕媒体（grinding media）の存在下で粉砕手段に供され、アリピプラゾールの粒子径は、所望の放出制御期間に依存して、約１〜約１０ミクロンの範囲内に減じられる。
【００４０】
無菌湿式粉砕手法は、好ましくは、湿式ボールミリング（wet ball milling）である。アリピプラゾールの所望の平均粒子径が約１ミクロンを超える場合、一次懸濁液（混合されたアリピプラゾール−ビヒクル）は、約５〜約１５Ｌ／時間、好ましくは約８〜約１２Ｌ／時間、そしてより好ましくは約１０Ｌ／時間で、単一回（シングルパス）、湿式ボールミルを通過せしめられ、アリピプラゾールの平均粒子径を所望の範囲内、例えば、約１〜約５ミクロンに縮小させる。
【００４１】
ボールミル（例えば、Ｄｙｎｏミル）に加えて、他の低および高エネルギーミル（例えば、ローラーミル）が使用され得、そして高エネルギーミル（例えば、Ｎｅｔｚｓｃｈミル、ＤＣミルおよびＰｌａｎｅｔａｒｙミル）が使用され得る。しかし、使用されるミリング手法および装置は、所望の平均粒子径の無菌アリピプラゾール製剤を製造し得ることが必須である。
【００４２】
使用され得る粒子径減少のための他の技術としては、制御された無菌晶析法（aseptic controlled crystallization）、高剪断ホモジナイゼーション（high shear homogenization）、高圧ホモジナイゼーション（high pressure homogenization）およびマイクロフ
ルイダイゼーション（microfluidization）が挙げられ、約１〜約１００ミクロンの範囲
の平均粒子径を有する粒子を製造する。
【００４３】
得られる最終懸濁液は、無菌バイアル中へ無菌的に充填され、そして滅菌された凍結乾燥機中へ無菌的に搬入される。注意深く設計された凍結乾燥サイクルが、アリピプラゾールの所望の結晶形を形成しそして／または維持するために適用されることが必須であり、該結晶形は、一水和物形態（アリピプラゾール水和物Ａ）ならびに多数の無水形態、即ち無水結晶Ｂ、無水結晶Ｃ、無水結晶Ｄ、無水結晶Ｅ、無水結晶Ｆ、および無水結晶Ｇの形態で存在することが知られており、これらは全て、本発明の製剤において使用され得る。
【００４４】
本発明において使用されると下記に述べられるアリピプラゾール一水和物（グレイン）または水和物は、下記の（１）〜（５）に示される物理化学的特性を有している。このアリピプラゾール水和物は、これ以降、“アリピプラゾール水和物Ａ”と記載される。
【００４５】
（１）それは、約７１℃に小さなピークそしておよそ６０℃〜１２０℃に緩やかな吸熱ピークの出現を特徴とする吸熱曲線を有する。
【００４６】
（２）それは、1.55-1. 63 ppm (m, 2H), 1.68-1. 78 ppm (m, 2H), 2.35-2. 46 ppm (m, 4H), 2. 48-2. 56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-
7. 17 ppm (m, 1H), 7.28-7. 32 ppm (m, 2H) および 10.00 ppm (s, 1H)に特徴的なピークを有する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【００４７】
（３）それは、２θ＝12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22.5°および24.8°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
【００４８】
（４）それは、ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963および784 cm-1に明確な赤外吸収バンドを有する。
【００４９】
（５）それは、５０μｍ以下の平均グレインサイズを有する。
【００５０】
アリピプラゾール水和物Ａは、従来のアリピプラゾール水和物をミリングすることによって製造される。
【００５１】
従来のミリング方法は、該アリピプラゾール水和物をミルするために使用され得る。例えば、該アリピプラゾール水和物は、ミリング機器においてミルされ得る。広く使用されるミリング機器、例えば、アトマイザー、ピンミル、ジェットミルまたはボールミルが、使用され得る。これらの中で、アトマイザーが好ましい。
【００５２】
アトマイザーを使用する場合の特定のミリング条件に関して、５０００〜１５０００ｒｐｍの回転速度が、例えば１０〜３０ｒｐｍの供給回転（feed rotation）および１〜５
ｍｍのスクリーンホールサイズと共に、主軸について使用され得る。
【００５３】
ミリングによって得られるアリピプラゾール水和物Ａの平均グレインサイズは、通常、５０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下であるべきである。平均グレインサイズは、以下に記載されるグレインサイズ測定方法（grain size measurement method）によって確認
され得る。
【００５４】
グレインサイズ測定：測定されるグレイン０．１ｇを、０．５ｇ大豆レシチンの２０ｍｌ ｎ−ヘキサン溶液中に懸濁させ、そしてグレインサイズを、サイズ分布メーター（Ｍ
ｉｃｒｏｔｒａｃｋ ＨＲＡ，Ｍｉｃｒｏｔｒａｃｋ Ｃｏ．）を使用して測定した。
【００５５】
本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶は、下記の（６）〜（１０）に示される物理化学的特性を有している。これらのアリピプラゾール無水結晶は、これ以降、“アリピプラゾール無水結晶Ｂ”と呼ばれる。
【００５６】
（６）それらは、次に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）を有する。具体的には、それらは、1.55-1. 63 ppm (m, 2H), 1.68-1. 78 ppm (m, 2H), 2.35-2. 46 ppm (m, 4H), 2.48-2. 56 ppm
(m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4
Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7. 17 ppm (m, 1H), 7. 28- 7.32 ppm (m, 2H) および 10.00 ppm (s, 1H)に特徴的なピークを有する。
【００５７】
（７）それらは、次に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。具体的には、それらは、２θ＝11.0°、16.6°、19.3°、20.3°および22.1°に特徴的なピークを有する。
【００５８】
（８）それらは、ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960および779 cm-1に明確な赤外吸収バンドを有する。
【００５９】
（９）それらは、熱重量／示差熱分析（昇温速度５℃／分）において、約１４１．５℃付近に吸熱ピークを示す。
【００６０】
（１０）それらは、示差走査熱量測定（昇温速度５℃／分）において、約１４０．７℃付近に吸熱ピークを示す。
【００６１】
本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂは、低吸湿性を有する。例えば、本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂは、６０℃の温度および１００％の湿度に設定されたデシケーター内で、２４時間後、０．４％以下の含水量を維持する。
【００６２】
含水量を測定する周知の方法は、それらが結晶の含水量を測定するために一般的に使用される方法である限り、使用され得る。例えば、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ法のような方法が使用され得る。
【００６３】
本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂは、例えば９０〜１２５℃で上述のアリピプラゾール水和物Ａを加熱することによって、調製される。加熱時間は、一般的に、加熱温度に依存して、約３〜５０時間である。加熱時間および加熱温度は反比例し、その結果、例えば、加熱時間は、加熱温度が低いほど長くなり、そして加熱温度が高いほど短くなる。具体的には、アリピプラゾール水和物Ａの加熱温度が１００℃である場合、加熱時間は、通常、１８時間以上、または好ましくは約２４時間であるべきである。他方で、アリピプラゾール水和物Ａの加熱温度が１２０℃である場合、加熱時間は約３時間であり得る。本発明のアリピプラゾール無水結晶Ｂは、１００℃で約１８時間アリピプラゾール水和物Ａを加熱し、そして次いでそれを１２０℃で約３時間加熱することによって、確実に作製され得る。
【００６４】
更に、本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂは、例えば９０〜１２５℃で従来のアリピプラゾール無水結晶を加熱することによって、調製される。加熱時間は、一般的に、加熱温度に依存して、約３〜５０時間である。加熱時間および加熱温度は、上述のように、反比例する。具体的には、該アリピプラゾール無水結晶の加熱温度が１００℃である場合、加熱時間は、約４時間であり得、そして加熱温度が１２０℃である場合、加熱時間は約３時間であり得る。
【００６５】
本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂを作製するための原料であるアリピプラゾール無水結晶は、例えば下記の方法ａまたはｂによって作製される。
【００６６】
方法ａ：
アリピプラゾール無水結晶Ｂは、周知の方法、例えば、日本国特許公開公報１９１２５６／１９９０の実施例１に記載されるように７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルと１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジンとを反応させそして得られる原料アリピプラゾール結晶をエタノールで再結晶させることによって、作製される。
【００６７】
方法ｂ：
アリピプラゾール無水結晶Ｂは、少なくとも６０℃そして９０℃未満の温度で、従来のアリピプラゾール水和物を加熱することによって、作製される。加熱時間は、加熱温度に依存して、一般的に約１〜３０時間である。加熱時間および加熱温度は、上述のように、反比例する。具体的には、アリピプラゾール水和物の加熱温度が約６０℃である場合、加熱温度は約８時間であり得、一方、加熱温度が８０℃である場合、加熱時間は約４時間で
あり得る。
【００６８】
方法ｂは、the Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (October 6-8, 1996)に記載されている。
【００６９】
更に、本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂは、例えば９０〜１２５℃で従来のアリピプラゾール水和物を加熱することによって、作製される。加熱時間は、過熱温度に依存して、一般的に約３〜５０時間である。加熱時間および加熱温度は、反比例する。具体的には、アリピプラゾール水和物の加熱温度が１００℃である場合、加熱時間は約２４時間であり得、一方、加熱温度が１２０℃である場合、加熱時間は約３時間であり得る。
【００７０】
本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂを作製するための原料であるアリピプラゾール水和物は、例えば下記の方法ｃによって作製される。
【００７１】
方法ｃ：
アリピプラゾール水和物は、含水溶媒（hydrous solvent）中に、上記方法ａによって
得られたアリピプラゾール無水結晶を溶解させ、そして得られる溶液を加熱次いで冷却することによって、得られる。この方法を使用して、アリピプラゾール水和物は、該含水溶媒中で、結晶として析出される。
【００７２】
水を含有する有機溶媒が、通常、上記含水溶媒として使用される。有機溶媒は、水と混和性であるもの、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール等のアルコール、アセトン等のケトン、テトラヒドロフラン等のエーテル、ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物であるべきであり、エタノールが特に望ましい。上記含水溶媒中の水の量は、上記溶媒の１０〜２５重量％、または好ましくは２０重量％の近傍であり得る。
【００７３】
上述のように、本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂは、アリピプラゾール水和物Ａ、従来のアリピプラゾール無水結晶または従来のアリピプラゾール水和物を９０〜１２５℃で加熱することによって作製され、そしてアリピプラゾール水和物Ａ、従来のアリピプラゾール無水結晶または従来のアリピプラゾール水和物は、単独でまたは組み合わせて使用され得る。
【００７４】
本発明で使用され得るアリピプラゾールの上記結晶形態および他の結晶形態ならびにこのような結晶形態の製造方法は、２００３年４月４日に公開されたＰＣＴ ＷＯ ０３／２６６５９に開示されるように、水和物Ａならびに無水結晶Ｂおよび無水結晶Ｃ、無水結晶Ｄ、無水結晶Ｅ、無水結晶Ｆ、および無水結晶Ｇを含む。
【００７５】
凍結乾燥製剤においてアリピプラゾールの一水和物形態が望ましい場合、凍結乾燥サイクルは、適当な冷却速度で約−４０℃まで製剤を冷却することを包含するべきである。一次乾燥は、約０℃未満の温度ならびに適当な真空および期間で行われるべきである。
【００７６】
凍結乾燥製剤においてアリピプラゾールの無水物形態が望ましい場合、凍結乾燥サイクルは、３段階（凍結、一次乾燥、および二次乾燥）を包含するべきである。凍結段階は、適当な冷却速度で約−４０℃まで製剤を冷却することを包含するべきである。一次乾燥は、約０℃未満の温度ならびに適当な真空および期間で行われるべきである。二次乾燥は、約０℃を超える温度ならびに適当な真空および期間で行われるべきである。
【００７７】
得られる凍結乾燥アリピプラゾール懸濁液を含むバイアルは、大気圧または部分真空下
で無菌的に栓をされ、そして密封される。
【００７８】
水性懸濁液の形態の好ましい注射製剤を、以下に示す：
【００７９】
【表２】
【００８０】
アリピプラゾールは、総注射製剤に基づいて、約１〜約４０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約５〜約２０％（ｗ／ｖ）、そしてより好ましくは約８〜約１５％（ｗ／ｖ）の範囲内の量で、水性注射製剤中に存在する。
【００８１】
好ましい実施形態において、アリピプラゾールは、約５０〜約４００ｍｇ／製剤２ｍＬ、好ましくは約１００〜約２００ｍｇ／製剤１ｍＬを提供するために、水性注射製剤中に存在する。
【００８２】
本発明に従う好ましい各用量注射製剤（individual dose injectable formulations）
は、以下の通りである：
【００８３】
【表３】
【００８４】
本発明のアリピプラゾール製剤は、ヒト患者における、統合失調症および関連障害（例えば、双極性障害および痴呆）を治療するために使用される。本発明の注射製剤のために
使用される好ましい投薬量は、１ヶ月当たり１〜２回で与えられる、約１００〜約４００ｍｇアリピプラゾール／ｍＬを含有する単回注射または複数注射である。注射製剤は、好ましくは筋肉内投与されるが、皮下注射も同様に許容される。
【００８５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示す。
【実施例】
【００８６】
実施例
実施例１
アリピプラゾール注射（ＩＭ Ｄｅｐｏｔ）水性懸濁液（２００ｍｇアリピプラゾール／２ｍＬ、２００ｍｇ／バイアル）を、以下のように調製した。
【００８７】
メディアミリングによって調製されたアリピプラゾールマイクロサスペンジョン
アリピプラゾールの微粒子分散液（microparticulate dispersion）を、ＤＹＮＯ（登
録商標）−ＭＩＬＬ（Ｗｉｌｌｙ Ａ． Ｂａｃｈｏｆｆｅｎ ＡＧ Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ製のＴｙｐｅ ＫＤＬ Ａ）を使用して調製した。
【００８８】
以下の成分を、１５℃（±５℃）に維持された３Ｌガラス被覆ベッセル（3L glass jacketed vessel）へ添加し、無菌一次懸濁液を形成した：
アリピプラゾール １００ｇ
カルボキシメチルセルロース、ナトリウム塩７Ｌ２Ｐ ９．０ｇ
マンニトール ４５ｇ
リン酸ナトリウム、一塩基性 ０．８ｇ
水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ ｐＨを７．０へ調整するための十分量
注射用水、ＵＳＰ １０４０ｇまでの十分量。
【００８９】
一次懸濁液を、約０．５時間５００〜１０００ｒｐｍで、そして次いで更に１時間３００〜５００ｒｐｍで２０”Ｈｇ（±５”Ｈｇ）の真空下で混合した。
【００９０】
メディアミル（media mill）を、メディアミリングプロセスのために適宜に準備した。粉砕容器（grinding container）を、酸化ジルコニウムビーズで部分的に充填し、そして該分散液を、以下の条件で作動するミルに通過させた：
粉砕容器：冷却水用ジャケット付き０．６Ｌステンレス鋼ベッセル（water jacketed
0.6 L stainless steel vessel）
冷却水温度：１５℃（±５℃）
撹拌速度：２５００ｒｐｍ
粉砕媒体：超高密度（ＶＨＤ）酸化ジルコニウムビーズ５００ｍＬ
懸濁液流量：１０Ｌ／ｈ
ミリング時間：６分。
【００９１】
シングルパスミリング後、処理された懸濁液のサンプルを取り出し、そしてＨｏｒｉｂａ ＬＡ−９１０レーザー散乱粒度分布測定器（Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer）を使用して粒度分布について評価した。粒子は、２．５ミクロン（μ）の平均粒子径および以下の粒度分布を有すると測定された：１０％＜０．４μ、５０％＜１．６μ、７５％＜３．３μ、９０％＜５．９μ、および９５％＜７．６μ。
【００９２】
２．５ｍＬの上記懸濁液を、滅菌したバイアル中に無菌的に充填し、次いでこれを、滅菌した栓で無菌的に部分的に栓をした。バイアルを、フリーズドライヤーへ無菌的に移し
、そして以下のサイクルに従って凍結乾燥した：
（ａ）熱処理：プロダクトを、０．１〜１時間、−４０℃で凍結させ、そして少なくとも３時間、−４０℃で維持する、
（ｂ）コンデンサー（condenser）を−５０℃以下に冷却する、
（ｃ）一次乾燥：チャンバ圧を約１００ミクロンＨｇへ低下させ、そしてプロダクト温度を約２時間を要して−５℃へ上昇させ；少なくとも４８時間、−５℃および１００ミクロンＨｇで一次乾燥を継続する、
（ｄ）無菌窒素または空気を使用して、大気圧または部分真空下で、バイアルに栓をし、そしてフリーズドライヤーから取り出す、
（ｅ）適当なシールでバイアルを密封しそしてラベルする。
【００９３】
実施例２
アリピプラゾール注射（ＩＭ Ｄｅｐｏｔ）水性懸濁液（２００ｍｇアリピプラゾール／２ｍＬ、２００ｍｇ／バイアル）を、以下のように調製した。
衝突噴流結晶化によって調製されたアリピプラゾールマイクロサスペンジョン
アリピプラゾールの微粒子分散液（microparticulate dispersion）を、衝突噴流結晶
化（impinging jet crystallization）を使用して調製した。
【００９４】
以下の手順を使用して、無菌アリピプラゾール原末を形成した：
１． ９５％エタノール２０００ｍＬ中に、アリピプラゾール１００ｇを懸濁させる。該懸濁液を、それが透明な溶液となるまで、８０℃へ加熱する。
【００９５】
２． 該アリピプラゾール溶液をホールディングベッセル（holding vessel）中へポリッシュフィルターし（polish filter）、そして８０℃で維持する。
【００９６】
３． ２０００ｍＬの水を別のホールディングビベッセル中へポリッシュフィルターし、そして８０℃へ加熱する。
【００９７】
４． ０．２５ｋｇ／分で、０．０２インチ直径ノズルを通して、該アリピプラゾール溶液を送液し、そしてそれを、０．０２インチ直径ノズルを通して０．２５ｋｇ／分で送液された３０℃の水と衝突させて、結晶スラリー（crystal slurry）を形成させ、これをインピンジメントベッセル（impingement vessel）中に回収する。
【００９８】
５． 該インピンジメントベッセルにおいて一定体積を維持するためにレシーバーへ連続的に移送しながら、新たに形成された結晶スラリーを該インピンジメントベッセル中で撹拌する。
【００９９】
６． 衝突の完了時、レシーバー中のスラリーを室温に冷却する。
【０１００】
７． スラリーを濾過する。
【０１０１】
８． 真空下３５℃でウエットケークを乾燥し、減少された粒子径（９０％＜１００μｍ）を有する１００ｇのアリピプラゾールを得る（９６％回収）。
【０１０２】
以下の成分を、１５℃（±５℃）に維持された３Ｌガラス被覆ベッセル（3L glass jacketed vessel）へ添加し、無菌一次懸濁液を形成した：
アリピプラゾール（衝突噴流結晶化によって調製） １００ｇ
カルボキシメチルセルロース、ナトリウム塩７Ｌ２Ｐ ９．０ｇ
マンニトール ４５ｇ
リン酸ナトリウム、一塩基性 ０．８ｇ
水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ ｐＨを７．０へ調整するための十分量
注射用水、ＵＳＰ １０４０ｇまでの十分量。
【０１０３】
該無菌懸濁液を、約０．５時間５００〜１０００ｒｐｍでそして次いで更に１時間３００〜５００ｒｐｍで２０”Ｈｇ（±５”Ｈｇ）の真空下で混合した。
【０１０４】
該無菌懸濁液は、２．５ミクロンの平均粒子径および以下の粒度分布を有する粒子を含むことが判った：
１０％＜０．４μ
５０％＜１．６μ
７５％＜３．３μ
９０％＜５．９μ
９５％＜７．５μ。
【０１０５】
２．５ｍＬの上記懸濁液を、滅菌したバイアル中に無菌的に充填し、次いでこれを、滅菌した栓で無菌的に部分的に栓をした。バイアルを、フリーズドライヤーへ無菌的に移し、そして以下のサイクルに従って凍結乾燥した：
（ａ）熱処理：プロダクトを、０．１〜１時間、−４０℃で凍結させ、そして少なくとも６時間、−４０℃で維持する、
（ｂ）コンデンサー（condenser）を−５０℃以下に冷却する、
（ｃ）一次乾燥：チャンバ圧を約１００ミクロンＨｇへ低下させ、そしてプロダクト温度を約２時間を要して−５℃へ上昇させ；少なくとも４８時間、−５℃および１００ミクロンＨｇで一次乾燥を継続する、
（ｄ）無菌窒素または空気を使用して、大気圧または部分真空下で、バイアルに栓をし、そしてフリーズドライヤーから取り出す、
（ｅ）適当なシールでバイアルを密封しそしてラベルする。
【０１０６】
実施例３（動物ＰＫデータ）
Ａ．ラットにおける単回投与Ｉ．Ｍ．デポ研究
実施例１において調製されたアリピプラゾールＩ．Ｍ．デポ製剤（I. M. depot formulation）を、１２．５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの用量で、１５匹のラット（Ｍ−雄
性、Ｆ−雌性）の大腿筋中へ注射した。アリピプラゾールＩ．Ｍ．デポ投与後の全身性暴露の評価のために、血液サンプルを、第１（投与後６時間）、２、４、７、１０、１５、２２、２８、３６および４３日に採取し、そしてアリピプラゾールについて分析した。図１は、ラットにおけるアリピプラゾールの平均血漿濃度ｖｓ．時間プロファイルを示している。
【０１０７】
Ｂ．イヌにおける単回投与Ｉ．Ｍ．デポ研究
実施例１において調製されたアリピプラゾール筋肉内（intramuscular）（Ｉ．Ｍ．）
デポ製剤を、１００、２００、および４００ｍｇの用量で、５匹のイヌ（Ｍ−雄性、Ｆ−雌性）の大腿筋中へ注射した。アリピプラゾールＩ．Ｍ．デポ投与後の全身性暴露の評価のために、血液サンプルを、第１（投与後１０および３０分、ならびに１、３および８時間）、２、４、７、１０、１５、２２、２８、３６および４２日に採取し、そしてアリピプラゾールについて分析した。図２は、イヌにおけるアリピプラゾールの平均血漿濃度ｖｓ．時間プロファイルを示している。
【０１０８】
ＰＫプロファイル
平均アリピプラゾールラット血清濃度−時間プロファイルを、図１においてグラフとして示す。アリピプラゾール水性懸濁液は、ラットモデルにおいて少なくとも４週間、安定した血清濃度を示した。
【０１０９】
平均アリピプラゾールイヌ血清濃度−時間プロファイルを、図２においてグラフとして示す。アリピプラゾール水性懸濁液は、イヌモデルにおいて３〜４週間、安定した血清濃度を示した。
【０１１０】
実施例４（ヒトＰＫデータ）
患者における単回投与Ｉ．Ｍ．デポ研究
実施例１において調製されたアリピプラゾールＩ．Ｍ．デポ製剤を、慢性の安定した統合失調症または統合失調性感情障害（schizoaffective disorder）と診断された患者へ筋肉内投与した。研究デザインは、全ての被検者へ５ｍｇ用量のアリピプラゾール溶液を投与することを包含し、患者一人当たり１５、５０および１００ｍｇでのＩＭデポの単回投与が続いた。ＰＫ分析のためのサンプルを、アリピプラゾールの血漿濃度が２連続の訪問について定量の下限値（lower limit of quantification）（ＬＬＱ）未満となるまで、
採取した。
【０１１１】
図３は、被検者２および３（１５ｍｇのＩＭデポが投薬された）ならびに被検者４および５（５０ｍｇのＩＭデポが投与された）における、アリピプラゾールの平均血漿濃度ｖｓ．時間プロファイルを示している。全ての場合において、アリピプラゾール血漿レベルは、放出の速い開始および少なくとも３０日間の持続放出を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】図１は、ラットにおける本発明の実施例１の製剤の平均血漿濃度 対 時間プロファイルを示すグラフである。
【図２】図２は、イヌにおける本発明の実施例１の製剤の平均血漿濃度 対 時間プロファイルを示すグラフである。
【図３】図３は、ヒトにおける本発明の実施例１の製剤の平均血漿濃度 対 時間プロファイルを示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本願は、米国仮出願第６０／５１３，６１８号からの優先権の利益を主張し、この全ての開示は、本明細書中に参照により組込まれる。
【０００２】
本発明は、放出制御性無菌凍結乾燥アリピプラゾール製剤、該無菌凍結乾燥アリピプラゾールを含有しそして少なくとも１週間アリピプラゾールを放出する注射製剤、上記製剤の製造方法、上記製剤を使用する統合失調症（schizophrenia）および関連障害の治療方
法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
米国特許第５，００６，５２８号（Ｏｓｈｉｒｏら）は、ドーパミン作動性神経伝達物質アンタゴニストとして、アリピプラゾールを包含する７−［（４−フェニルピペラジノ）−ブトキシ］カルボスチリル類を開示している。
【０００４】
アリピプラゾールは、構造
【０００５】
【化１】
【０００６】
を有し、統合失調症の治療に有用な非定型抗精神病薬である。それは、乏しい水溶性を有する（室温で、＜１μｇ／ｍＬ）。
【０００７】
米国特許第６，２６７，９８９号（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら）は、ナノ粒子組成物中における結晶成長および粒子凝集を防止する方法を開示しており、ここで、ナノ粒子組成物は、ボールミリングを含む水性ミリング技術を使用して、最適な有効平均粒子径へ減少される。
【０００８】
米国特許第５，３１４，５０６号（Ｍｉｄｌｅｒら）は、高い純度および安定性の高表面積粒子を有する薬剤の直接結晶化のための方法に関し、ここで、衝突噴流（impinging jet streams）が、該薬剤の粒子の高強度微細混合（high intensity micromixing）を達
成するために使用され、核形成および微結晶の直接生成が続く。
【０００９】
長時間作用するアリピプラゾール無菌注射製剤は、患者のコンプライアンスを増大させそしてそれによって統合失調症の治療における再発率を低下させ得る点で、薬物投薬形態としてメリットを有する。統合失調症の治療のための公知の長時間作用する薬物プロダクトの例としては、デカン酸ハロペリドールおよびデカン酸フルフェナジンが挙げられ、これらは両方とも、ゴマ油に溶解された低水溶性のエステル化合物を有する。リスペリドン（ＷＯ９５／１３８１４）およびオランザピン（ＷＯ９９／１２５４９）を含有するマイクロカプセルもまた公知である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の簡単な説明
本発明によれば、注射用水で構成されると、少なくとも約１週間、そして好ましくは約２、３または４週間そして６週間以上までの期間、治療量で、アリピプラゾールを放出する、無菌凍結乾燥アリピプラゾール製剤が、提供される。本発明の凍結乾燥アリピプラゾール製剤は、以下：
（ａ）アリピプラゾール、および
（ｂ）該アリピプラゾールのためのビヒクル、
を含み、該製剤は、水で構成されると、（好ましくは、筋肉内に）注射されると少なくとも１週間、好ましくは２、３または４週間そして６週間以上までの期間、治療量のアリピプラゾールを放出する注射懸濁液を形成する。
【００１１】
本発明の凍結乾燥アリピプラゾール製剤は、好ましくは以下を含む：
（ａ）アリピプラゾール、
（ｂ）１以上の懸濁化剤（suspending agents）、
（ｃ）必要に応じて１以上のバルキング剤（bulking agents）、
（ｄ）必要に応じて１以上の緩衝剤、および
（ｅ）必要に応じて１以上のｐＨ調整剤。
【００１２】
約１〜約３０ミクロンの範囲内の該凍結乾燥アリピプラゾール製剤の平均粒子径が、少なくとも約１週間そして６週間以上まで（例えば、８週間まで）の期間、アリピプラゾールを放出する注射剤を製剤化することにおいて必須である。
【００１３】
凍結乾燥アリピプラゾールの平均粒子径が小さいほど、持続放出期間が短くなることが判った。従って、本発明によれば、平均粒子径が約１ミクロンである場合、アリピプラゾールは、３週間未満、好ましくは２週間の期間、放出される。平均粒子径が約１ミクロンを超える場合、アリピプラゾールは、少なくとも２週間、好ましくは約３〜４週間、そして６週間以上までの期間、放出される。従って、本発明によれば、アリピプラゾール放出期間は、凍結乾燥製剤におけるアリピプラゾールの粒子径を変化させることによって変化され得る。
【００１４】
用語“平均粒子径”は、レーザー光散乱（laser-light scattering；ＬＬＳ）法によって測定される場合の体積平均直径（volume mean diameter）をいう。粒度分布は、ＬＬＳ法によって測定され、そして平均粒子径は、粒度分布から計算される。
【００１５】
更に、本発明によれば、無菌懸濁液の形態の放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤（controlled release sterile injectable aripiprazole formulation）（即ち、注射用水に懸濁された本発明の凍結乾燥製剤）が提供され、これは、（好ましくは、筋肉内に）注射されると、少なくとも１週間、治療量のアリピプラゾールを放出し、これは、以下を含む：
（ａ）アリピプラゾール、
（ｂ）そのためのビヒクル、および
（ｃ）注射用水。
【００１６】
無菌懸濁液の形態の本発明の放出制御性無菌注射製剤は、該製剤の単位体積当たりの高い薬物ローディング（drug loadings）を可能にし、従って、少ない注射体積で比較的高
い用量のアリピプラゾールの送達を可能にする（１ｍＬの懸濁液当たり０．１〜６００ｍｇの薬物）。
【００１７】
更に、本発明によれば、以下の工程：
（ａ）所望の粒度分布および約５〜約１００ミクロンの範囲内の平均粒子径を好ましくは有する、無菌アリピプラゾール原末（sterile bulk aripiprazole）を調製する工程、
（ｂ）該無菌アリピプラゾール原末のための無菌ビヒクルを調製する工程、
（ｃ）該無菌アリピプラゾール原末と該無菌ビヒクルを混合して、無菌一次懸濁液を形成する工程、
（ｄ）該無菌一次懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径を、約１〜約３０ミクロンの範囲内に減少させて、最終無菌懸濁液を形成する工程、および
（ｅ）該最終無菌懸濁液を凍結乾燥して、所望の多型形態（無水物、一水和物、または両方の混合物）のアリピプラゾールの無菌凍結乾燥懸濁液を形成する工程、
を包含する、上述の無菌凍結乾燥アリピプラゾール製剤の製造方法が提供される。
【００１８】
上記方法を行う際に、所望の平均粒子径への無菌一次懸濁液の平均粒子径の減少は、無菌湿式粉砕手順を使用することによって行われ、これは好ましくは無菌湿式ボールミリングである。無菌湿式粉砕は、所望の平均粒度分布の均質な無菌アリピプラゾール製剤を形成することにおいて必須である。
【００１９】
更に、本発明によれば、所望の多型形態、即ち、無水物、一水和物、または両方の混合物の無菌凍結乾燥アリピプラゾールを製造する、アリピプラゾールの最終無菌懸濁液の凍結乾燥方法が提供される。
【００２０】
なお更に、本発明によれば、治療が必要な患者へ、治療量の上述の放出制御性注射アリピプラゾール製剤を投与する方法を包含する、統合失調症および関連疾患の治療方法が提供される。
【００２１】
予想外の観察として、水性溶媒系に懸濁されたアリピプラゾールの懸濁液は、注射によって投与された場合、好ましくは筋肉内注射の場合、実質的に一定のアリピプラゾール薬物血漿濃度を維持することが見出された。大きな“バースト現象（burst phenomenon）”は観察されず、そして、本発明のアリピプラゾール懸濁液を使用して、コンスタントなアリピプラゾール薬物血漿濃度が１〜８週間以上維持され得ることはかなり驚くべきことである。経口投与されるアリピプラゾール製剤のための一日開始用量（daily starting dose）は、１５ミリグラムである。１〜８週間以上の経口投与薬物量と等価の薬物用量を投
与するためには、単回用量として、非常に大量の薬物量の投与を必要とする。本発明の水性アリピプラゾール注射製剤は、患者にコンプライアンス問題を生じさせることなく、大量の薬物を送達するために、投与され得る。
【００２２】
本発明のアリピプラゾール注射製剤は、アリピプラゾールの無水物または一水和物結晶形態あるいは両方を含有する混合物を含み得る。該一水和物が使用される場合、徐放された薬物血漿濃度の維持が可能である。
【００２３】
本発明のアリピプラゾール注射製剤は、水性レディー・トゥー・ユーズ懸濁液（aqueous ready-to-use suspension）として投与され得る；しかし、この懸濁液を凍結乾燥する
ことによって、より有用な薬物プロダクトが供給され得る。
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明の放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤は、該無菌注射製剤の重量に基づいて約１〜約４０重量％、好ましくは約５〜約２０重量％、そしてより好ましくは約８〜約１５重量％の範囲内の量でアリピプラゾールを含む。
【００２５】
示されたように、アリピプラゾールの所望の平均粒子径は、アリピプラゾールの所望の放出制御特性を有する注射製剤を製造するために必須である。従って、所望の放出制御を実現するために、アリピプラゾールは、約１〜約３０ミクロン、好ましくは約１〜約２０ミクロン、そしてより好ましくは約１から約１０〜１５ミクロンの範囲内の平均粒子径を有するべきである。
【００２６】
所望の放出制御期間が少なくとも約２週間、６週間以上まで、好ましくは約３〜約４週間である場合、アリピプラゾールは、約１〜約２０、好ましくは約１〜約１０ミクロン、より好ましくは約２〜約４ミクロンの範囲内、そして最も好ましくは約２．５ミクロンの平均粒子径を有する。約２．５ミクロンの平均粒子径を有するアリピプラゾールは、以下のような粒度分布を有する：
【００２７】
【表１】
【００２８】
本発明のアリピプラゾール製剤は、好ましくは、以下から形成される：
Ａ．アリピプラゾール、ならびに
Ｂ．そのためのビヒクル［これは、
（ａ）１以上の懸濁化剤、
（ｂ）１以上のバルキング剤、
（ｃ）１以上の緩衝剤、および
（ｄ）必要に応じて１以上のｐＨ調整剤
を含む］。
【００２９】
懸濁化剤（suspending agent）は、無菌注射製剤の総重量に基づいて、約０．２〜約１０重量％、好ましくは約０．５〜約５重量％の範囲内の量で存在する。使用のために好適な懸濁化剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンの１、２またはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されず、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドンが好ましい。アリピプラゾールのためのビヒクルにおける使用のために好適な他の懸濁化剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然プロダクト（natural products）、および界面活性剤（非イオン性およびイオン性界面活性剤を含む）、例えば、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス（cetomacrogol emulsifying wax）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（polyoxyethylene castor oil derivatives）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎｓ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌｓ））；ポリエチレングリコール類（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ ３３５０（登録商標）および１４５０（登録商標）、ならびにＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースｔｉカルシウム（carboxymethylcellulose ti calcium）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−
Ｌ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非結晶性セルロース（noncrystalline cellulose）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール（tyloxapol）
、スペリオン（superione）、およびトリトン（triton）としても公知）、ポロキサマー
（poloxamers）（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標）、これらは、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（登録商標）としても公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））；荷電リン脂質（charged phospholipid）、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）、これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ））；Ｄｕｐｏｎｏｌ Ｐ（登録商標）、これはラウリル硫酸ナトリウムである（ＤｕＰｏｎｔ）；Ｔｒｉｔｏｎｓ Ｘ−２００（登録商標）、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１１０（登録商標）、これはスクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物である（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｏｌｉｎ−１０Ｇ（登録商標）またはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ １０−Ｇ（登録商標）としても公知（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；ならびにＳＡ９ＯＨＣＯ、これはＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３））−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル β−Ｄ−チオグルコピラノシドなど。
【００３０】
これらの懸濁化剤の大部分は、公知の薬学的賦形剤であり、そしてthe American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同発行されたthe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに詳細に記載されており（The
Pharmaceutical Press, 1986）、参照により具体的に組込まれる。懸濁化剤は、市販さ
れておりそして／または当該分野において公知の技術によって製造され得る。
【００３１】
ここで、所望の平均粒子径は約１ミクロン以上である場合は、カルボキシメチルセルロースまたはそのナトリウム塩が特に好ましい。
【００３２】
バルキング剤（bulking agent）（冷凍／凍結乾燥保護剤（cryogenic/lyophilize protecting agent）とも呼ばれる）は、無菌注射製剤の総重量に基づいて、約１〜約１０重量％、好ましくは約３〜約８重量％、より好ましくは約４〜約５重量％の範囲内の量で存在する。本明細書中における使用に好適なバルキング剤の例としては、マンニトール、スクロース、マルトース、キシリトール、グルコース、スターチ、ソルビトール等の１、２またはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されず、平均粒子径が約１ミクロン以上である製剤のためには、マンニトールが、好ましい。キシリトールおよび／またはソルビトールは、所望の粒子径が達成および維持されるように、薬物粒子の結晶成長および凝集を阻害することによって、アリピプラゾール製剤の安定性を増強させることが判った。
【００３３】
緩衝剤（buffer）は、凍結乾燥アリピプラゾール製剤の水性懸濁液のｐＨを、約６〜約８、好ましくは約７に調整する量で使用される。このようなｐＨを達成するために、通常、緩衝剤は、タイプに依存して、無菌注射製剤の総重量に基づいて、約０．０２〜約２重量％、好ましくは約０．０３〜約１重量％の範囲内、そしてより好ましくは約０．１重量％の量で使用される。本明細書中における使用のために好適な緩衝剤の例としては、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、またはＴＲＩＳ緩衝剤の１、２またはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されず、リン酸ナトリウムが好ましい。
【００３４】
本発明の凍結乾燥製剤は、ｐＨ調整剤（pH adjusting agent）を必要に応じて含んでいてもよく、これは、凍結乾燥アリピプラゾールの水性懸濁液のｐＨを、約６〜約７．５の範囲、好ましくは約７に調整する量で使用され、そして、凍結乾燥アリピプラゾールの水性懸濁液のｐＨが、所望の約７の中性ｐＨに達するために上昇される必要があるのかあるいは低下される必要があるのかに依存して、酸または塩基であり得る。従って、ｐＨが低下される必要がある場合、酸性ｐＨ調整剤、例えば、塩酸または酢酸、好ましくは塩酸が使用され得る。ｐＨが上昇される必要がある場合、塩基性ｐＨ調整剤、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウムまたは水酸化マグネシウム、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。
【００３５】
凍結乾燥アリピプラゾール製剤は、２〜６週間の投薬のために、２．５ｍＬ以下、好ましくは２ｍＬの容積中に、送達される約１０〜約４００ｍｇのアリピプラゾールが提供される量の注射用水で構成され得る。
【００３６】
本発明の凍結乾燥アリピプラゾール製剤の製造方法を行う際に、無菌アリピプラゾールおよび無菌ビヒクルが無菌的に混合されて無菌懸濁液が形成されるように、そして無菌懸濁液が無菌凍結乾燥粉末またはケーキを形成する様式で凍結乾燥されるように、全てが無菌状態であることが要求される。従って、無菌操作（aseptic procedure）が、所望の粒
度分布の無菌アリピプラゾール原末を製造するために使用される。無菌アリピプラゾール原末は、約５〜約１００ミクロン、好ましくは約１０〜約９０ミクロンの範囲内の平均粒子径を有する。
【００３７】
好ましくは、衝突噴流結晶化方法（impinging jet crystallization method）が、連続プロセッシングを使用しながら、所望の小さな粒子径ならびに狭い粒度分布、高表面積、高化学純度、高安定性（改善された結晶構造に起因する）の無菌アリピプラゾールを製造するために使用される。
【００３８】
衝突噴流結晶化は、真正面から互いを打つ２つのジェットストリーム（jet streams）
を使用する。該ストリームの一方は、アリピプラゾールリッチの溶液を運搬し、そして他方は、水のような貧溶媒（anti-solvent）を運搬する。２つのストリームは互いを打ち、このことは、衝突時の高い乱れおよび高い強度の微細混合（micromixing）に起因して、
迅速な均一混合および過飽和を可能にする。この過飽和の即時の達成は、迅速な核形成を
開始させる。一般的に、平均結晶サイズは、過飽和が増加するほど、そして貧溶媒の温度が低下するほど、減少する。従って、最小粒度を得るためには、可能な最も高い濃度の上記リッチ溶液および最も低い温度の貧溶媒を有することが、有利である。
【００３９】
懸濁化剤、バルキング剤、緩衝液、必要に応じてｐＨ調整剤および水を含む無菌アリピプラゾール原末のためのビヒクルは、調製されてそして滅菌を受ける。その後、無菌アリピプラゾール原末および無菌ビヒクルは、無菌的に混合されて、無菌一次懸濁液が形成され、そしてアリピプラゾールの粒子径が、所望のレベルへ減少される。これは、好ましくは、無菌湿式粉砕手法（aseptic wet milling procedure）を使用することによって行わ
れ、ここで、無菌ビヒクル中に分散されたアリピプラゾールの無菌粒子は、粉砕媒体（grinding media）の存在下で粉砕手段に供され、アリピプラゾールの粒子径は、所望の放出制御期間に依存して、約１〜約１０ミクロンの範囲内に減じられる。
【００４０】
無菌湿式粉砕手法は、好ましくは、湿式ボールミリング（wet ball milling）である。アリピプラゾールの所望の平均粒子径が約１ミクロンを超える場合、一次懸濁液（混合されたアリピプラゾール−ビヒクル）は、約５〜約１５Ｌ／時間、好ましくは約８〜約１２Ｌ／時間、そしてより好ましくは約１０Ｌ／時間で、単一回（シングルパス）、湿式ボールミルを通過せしめられ、アリピプラゾールの平均粒子径を所望の範囲内、例えば、約１〜約５ミクロンに縮小させる。
【００４１】
ボールミル（例えば、Ｄｙｎｏミル）に加えて、他の低および高エネルギーミル（例えば、ローラーミル）が使用され得、そして高エネルギーミル（例えば、Ｎｅｔｚｓｃｈミル、ＤＣミルおよびＰｌａｎｅｔａｒｙミル）が使用され得る。しかし、使用されるミリング手法および装置は、所望の平均粒子径の無菌アリピプラゾール製剤を製造し得ることが必須である。
【００４２】
使用され得る粒子径減少のための他の技術としては、制御された無菌晶析法（aseptic controlled crystallization）、高剪断ホモジナイゼーション（high shear homogenization）、高圧ホモジナイゼーション（high pressure homogenization）およびマイクロフ
ルイダイゼーション（microfluidization）が挙げられ、約１〜約１００ミクロンの範囲
の平均粒子径を有する粒子を製造する。
【００４３】
得られる最終懸濁液は、無菌バイアル中へ無菌的に充填され、そして滅菌された凍結乾燥機中へ無菌的に搬入される。注意深く設計された凍結乾燥サイクルが、アリピプラゾールの所望の結晶形を形成しそして／または維持するために適用されることが必須であり、該結晶形は、一水和物形態（アリピプラゾール水和物Ａ）ならびに多数の無水形態、即ち無水結晶Ｂ、無水結晶Ｃ、無水結晶Ｄ、無水結晶Ｅ、無水結晶Ｆ、および無水結晶Ｇの形態で存在することが知られており、これらは全て、本発明の製剤において使用され得る。
【００４４】
本発明において使用されると下記に述べられるアリピプラゾール一水和物（グレイン）または水和物は、下記の（１）〜（５）に示される物理化学的特性を有している。このアリピプラゾール水和物は、これ以降、“アリピプラゾール水和物Ａ”と記載される。
【００４５】
（１）それは、約７１℃に小さなピークそしておよそ６０℃〜１２０℃に緩やかな吸熱ピークの出現を特徴とする吸熱曲線を有する。
【００４６】
（２）それは、1.55-1. 63 ppm (m, 2H), 1.68-1. 78 ppm (m, 2H), 2.35-2. 46 ppm (m, 4H), 2. 48-2. 56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-
7. 17 ppm (m, 1H), 7.28-7. 32 ppm (m, 2H) および 10.00 ppm (s, 1H)に特徴的なピークを有する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【００４７】
（３）それは、２θ＝12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22.5°および24.8°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
【００４８】
（４）それは、ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963および784 cm-1に明確な赤外吸収バンドを有する。
【００４９】
（５）それは、５０μｍ以下の平均グレインサイズを有する。
【００５０】
アリピプラゾール水和物Ａは、従来のアリピプラゾール水和物をミリングすることによって製造される。
【００５１】
従来のミリング方法は、該アリピプラゾール水和物をミルするために使用され得る。例えば、該アリピプラゾール水和物は、ミリング機器においてミルされ得る。広く使用されるミリング機器、例えば、アトマイザー、ピンミル、ジェットミルまたはボールミルが、使用され得る。これらの中で、アトマイザーが好ましい。
【００５２】
アトマイザーを使用する場合の特定のミリング条件に関して、５０００〜１５０００ｒｐｍの回転速度が、例えば１０〜３０ｒｐｍの供給回転（feed rotation）および１〜５
ｍｍのスクリーンホールサイズと共に、主軸について使用され得る。
【００５３】
ミリングによって得られるアリピプラゾール水和物Ａの平均グレインサイズは、通常、５０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下であるべきである。平均グレインサイズは、以下に記載されるグレインサイズ測定方法（grain size measurement method）によって確認
され得る。
【００５４】
グレインサイズ測定：測定されるグレイン０．１ｇを、０．５ｇ大豆レシチンの２０ｍｌ ｎ−ヘキサン溶液中に懸濁させ、そしてグレインサイズを、サイズ分布メーター（Ｍ
ｉｃｒｏｔｒａｃｋ ＨＲＡ，Ｍｉｃｒｏｔｒａｃｋ Ｃｏ．）を使用して測定した。
【００５５】
本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶は、下記の（６）〜（１０）に示される物理化学的特性を有している。これらのアリピプラゾール無水結晶は、これ以降、“アリピプラゾール無水結晶Ｂ”と呼ばれる。
【００５６】
（６）それらは、次に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）を有する。具体的には、それらは、1.55-1. 63 ppm (m, 2H), 1.68-1. 78 ppm (m, 2H), 2.35-2. 46 ppm (m, 4H), 2.48-2. 56 ppm
(m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4
Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7. 17 ppm (m, 1H), 7. 28- 7.32 ppm (m, 2H) および 10.00 ppm (s, 1H)に特徴的なピークを有する。
【００５７】
（７）それらは、次に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。具体的には、それらは、２θ＝11.0°、16.6°、19.3°、20.3°および22.1°に特徴的なピークを有する。
【００５８】
（８）それらは、ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960および779 cm-1に明確な赤外吸収バンドを有する。
【００５９】
（９）それらは、熱重量／示差熱分析（昇温速度５℃／分）において、約１４１．５℃付近に吸熱ピークを示す。
【００６０】
（１０）それらは、示差走査熱量測定（昇温速度５℃／分）において、約１４０．７℃付近に吸熱ピークを示す。
【００６１】
本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂは、低吸湿性を有する。例えば、本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂは、６０℃の温度および１００％の湿度に設定されたデシケーター内で、２４時間後、０．４％以下の含水量を維持する。
【００６２】
含水量を測定する周知の方法は、それらが結晶の含水量を測定するために一般的に使用される方法である限り、使用され得る。例えば、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ法のような方法が使用され得る。
【００６３】
本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂは、例えば９０〜１２５℃で上述のアリピプラゾール水和物Ａを加熱することによって、調製される。加熱時間は、一般的に、加熱温度に依存して、約３〜５０時間である。加熱時間および加熱温度は反比例し、その結果、例えば、加熱時間は、加熱温度が低いほど長くなり、そして加熱温度が高いほど短くなる。具体的には、アリピプラゾール水和物Ａの加熱温度が１００℃である場合、加熱時間は、通常、１８時間以上、または好ましくは約２４時間であるべきである。他方で、アリピプラゾール水和物Ａの加熱温度が１２０℃である場合、加熱時間は約３時間であり得る。本発明のアリピプラゾール無水結晶Ｂは、１００℃で約１８時間アリピプラゾール水和物Ａを加熱し、そして次いでそれを１２０℃で約３時間加熱することによって、確実に作製され得る。
【００６４】
更に、本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂは、例えば９０〜１２５℃で従来のアリピプラゾール無水結晶を加熱することによって、調製される。加熱時間は、一般的に、加熱温度に依存して、約３〜５０時間である。加熱時間および加熱温度は、上述のように、反比例する。具体的には、該アリピプラゾール無水結晶の加熱温度が１００℃である場合、加熱時間は、約４時間であり得、そして加熱温度が１２０℃である場合、加熱時間は約３時間であり得る。
【００６５】
本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂを作製するための原料であるアリピプラゾール無水結晶は、例えば下記の方法ａまたはｂによって作製される。
【００６６】
方法ａ：
アリピプラゾール無水結晶Ｂは、周知の方法、例えば、日本国特許公開公報１９１２５６／１９９０の実施例１に記載されるように７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルと１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジンとを反応させそして得られる原料アリピプラゾール結晶をエタノールで再結晶させることによって、作製される。
【００６７】
方法ｂ：
アリピプラゾール無水結晶Ｂは、少なくとも６０℃そして９０℃未満の温度で、従来のアリピプラゾール水和物を加熱することによって、作製される。加熱時間は、加熱温度に依存して、一般的に約１〜３０時間である。加熱時間および加熱温度は、上述のように、反比例する。具体的には、アリピプラゾール水和物の加熱温度が約６０℃である場合、加熱温度は約８時間であり得、一方、加熱温度が８０℃である場合、加熱時間は約４時間で
あり得る。
【００６８】
方法ｂは、the Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (October 6-8, 1996)に記載されている。
【００６９】
更に、本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂは、例えば９０〜１２５℃で従来のアリピプラゾール水和物を加熱することによって、作製される。加熱時間は、過熱温度に依存して、一般的に約３〜５０時間である。加熱時間および加熱温度は、反比例する。具体的には、アリピプラゾール水和物の加熱温度が１００℃である場合、加熱時間は約２４時間であり得、一方、加熱温度が１２０℃である場合、加熱時間は約３時間であり得る。
【００７０】
本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂを作製するための原料であるアリピプラゾール水和物は、例えば下記の方法ｃによって作製される。
【００７１】
方法ｃ：
アリピプラゾール水和物は、含水溶媒（hydrous solvent）中に、上記方法ａによって
得られたアリピプラゾール無水結晶を溶解させ、そして得られる溶液を加熱次いで冷却することによって、得られる。この方法を使用して、アリピプラゾール水和物は、該含水溶媒中で、結晶として析出される。
【００７２】
水を含有する有機溶媒が、通常、上記含水溶媒として使用される。有機溶媒は、水と混和性であるもの、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール等のアルコール、アセトン等のケトン、テトラヒドロフラン等のエーテル、ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物であるべきであり、エタノールが特に望ましい。上記含水溶媒中の水の量は、上記溶媒の１０〜２５重量％、または好ましくは２０重量％の近傍であり得る。
【００７３】
上述のように、本発明において使用されるアリピプラゾール無水結晶Ｂは、アリピプラゾール水和物Ａ、従来のアリピプラゾール無水結晶または従来のアリピプラゾール水和物を９０〜１２５℃で加熱することによって作製され、そしてアリピプラゾール水和物Ａ、従来のアリピプラゾール無水結晶または従来のアリピプラゾール水和物は、単独でまたは組み合わせて使用され得る。
【００７４】
本発明で使用され得るアリピプラゾールの上記結晶形態および他の結晶形態ならびにこのような結晶形態の製造方法は、２００３年４月４日に公開されたＰＣＴ ＷＯ ０３／２６６５９に開示されるように、水和物Ａならびに無水結晶Ｂおよび無水結晶Ｃ、無水結晶Ｄ、無水結晶Ｅ、無水結晶Ｆ、および無水結晶Ｇを含む。
【００７５】
凍結乾燥製剤においてアリピプラゾールの一水和物形態が望ましい場合、凍結乾燥サイクルは、適当な冷却速度で約−４０℃まで製剤を冷却することを包含するべきである。一次乾燥は、約０℃未満の温度ならびに適当な真空および期間で行われるべきである。
【００７６】
凍結乾燥製剤においてアリピプラゾールの無水物形態が望ましい場合、凍結乾燥サイクルは、３段階（凍結、一次乾燥、および二次乾燥）を包含するべきである。凍結段階は、適当な冷却速度で約−４０℃まで製剤を冷却することを包含するべきである。一次乾燥は、約０℃未満の温度ならびに適当な真空および期間で行われるべきである。二次乾燥は、約０℃を超える温度ならびに適当な真空および期間で行われるべきである。
【００７７】
得られる凍結乾燥アリピプラゾール懸濁液を含むバイアルは、大気圧または部分真空下
で無菌的に栓をされ、そして密封される。
【００７８】
水性懸濁液の形態の好ましい注射製剤を、以下に示す：
【００７９】
【表２】
【００８０】
アリピプラゾールは、総注射製剤に基づいて、約１〜約４０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約５〜約２０％（ｗ／ｖ）、そしてより好ましくは約８〜約１５％（ｗ／ｖ）の範囲内の量で、水性注射製剤中に存在する。
【００８１】
好ましい実施形態において、アリピプラゾールは、約５０〜約４００ｍｇ／製剤２ｍＬ、好ましくは約１００〜約２００ｍｇ／製剤１ｍＬを提供するために、水性注射製剤中に存在する。
【００８２】
本発明に従う好ましい各用量注射製剤（individual dose injectable formulations）
は、以下の通りである：
【００８３】
【表３】
【００８４】
本発明のアリピプラゾール製剤は、ヒト患者における、統合失調症および関連障害（例えば、双極性障害および痴呆）を治療するために使用される。本発明の注射製剤のために
使用される好ましい投薬量は、１ヶ月当たり１〜２回で与えられる、約１００〜約４００ｍｇアリピプラゾール／ｍＬを含有する単回注射または複数注射である。注射製剤は、好ましくは筋肉内投与されるが、皮下注射も同様に許容される。
【００８５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示す。
【実施例】
【００８６】
実施例
実施例１
アリピプラゾール注射（ＩＭ Ｄｅｐｏｔ）水性懸濁液（２００ｍｇアリピプラゾール／２ｍＬ、２００ｍｇ／バイアル）を、以下のように調製した。
【００８７】
メディアミリングによって調製されたアリピプラゾールマイクロサスペンジョン
アリピプラゾールの微粒子分散液（microparticulate dispersion）を、ＤＹＮＯ（登
録商標）−ＭＩＬＬ（Ｗｉｌｌｙ Ａ． Ｂａｃｈｏｆｆｅｎ ＡＧ Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ製のＴｙｐｅ ＫＤＬ Ａ）を使用して調製した。
【００８８】
以下の成分を、１５℃（±５℃）に維持された３Ｌガラス被覆ベッセル（3L glass jacketed vessel）へ添加し、無菌一次懸濁液を形成した：
アリピプラゾール １００ｇ
カルボキシメチルセルロース、ナトリウム塩７Ｌ２Ｐ ９．０ｇ
マンニトール ４５ｇ
リン酸ナトリウム、一塩基性 ０．８ｇ
水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ ｐＨを７．０へ調整するための十分量
注射用水、ＵＳＰ １０４０ｇまでの十分量。
【００８９】
一次懸濁液を、約０．５時間５００〜１０００ｒｐｍで、そして次いで更に１時間３００〜５００ｒｐｍで２０”Ｈｇ（±５”Ｈｇ）の真空下で混合した。
【００９０】
メディアミル（media mill）を、メディアミリングプロセスのために適宜に準備した。粉砕容器（grinding container）を、酸化ジルコニウムビーズで部分的に充填し、そして該分散液を、以下の条件で作動するミルに通過させた：
粉砕容器：冷却水用ジャケット付き０．６Ｌステンレス鋼ベッセル（water jacketed
0.6 L stainless steel vessel）
冷却水温度：１５℃（±５℃）
撹拌速度：２５００ｒｐｍ
粉砕媒体：超高密度（ＶＨＤ）酸化ジルコニウムビーズ５００ｍＬ
懸濁液流量：１０Ｌ／ｈ
ミリング時間：６分。
【００９１】
シングルパスミリング後、処理された懸濁液のサンプルを取り出し、そしてＨｏｒｉｂａ ＬＡ−９１０レーザー散乱粒度分布測定器（Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer）を使用して粒度分布について評価した。粒子は、２．５ミクロン（μ）の平均粒子径および以下の粒度分布を有すると測定された：１０％＜０．４μ、５０％＜１．６μ、７５％＜３．３μ、９０％＜５．９μ、および９５％＜７．６μ。
【００９２】
２．５ｍＬの上記懸濁液を、滅菌したバイアル中に無菌的に充填し、次いでこれを、滅菌した栓で無菌的に部分的に栓をした。バイアルを、フリーズドライヤーへ無菌的に移し
、そして以下のサイクルに従って凍結乾燥した：
（ａ）熱処理：プロダクトを、０．１〜１時間、−４０℃で凍結させ、そして少なくとも３時間、−４０℃で維持する、
（ｂ）コンデンサー（condenser）を−５０℃以下に冷却する、
（ｃ）一次乾燥：チャンバ圧を約１００ミクロンＨｇへ低下させ、そしてプロダクト温度を約２時間を要して−５℃へ上昇させ；少なくとも４８時間、−５℃および１００ミクロンＨｇで一次乾燥を継続する、
（ｄ）無菌窒素または空気を使用して、大気圧または部分真空下で、バイアルに栓をし、そしてフリーズドライヤーから取り出す、
（ｅ）適当なシールでバイアルを密封しそしてラベルする。
【００９３】
実施例２
アリピプラゾール注射（ＩＭ Ｄｅｐｏｔ）水性懸濁液（２００ｍｇアリピプラゾール／２ｍＬ、２００ｍｇ／バイアル）を、以下のように調製した。
衝突噴流結晶化によって調製されたアリピプラゾールマイクロサスペンジョン
アリピプラゾールの微粒子分散液（microparticulate dispersion）を、衝突噴流結晶
化（impinging jet crystallization）を使用して調製した。
【００９４】
以下の手順を使用して、無菌アリピプラゾール原末を形成した：
１． ９５％エタノール２０００ｍＬ中に、アリピプラゾール１００ｇを懸濁させる。該懸濁液を、それが透明な溶液となるまで、８０℃へ加熱する。
【００９５】
２． 該アリピプラゾール溶液をホールディングベッセル（holding vessel）中へポリッシュフィルターし（polish filter）、そして８０℃で維持する。
【００９６】
３． ２０００ｍＬの水を別のホールディングビベッセル中へポリッシュフィルターし、そして８０℃へ加熱する。
【００９７】
４． ０．２５ｋｇ／分で、０．０２インチ直径ノズルを通して、該アリピプラゾール溶液を送液し、そしてそれを、０．０２インチ直径ノズルを通して０．２５ｋｇ／分で送液された３０℃の水と衝突させて、結晶スラリー（crystal slurry）を形成させ、これをインピンジメントベッセル（impingement vessel）中に回収する。
【００９８】
５． 該インピンジメントベッセルにおいて一定体積を維持するためにレシーバーへ連続的に移送しながら、新たに形成された結晶スラリーを該インピンジメントベッセル中で撹拌する。
【００９９】
６． 衝突の完了時、レシーバー中のスラリーを室温に冷却する。
【０１００】
７． スラリーを濾過する。
【０１０１】
８． 真空下３５℃でウエットケークを乾燥し、減少された粒子径（９０％＜１００μｍ）を有する１００ｇのアリピプラゾールを得る（９６％回収）。
【０１０２】
以下の成分を、１５℃（±５℃）に維持された３Ｌガラス被覆ベッセル（3L glass jacketed vessel）へ添加し、無菌一次懸濁液を形成した：
アリピプラゾール（衝突噴流結晶化によって調製） １００ｇ
カルボキシメチルセルロース、ナトリウム塩７Ｌ２Ｐ ９．０ｇ
マンニトール ４５ｇ
リン酸ナトリウム、一塩基性 ０．８ｇ
水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ ｐＨを７．０へ調整するための十分量
注射用水、ＵＳＰ １０４０ｇまでの十分量。
【０１０３】
該無菌懸濁液を、約０．５時間５００〜１０００ｒｐｍでそして次いで更に１時間３００〜５００ｒｐｍで２０”Ｈｇ（±５”Ｈｇ）の真空下で混合した。
【０１０４】
該無菌懸濁液は、２．５ミクロンの平均粒子径および以下の粒度分布を有する粒子を含むことが判った：
１０％＜０．４μ
５０％＜１．６μ
７５％＜３．３μ
９０％＜５．９μ
９５％＜７．５μ。
【０１０５】
２．５ｍＬの上記懸濁液を、滅菌したバイアル中に無菌的に充填し、次いでこれを、滅菌した栓で無菌的に部分的に栓をした。バイアルを、フリーズドライヤーへ無菌的に移し、そして以下のサイクルに従って凍結乾燥した：
（ａ）熱処理：プロダクトを、０．１〜１時間、−４０℃で凍結させ、そして少なくとも６時間、−４０℃で維持する、
（ｂ）コンデンサー（condenser）を−５０℃以下に冷却する、
（ｃ）一次乾燥：チャンバ圧を約１００ミクロンＨｇへ低下させ、そしてプロダクト温度を約２時間を要して−５℃へ上昇させ；少なくとも４８時間、−５℃および１００ミクロンＨｇで一次乾燥を継続する、
（ｄ）無菌窒素または空気を使用して、大気圧または部分真空下で、バイアルに栓をし、そしてフリーズドライヤーから取り出す、
（ｅ）適当なシールでバイアルを密封しそしてラベルする。
【０１０６】
実施例３（動物ＰＫデータ）
Ａ．ラットにおける単回投与Ｉ．Ｍ．デポ研究
実施例１において調製されたアリピプラゾールＩ．Ｍ．デポ製剤（I. M. depot formulation）を、１２．５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの用量で、１５匹のラット（Ｍ−雄
性、Ｆ−雌性）の大腿筋中へ注射した。アリピプラゾールＩ．Ｍ．デポ投与後の全身性暴露の評価のために、血液サンプルを、第１（投与後６時間）、２、４、７、１０、１５、２２、２８、３６および４３日に採取し、そしてアリピプラゾールについて分析した。図１は、ラットにおけるアリピプラゾールの平均血漿濃度ｖｓ．時間プロファイルを示している。
【０１０７】
Ｂ．イヌにおける単回投与Ｉ．Ｍ．デポ研究
実施例１において調製されたアリピプラゾール筋肉内（intramuscular）（Ｉ．Ｍ．）
デポ製剤を、１００、２００、および４００ｍｇの用量で、５匹のイヌ（Ｍ−雄性、Ｆ−雌性）の大腿筋中へ注射した。アリピプラゾールＩ．Ｍ．デポ投与後の全身性暴露の評価のために、血液サンプルを、第１（投与後１０および３０分、ならびに１、３および８時間）、２、４、７、１０、１５、２２、２８、３６および４２日に採取し、そしてアリピプラゾールについて分析した。図２は、イヌにおけるアリピプラゾールの平均血漿濃度ｖｓ．時間プロファイルを示している。
【０１０８】
ＰＫプロファイル
平均アリピプラゾールラット血清濃度−時間プロファイルを、図１においてグラフとして示す。アリピプラゾール水性懸濁液は、ラットモデルにおいて少なくとも４週間、安定した血清濃度を示した。
【０１０９】
平均アリピプラゾールイヌ血清濃度−時間プロファイルを、図２においてグラフとして示す。アリピプラゾール水性懸濁液は、イヌモデルにおいて３〜４週間、安定した血清濃度を示した。
【０１１０】
実施例４（ヒトＰＫデータ）
患者における単回投与Ｉ．Ｍ．デポ研究
実施例１において調製されたアリピプラゾールＩ．Ｍ．デポ製剤を、慢性の安定した統合失調症または統合失調性感情障害（schizoaffective disorder）と診断された患者へ筋肉内投与した。研究デザインは、全ての被検者へ５ｍｇ用量のアリピプラゾール溶液を投与することを包含し、患者一人当たり１５、５０および１００ｍｇでのＩＭデポの単回投与が続いた。ＰＫ分析のためのサンプルを、アリピプラゾールの血漿濃度が２連続の訪問について定量の下限値（lower limit of quantification）（ＬＬＱ）未満となるまで、
採取した。
【０１１１】
図３は、被検者２および３（１５ｍｇのＩＭデポが投薬された）ならびに被検者４および５（５０ｍｇのＩＭデポが投与された）における、アリピプラゾールの平均血漿濃度ｖｓ．時間プロファイルを示している。全ての場合において、アリピプラゾール血漿レベルは、放出の速い開始および少なくとも３０日間の持続放出を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】図１は、ラットにおける本発明の実施例１の製剤の平均血漿濃度 対 時間プロファイルを示すグラフである。
【図２】図２は、イヌにおける本発明の実施例１の製剤の平均血漿濃度 対 時間プロファイルを示すグラフである。
【図３】図３は、ヒトにおける本発明の実施例１の製剤の平均血漿濃度 対 時間プロファイルを示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アリピプラゾール
（ｂ）そのためのビヒクル、および
（ｃ）注射用水、
を含む、注射されると少なくとも１週間アリピプラゾールを放出する、放出制御性無菌アリピプラゾール注射製剤。
【請求項２】
前記ビヒクルが１以上の懸濁化剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
（ａ）アリピプラゾール、ならびに
（ｂ）そのためのビヒクル［該ビヒクルは、
（１）１以上の懸濁化剤、
（２）必要に応じて１以上のバルキング剤（bulking agents）、および
（３）必要に応じて１以上の緩衝剤、
を含む］、ならびに
（ｃ）注射用水、
を含む、注射されると少なくとも１週間アリピプラゾールを放出する、放出制御性アリピプラゾール注射製剤。
【請求項４】
更にｐＨ調整剤を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
無菌懸濁液の形態の、請求項３に記載の製剤。
【請求項６】
１〜３０ミクロンの範囲内の平均粒子径を有するアリピプラゾールを含有する無菌懸濁液の形態の、請求項３に記載の製剤。
【請求項７】
１〜２０ミクロンの範囲内の平均粒子径を有するアリピプラゾールを含有する無菌懸濁液の形態の、請求項３に記載の製剤。
【請求項８】
前記アリピプラゾールが、１〜１０ミクロンの平均粒子径を有する、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
（ａ）前記アリピプラゾールが、１〜４０％の範囲内の量で存在し、
（ｂ）前記懸濁化剤が、０．２〜１０％の範囲内の量で存在し、
（ｃ）前記バルキング剤が、２〜１０％の範囲内の量で存在し、
（ｄ）前記緩衝剤が、前記懸濁液のｐＨを６〜７．５の範囲内に調整するために、０．０２〜２％の範囲内の量で存在し、
上記％は全て、懸濁液の容量に基づく質量／容量％による％である、
懸濁液形態の請求項３に記載の製剤。
【請求項１０】
前記懸濁化剤が、カルボキシメチルセルロースまたはそのナトリウム塩、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルピロリドンであり、前記バルキング剤が、マンニトール、スクロース、マルトース、ラクトース、キシリトールまたはソルビトールであり、そして前記緩衝剤が、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムまたはトリス緩衝剤である、請求項３に記載の製剤。
【請求項１１】
（ａ）アリピプラゾール、
（ｂ）カルボキシメチルセルロースまたはそのナトリウム塩、
（ｃ）マンニトール、
（ｄ）リン酸ナトリウム、
（ｅ）必要に応じて、水酸化ナトリウム、および
（ｆ）注射用水、
を含む、注射されると２〜４週間アリピプラゾールを放出する、請求項３に記載の製剤。
【請求項１２】
以下を含む、請求項１１に記載の製剤：
【表１】
【請求項１３】
懸濁液１ｍＬ当たり０．１〜６００ｍｇのアリピプラゾールの送達を可能にする、請求項４に記載の製剤。
【請求項１４】
前記アリピプラゾールが、無水形態または一水和物の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記アリピプラゾールが、アリピプラゾール無水結晶Ｂまたはアリピプラゾール水和物Ａの形態である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１】
（ａ）アリピプラゾール
（ｂ）そのためのビヒクル、および
（ｃ）注射用水、
を含む、注射されると少なくとも１週間アリピプラゾールを放出する、放出制御性無菌アリピプラゾール注射製剤。
【請求項２】
前記ビヒクルが１以上の懸濁化剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
（ａ）アリピプラゾール、ならびに
（ｂ）そのためのビヒクル［該ビヒクルは、
（１）１以上の懸濁化剤、
（２）必要に応じて１以上のバルキング剤（bulking agents）、および
（３）必要に応じて１以上の緩衝剤、
を含む］、ならびに
（ｃ）注射用水、
を含む、注射されると少なくとも１週間アリピプラゾールを放出する、放出制御性アリピプラゾール注射製剤。
【請求項４】
更にｐＨ調整剤を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
無菌懸濁液の形態の、請求項３に記載の製剤。
【請求項６】
１〜３０ミクロンの範囲内の平均粒子径を有するアリピプラゾールを含有する無菌懸濁液の形態の、請求項３に記載の製剤。
【請求項７】
１〜２０ミクロンの範囲内の平均粒子径を有するアリピプラゾールを含有する無菌懸濁液の形態の、請求項３に記載の製剤。
【請求項８】
前記アリピプラゾールが、１〜１０ミクロンの平均粒子径を有する、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
（ａ）前記アリピプラゾールが、１〜４０％の範囲内の量で存在し、
（ｂ）前記懸濁化剤が、０．２〜１０％の範囲内の量で存在し、
（ｃ）前記バルキング剤が、２〜１０％の範囲内の量で存在し、
（ｄ）前記緩衝剤が、前記懸濁液のｐＨを６〜７．５の範囲内に調整するために、０．０２〜２％の範囲内の量で存在し、
上記％は全て、懸濁液の容量に基づく質量／容量％による％である、
懸濁液形態の請求項３に記載の製剤。
【請求項１０】
前記懸濁化剤が、カルボキシメチルセルロースまたはそのナトリウム塩、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルピロリドンであり、前記バルキング剤が、マンニトール、スクロース、マルトース、ラクトース、キシリトールまたはソルビトールであり、そして前記緩衝剤が、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムまたはトリス緩衝剤である、請求項３に記載の製剤。
【請求項１１】
（ａ）アリピプラゾール、
（ｂ）カルボキシメチルセルロースまたはそのナトリウム塩、
（ｃ）マンニトール、
（ｄ）リン酸ナトリウム、
（ｅ）必要に応じて、水酸化ナトリウム、および
（ｆ）注射用水、
を含む、注射されると２〜４週間アリピプラゾールを放出する、請求項３に記載の製剤。
【請求項１２】
以下を含む、請求項１１に記載の製剤：
【表１】
【請求項１３】
懸濁液１ｍＬ当たり０．１〜６００ｍｇのアリピプラゾールの送達を可能にする、請求項４に記載の製剤。
【請求項１４】
前記アリピプラゾールが、無水形態または一水和物の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記アリピプラゾールが、アリピプラゾール無水結晶Ｂまたはアリピプラゾール水和物Ａの形態である、請求項１４に記載の製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１１−１０２３１６（Ｐ２０１１−１０２３１６Ａ）
【公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−６０３７（Ｐ２０１１−６０３７）
【出願日】平成２３年１月１４日（２０１１．１．１４）
【分割の表示】特願２００６−５３６６９３（Ｐ２００６−５３６６９３）の分割
【原出願日】平成１６年１０月１８日（２００４．１０．１８）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月１４日（２０１１．１．１４）
【分割の表示】特願２００６−５３６６９３（Ｐ２００６−５３６６９３）の分割
【原出願日】平成１６年１０月１８日（２００４．１０．１８）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
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