新規なグアニジン誘導体及びその医学的使用
本発明は、低コンダクタンスのカルシウム活性カリウムチャネル（ＳＫチャンネル）の調節因子として有用な新規のグアニジン誘導体に関する。他の態様において本発明は、治療を目的とする方法でのこれら組成物の使用及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低コンダクタンスのカルシウム活性カリウムチャネル（ＳＫチャンネル）の調節因子として有用な新規のグアニジン誘導体に関する。他の態様において本発明は、治療を目的とする方法でのこれら組成物の使用及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
低コンダクタンスのカルシウム活性カリウムチャネル（ＳＫチャンネル）の３つのサブタイプを複製したものが、ＳＫ１、ＳＫ２及びＳＫ３である（ゲノム用語を用いてのＫＣＮＮ１−３に相当する）。これらのチャンネル活性は、チャンネルに構造的に結合しているカルモジュリンを介して細胞内遊離カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の濃度により決定する。ＳＫチャンネルは、（［Ｃａ２＋］ｉ）によりしっかり調整される。つまり生理的範囲において、０．１μＭ付近までは［Ｃａ２＋］ｉで閉まるが、１μＭでは、［Ｃａ２＋］ｉで十分に活性化する。カリウムに対して選択的であり、開放されているか又は活性のあるＳＫチャンネルは、細胞の膜電位への過分極的影響を有する。ＳＫチャンネルは、中枢神経系内で幅広く発現する。ＳＫ１及びＳＫ２の分布は、高度の重複を示し、マウスの脳内の新皮質、辺縁系、海馬の領域で最も高い出現レベルを示す。反対に、ＳＫ３チャンネルは、基底核、視床及び脳幹モノアミン作動性ニューロン、例えば背側縫線核、青斑核及び腹側被蓋領域（Ｓａｉｌｅｒ等、：「マウス脳内の低コンダクタンス・Ｃａ２＋活性カリウムチャンネルの３つのサブユニットＳＫ１、ＳＫ２、ＳＫ３の免疫組織化学的分布の比較（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｓｍａｌｌ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｓｕｂｕｎｉｔｓ，ＳＫ１，ＳＫ２，ａｎｄ ＳＫ３ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｂｒａｉｎ）」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４ ２６ ４５８〜４６９）において高い発現レベルを示す。ＳＫチャンネルは、骨格筋、腺細胞、肝臓細胞及びＴ−リンパ球を含めたいくつかの末端細胞にも存在する。
【０００３】
活性ＳＫチャンネルの過分極性作用は、興奮性細胞の発射パターン及び興奮性の制御に重要な役割を演じる。アパミン及びビククリンメトブロマイドなどのＳＫチャンネル阻害物質は、興奮性を増加させることが実証されている一方で、オープナー１−ＥＢＩＯは、電気的活動を減少させることができる。電圧依存性の経路を介してのＣａ２＋流入量が、膜電位に対して非常に敏感である非興奮性細胞において、ＳＫチャンネル活性剤は、推進力を増加させる一方、ＳＫチャンネル遮断剤は、脱分極作用を有し、これによってカルシウムに対する推進力を減少させることになる。
【０００４】
［Ｃａ２＋］ｉと膜電位との結合においてＳＫチャンネルが果たす重要な役割を踏まえると、ＳＫチャンネルは、新規治療薬を開発するための興味深い標的である。
【０００５】
ＳＫチャンネル及びＳＫチャンネル調節因子の総論は、Ｌｉｅｇｅｏｉｓ Ｊ−Ｆ等、「低コンダクタンスのカルシウム活性カリウム（ＳＫ）チャンネルの調整：医化学における新しいチャレンジ（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ（ＳＫ）ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｎｅｗ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３、１０ ６２５〜６４７に見出すことができる。
【０００６】
ＳＫチャンネルの既知の調整因子は、大きな分子又はペプチド（例えば、アパミン、スキラトキシン、ツボクラリン、塩化デクアリニウム及びＵＣＬ１６８４）であること、又は低電位を有する（例えば１−ＥＢＩＯ及びリルゾール）ことが不利である。よって、最適化した薬理学的特性を有する化合物が引き続き必要である。特に、ＳＫ３チャンネル調整因子のような選択性リガンドの必要性は大きい。
【０００７】
Ｓｔｒｕｖｅ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９７７ ４２（２５）４０３５〜４０４０は、幾種かのＮ−ホスホノ−２−イミノイミダゾリジン（環状グアニジン）の合成及び構造割当について記載している。化合物１，３−ジベンジル−イミダゾリジン−２−イリデンアミンは、中間化合物として開示されている。しかしこの化合物の生物活性は、報告されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の態様において、本発明は式Ｉのグアニジン誘導体、その異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容可能な塩を提供する
【化１】
［式中、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１又は２であり、但し、ｍが０である場合、ｎも０ではなく、
Ａは、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶから選択される結合基を表し
【化２】
（式中、ｓは、０、１又は２であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環がハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキル−アミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノを表し、但し、Ａが、結合基ＩＩ（ｓは０である）である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは水素と異なり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは水素と異なる］。
【０００９】
別の態様において本発明は、本発明のグアニジン誘導体、又は任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を含む医薬組成物を、少なくとも１種の医薬として許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤の少なくとも１種と共に提供する。
【００１０】
別の態様の見地から、本発明は、本発明のグアニジン誘導体、又は任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は医薬として許容可能なその塩の、薬物製造のための使用に関する。
【００１１】
さらに別の態様において本発明は、ヒトを含めた動物生体の疾患若しくは障害若しくは状態を治療、予防又は緩和するための方法であって、この疾患、障害又は状態がＳＫチャンネルの調節に反応し、この方法が本発明のグアニジン誘導体、任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容可能な塩の治療有効量を、これを必要とする、そのような動物生体へ投与するステップを含む。
【００１２】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から、当業者に明白となるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
グアニジン誘導体
第１の態様において、本発明は、式Ｉのグアニジン誘導体、その異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容可能な塩を提供する
【化３】
［式中、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１又は２であり、但し、ｍが０である場合、ｎも０ではなく、
Ａは、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶから選択される結合基を表し
【化４】
（式中、ｓは、０、１又は２であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノを表し、但し、Ａが、結合基ＩＩ（ｓは０である）である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは水素と異なり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは水素と異なる。］
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明のグアニジン誘導体は、式Ｉの化合物である（式中ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１又は２であり、但し、ｍが０である場合、ｎも０ではない）。
【００１５】
さらに好ましい実施形態において、ｍ及びｎのうちの１個が、０、１又は２であり、その他のｍ及びｎが１又は２である。
【００１６】
別のより好ましい実施形態において、ｍ及びｎのうちの１個は、０又は１であり、そのｓ他のｍ及びｎは１である。
【００１７】
第３のより好ましい実施形態において、ｍ及びｎは両方とも１を表す。
【００１８】
第４のより好ましい実施形態において、ｍは１を表し、ｎは０を表す。
【００１９】
別の好ましい実施形態において、本発明のグアニジン誘導体は、式Ｉの化合物であり、［式中Ａは、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶから選択される結合基を表す
【化５】
（式中、ｓは、０、１又は２であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環がハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい）］。
【００２０】
さらに好ましい実施形態Ａは、以下を表す。
【化６】
【００２１】
別の好ましい実施形態において、Ａは以下を表す。
【化７】
【００２２】
第３のさらに好ましい実施形態において、Ａは以下を表す。
【化８】
【００２３】
第４のさらに好ましい実施形態において、Ａは以下を表す。
【化９】
【００２４】
第５のさらに好ましい実施形態において、Ａは以下を表す
【化１０】
（式中、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい）。
【００２５】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい。
【００２６】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環が場合によって、ハロ、特にフルオロ又はクロロにより４回置換されてもよい。
【００２７】
別のさらに好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で１回又は２回場合によって置換されていてもよい。
【００２８】
第３の好ましい実施形態において、本発明のグアニジン誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及び／又はＮ，Ｎ−アルキルアミノを表す。
【００２９】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表す。
【００３０】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表す。
【００３１】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００３２】
特に好ましい一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１個並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の１個は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す。
【００３３】
第３のさらにより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ６は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す。
【００３４】
第４のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２及びＲ７は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す。
【００３５】
第５のさらに好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ８は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す。
【００３６】
別の特に好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の２個並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の２個は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す。
【００３７】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００３８】
別のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、全て水素を表す。
【００３９】
第３のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１０は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、全て水素を表す。
【００４０】
第４のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７及びＲ９は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４１】
第５のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４２】
第６のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、全てハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４３】
第７のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、全てフルオロ又はクロロを表し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４４】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４５】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ６の両方は、アルコキシ、特にメトキシを表し、Ｒ４及びＲ９の両方は、トリフルオロメトキシを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４６】
第３の特に好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の３個並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の３個は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す。
【００４７】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４８】
別のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４９】
第３のより好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００５０】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、全てハロ、特にフルオロ又はブロモを表し、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００５１】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ６の両方は、ブロモを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、及びＲ９は、全てフルオロを表し、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００５２】
第４のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７及びＲ９は、全て水素を表す。
【００５３】
第５のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、全て水素を表す。
【００５４】
最も好ましい実施形態において、本発明のグアニジン誘導体又はその医薬として許容可能な塩は、以下の通りである。
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジクロロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン；
（±）−ｔｒａｎｓ−１，３−ビス−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２，４，５−トリフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，３］ジアゼパン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；又は
１，３−ビス−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン。
【００５５】
上記の２種以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内と考えられる。
【００５６】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００５７】
本発明の文脈において、アルキル基は、一価飽和の、直鎖又は分枝炭化水素鎖を表す。炭化水素鎖は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ターシャリーペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルなど、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルキル）を含有することが好ましい。好ましい実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル及びターシャリーブチルなどのＣ１〜４アルキル基を表す。本発明の別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜３アルキル基を表し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００５８】
本発明の文脈において、アルコキシ基は、「−Ｏ−アルキル」を表し、式中、アルキルは、上記定義の通りである。本発明の好ましいアルコキシ基は、メトキシである。
【００５９】
本発明の文脈において、Ｎ−アルキル−アミノ基は、セカンダリーアミノ基を表し、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基は、ターシャリーアミノ基を表し、式中、アルキルは、上記定義の通りである。
【００６０】
医薬として許容可能な塩
本発明の化合物は、意図する投与に適した任意の形態で提供し得る。適切な形態は、本発明の化合物の医薬的（すなわち生理的）に許容可能な塩及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態を含む。
【００６１】
医薬として許容可能な付加塩の例は、無制限に、塩酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコネート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホナート、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボネート、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩など無毒の無機酸及び有機酸の付加塩を含む。そのような塩は、当分野において知られており記載されている手順で形成してもよい。
【００６２】
本発明の化合物の医薬として許容可能なカチオン塩の例は、無制限に陰性基を含有する本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、アンモニウム塩などを含む。そのようなカチオン塩は、当分野において知られており記載されている手順で形成してもよい。
【００６３】
本発明の文脈上、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」は、医薬として許容可能な塩としても考えられる。好ましい「オニウム塩」は、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩及びシクロアルキルアルキルオニウム塩を含む。
【００６４】
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグの例は、本発明による物質の適切なプロドラッグの例を含み、これらは、親化合物の１種又は複数の反応基又は誘導体化基において修飾された化合物を含む。特に興味深いのは、カルボキシル基、ヒドロキシ基、又はアミノ基において修飾された化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００６５】
本発明の化合物は、溶解性又は非溶解性の形態で水、エタノールなどの医薬として許容可能な溶媒と共に提供してもよい。溶解性の形態は、一水和物、二水和物、半水化物、三水和物、四水和物などの水和形態も含んでよい。本発明の目的において、溶解性の形態は、通常非溶解性の形態と等しいと考えられる。
【００６６】
異性体
本発明の化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、加えて幾何異性体（シス−トランス異性体）を含めた異なる立体異性体で存在し得ることは、当業者であれば理解されよう。本発明は、そのような異性体の全て及びラセミ混合物を含めた任意のその混合物を含む。
【００６７】
ラセミ体は、既知の方法及び技術で光学対掌体に分割することができる。鏡像異性化合物（鏡像異性体中間体）を分離する一方法は、光学活性酸の使用により、塩基による処理で分解したジアステレオマー塩を遊離させる方法である。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する別の方法は、光アクティブマトリクスのクロマトグラフィーに基づく。したがって本発明のラセミ化合物は、例えばＤ−又はＬ−（酒石酸、マンデル酸又はカンファースルホン酸）の塩の例えば分別結晶により、その光学対掌体に分割することができる。
【００６８】
光学異性体を分割するさらなる方法は、当分野において周知である。そのような方法は、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ，Ｃｏｌｌｅｔ Ａ，＆ Ｗｉｌｅｎ Ｓが「光学異性体、ラセミ化合物、及び分割」（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）で記載の方法を含む。
【００６９】
光学活性化合物は、光学活性出発物質又は中間体から調製することもできる。
【００７０】
標識化合物
本発明の化合物は、標識又は非標識の形態で使用し得る。本発明の文脈において標識化合物は、一般に自然界で存在する原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で代替される１つ又は複数の原子を有する。この標識によって、前記化合物の定量的検出が容易となるであろう。
【００７１】
本発明の標識化合物は、様々な診断方法における診断用ツール、ラジオトレーサー、又は監視剤として、及びｉｎ ｖｉｖｏでの受容体画像に対し有用となり得る。
【００７２】
本発明の標識異性体は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含有するのが好ましい。陽電子を放射する放射性核種は、全て利用の候補となる。本発明の文脈において、放射性核種は、好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択されるのが好ましい。
【００７３】
本発明の標識異性体を検出する物理的方法は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、単光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、核磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及びＸ線コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴ）又はその組合せから選択してもよい。
【００７４】
調製法
本発明の化合物は、化学合成のための方法、例えば実施例に記載する従来の方法で調製し得る。本発明の応用に記載されている処理用の出発物質は、既知のもの又は市販の薬品から従来の方法によって容易に調製し得る。
【００７５】
本発明の一化合物はまた、従来の方法を用いて本発明の別の化合物に変換することができる。
【００７６】
本発明の明細書に記載の最終反応生成物は、従来の技術、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどで単離してもよい。
【００７７】
生物活性
ＳＫチャンネルを、ｉｎ ｖｉｔｒｏで調節する本発明の化合物の能力を試験してもよい。ＳＫ流内の化合物誘発による変化を、例えばＳｔｒｏｂａｅｋ等、「ＨＥＫ２９３細胞内に発現した低コンダクタンスのＣａ２＋活性化Ｋチャンネルの薬理学的特性（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ＨＥＫ２９３ ｃｅｌｌｓ）」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００ １２９ ９９１〜９９９において記載されているように、パッチクランプ技法で測定することにより、機能的調節を求めることができる。この種の測定から、所与の化合物の有効性を、例えば、遮断剤／阻害剤に対するＫｉ又はＩＣ５０値及びオープナー／活性剤に対するＥＣ５０値などとして求めることができる。同様のデータは、他のパッチクランプ構成及び様々な細胞系において内生的に発現するチャンネルから得ることができる。
【００７８】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＳＫ１及びＳＫ２よりもＳＫ３に対して選択性を示す。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、正のＳＫチャンネル調節因子、例えば正のＳＫ３チャンネル調節因子などである。よりさらなる実施形態において、本発明の化合物は、負のチャンネル調節因子、例えば負のＳＫ３チャンネル調節因子などである。特別の実施形態において、本発明の化合物は、ＳＫチャンネル遮断剤、例えばＳＫ３チャンネル遮断剤などである。
【００７９】
パッチクランプ実験において観察された活性に基づき、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物の、疾患、障害若しくは状態がＳＫチャンネルの調節に応答する疾患若しくは障害若しくは状態の治療、予防又は緩和に有用と考えられる。
【００８０】
特別の実施形態において、本発明の化合物は、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管攣縮、冠状動脈攣縮、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎障害、腎嚢胞、膀胱過敏、膀胱痙攣、泌尿生殖器疾患、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起不全、胃腸障害、胃腸運動性減弱、胃腸運動不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流性疾患、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳疾患、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安、感情障害、うつ病、躁うつ病、精神障害、認知症、学習障害、加齢による記憶喪失、記憶注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行症、シェーグレン症候群、口内乾燥症、不整脈、循環器疾患、高血圧、緊張性筋ジストロフィー、筋緊張性異栄養症、痙性、口内乾燥、２型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、大腸炎、クローン病、免疫抑制、難聴、偏頭痛、疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、眼球高血圧（緑内障）及び脱毛症の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００８１】
さらに好ましい実施形態において、本発明の化合物は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病若しくは疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００８２】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、てんかん、パーキンソン病若しくは疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００８３】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、軽度若しくは中度若しくは重度の疼痛、急性、慢性若しくは周期性の疼痛、偏頭痛による疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００８４】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、統合失調症、うつ病又はパーキンソン病の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００８５】
活性化医薬成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、投与の正確な様式、投与する形態、考慮すべき適応症、被検者、特に関連する被検者の体重、さらに担当医師又は獣医の好み及び経験によるが、１日あたり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、さらに好ましくは１日あたり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは１日あたり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲であると現在では企図している。
【００８６】
本発明の好ましい化合物は、ミクロモル以下及びミクロモルの範囲、すなわち１未満〜約１００μＭの生物活性を示す。
【００８７】
医薬組成物
別の態様において本発明は、本発明のグアニジン誘導体の治療有効量を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００８８】
グアニジン誘導体は、具体的には以下又は医薬として許容可能なその塩であってよい。
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジクロロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ジベンジル−イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン；
（±）−ｔｒａｎｓ−１，３−ビス−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２，４，５−トリフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，３］ジアゼパン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；又は
１，３−ビス−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン。
【００８９】
治療に使用する本発明の化合物は、原化合物の形態で投与してもよいが、医薬組成物の活性成分を、任意選択で生理的に許容可能な塩の形態で、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／若しくは他の通常の医薬補助剤と共に導入するのが好ましい。
【００９０】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物、又は医薬として許容可能なその塩若しくはその誘導体を含む医薬組成物を、１種又は複数の医薬として許容可能な担体、任意選択で、当分野において知られていて、使用されている他の治療成分及び／又は予防成分と共に提供する。担体（複数可）は、配合物の他の成分に相容性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適していれば、いかなる利便経路によっても投与し得る。投与の好ましい経路は、経口投与、特に錠剤で、カプセルで、糖衣錠で、粉末で又は液体状での経口投与、及び非経口投与、特に皮膚注射、皮下注射、筋肉注射、静脈注射での投与を含む。本発明の医薬組成物は、所望の配合物に適切な標準の方法及び従来の技法を用いて、熟練者であれば誰でも調製することができる。必要ならば、活性成分の持続放出に適応させた組成物を採用してもよい。
【００９２】
配合及び投与の技法に関するさらなる詳細は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡの最新版に見出すことができる。
【００９３】
実際の用量は、治療している疾患の種類及び重度に依存し、医師の判断の範囲内であり、所望の治療効果を上げるために、本発明の特定の状況に応じて用量の滴定により実際の用量を変えてもよい。しかし、各投与につき約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含有する医薬組成物が治療的処置に適していると現在では企図している。
【００９４】
活性成分は、１日につき１回又は数回の投与回数で投与してもよい。場合によっては、０．１μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．まで低い用量で、満足できる結果を得ることができる。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．であると現在考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日 ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日 ｐ．ｏ．である。
【００９５】
治療方法
別の態様において本発明は、ヒトを含めた動物生体の疾患若しくは障害若しくは状態の治療、予防又は緩和の方法であって、この疾患、障害又は状態がＳＫチャンネルの調節に反応し、この方法が本発明の化合物の有効量を、これを必要とするそのような、ヒトを含めた動物生体へ投与するステップを含む。
【００９６】
本発明により企図される好ましい医学的適応症は、上記に記述したものである。
【００９７】
適切な用量範囲は、通常通り投与の正確な様式、投与する形態、投与の対象となる適応症、関与する被検者、及び関連する被検者の体重、さらに担当医師又は獣医の好み及び経験によるが、１日０．１〜１０００ｍｇ、１日１０〜５００ｍｇ、特に１日３０〜１００ｍｇであると現在は企図されている。
【実施例】
【００９８】
本発明は以下の実施例を参照することによって説明されるが、請求された本発明の範囲が、以下の実施例によっていかなる形においても限定されることはないことを意図している。
【００９９】
手順とは、本発明の化合物を調製するために使用する一般的な手順を表している。省略形を以下のごとく使用している。
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
ｅｑ：当量（複数可）
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン
Ｍｅ：メチル
ｍｐ：融点
ＭＷ：マイクロ波
ｒｔ：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１００】
手順Ａ
ジクロロメタンに溶解している所定のジアミンに、水溶性の１Ｍ ＮａＨＣＯ３（３当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２当量）並びに混合液を加え、４時間の間ｒｔで撹拌した。有機相を単離し、０．１Ｍの水溶性ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発させて乾燥状態にし、Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃで保護されたジアミンを得た。
【０１０１】
第２工程において、Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃで保護されたジアミンをＴＨＦ中に溶解し、窒素下で、ＴＨＦ中の２．２当量ＬＤＡの溶液に−７８℃で滴状添加した。この反応混合液をゆっくりと０℃まで暖め、所定のハロゲン化ベンジル（２．２当量）を滴状添加した。混合液は、窒素下で、一晩中ｒｔで撹拌し、水溶性ＮａＨＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル化したＮ，Ｎ’−ジＢｏｃジアミン中間体を得た。
【０１０２】
その後の工程では、このＮ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃジアミンをジクロロメタン中に溶解し、２０当量のトリフルオロ酢酸を加え、ｒｔで２時間撹拌した。次いで反応混合液を蒸発乾固し、水性のＮａＨＣＯ３を加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、所望のＮ，Ｎ’−ジベンジル化したジアミンを得た。
【０１０３】
最終工程では、このＮ，Ｎ’−ジベンジル化したジアミンをアセトニトリル中に溶解し、臭化シアン（１．４当量）を加えた。この混合液を室温で撹拌し、形成した沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄して、所望の１，３−ジベンジル化したグアニジン誘導体を得た。代替法として、この生成物をカラムクロマトグラフィー、分取ＬＣＭＳ又は再結晶化により精製した。
【０１０４】
手順Ａの一実施例、１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−イミダゾリジン−２−イリデンアミンの調製をスキーム１に示す。
【０１０５】
スキーム１
【化１１】
【０１０６】
手順Ｂ
最初の工程において、ジオキサンに溶解している所定のジアミンに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２当量）及び混合液を加え、一晩９０℃で撹拌した。室温まで冷却後、反応混合液を蒸発乾固し、粗生成物はさらなる精製を行わず、次の工程で使用した。
【０１０７】
Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃで保護されたジアミンをＤＭＦ中に溶解し、０℃まで冷却し、２当量の水酸化ナトリウムを加えた。この反応混合液を０℃で１時間撹拌し、所定のハロゲン化ベンジル（２当量）を滴状添加した。混合液は、窒素下で、室温で２時間の間撹拌し、水溶性ＮａＨＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望のＮ，Ｎ’−ジベンジル化したＮ，Ｎ’−ジＢｏｃジアミンを得た。
【０１０８】
その後の工程では、このＮ，Ｎ’−ジベンジル化したＮ，Ｎ’−ジＢｏｃジアミンをジクロロメタン中に溶解し、０℃に冷却し、１０当量のトリフルオロ酢酸を加え、室温で一晩撹拌した。この反応混合液を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに再び溶解し、水性の１Ｍ ＮａＯＨを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固し、所望のＮ，Ｎ’−ジベンジル化したジアミンを得た。
【０１０９】
最終工程では、このＮ，Ｎ’−ジベンジル化したジアミンをエタノール中に溶解し、臭化シアン（１．１当量）を加えた。この混合液を０℃で１時間撹拌し、次いで還流温度まで４時間加熱した。ｒｔまで冷却後、混合液を蒸発乾固し、粗生成物１，３−ジベンジル化したグアニジン誘導体をカラムクロマトグラフィー、分取ＬＣＭＳ又は再結晶化により精製した。
【０１１０】
手順Ｂの一実施例、１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミンの調製をスキーム２に示す。
【０１１１】
スキーム２
【化１２】
【０１１２】
手順Ｃ
ＴＨＦに溶解している所定のジアミンに、ベンズアルデヒド（２当量）を加え、加熱還流し、形成された水をＤｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置を用いて除去した。こうして、反応混合液を還流温度で一晩撹拌し、室温まで冷却し、蒸発乾固した。残ったイミン粗生成物はジクロロメタンに再び溶解し、分子ふるいを加え、０℃まで冷却した。次いで混合液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を加え、室温で２日間、さらに４０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合液をｒｔまで冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、所望のＮ，Ｎ’−ジベンジル化したジアミンを得た。
【０１１３】
このＮ，Ｎ’−ジベンジル化したジアミンをエタノール中に溶解し、臭化シアン（１．１当量）と反応させて、手順Ａに記載の通りに精製し、所望の１，３−ジベンジル化したグアニジン誘導体を得た。
【０１１４】
手順Ｃの一実施例、（±）−トランス−１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）オクタヒドロベンゾイミダゾール−２−イリデンアミンの調製をスキーム３に示す。
【０１１５】
スキーム３
【化１３】
【０１１６】
手順Ｄ
所定のジアミンを、いくつかの標準的方法のうちの１方法を用いて、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのペプチドカップリング試薬を用いてその場で活性化したハロゲン化ベンゾイル、カルボン酸無水物又はカルボン酸などの活性化したカルボン酸誘導体（２当量）と反応させることにより対応するジアミンに変換した。第２工程において、ジアミンはＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、ＴＨＦ（８当量）中のボラン溶液を加えた。反応混合液を窒素下でｒｔで１時間撹拌し、次いで４０℃に一晩加熱した。混合液は、ｒｔに冷却し、１Ｍの水性ＮａＯＨを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望のＮ，Ｎ’−ジアルキル化したジアミンを得た。
【０１１７】
該Ｎ，Ｎ’−ジアルキル化したジアミンをエタノール中に溶解し、臭化シアン（１．１当量）と反応させて、手順Ａに記載の通りに精製し、所望の１，３−ジアルキル化したグアニジン誘導体を得た。
【０１１８】
手順Ｄの一実施例、１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミンの調製をスキーム４に示す。
【０１１９】
スキーム４
【化１４】
【０１２０】
（実施例１）
１，３−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物１）
表題化合物は、手順Ａの４工程で、３，４−ジフルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として用いて調製した。臭化シアンと反応させた後、沈殿した固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．５１（ｓ，４Ｈ）、４．５８（ｓ，４Ｈ）、７．２１〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ，４Ｈ）、８．４７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３８（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２１】
（実施例２）
１，３−ビス−（３，４−ジクロロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物２）
表題化合物は、手順Ａの４工程で３，４−ジクロロベンジルブロミドをベンジル化試薬として用いて調製した。臭化シアンと反応させた後、沈殿した固体を濾別し、粗製材料を分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．５０（ｓ，４Ｈ）、４．５８（ｓ，４Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．７１（ｍ，４Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０４（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２２】
（実施例３）
ジベンジル−イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物３）
表題化合物は、手順Ａに記載の通り、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン及び臭化シアンから１工程で調製した。沈殿した固体は、反応混合液から濾別し、アセトニトリルで洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶化し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．４８（ｓ，４Ｈ）、４．６１（ｓ，４Ｈ）、７．３２〜７．４６（ｍ，１０Ｈ）、８．５１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２６６（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２３】
（実施例４）
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン（化合物４）
表題化合物は、手順Ｂにより４工程で、３，４−ジフルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として用いて、２−アミノベンジルアミンから調製し、臭化水素酸塩として単離した（ｍｐ２１５〜２１８℃）。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、７．０８〜７．５８（ｍ，１０Ｈ）、８．５３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４００（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２４】
（実施例５）
（±）−トランス−１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）オクタヒドロベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン（化合物５）
表題化合物は、手順Ｃにより、（±）−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン及び３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した。臭化シアンと反応させた後、反応混合液を蒸発乾固し、粗生成物をエーテルで洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶化し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た（ｍｐ２３８〜２４０℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９２（［Ｍ＋１］＋、１００）
【０１２５】
（実施例６）
１，３−ビス−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物６）
表題化合物は、手順Ａにより４工程で、４−フルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として用いて調製した。臭化シアンと反応させた後、沈殿した固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．４６（ｓ，４Ｈ）、４．６０（ｓ，４Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ，４Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３０２（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２６】
（実施例７）
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデンアミン（化合物７）
表題化合物は、手順Ａにより４工程で、４−フルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として用いて調製した。臭化シアンと反応させた後、反応混合物を濾過し、蒸発させて、残りの粗生成物をＥｔ２Ｏ／アセトニトリルから再結晶化し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９７（ｐ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，４Ｈ）、４．６６（ｓ，４Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５２（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２７】
（実施例８）
１，３−ビス−（３トリフルオロメチルベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物８）
表題化合物は、手順Ａにより４工程で、３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイドをベンジル化試薬として用いて調製した。臭化シアンと反応させた後、沈殿した固体を濾別し、アセトニトリルから再結晶化し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．５４（ｓ，４Ｈ）、４．７３（ｓ，４Ｈ）、７．６５〜７．７８（ｍ，８Ｈ）、８．６０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０２（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２８】
（実施例９）
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン（化合物９）
表題化合物は、手順Ｄに記載の通り３工程で調製した。第１工程において、２−アミノ−ベンジルアミンを、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロプル）−カルボジイミド（２．２当量）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾールの存在下で、２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２当量）とＤＭＦ中で反応させ、ジベンゾイル化したジアミンを得た。最終工程（臭化シアンとの反応）後、沈殿した固体を濾別し、再結晶化させて、表題化合物を臭化水素酸塩として得た（Ｍｐ．２２０〜２２４℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５８（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【０１２９】
（実施例１０）
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物１０）
表題化合物は、手順Ｄに記載の通り３工程で調製した。第１工程において、エチレンジアミンを、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロプル）−カルボジイミド（２．２当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２当量）とＤＭＦ中で反応させ、ジベンゾイル化したジアミンを得た。最終工程（臭化シアンとの反応）後、粗生成物を水系処理により単離し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．６１（ｓ，４Ｈ）、４．７３（ｓ，４Ｈ）、７．６３〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．９８〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９６（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１３０】
（実施例１１）
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物１１）
表題化合物は、手順Ａの４工程で、Ｎ−フェニルエチレンジアミンから調製した。第１工程では１当量のＢｏｃ２Ｏを使用し、同様に第２工程では１当量の３，４−ジフルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用した。臭化シアンと反応させた後、粗生成物を水系処理により単離し、分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８８（［Ｍ＋１］＋、１００）；ＨＲ−ＭＳ：２８８．１３１６（［Ｍ＋１］＋、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ３；ｃａｌｃ．２８８．１３１２２８）。
【０１３１】
（実施例１２）
１，３−ビス−（２，４，５−トリフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物１２）
表題化合物は、手順Ｄに記載の通り３工程で調製した。第１工程において、エチレンジアミンを、ＴＥＡの存在下で、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロライド（２当量）とアセトニトリル中で反応させ、Ｎ，Ｎ’−ジベンゾイル化したエチレンジアミンを水系処理により得た。最終工程（ＭＷ加熱を用いて、２００℃で６０分間行った、臭化シアンとの反応）後、沈殿した固体を濾別し、再結晶化して、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７４（［Ｍ＋１］＋、１００）；ＨＲ−ＭＳ：３７４．１０８６（［Ｍ＋１］＋、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ３；ｃａｌｃ．３７４．１０９１９）。
【０１３２】
（実施例１３）
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，３］ジアゼパン−２−イリデンアミン（化合物１３）
表題化合物は、手順Ａの４工程で、ベンジル化試薬として３，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、１，４−ジアミノブタンから調製した。臭化シアンとの反応（この工程は、ＭＷ加熱を用いて、２００℃で６０分間行った）後、粗生成物を水系処理により単離し、分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６６（［Ｍ＋１］＋、１００）；ＨＲ−ＭＳ：３６６．１５９９（［Ｍ＋１］＋、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ３；ｃａｌｃ．３６６．１５９３３４）。
【０１３３】
（実施例１４）
１，３−ビス−（３−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物１４）
表題化合物は、手順Ｄに記載の通り３工程で調製した。第１工程において、エチレンジアミンを、ＴＥＡの存在下で、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライド（２当量）とアセトニトリル中で反応させ、Ｎ，Ｎ’−ジベンゾイル化したエチレンジアミンを水系処理により得た。最終工程（臭化シアンとの反応）後、粗生成物を水系処理により単離し、ジエチルエーテルから再結晶化して、表題化合物を臭化水素酸塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３４（［Ｍ＋１］＋、１００）；ＨＲ−ＭＳ：４３４．１２９９（［Ｍ＋１］＋、Ｃ１９Ｈ１８Ｆ６Ｎ３Ｏ２；ｃａｌｃ．４３４．１３０３２）。
【０１３４】
（実施例１５）
１，３−ビス−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物１５）
表題化合物は、手順Ｄに記載の通り３工程で調製した。第１工程において、エチレンジアミンを、ＴＥＡの存在下で、２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライド（２当量）をアセトニトリル中で反応させ、ジベンゾイル化したエチレンジアミンを水系処理により得た。最終工程（臭化シアンとの反応）後、粗生成物を水系処理により単離し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９４（［Ｍ＋１］＋、１００）；ＨＲ−ＭＳ：４９４．１５３２（［Ｍ＋１］＋、Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ３Ｏ４；ｃａｌｃ．４９４．１５１４５）。
【０１３５】
（実施例１６）
生物活性
この実施例は、本発明の代表的化合物の生物活性を実証するものである。低コンダクタンスＣａ２＋活性Ｋ＋チャンネル（ＳＫチャンネル・サブタイプ３）を介してのイオン電流を、パッチクランプ技法のホールセル構成を用いて記録した。
【０１３６】
ｈＳＫ３チャンネルを発現しているＨＥＫ２９３組織培養細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２中で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児の血清）を追加したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ）中で、生育した。６０〜８０％の集密で、細胞をトリプシン処理により収集し、カバーガラス上に植付けた。
【０１３７】
カバーガラス上に培養した細胞は、地上に設置したＦａｒａｄａｙケージ内の防振台の上に置かれた倒立顕微鏡上に乗せた１５μｌ灌流室内（流速約１ｍｌ／分）に置いた。実験は、室温（２０〜２２℃）で行われた。ＥＰＣ−９パッチクランプアンプ（ＨＥＫＡ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｌａｍｂｒｅｃｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）をＩＴＣ１６インターフェースを介してマッキントッシュコンピュータに接続した。データは直接ハードディスクに保存し、ＩＧＯＲソフトウエア（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ、Ｌａｋｅ Ｏｓｗｅｇａ、ＯＲ、ＵＳＡ）で分析した。
【０１３８】
パッチクランプ技法のホールセル構成を適応させた。要するに、ホウケイ酸ピペット（強度２〜４ＭΩ）の先端を、遠隔制御システムを用いて、細胞膜上に静かに置く。軽吸引によりギガシール（ピペット抵抗が増加して１ＧΩを超える）が形成され、ピペットの下の細胞膜がさらに強い吸引で破壊される。細胞のキャパシタンスは、電気的に補正し、ピペットと細胞内部との抵抗（直列抵抗、Ｒｓ）を測定し、補正した。細胞のキャパシタンスは、５〜２０ｐＦで、直列抵抗は３〜６ＭΩの範囲であった。Ｒｓ及びキャパシタンス補正は、この実験中に更新された（各刺激の前に）。漏出の減算は行わなかった。
【０１３９】
細胞外（槽）の溶液は、（ｍＭ中）：１５６ＫＣｌ、０．１ ＣａＣｌ２、３ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝ＫＯＨと共に７．４）を含んだ。試験した化合物をＤＭＳＯに溶解して、細胞外溶液中で少なくとも１０００回希釈した。
【０１４０】
細胞内（ピペット）の溶液は：１５４ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡを含有した。Ｃａ２＋の所望の自由濃度（０．３〜０．４μＭ、ＭＧ２＋は常に１ｍＭ）を得るために必要なＣａＣｌ２及びＭｇＣｌ２の濃度をＥｑＣａｌソフトウエア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）で計算し、加えた。
【０１４１】
ホールセル構成を確定した後、電圧ランプ（−８０〜＋８０ｍＶ）を、保持電位０ｍＶから５秒ごと細胞に印加する。安定したベースライン電流を１００〜５００秒の時間内に得て、次いで試験化合物を含有する細胞外溶液に変更することにより、化合物を添加した。活性を、―７５ｍＶでの電流の変化から定量化した。
【０１４２】
阻害剤に対して、ベースライン電流を、最初の電流の５０％まで減少させるのに必要な濃度として定義された、Ｋｄ値を見積もった。
【０１４３】
本発明の化合物の代表と考えられる化合物７及び化合物１５に対して求めたＫｄ値が、サブマイクロの範囲（すなわち１μＭ未満）内であり、これはこれら化合物の強いＳＫ３活性化特性を示すものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低コンダクタンスのカルシウム活性カリウムチャネル（ＳＫチャンネル）の調節因子として有用な新規のグアニジン誘導体に関する。他の態様において本発明は、治療を目的とする方法でのこれら組成物の使用及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
低コンダクタンスのカルシウム活性カリウムチャネル（ＳＫチャンネル）の３つのサブタイプを複製したものが、ＳＫ１、ＳＫ２及びＳＫ３である（ゲノム用語を用いてのＫＣＮＮ１−３に相当する）。これらのチャンネル活性は、チャンネルに構造的に結合しているカルモジュリンを介して細胞内遊離カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の濃度により決定する。ＳＫチャンネルは、（［Ｃａ２＋］ｉ）によりしっかり調整される。つまり生理的範囲において、０．１μＭ付近までは［Ｃａ２＋］ｉで閉まるが、１μＭでは、［Ｃａ２＋］ｉで十分に活性化する。カリウムに対して選択的であり、開放されているか又は活性のあるＳＫチャンネルは、細胞の膜電位への過分極的影響を有する。ＳＫチャンネルは、中枢神経系内で幅広く発現する。ＳＫ１及びＳＫ２の分布は、高度の重複を示し、マウスの脳内の新皮質、辺縁系、海馬の領域で最も高い出現レベルを示す。反対に、ＳＫ３チャンネルは、基底核、視床及び脳幹モノアミン作動性ニューロン、例えば背側縫線核、青斑核及び腹側被蓋領域（Ｓａｉｌｅｒ等、：「マウス脳内の低コンダクタンス・Ｃａ２＋活性カリウムチャンネルの３つのサブユニットＳＫ１、ＳＫ２、ＳＫ３の免疫組織化学的分布の比較（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｓｍａｌｌ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｓｕｂｕｎｉｔｓ，ＳＫ１，ＳＫ２，ａｎｄ ＳＫ３ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｂｒａｉｎ）」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４ ２６ ４５８〜４６９）において高い発現レベルを示す。ＳＫチャンネルは、骨格筋、腺細胞、肝臓細胞及びＴ−リンパ球を含めたいくつかの末端細胞にも存在する。
【０００３】
活性ＳＫチャンネルの過分極性作用は、興奮性細胞の発射パターン及び興奮性の制御に重要な役割を演じる。アパミン及びビククリンメトブロマイドなどのＳＫチャンネル阻害物質は、興奮性を増加させることが実証されている一方で、オープナー１−ＥＢＩＯは、電気的活動を減少させることができる。電圧依存性の経路を介してのＣａ２＋流入量が、膜電位に対して非常に敏感である非興奮性細胞において、ＳＫチャンネル活性剤は、推進力を増加させる一方、ＳＫチャンネル遮断剤は、脱分極作用を有し、これによってカルシウムに対する推進力を減少させることになる。
【０００４】
［Ｃａ２＋］ｉと膜電位との結合においてＳＫチャンネルが果たす重要な役割を踏まえると、ＳＫチャンネルは、新規治療薬を開発するための興味深い標的である。
【０００５】
ＳＫチャンネル及びＳＫチャンネル調節因子の総論は、Ｌｉｅｇｅｏｉｓ Ｊ−Ｆ等、「低コンダクタンスのカルシウム活性カリウム（ＳＫ）チャンネルの調整：医化学における新しいチャレンジ（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ（ＳＫ）ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｎｅｗ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３、１０ ６２５〜６４７に見出すことができる。
【０００６】
ＳＫチャンネルの既知の調整因子は、大きな分子又はペプチド（例えば、アパミン、スキラトキシン、ツボクラリン、塩化デクアリニウム及びＵＣＬ１６８４）であること、又は低電位を有する（例えば１−ＥＢＩＯ及びリルゾール）ことが不利である。よって、最適化した薬理学的特性を有する化合物が引き続き必要である。特に、ＳＫ３チャンネル調整因子のような選択性リガンドの必要性は大きい。
【０００７】
Ｓｔｒｕｖｅ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９７７ ４２（２５）４０３５〜４０４０は、幾種かのＮ−ホスホノ−２−イミノイミダゾリジン（環状グアニジン）の合成及び構造割当について記載している。化合物１，３−ジベンジル−イミダゾリジン−２−イリデンアミンは、中間化合物として開示されている。しかしこの化合物の生物活性は、報告されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の態様において、本発明は式Ｉのグアニジン誘導体、その異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容可能な塩を提供する
【化１】
［式中、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１又は２であり、但し、ｍが０である場合、ｎも０ではなく、
Ａは、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶから選択される結合基を表し
【化２】
（式中、ｓは、０、１又は２であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環がハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキル−アミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノを表し、但し、Ａが、結合基ＩＩ（ｓは０である）である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは水素と異なり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは水素と異なる］。
【０００９】
別の態様において本発明は、本発明のグアニジン誘導体、又は任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を含む医薬組成物を、少なくとも１種の医薬として許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤の少なくとも１種と共に提供する。
【００１０】
別の態様の見地から、本発明は、本発明のグアニジン誘導体、又は任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は医薬として許容可能なその塩の、薬物製造のための使用に関する。
【００１１】
さらに別の態様において本発明は、ヒトを含めた動物生体の疾患若しくは障害若しくは状態を治療、予防又は緩和するための方法であって、この疾患、障害又は状態がＳＫチャンネルの調節に反応し、この方法が本発明のグアニジン誘導体、任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容可能な塩の治療有効量を、これを必要とする、そのような動物生体へ投与するステップを含む。
【００１２】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から、当業者に明白となるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
グアニジン誘導体
第１の態様において、本発明は、式Ｉのグアニジン誘導体、その異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容可能な塩を提供する
【化３】
［式中、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１又は２であり、但し、ｍが０である場合、ｎも０ではなく、
Ａは、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶから選択される結合基を表し
【化４】
（式中、ｓは、０、１又は２であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノを表し、但し、Ａが、結合基ＩＩ（ｓは０である）である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは水素と異なり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは水素と異なる。］
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明のグアニジン誘導体は、式Ｉの化合物である（式中ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１又は２であり、但し、ｍが０である場合、ｎも０ではない）。
【００１５】
さらに好ましい実施形態において、ｍ及びｎのうちの１個が、０、１又は２であり、その他のｍ及びｎが１又は２である。
【００１６】
別のより好ましい実施形態において、ｍ及びｎのうちの１個は、０又は１であり、そのｓ他のｍ及びｎは１である。
【００１７】
第３のより好ましい実施形態において、ｍ及びｎは両方とも１を表す。
【００１８】
第４のより好ましい実施形態において、ｍは１を表し、ｎは０を表す。
【００１９】
別の好ましい実施形態において、本発明のグアニジン誘導体は、式Ｉの化合物であり、［式中Ａは、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶから選択される結合基を表す
【化５】
（式中、ｓは、０、１又は２であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環がハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい）］。
【００２０】
さらに好ましい実施形態Ａは、以下を表す。
【化６】
【００２１】
別の好ましい実施形態において、Ａは以下を表す。
【化７】
【００２２】
第３のさらに好ましい実施形態において、Ａは以下を表す。
【化８】
【００２３】
第４のさらに好ましい実施形態において、Ａは以下を表す。
【化９】
【００２４】
第５のさらに好ましい実施形態において、Ａは以下を表す
【化１０】
（式中、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい）。
【００２５】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい。
【００２６】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環が場合によって、ハロ、特にフルオロ又はクロロにより４回置換されてもよい。
【００２７】
別のさらに好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で１回又は２回場合によって置換されていてもよい。
【００２８】
第３の好ましい実施形態において、本発明のグアニジン誘導体は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及び／又はＮ，Ｎ−アルキルアミノを表す。
【００２９】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表す。
【００３０】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表す。
【００３１】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００３２】
特に好ましい一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１個並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の１個は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す。
【００３３】
第３のさらにより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ６は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す。
【００３４】
第４のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２及びＲ７は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す。
【００３５】
第５のさらに好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ８は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す。
【００３６】
別の特に好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の２個並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の２個は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す。
【００３７】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００３８】
別のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、全て水素を表す。
【００３９】
第３のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１０は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、全て水素を表す。
【００４０】
第４のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７及びＲ９は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４１】
第５のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４２】
第６のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、全てハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４３】
第７のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、全てフルオロ又はクロロを表し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４４】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６及びＲ９は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４５】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ６の両方は、アルコキシ、特にメトキシを表し、Ｒ４及びＲ９の両方は、トリフルオロメトキシを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４６】
第３の特に好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の３個並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の３個は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す。
【００４７】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４８】
別のさらに好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００４９】
第３のより好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００５０】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、全てハロ、特にフルオロ又はブロモを表し、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００５１】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ６の両方は、ブロモを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、及びＲ９は、全てフルオロを表し、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ１０は、全て水素を表す。
【００５２】
第４のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７及びＲ９は、全て水素を表す。
【００５３】
第５のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、全て水素を表す。
【００５４】
最も好ましい実施形態において、本発明のグアニジン誘導体又はその医薬として許容可能な塩は、以下の通りである。
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジクロロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン；
（±）−ｔｒａｎｓ−１，３−ビス−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２，４，５−トリフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，３］ジアゼパン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；又は
１，３−ビス−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン。
【００５５】
上記の２種以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内と考えられる。
【００５６】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００５７】
本発明の文脈において、アルキル基は、一価飽和の、直鎖又は分枝炭化水素鎖を表す。炭化水素鎖は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ターシャリーペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルなど、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルキル）を含有することが好ましい。好ましい実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル及びターシャリーブチルなどのＣ１〜４アルキル基を表す。本発明の別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜３アルキル基を表し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００５８】
本発明の文脈において、アルコキシ基は、「−Ｏ−アルキル」を表し、式中、アルキルは、上記定義の通りである。本発明の好ましいアルコキシ基は、メトキシである。
【００５９】
本発明の文脈において、Ｎ−アルキル−アミノ基は、セカンダリーアミノ基を表し、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基は、ターシャリーアミノ基を表し、式中、アルキルは、上記定義の通りである。
【００６０】
医薬として許容可能な塩
本発明の化合物は、意図する投与に適した任意の形態で提供し得る。適切な形態は、本発明の化合物の医薬的（すなわち生理的）に許容可能な塩及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態を含む。
【００６１】
医薬として許容可能な付加塩の例は、無制限に、塩酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコネート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホナート、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボネート、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩など無毒の無機酸及び有機酸の付加塩を含む。そのような塩は、当分野において知られており記載されている手順で形成してもよい。
【００６２】
本発明の化合物の医薬として許容可能なカチオン塩の例は、無制限に陰性基を含有する本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、アンモニウム塩などを含む。そのようなカチオン塩は、当分野において知られており記載されている手順で形成してもよい。
【００６３】
本発明の文脈上、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」は、医薬として許容可能な塩としても考えられる。好ましい「オニウム塩」は、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩及びシクロアルキルアルキルオニウム塩を含む。
【００６４】
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグの例は、本発明による物質の適切なプロドラッグの例を含み、これらは、親化合物の１種又は複数の反応基又は誘導体化基において修飾された化合物を含む。特に興味深いのは、カルボキシル基、ヒドロキシ基、又はアミノ基において修飾された化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００６５】
本発明の化合物は、溶解性又は非溶解性の形態で水、エタノールなどの医薬として許容可能な溶媒と共に提供してもよい。溶解性の形態は、一水和物、二水和物、半水化物、三水和物、四水和物などの水和形態も含んでよい。本発明の目的において、溶解性の形態は、通常非溶解性の形態と等しいと考えられる。
【００６６】
異性体
本発明の化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、加えて幾何異性体（シス−トランス異性体）を含めた異なる立体異性体で存在し得ることは、当業者であれば理解されよう。本発明は、そのような異性体の全て及びラセミ混合物を含めた任意のその混合物を含む。
【００６７】
ラセミ体は、既知の方法及び技術で光学対掌体に分割することができる。鏡像異性化合物（鏡像異性体中間体）を分離する一方法は、光学活性酸の使用により、塩基による処理で分解したジアステレオマー塩を遊離させる方法である。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する別の方法は、光アクティブマトリクスのクロマトグラフィーに基づく。したがって本発明のラセミ化合物は、例えばＤ−又はＬ−（酒石酸、マンデル酸又はカンファースルホン酸）の塩の例えば分別結晶により、その光学対掌体に分割することができる。
【００６８】
光学異性体を分割するさらなる方法は、当分野において周知である。そのような方法は、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ，Ｃｏｌｌｅｔ Ａ，＆ Ｗｉｌｅｎ Ｓが「光学異性体、ラセミ化合物、及び分割」（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）で記載の方法を含む。
【００６９】
光学活性化合物は、光学活性出発物質又は中間体から調製することもできる。
【００７０】
標識化合物
本発明の化合物は、標識又は非標識の形態で使用し得る。本発明の文脈において標識化合物は、一般に自然界で存在する原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で代替される１つ又は複数の原子を有する。この標識によって、前記化合物の定量的検出が容易となるであろう。
【００７１】
本発明の標識化合物は、様々な診断方法における診断用ツール、ラジオトレーサー、又は監視剤として、及びｉｎ ｖｉｖｏでの受容体画像に対し有用となり得る。
【００７２】
本発明の標識異性体は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含有するのが好ましい。陽電子を放射する放射性核種は、全て利用の候補となる。本発明の文脈において、放射性核種は、好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択されるのが好ましい。
【００７３】
本発明の標識異性体を検出する物理的方法は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、単光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、核磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及びＸ線コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴ）又はその組合せから選択してもよい。
【００７４】
調製法
本発明の化合物は、化学合成のための方法、例えば実施例に記載する従来の方法で調製し得る。本発明の応用に記載されている処理用の出発物質は、既知のもの又は市販の薬品から従来の方法によって容易に調製し得る。
【００７５】
本発明の一化合物はまた、従来の方法を用いて本発明の別の化合物に変換することができる。
【００７６】
本発明の明細書に記載の最終反応生成物は、従来の技術、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどで単離してもよい。
【００７７】
生物活性
ＳＫチャンネルを、ｉｎ ｖｉｔｒｏで調節する本発明の化合物の能力を試験してもよい。ＳＫ流内の化合物誘発による変化を、例えばＳｔｒｏｂａｅｋ等、「ＨＥＫ２９３細胞内に発現した低コンダクタンスのＣａ２＋活性化Ｋチャンネルの薬理学的特性（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ＨＥＫ２９３ ｃｅｌｌｓ）」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００ １２９ ９９１〜９９９において記載されているように、パッチクランプ技法で測定することにより、機能的調節を求めることができる。この種の測定から、所与の化合物の有効性を、例えば、遮断剤／阻害剤に対するＫｉ又はＩＣ５０値及びオープナー／活性剤に対するＥＣ５０値などとして求めることができる。同様のデータは、他のパッチクランプ構成及び様々な細胞系において内生的に発現するチャンネルから得ることができる。
【００７８】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＳＫ１及びＳＫ２よりもＳＫ３に対して選択性を示す。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、正のＳＫチャンネル調節因子、例えば正のＳＫ３チャンネル調節因子などである。よりさらなる実施形態において、本発明の化合物は、負のチャンネル調節因子、例えば負のＳＫ３チャンネル調節因子などである。特別の実施形態において、本発明の化合物は、ＳＫチャンネル遮断剤、例えばＳＫ３チャンネル遮断剤などである。
【００７９】
パッチクランプ実験において観察された活性に基づき、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物の、疾患、障害若しくは状態がＳＫチャンネルの調節に応答する疾患若しくは障害若しくは状態の治療、予防又は緩和に有用と考えられる。
【００８０】
特別の実施形態において、本発明の化合物は、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管攣縮、冠状動脈攣縮、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎障害、腎嚢胞、膀胱過敏、膀胱痙攣、泌尿生殖器疾患、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起不全、胃腸障害、胃腸運動性減弱、胃腸運動不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流性疾患、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳疾患、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安、感情障害、うつ病、躁うつ病、精神障害、認知症、学習障害、加齢による記憶喪失、記憶注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行症、シェーグレン症候群、口内乾燥症、不整脈、循環器疾患、高血圧、緊張性筋ジストロフィー、筋緊張性異栄養症、痙性、口内乾燥、２型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、大腸炎、クローン病、免疫抑制、難聴、偏頭痛、疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、眼球高血圧（緑内障）及び脱毛症の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００８１】
さらに好ましい実施形態において、本発明の化合物は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病若しくは疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００８２】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、てんかん、パーキンソン病若しくは疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００８３】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、軽度若しくは中度若しくは重度の疼痛、急性、慢性若しくは周期性の疼痛、偏頭痛による疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００８４】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、統合失調症、うつ病又はパーキンソン病の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００８５】
活性化医薬成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、投与の正確な様式、投与する形態、考慮すべき適応症、被検者、特に関連する被検者の体重、さらに担当医師又は獣医の好み及び経験によるが、１日あたり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、さらに好ましくは１日あたり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは１日あたり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲であると現在では企図している。
【００８６】
本発明の好ましい化合物は、ミクロモル以下及びミクロモルの範囲、すなわち１未満〜約１００μＭの生物活性を示す。
【００８７】
医薬組成物
別の態様において本発明は、本発明のグアニジン誘導体の治療有効量を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００８８】
グアニジン誘導体は、具体的には以下又は医薬として許容可能なその塩であってよい。
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジクロロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ジベンジル−イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン；
（±）−ｔｒａｎｓ−１，３−ビス−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２，４，５−トリフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，３］ジアゼパン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；又は
１，３−ビス−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン。
【００８９】
治療に使用する本発明の化合物は、原化合物の形態で投与してもよいが、医薬組成物の活性成分を、任意選択で生理的に許容可能な塩の形態で、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／若しくは他の通常の医薬補助剤と共に導入するのが好ましい。
【００９０】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物、又は医薬として許容可能なその塩若しくはその誘導体を含む医薬組成物を、１種又は複数の医薬として許容可能な担体、任意選択で、当分野において知られていて、使用されている他の治療成分及び／又は予防成分と共に提供する。担体（複数可）は、配合物の他の成分に相容性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適していれば、いかなる利便経路によっても投与し得る。投与の好ましい経路は、経口投与、特に錠剤で、カプセルで、糖衣錠で、粉末で又は液体状での経口投与、及び非経口投与、特に皮膚注射、皮下注射、筋肉注射、静脈注射での投与を含む。本発明の医薬組成物は、所望の配合物に適切な標準の方法及び従来の技法を用いて、熟練者であれば誰でも調製することができる。必要ならば、活性成分の持続放出に適応させた組成物を採用してもよい。
【００９２】
配合及び投与の技法に関するさらなる詳細は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡの最新版に見出すことができる。
【００９３】
実際の用量は、治療している疾患の種類及び重度に依存し、医師の判断の範囲内であり、所望の治療効果を上げるために、本発明の特定の状況に応じて用量の滴定により実際の用量を変えてもよい。しかし、各投与につき約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含有する医薬組成物が治療的処置に適していると現在では企図している。
【００９４】
活性成分は、１日につき１回又は数回の投与回数で投与してもよい。場合によっては、０．１μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．まで低い用量で、満足できる結果を得ることができる。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．であると現在考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日 ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日 ｐ．ｏ．である。
【００９５】
治療方法
別の態様において本発明は、ヒトを含めた動物生体の疾患若しくは障害若しくは状態の治療、予防又は緩和の方法であって、この疾患、障害又は状態がＳＫチャンネルの調節に反応し、この方法が本発明の化合物の有効量を、これを必要とするそのような、ヒトを含めた動物生体へ投与するステップを含む。
【００９６】
本発明により企図される好ましい医学的適応症は、上記に記述したものである。
【００９７】
適切な用量範囲は、通常通り投与の正確な様式、投与する形態、投与の対象となる適応症、関与する被検者、及び関連する被検者の体重、さらに担当医師又は獣医の好み及び経験によるが、１日０．１〜１０００ｍｇ、１日１０〜５００ｍｇ、特に１日３０〜１００ｍｇであると現在は企図されている。
【実施例】
【００９８】
本発明は以下の実施例を参照することによって説明されるが、請求された本発明の範囲が、以下の実施例によっていかなる形においても限定されることはないことを意図している。
【００９９】
手順とは、本発明の化合物を調製するために使用する一般的な手順を表している。省略形を以下のごとく使用している。
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
ｅｑ：当量（複数可）
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン
Ｍｅ：メチル
ｍｐ：融点
ＭＷ：マイクロ波
ｒｔ：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１００】
手順Ａ
ジクロロメタンに溶解している所定のジアミンに、水溶性の１Ｍ ＮａＨＣＯ３（３当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２当量）並びに混合液を加え、４時間の間ｒｔで撹拌した。有機相を単離し、０．１Ｍの水溶性ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発させて乾燥状態にし、Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃで保護されたジアミンを得た。
【０１０１】
第２工程において、Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃで保護されたジアミンをＴＨＦ中に溶解し、窒素下で、ＴＨＦ中の２．２当量ＬＤＡの溶液に−７８℃で滴状添加した。この反応混合液をゆっくりと０℃まで暖め、所定のハロゲン化ベンジル（２．２当量）を滴状添加した。混合液は、窒素下で、一晩中ｒｔで撹拌し、水溶性ＮａＨＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル化したＮ，Ｎ’−ジＢｏｃジアミン中間体を得た。
【０１０２】
その後の工程では、このＮ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃジアミンをジクロロメタン中に溶解し、２０当量のトリフルオロ酢酸を加え、ｒｔで２時間撹拌した。次いで反応混合液を蒸発乾固し、水性のＮａＨＣＯ３を加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、所望のＮ，Ｎ’−ジベンジル化したジアミンを得た。
【０１０３】
最終工程では、このＮ，Ｎ’−ジベンジル化したジアミンをアセトニトリル中に溶解し、臭化シアン（１．４当量）を加えた。この混合液を室温で撹拌し、形成した沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄して、所望の１，３−ジベンジル化したグアニジン誘導体を得た。代替法として、この生成物をカラムクロマトグラフィー、分取ＬＣＭＳ又は再結晶化により精製した。
【０１０４】
手順Ａの一実施例、１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−イミダゾリジン−２−イリデンアミンの調製をスキーム１に示す。
【０１０５】
スキーム１
【化１１】
【０１０６】
手順Ｂ
最初の工程において、ジオキサンに溶解している所定のジアミンに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２当量）及び混合液を加え、一晩９０℃で撹拌した。室温まで冷却後、反応混合液を蒸発乾固し、粗生成物はさらなる精製を行わず、次の工程で使用した。
【０１０７】
Ｎ，Ｎ’−ジＢｏｃで保護されたジアミンをＤＭＦ中に溶解し、０℃まで冷却し、２当量の水酸化ナトリウムを加えた。この反応混合液を０℃で１時間撹拌し、所定のハロゲン化ベンジル（２当量）を滴状添加した。混合液は、窒素下で、室温で２時間の間撹拌し、水溶性ＮａＨＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望のＮ，Ｎ’−ジベンジル化したＮ，Ｎ’−ジＢｏｃジアミンを得た。
【０１０８】
その後の工程では、このＮ，Ｎ’−ジベンジル化したＮ，Ｎ’−ジＢｏｃジアミンをジクロロメタン中に溶解し、０℃に冷却し、１０当量のトリフルオロ酢酸を加え、室温で一晩撹拌した。この反応混合液を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに再び溶解し、水性の１Ｍ ＮａＯＨを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固し、所望のＮ，Ｎ’−ジベンジル化したジアミンを得た。
【０１０９】
最終工程では、このＮ，Ｎ’−ジベンジル化したジアミンをエタノール中に溶解し、臭化シアン（１．１当量）を加えた。この混合液を０℃で１時間撹拌し、次いで還流温度まで４時間加熱した。ｒｔまで冷却後、混合液を蒸発乾固し、粗生成物１，３−ジベンジル化したグアニジン誘導体をカラムクロマトグラフィー、分取ＬＣＭＳ又は再結晶化により精製した。
【０１１０】
手順Ｂの一実施例、１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミンの調製をスキーム２に示す。
【０１１１】
スキーム２
【化１２】
【０１１２】
手順Ｃ
ＴＨＦに溶解している所定のジアミンに、ベンズアルデヒド（２当量）を加え、加熱還流し、形成された水をＤｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置を用いて除去した。こうして、反応混合液を還流温度で一晩撹拌し、室温まで冷却し、蒸発乾固した。残ったイミン粗生成物はジクロロメタンに再び溶解し、分子ふるいを加え、０℃まで冷却した。次いで混合液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を加え、室温で２日間、さらに４０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合液をｒｔまで冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、所望のＮ，Ｎ’−ジベンジル化したジアミンを得た。
【０１１３】
このＮ，Ｎ’−ジベンジル化したジアミンをエタノール中に溶解し、臭化シアン（１．１当量）と反応させて、手順Ａに記載の通りに精製し、所望の１，３−ジベンジル化したグアニジン誘導体を得た。
【０１１４】
手順Ｃの一実施例、（±）−トランス−１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）オクタヒドロベンゾイミダゾール−２−イリデンアミンの調製をスキーム３に示す。
【０１１５】
スキーム３
【化１３】
【０１１６】
手順Ｄ
所定のジアミンを、いくつかの標準的方法のうちの１方法を用いて、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのペプチドカップリング試薬を用いてその場で活性化したハロゲン化ベンゾイル、カルボン酸無水物又はカルボン酸などの活性化したカルボン酸誘導体（２当量）と反応させることにより対応するジアミンに変換した。第２工程において、ジアミンはＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、ＴＨＦ（８当量）中のボラン溶液を加えた。反応混合液を窒素下でｒｔで１時間撹拌し、次いで４０℃に一晩加熱した。混合液は、ｒｔに冷却し、１Ｍの水性ＮａＯＨを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望のＮ，Ｎ’−ジアルキル化したジアミンを得た。
【０１１７】
該Ｎ，Ｎ’−ジアルキル化したジアミンをエタノール中に溶解し、臭化シアン（１．１当量）と反応させて、手順Ａに記載の通りに精製し、所望の１，３−ジアルキル化したグアニジン誘導体を得た。
【０１１８】
手順Ｄの一実施例、１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミンの調製をスキーム４に示す。
【０１１９】
スキーム４
【化１４】
【０１２０】
（実施例１）
１，３−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物１）
表題化合物は、手順Ａの４工程で、３，４−ジフルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として用いて調製した。臭化シアンと反応させた後、沈殿した固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．５１（ｓ，４Ｈ）、４．５８（ｓ，４Ｈ）、７．２１〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ，４Ｈ）、８．４７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３８（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２１】
（実施例２）
１，３−ビス−（３，４−ジクロロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物２）
表題化合物は、手順Ａの４工程で３，４−ジクロロベンジルブロミドをベンジル化試薬として用いて調製した。臭化シアンと反応させた後、沈殿した固体を濾別し、粗製材料を分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．５０（ｓ，４Ｈ）、４．５８（ｓ，４Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．７１（ｍ，４Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０４（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２２】
（実施例３）
ジベンジル−イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物３）
表題化合物は、手順Ａに記載の通り、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン及び臭化シアンから１工程で調製した。沈殿した固体は、反応混合液から濾別し、アセトニトリルで洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶化し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．４８（ｓ，４Ｈ）、４．６１（ｓ，４Ｈ）、７．３２〜７．４６（ｍ，１０Ｈ）、８．５１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２６６（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２３】
（実施例４）
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン（化合物４）
表題化合物は、手順Ｂにより４工程で、３，４−ジフルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として用いて、２−アミノベンジルアミンから調製し、臭化水素酸塩として単離した（ｍｐ２１５〜２１８℃）。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、７．０８〜７．５８（ｍ，１０Ｈ）、８．５３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４００（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２４】
（実施例５）
（±）−トランス−１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）オクタヒドロベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン（化合物５）
表題化合物は、手順Ｃにより、（±）−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン及び３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した。臭化シアンと反応させた後、反応混合液を蒸発乾固し、粗生成物をエーテルで洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶化し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た（ｍｐ２３８〜２４０℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９２（［Ｍ＋１］＋、１００）
【０１２５】
（実施例６）
１，３−ビス−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物６）
表題化合物は、手順Ａにより４工程で、４−フルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として用いて調製した。臭化シアンと反応させた後、沈殿した固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．４６（ｓ，４Ｈ）、４．６０（ｓ，４Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ，４Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３０２（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２６】
（実施例７）
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデンアミン（化合物７）
表題化合物は、手順Ａにより４工程で、４−フルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として用いて調製した。臭化シアンと反応させた後、反応混合物を濾過し、蒸発させて、残りの粗生成物をＥｔ２Ｏ／アセトニトリルから再結晶化し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９７（ｐ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，４Ｈ）、４．６６（ｓ，４Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５２（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２７】
（実施例８）
１，３−ビス−（３トリフルオロメチルベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物８）
表題化合物は、手順Ａにより４工程で、３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイドをベンジル化試薬として用いて調製した。臭化シアンと反応させた後、沈殿した固体を濾別し、アセトニトリルから再結晶化し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．５４（ｓ，４Ｈ）、４．７３（ｓ，４Ｈ）、７．６５〜７．７８（ｍ，８Ｈ）、８．６０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０２（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１２８】
（実施例９）
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン（化合物９）
表題化合物は、手順Ｄに記載の通り３工程で調製した。第１工程において、２−アミノ−ベンジルアミンを、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロプル）−カルボジイミド（２．２当量）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾールの存在下で、２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２当量）とＤＭＦ中で反応させ、ジベンゾイル化したジアミンを得た。最終工程（臭化シアンとの反応）後、沈殿した固体を濾別し、再結晶化させて、表題化合物を臭化水素酸塩として得た（Ｍｐ．２２０〜２２４℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５８（［Ｍ＋１］＋、１００）。
【０１２９】
（実施例１０）
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物１０）
表題化合物は、手順Ｄに記載の通り３工程で調製した。第１工程において、エチレンジアミンを、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロプル）−カルボジイミド（２．２当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２当量）とＤＭＦ中で反応させ、ジベンゾイル化したジアミンを得た。最終工程（臭化シアンとの反応）後、粗生成物を水系処理により単離し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．６１（ｓ，４Ｈ）、４．７３（ｓ，４Ｈ）、７．６３〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．９８〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９６（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１３０】
（実施例１１）
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物１１）
表題化合物は、手順Ａの４工程で、Ｎ−フェニルエチレンジアミンから調製した。第１工程では１当量のＢｏｃ２Ｏを使用し、同様に第２工程では１当量の３，４−ジフルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用した。臭化シアンと反応させた後、粗生成物を水系処理により単離し、分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８８（［Ｍ＋１］＋、１００）；ＨＲ−ＭＳ：２８８．１３１６（［Ｍ＋１］＋、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ３；ｃａｌｃ．２８８．１３１２２８）。
【０１３１】
（実施例１２）
１，３−ビス−（２，４，５−トリフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物１２）
表題化合物は、手順Ｄに記載の通り３工程で調製した。第１工程において、エチレンジアミンを、ＴＥＡの存在下で、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロライド（２当量）とアセトニトリル中で反応させ、Ｎ，Ｎ’−ジベンゾイル化したエチレンジアミンを水系処理により得た。最終工程（ＭＷ加熱を用いて、２００℃で６０分間行った、臭化シアンとの反応）後、沈殿した固体を濾別し、再結晶化して、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７４（［Ｍ＋１］＋、１００）；ＨＲ−ＭＳ：３７４．１０８６（［Ｍ＋１］＋、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ３；ｃａｌｃ．３７４．１０９１９）。
【０１３２】
（実施例１３）
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，３］ジアゼパン−２−イリデンアミン（化合物１３）
表題化合物は、手順Ａの４工程で、ベンジル化試薬として３，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、１，４−ジアミノブタンから調製した。臭化シアンとの反応（この工程は、ＭＷ加熱を用いて、２００℃で６０分間行った）後、粗生成物を水系処理により単離し、分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６６（［Ｍ＋１］＋、１００）；ＨＲ−ＭＳ：３６６．１５９９（［Ｍ＋１］＋、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ３；ｃａｌｃ．３６６．１５９３３４）。
【０１３３】
（実施例１４）
１，３−ビス−（３−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物１４）
表題化合物は、手順Ｄに記載の通り３工程で調製した。第１工程において、エチレンジアミンを、ＴＥＡの存在下で、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライド（２当量）とアセトニトリル中で反応させ、Ｎ，Ｎ’−ジベンゾイル化したエチレンジアミンを水系処理により得た。最終工程（臭化シアンとの反応）後、粗生成物を水系処理により単離し、ジエチルエーテルから再結晶化して、表題化合物を臭化水素酸塩として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３４（［Ｍ＋１］＋、１００）；ＨＲ−ＭＳ：４３４．１２９９（［Ｍ＋１］＋、Ｃ１９Ｈ１８Ｆ６Ｎ３Ｏ２；ｃａｌｃ．４３４．１３０３２）。
【０１３４】
（実施例１５）
１，３−ビス−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン（化合物１５）
表題化合物は、手順Ｄに記載の通り３工程で調製した。第１工程において、エチレンジアミンを、ＴＥＡの存在下で、２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライド（２当量）をアセトニトリル中で反応させ、ジベンゾイル化したエチレンジアミンを水系処理により得た。最終工程（臭化シアンとの反応）後、粗生成物を水系処理により単離し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を臭化水素酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９４（［Ｍ＋１］＋、１００）；ＨＲ−ＭＳ：４９４．１５３２（［Ｍ＋１］＋、Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ３Ｏ４；ｃａｌｃ．４９４．１５１４５）。
【０１３５】
（実施例１６）
生物活性
この実施例は、本発明の代表的化合物の生物活性を実証するものである。低コンダクタンスＣａ２＋活性Ｋ＋チャンネル（ＳＫチャンネル・サブタイプ３）を介してのイオン電流を、パッチクランプ技法のホールセル構成を用いて記録した。
【０１３６】
ｈＳＫ３チャンネルを発現しているＨＥＫ２９３組織培養細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２中で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児の血清）を追加したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ）中で、生育した。６０〜８０％の集密で、細胞をトリプシン処理により収集し、カバーガラス上に植付けた。
【０１３７】
カバーガラス上に培養した細胞は、地上に設置したＦａｒａｄａｙケージ内の防振台の上に置かれた倒立顕微鏡上に乗せた１５μｌ灌流室内（流速約１ｍｌ／分）に置いた。実験は、室温（２０〜２２℃）で行われた。ＥＰＣ−９パッチクランプアンプ（ＨＥＫＡ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｌａｍｂｒｅｃｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）をＩＴＣ１６インターフェースを介してマッキントッシュコンピュータに接続した。データは直接ハードディスクに保存し、ＩＧＯＲソフトウエア（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ、Ｌａｋｅ Ｏｓｗｅｇａ、ＯＲ、ＵＳＡ）で分析した。
【０１３８】
パッチクランプ技法のホールセル構成を適応させた。要するに、ホウケイ酸ピペット（強度２〜４ＭΩ）の先端を、遠隔制御システムを用いて、細胞膜上に静かに置く。軽吸引によりギガシール（ピペット抵抗が増加して１ＧΩを超える）が形成され、ピペットの下の細胞膜がさらに強い吸引で破壊される。細胞のキャパシタンスは、電気的に補正し、ピペットと細胞内部との抵抗（直列抵抗、Ｒｓ）を測定し、補正した。細胞のキャパシタンスは、５〜２０ｐＦで、直列抵抗は３〜６ＭΩの範囲であった。Ｒｓ及びキャパシタンス補正は、この実験中に更新された（各刺激の前に）。漏出の減算は行わなかった。
【０１３９】
細胞外（槽）の溶液は、（ｍＭ中）：１５６ＫＣｌ、０．１ ＣａＣｌ２、３ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝ＫＯＨと共に７．４）を含んだ。試験した化合物をＤＭＳＯに溶解して、細胞外溶液中で少なくとも１０００回希釈した。
【０１４０】
細胞内（ピペット）の溶液は：１５４ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡを含有した。Ｃａ２＋の所望の自由濃度（０．３〜０．４μＭ、ＭＧ２＋は常に１ｍＭ）を得るために必要なＣａＣｌ２及びＭｇＣｌ２の濃度をＥｑＣａｌソフトウエア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）で計算し、加えた。
【０１４１】
ホールセル構成を確定した後、電圧ランプ（−８０〜＋８０ｍＶ）を、保持電位０ｍＶから５秒ごと細胞に印加する。安定したベースライン電流を１００〜５００秒の時間内に得て、次いで試験化合物を含有する細胞外溶液に変更することにより、化合物を添加した。活性を、―７５ｍＶでの電流の変化から定量化した。
【０１４２】
阻害剤に対して、ベースライン電流を、最初の電流の５０％まで減少させるのに必要な濃度として定義された、Ｋｄ値を見積もった。
【０１４３】
本発明の化合物の代表と考えられる化合物７及び化合物１５に対して求めたＫｄ値が、サブマイクロの範囲（すなわち１μＭ未満）内であり、これはこれら化合物の強いＳＫ３活性化特性を示すものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのグアニジン誘導体、その異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容可能な塩
【化１】
［式中、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１又は２であり、但し、ｍが０である場合、ｎも０ではなく、
Ａは、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶから選択される結合基を表し
【化２】
（式中、ｓは、０、１又は２であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキル−アミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノを表し、
但し、Ａが結合基ＩＩ（ｓは０である）である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは水素と異なり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは水素と異なる］。
【請求項２】
ｍ及びｎが、互いに独立して、０、１又は２であり、但し、ｍが０である場合、ｎも０ではない、請求項１に記載のグアニジン誘導体。
【請求項３】
Ａが、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶから選択される結合基を表す、請求項１に記載のグアニジン誘導体
【化３】
［式中、ｓは、０、１又は２であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキル−アミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい］。
【請求項４】
Ａが以下を表す、請求項３に記載のグアニジン誘導体
【化４】
［式中、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキル−アミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい］。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｎ−アルキル−アミノ及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載のグアニジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つ並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の１つが、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の残り並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す、請求項５に記載のグアニジン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の２つ並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の２つが、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の残り並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、水素を表す、請求項５に記載のグアニジン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の３つ並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の３つが、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の残り並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、水素を表す、請求項５に記載のグアニジン誘導体。
【請求項９】
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジクロロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン；
（±）−ｔｒａｎｓ−１，３−ビス−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２，４，５−トリフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，３］ジアゼパン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；又は
１，３−ビス−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
である、請求項１に記載のグアニジン誘導体又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか一項に記載のグアニジン誘導体、又は任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を、少なくとも１種の医薬として許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９までのいずれか一項に記載のグアニジン誘導体、又は任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は医薬として許容可能なその塩の、薬物製造のための使用。
【請求項１２】
ヒトを含めた哺乳動物の、ＳＫチャンネルの調節に反応する疾患若しくは障害若しくは状態を治療、予防又は緩和するための医薬組成物の製造のための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＳＫチャンネルの調節に反応する疾患、障害又は状態が、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管攣縮、冠状動脈攣縮、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎障害、腎嚢胞、膀胱過敏、膀胱痙攣、泌尿生殖器疾患、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起不全、胃腸障害、胃腸運動性減弱、胃腸運動不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流性疾患、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳疾患、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安、感情障害、うつ病、躁うつ病、精神障害、認知症、学習障害、加齢による記憶喪失、記憶注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行症、シェーグレン症候群、口内乾燥症、不整脈、循環器疾患、高血圧、緊張性筋ジストロフィー、筋緊張性異栄養症、痙性、口内乾燥、２型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、大腸炎、クローン病、免疫抑制、難聴、偏頭痛、疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、眼球高血圧（緑内障）及び脱毛症である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ヒトを含めた動物生体の、ＳＫチャンネルの調節に反応する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和の方法であって、請求項１から９までいずれか一項に記載のグアニジン誘導体、又は任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は医薬として許容可能なその塩の治療有効量を、これを必要とするそのような動物生体へ投与するステップを含む方法。
【請求項１】
式Ｉのグアニジン誘導体、その異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容可能な塩
【化１】
［式中、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１又は２であり、但し、ｍが０である場合、ｎも０ではなく、
Ａは、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶから選択される結合基を表し
【化２】
（式中、ｓは、０、１又は２であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキル−アミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキルアミノ及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノを表し、
但し、Ａが結合基ＩＩ（ｓは０である）である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは水素と異なり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは水素と異なる］。
【請求項２】
ｍ及びｎが、互いに独立して、０、１又は２であり、但し、ｍが０である場合、ｎも０ではない、請求項１に記載のグアニジン誘導体。
【請求項３】
Ａが、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶから選択される結合基を表す、請求項１に記載のグアニジン誘導体
【化３】
［式中、ｓは、０、１又は２であり、
ｔは、１、２又は３であり、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキル−アミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい］。
【請求項４】
Ａが以下を表す、請求項３に記載のグアニジン誘導体
【化４】
［式中、
Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している環と一緒になって６員縮合ベンゾ環を形成し、このベンゾ環は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｎ−アルキル−アミノ及びＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されていてもよい］。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｎ−アルキル−アミノ及び／又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノを表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載のグアニジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つ並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の１つが、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の残り並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素を表す、請求項５に記載のグアニジン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の２つ並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の２つが、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の残り並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、水素を表す、請求項５に記載のグアニジン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の３つ並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の３つが、互いに独立して、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及び／又はアルコキシを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の残り並びにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、水素を表す、請求項５に記載のグアニジン誘導体。
【請求項９】
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジクロロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン；
（±）−ｔｒａｎｓ−１，３−ビス−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（２，４，５−トリフルオロベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，３］ジアゼパン−２−イリデンアミン；
１，３−ビス−（３−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；又は
１，３−ビス−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン；
である、請求項１に記載のグアニジン誘導体又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか一項に記載のグアニジン誘導体、又は任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を、少なくとも１種の医薬として許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９までのいずれか一項に記載のグアニジン誘導体、又は任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は医薬として許容可能なその塩の、薬物製造のための使用。
【請求項１２】
ヒトを含めた哺乳動物の、ＳＫチャンネルの調節に反応する疾患若しくは障害若しくは状態を治療、予防又は緩和するための医薬組成物の製造のための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＳＫチャンネルの調節に反応する疾患、障害又は状態が、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管攣縮、冠状動脈攣縮、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎障害、腎嚢胞、膀胱過敏、膀胱痙攣、泌尿生殖器疾患、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起不全、胃腸障害、胃腸運動性減弱、胃腸運動不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流性疾患、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳疾患、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安、感情障害、うつ病、躁うつ病、精神障害、認知症、学習障害、加齢による記憶喪失、記憶注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行症、シェーグレン症候群、口内乾燥症、不整脈、循環器疾患、高血圧、緊張性筋ジストロフィー、筋緊張性異栄養症、痙性、口内乾燥、２型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、大腸炎、クローン病、免疫抑制、難聴、偏頭痛、疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、眼球高血圧（緑内障）及び脱毛症である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ヒトを含めた動物生体の、ＳＫチャンネルの調節に反応する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和の方法であって、請求項１から９までいずれか一項に記載のグアニジン誘導体、又は任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は医薬として許容可能なその塩の治療有効量を、これを必要とするそのような動物生体へ投与するステップを含む方法。
【公表番号】特表２００９−５３０３５２（Ｐ２００９−５３０３５２Ａ）
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５００８７０（Ｐ２００９−５００８７０）
【出願日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５２７４７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１０３６３
【国際公開日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５２７４７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１０３６３
【国際公開日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
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