新規タキソイドに基づく組成物
本発明は、エマルションの形のタキソイドの誘導体の注射用製剤を含む新規タキソイドに基づく組成物に関する。これらの製剤は直接静脈内に注射するためのものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性および抗白血病活性を有する治療剤に基づく新規な医薬品形態に関する。本発明は、より詳細には、以下の一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
の誘導体または以下の一般式（ＩＩ）
【０００３】
【化２】
の誘導体を含有する、新規な注射用形態に関する。
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、国際一般名ラロタキセルとしてよく知られており、これは現在臨床試験中であり、略称ＸＲＰ９８８１として知られている。式（ＩＩ）の化合物もまた、現在臨床試験中であり、ＸＲＰ６２５８の略称で知られている。
【０００５】
これらの生成物は、インビボで、悪性腫瘍に対して実質的な活性を呈し、この活性により他の全ての抗癌療法に対して耐性である疾患の治療においてこれらの生成物を研究することを可能にする。
【０００６】
残念なことに、この種の生成物、特にドセタキセルまたはパクリタキセルは、水溶性が低いため、界面活性剤およびエタノールに基づいて注射用製剤のための製剤を調製することが必要であった。エタノールは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）に対応する分子の溶解を可能にする最良の医薬溶媒である。このような製剤は、例えば、欧州特許第０５９３６５６号明細書に記載されており、または下記の刊行物に記載されている。
【０００７】
一例として、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に近い溶解度を有するＴａｘｏｌに関する、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、８２巻、１５号、１２４７−１２５９頁、１９９０年８月１日に掲載されている、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ、Ｌｏｒｒａｉｎｅ、Ｃａｚｅｎａｖｅ、およびＤｏｎｅｈｏｗｅｒによる刊行物に従って、
−５０体積％のエタノール；および
−５０体積％のポリオキシエチレン化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）
から構成される溶媒混合物中におよそ６ｍｇ／ｍｌのｔａｘｏｌを含有する、「ストック溶液」として知られている第１の溶液が調製される。
【０００８】
更にこの刊行物に従って、このような濃度（０．３ｍｇ／ｍｌと１ｍｇ／ｍｌの間）を得るために、活性成分と同時に、それぞれの濃度の以下の化合物、１００の持続注入溶液あたりおよそ８ｇのエタノールおよび特にＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含有する溶液を入れることが必要である。治療は高用量の活性成分の投与を必要とすることが多いため、また、溶液中の活性成分の濃度が比較的低いため、大量の注射は、アナフィラキシー症状に加えて、治療中にアルコール中毒の症状を引き起こす作用を有する。
【０００９】
欧州特許第０５９３６０１号明細書により、異なる医薬品形態の使用が、エタノール濃度を大幅に減少させるまたは持続注入中のＣｒｅｍｏｐｈｏｒおよびエタノールを完全に除去するのを可能にすることが発見されている。
【００１０】
このために、エタノール（タキサンクラスの活性成分に対して最良の生体適合性溶媒である。）から構成される溶媒ならびに具体的にはＴｗｅｅｎおよびＭｏｎｔａｎｏｘという名称で販売されているポリソルベートまたは例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒもしくはＥｍｕｌｐｈｏｒという名称で販売されているエチレンオキシドのエステル／エーテルおよび脂肪酸グリセリド（水素化ヒマシ油または非水素化ヒマシ油）のエステル／エーテルから選択される界面活性剤の混合物中に活性成分を含有するストック溶液が調製された。
【００１１】
エタノール含量の低いストック溶液は、好ましくは５％未満のエタノールを含有し、更により好ましくはストック溶液は２％未満のエタノールを含有する。この溶液は安定であり、したがって界面活性剤中に最大２００ｍｇ／ｍｌの活性成分を含有することができ、好ましくは最大８０ｍｇ／ｍｌの活性成分を含有することができる。
【００１２】
パクリタキセルのストック溶液は、この発明によると、界面活性剤中に６ｍｇ／ｍｌと２０ｍｇ／ｍｌの間の濃度の活性成分を有していた。ドセタキセルのストック溶液は、好ましくは、界面活性剤中に２０ｍｇ／ｍｌと８０ｍｇ／ｍｌの間の濃度の活性成分を有していた。
【００１３】
これらの界面活性剤中溶液は、例えば、ボルテックス型装置を用いて、極めて激しく攪拌することにより持続注入に溶解することができる少量のエタノールを場合によって含有する。
【００１４】
欧州特許第０６７１９１２号明細書に記載されている発明は、先行特許により残された問題を解決することを可能にし、よって、タキサンクラスの誘導体の界面活性剤中溶液と、その後、中間溶液の持続注入への溶解を促進する添加剤を含有する水溶液の間に前記中間溶液を生成することから成る。
【００１５】
これらの添加剤は、タキサンクラスの誘導体を含有する乳化剤と水の間に形成されるゲル化相を崩壊させるまたはこのゲル化相の形成を妨げることができる添加剤のセットから選択された。
【００１６】
このゲル化相を崩壊させるまたはゲル化相の形成を妨げることを可能にする添加剤の中で、以下のものが例として挙げられた：
−エタノール；
−グルコース；
−グリセロール；
−プロピレングリコール；
−グリシン；
−ソルビトール；
−マンニトール；
−ベンジルアルコール；および
−ポリエチレングリコール。
【００１７】
次いで、ドセタキセルの持続注入剤またはパクリタキセルの持続注入剤は、注射するのに望ましい活性成分の量の関数として予め設定された流速でヒトに注射された。
【００１８】
先行技術の製剤全てで、多かれ少なかれ軽度のアナフィラキシーショック現象が観察されたが、この現象は、この持続注入前の、抗ヒスタミン剤および／またはコルチコステロイドの投与により予想されていたものであった。
【００１９】
これらのアナフィラキシー症状の発生を妨げることを可能にした最近の解決法の中には、タキソイドをアルブミンに基づく外皮に封入した製剤が現れた。この解決法は、アナフィラキシーショックの発生を妨げ、よって抗ヒスタミン剤および／またはコルチコステロイドによる前治療を回避し、先行技術の解決法に比べて副作用を抑えながら、より強い用量を投与することを可能にする。この製剤は、例えば、米国特許第６，５３７，５７９号明細書に記載されている。
【００２０】
米国特許出願公開第２００３／００９９６７４号公報は、界面活性剤に封入された油滴に溶解したタキソイドから構成される凍結乾燥された組成物を請求している。この凍結乾燥された製剤は、保管中崩壊せず、分解もしない。記載されている油は、多くの他の油の中で、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２ＮまたはＭＣＴ）およびダイズ油を含有している。７頁の［００７２］には、これらの凍結乾燥物は液体エマルションよりも損失も変質も少ないことが記されている。［００８９］には、このエマルションは、調製されたら数時間または数分以内に凍結乾燥されなければならないこと、および再構成されたら、この凍結乾燥物はまた数時間または数分以内に使用されなければならないことも述べられている。
【００２１】
実施例の中で、表２は、レシチンを含むパクリタキセルの油中溶液について記載しており、これらのＡＴにおける１カ月後の安定性は、Ｍｉｇｌｙｏｌおよびダイズ油について良好である。ゴマ油とともに水を含有する溶液もまた記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】欧州特許第０５９３６５６号明細書
【特許文献２】欧州特許第０５９３６０１号明細書
【特許文献３】欧州特許第０６７１９１２号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３／００９９６７４号公報
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｒｏｗｉｎｓｋｙ、Ｌｏｒｒａｉｎｅ、Ｃａｚｅｎａｖｅ、およびＤｏｎｅｈｏｗｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、８２巻、１５号、１２４７−１２５９頁、１９９０年８月１日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
凍結乾燥物を溶解させることにより得られるエマルションの中で、１カ月にわたって−２０℃で行った安定性のみが記載されている。これらの安定性条件は、これらの安定性に関する最初の特許に記載されている溶液に比べて全く利点を示さず、我々の目的は、周囲温度において少なくとも１年間安定である、すぐに使用できる製剤を得ることである。
【００２５】
現在まで、ポリオキシエチレン化ヒマシ油またはポリソルベート型の界面活性剤を用いることを回避しながら、タキソイドクラスの作用剤を十分な用量投与することを可能にする製剤が常に求められており、ここでタキソイドは周囲温度において安定であり、相分離、つまり液体相の沈殿または分離のいずれかをもたらす物理的現象を生じさせることなく、持続注入と混合できる液体形態である。それに加えて、持続注入を回避しながら、ボーラスとしてタキソイドを投与することを可能にする製剤が求められている。
【００２６】
それに加えて、所望の製剤は、製品を長期間周囲温度において安定に保つことを可能にしなければならず、例えば加水分解を介したタキソイドの分解を妨げなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、これらの目的に答えて、レシチンまたは半合成リン脂質の存在下における水中の薬剤として許容可能な油に基づく、タキソイドを含有するエマルションに関する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
薬剤として許容可能な油の中で、単独で用いられるダイズ油または単独で用いられるＭｉｇｌｙｏｌ（商標）もしくはＭＣＴ（商標）のような中鎖（Ｃ８−Ｃ１０）トリグリセリドについて言及することができ、または好ましくは、ダイズ油とＭＣＴの混合物を用いることが可能である。具体的には、ダイズ油とトリグリセリドとの重量比は１：１である。
【００２９】
エマルションは、ダイズまたは卵レシチンの添加により形成され、好ましくは、商標Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０として販売されているもののような卵レシチンの添加により形成され、またはホスファチジルコリン（これは双性イオン性界面活性剤である。）の優先的添加により形成される。
【００３０】
エマルションは、レシチンまたはホスファチジルコリンが、具体的にはホスファチジルグリセロールまたはホスファチジン酸から選択されるアニオン性リン脂質と組み合わせられるとき、より良好な物理的安定性を有する。
【００３１】
ホスファチジルグリセロールの中で、ジラウロイルホスファチジルグリセロール（ＤＬＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）またはジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）について言及することができる。ホスファチジン酸の中で、ジラウロイルグリセロホスファチジン酸（ＤＬＰＡ）のナトリウム塩、ジミリストイルグリセロホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）のナトリウム塩またはジパルミトイルグリセロホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）のナトリウム塩について言及することができる。
【００３２】
それぞれ、レシチンまたはホスファチジルコリンと、ホスファチジルグリセロールまたはホスファチジン酸との重量比は、好ましくは５００と３の間、より好ましくは更に１００と１０の間である。全てのアニオン性リン脂質の中で、ジラウロイルホスファチジルグリセロールが好ましい。
【００３３】
製剤のｐＨは、酸の添加により３と７の間に調整され得る。好ましくは、おそらく酸と組み合わせて、緩衝剤を用いてｐＨがこの範囲に保たれる。緩衝剤は好ましくはヒスチジンである。溶液中５ｍＭから５０ｍＭのヒスチジンを用いることが好ましい。酸は、好ましくは、塩酸、クエン酸またはアスコルビン酸から選択される。
【００３４】
溶液の等張性は、グリセロールの添加により調整され得る。
【００３５】
製剤の調製を容易にするために、０から２％のエタノールを用いることが可能である。
【００３６】
好ましくは、製剤の重量組成は、以下の限度内である：
−油相 １０から３０％
−レシチンまたはホスファチジルコリン ０．６から５％
−ホスファチジルグリセロール ０．０１から０．２％
−グリセロール ０から２．５％
−エタノール ０から２％
−水 １００％にするための適量。
【００３７】
エマルションの調製は、１００ｎｍと１μｍの間の大きさを有する、好ましくは１００ｎｍと５００ｎｍの間の大きさを有する液滴を得るために、好ましくは、顕微溶液化装置または高圧ホモジナイザーを用いて実行される。この液滴の平均粒径が１５０ｎｍと３５０ｎｍの間である製剤が、更により特に好ましい。最終的な製剤は、好ましくは窒素により不活化される、または酸素を含有しない不活性ガスにより不活化される。
【００３８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の活性成分の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ未満であり、特に０．５ｍｇ／ｍｌと６ｍｇ／ｍｌの間の濃度、好ましくはおよそ４ｍｇ／ｍｌの濃度で用いられる。
【００３９】
本発明は、以下の実施例を用いてより詳細に記載され、この実施例は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００４０】
（実施例）
【実施例１】
【００４１】
１ｇのＤＰＰＣおよび０．０３ｇのＤＬＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）、ダイズ油（１０ｇ）およびエタノール（０．４ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００４２】
０．４ｇの式（Ｉ）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００４３】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールを７５．７ｇの１０ｍＭ水性ヒスチジン緩衝剤に添加した。
【００４４】
水相を油相に添加し、混合物全体をミル（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。得られた液滴の大きさはおよそ２５０ｎｍであった。
【実施例２】
【００４５】
１ｇのＤＰＰＣおよび０．０３ｇのＤＬＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）、ダイズ油（１０ｇ）およびエタノール（２ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００４６】
０．４ｇの式（Ｉ）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００４７】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールをｐＨ６（ＨＣｌ）に調整された７５．７ｇの１０ｍＭ水性ヒスチジン緩衝剤に添加した。
【００４８】
水相を油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。得られた液滴の大きさはおよそ２８０ｎｍであった。
【実施例３】
【００４９】
１．２ｇのＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０および０．０３ｇのＤＬＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）およびダイズ油（１０ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００５０】
０．４ｇの式（Ｉ ＸＲＰ９８８１）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００５１】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールを７５．７ｇの１０ｍＭ水性ヒスチジン緩衝剤に添加させた。
【００５２】
水相を油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。得られた液滴の平均粒径はおよそ１４０ｎｍ（Ｄｖ５０）であった。
【００５３】
６０℃における１カ月後の物理的安定性：大きさは変化しなかった（Ｄｖ５０およびＤｖ９０）。
【実施例４】
【００５４】
１．２ｇのＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０および０．０３ｇのＤＬＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）およびダイズ油（１０ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００５５】
０．４ｇの式（Ｉ ＸＲＰ９８８１）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００５６】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールをｐＨ６（ＨＣｌ）に調整された７５．７ｇの１０ｍＭ水性ヒスチジン緩衝剤に添加した。
【００５７】
水相を油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。得られた液滴の平均粒径はおよそ１４０ｎｍ（Ｄｖ５０）であった。
【００５８】
６０℃における１カ月後の物理的安定性：大きさは変化しなかった（Ｄｖ５０およびＤｖ９０）。
【実施例５】
【００５９】
１ｇのＤＰＰＣおよび０．０３ｇのＤＬＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）、ダイズ油（１０ｇ）およびエタノール（０．４ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００６０】
０．４ｇの式（Ｉ ＸＲＰ９８８１）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００６１】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールをｐＨ６（ＨＣｌ）に調整された７５．７ｇの１０ｍＭ水性ヒスチジン緩衝剤に添加した。
【００６２】
水相を油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。
【００６３】
得られた液滴の平均粒径はおよそ２８０ｎｍ（Ｄｖ５０）であった。
【００６４】
６０℃における１カ月後の物理的安定性：大きさは変化しなかった（Ｄｖ５０およびＤｖ９０）。
【実施例６】
【００６５】
１．２％のＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０および０．０３ｇのＤＭＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）およびダイズ油（１０ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００６６】
０．４ｇの式（Ｉ ＸＲＰ９８８１）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００６７】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールを７５．７ｇのＷＦＩ水に添加した。
【００６８】
水相を油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。得られた液滴の平均粒径はおよそ１４０ｎｍ（Ｄｖ５０）であった。
【００６９】
６０℃における１カ月後の物理的安定性：大きさは変化しなかった（Ｄｖ５０およびＤｖ９０）。
【実施例７】
【００７０】
１．２ｇのＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０および０．０３ｇのＤＰＰＡを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）およびダイズ油（１０ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００７１】
０．４ｇの式（Ｉ ＸＲＰ９８８１）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００７２】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールを７５．７ｇのＷＦＩ水に添加した。
【００７３】
水相が油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。得られた液滴の平均粒径はおよそ１４０ｎｍ（Ｄｖ５０）であった。
【００７４】
６０℃における１カ月後の物理的安定性：大きさは変化しなかった（Ｄｖ５０およびＤｖ９０）。
【実施例８】
【００７５】
１ｇのＤＰＰＣおよび０．０３ｇのＤＬＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）、ダイズ油（１０ｇ）およびエタノール（０．４ｇ）の混合物中に溶解した。
【００７６】
０．４ｇの式（ＩＩ ＸＲＰ６２５８）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解した。
【００７７】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールをｐＨ６（ＨＣｌ）に調整された７５．７ｇの１０ｍＭ水性ヒスチジン緩衝剤に添加させた。
【００７８】
水相を油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。
【００７９】
得られた液滴の平均粒径はおよそ２６０ｎｍであった。
【００８０】
（比較例）
以下の例は、米国特許出願公開第２００３／００９９６７４号公報と比較して実施され、凍結乾燥は本発明の脂質粒子の膨張を引き起こすため、凍結乾燥は本発明の製剤に適用できない技術であることを示す。
１．材料および方法
１．１．材料
Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０−バッチ１０３１４７１−７／９０６： 供給元：ＬＩＰＯＩＤ ＫＧ。
Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２
マルトース一水和物。
サッカロース。
１．２．配合
【００８１】
【表１】
１．３．エマルションの調製方法
１）活性成分の油への溶解。
２）Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いた、水＋レシチン中の油相の前分散。
３）１１０００ｐｓｉにおける顕微溶液化装置を通した均質化（１１回通過）。
４）エマルションの２つの画分への分割−１５％マルトースまたはサッカロースの添加。
５）１ｍｍおよび６ｍｍの高さにするために適量展延。
６）凍結乾燥：適用された条件は、以下に記載される。凍結：保存温度−４５℃；製品温度−３９℃。
昇華：保存温度−２５℃；圧力５０マイクロバール？
３０℃にて二次乾燥。
２．結果
２．１．凍結乾燥前
抗凍結剤の添加前の大きさ ２５０ｎｍ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｎ４＋、測定方法：準弾性光散乱）。
抗凍結剤の添加後（凍結乾燥前）、大きさの変化無。
２．２．凍結乾燥後
２．２．１．外観および再構成
凍結乾燥物の外観：崩壊または収縮無→正しい外観。
ＷＦＩ水を用いる再構成：即時型再構成、得られたエマルションは均質な外観のものである。
２．２．２．再構成後の大きさ
３００ｎｍと１０μｍの間の大きさを有する小胞の存在（準安定系）。
【００８２】
マルトースとサッカロースの間に目に見える差または測定された差は無く、１ｍｍの高さの凍結乾燥物と６ｍｍの高さの凍結乾燥物の間にも目に見える差または測定された差も無い。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性および抗白血病活性を有する治療剤に基づく新規な医薬品形態に関する。本発明は、より詳細には、以下の一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
の誘導体または以下の一般式（ＩＩ）
【０００３】
【化２】
の誘導体を含有する、新規な注射用形態に関する。
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、国際一般名ラロタキセルとしてよく知られており、これは現在臨床試験中であり、略称ＸＲＰ９８８１として知られている。式（ＩＩ）の化合物もまた、現在臨床試験中であり、ＸＲＰ６２５８の略称で知られている。
【０００５】
これらの生成物は、インビボで、悪性腫瘍に対して実質的な活性を呈し、この活性により他の全ての抗癌療法に対して耐性である疾患の治療においてこれらの生成物を研究することを可能にする。
【０００６】
残念なことに、この種の生成物、特にドセタキセルまたはパクリタキセルは、水溶性が低いため、界面活性剤およびエタノールに基づいて注射用製剤のための製剤を調製することが必要であった。エタノールは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）に対応する分子の溶解を可能にする最良の医薬溶媒である。このような製剤は、例えば、欧州特許第０５９３６５６号明細書に記載されており、または下記の刊行物に記載されている。
【０００７】
一例として、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に近い溶解度を有するＴａｘｏｌに関する、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、８２巻、１５号、１２４７−１２５９頁、１９９０年８月１日に掲載されている、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ、Ｌｏｒｒａｉｎｅ、Ｃａｚｅｎａｖｅ、およびＤｏｎｅｈｏｗｅｒによる刊行物に従って、
−５０体積％のエタノール；および
−５０体積％のポリオキシエチレン化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）
から構成される溶媒混合物中におよそ６ｍｇ／ｍｌのｔａｘｏｌを含有する、「ストック溶液」として知られている第１の溶液が調製される。
【０００８】
更にこの刊行物に従って、このような濃度（０．３ｍｇ／ｍｌと１ｍｇ／ｍｌの間）を得るために、活性成分と同時に、それぞれの濃度の以下の化合物、１００の持続注入溶液あたりおよそ８ｇのエタノールおよび特にＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含有する溶液を入れることが必要である。治療は高用量の活性成分の投与を必要とすることが多いため、また、溶液中の活性成分の濃度が比較的低いため、大量の注射は、アナフィラキシー症状に加えて、治療中にアルコール中毒の症状を引き起こす作用を有する。
【０００９】
欧州特許第０５９３６０１号明細書により、異なる医薬品形態の使用が、エタノール濃度を大幅に減少させるまたは持続注入中のＣｒｅｍｏｐｈｏｒおよびエタノールを完全に除去するのを可能にすることが発見されている。
【００１０】
このために、エタノール（タキサンクラスの活性成分に対して最良の生体適合性溶媒である。）から構成される溶媒ならびに具体的にはＴｗｅｅｎおよびＭｏｎｔａｎｏｘという名称で販売されているポリソルベートまたは例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒもしくはＥｍｕｌｐｈｏｒという名称で販売されているエチレンオキシドのエステル／エーテルおよび脂肪酸グリセリド（水素化ヒマシ油または非水素化ヒマシ油）のエステル／エーテルから選択される界面活性剤の混合物中に活性成分を含有するストック溶液が調製された。
【００１１】
エタノール含量の低いストック溶液は、好ましくは５％未満のエタノールを含有し、更により好ましくはストック溶液は２％未満のエタノールを含有する。この溶液は安定であり、したがって界面活性剤中に最大２００ｍｇ／ｍｌの活性成分を含有することができ、好ましくは最大８０ｍｇ／ｍｌの活性成分を含有することができる。
【００１２】
パクリタキセルのストック溶液は、この発明によると、界面活性剤中に６ｍｇ／ｍｌと２０ｍｇ／ｍｌの間の濃度の活性成分を有していた。ドセタキセルのストック溶液は、好ましくは、界面活性剤中に２０ｍｇ／ｍｌと８０ｍｇ／ｍｌの間の濃度の活性成分を有していた。
【００１３】
これらの界面活性剤中溶液は、例えば、ボルテックス型装置を用いて、極めて激しく攪拌することにより持続注入に溶解することができる少量のエタノールを場合によって含有する。
【００１４】
欧州特許第０６７１９１２号明細書に記載されている発明は、先行特許により残された問題を解決することを可能にし、よって、タキサンクラスの誘導体の界面活性剤中溶液と、その後、中間溶液の持続注入への溶解を促進する添加剤を含有する水溶液の間に前記中間溶液を生成することから成る。
【００１５】
これらの添加剤は、タキサンクラスの誘導体を含有する乳化剤と水の間に形成されるゲル化相を崩壊させるまたはこのゲル化相の形成を妨げることができる添加剤のセットから選択された。
【００１６】
このゲル化相を崩壊させるまたはゲル化相の形成を妨げることを可能にする添加剤の中で、以下のものが例として挙げられた：
−エタノール；
−グルコース；
−グリセロール；
−プロピレングリコール；
−グリシン；
−ソルビトール；
−マンニトール；
−ベンジルアルコール；および
−ポリエチレングリコール。
【００１７】
次いで、ドセタキセルの持続注入剤またはパクリタキセルの持続注入剤は、注射するのに望ましい活性成分の量の関数として予め設定された流速でヒトに注射された。
【００１８】
先行技術の製剤全てで、多かれ少なかれ軽度のアナフィラキシーショック現象が観察されたが、この現象は、この持続注入前の、抗ヒスタミン剤および／またはコルチコステロイドの投与により予想されていたものであった。
【００１９】
これらのアナフィラキシー症状の発生を妨げることを可能にした最近の解決法の中には、タキソイドをアルブミンに基づく外皮に封入した製剤が現れた。この解決法は、アナフィラキシーショックの発生を妨げ、よって抗ヒスタミン剤および／またはコルチコステロイドによる前治療を回避し、先行技術の解決法に比べて副作用を抑えながら、より強い用量を投与することを可能にする。この製剤は、例えば、米国特許第６，５３７，５７９号明細書に記載されている。
【００２０】
米国特許出願公開第２００３／００９９６７４号公報は、界面活性剤に封入された油滴に溶解したタキソイドから構成される凍結乾燥された組成物を請求している。この凍結乾燥された製剤は、保管中崩壊せず、分解もしない。記載されている油は、多くの他の油の中で、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２ＮまたはＭＣＴ）およびダイズ油を含有している。７頁の［００７２］には、これらの凍結乾燥物は液体エマルションよりも損失も変質も少ないことが記されている。［００８９］には、このエマルションは、調製されたら数時間または数分以内に凍結乾燥されなければならないこと、および再構成されたら、この凍結乾燥物はまた数時間または数分以内に使用されなければならないことも述べられている。
【００２１】
実施例の中で、表２は、レシチンを含むパクリタキセルの油中溶液について記載しており、これらのＡＴにおける１カ月後の安定性は、Ｍｉｇｌｙｏｌおよびダイズ油について良好である。ゴマ油とともに水を含有する溶液もまた記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】欧州特許第０５９３６５６号明細書
【特許文献２】欧州特許第０５９３６０１号明細書
【特許文献３】欧州特許第０６７１９１２号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３／００９９６７４号公報
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｒｏｗｉｎｓｋｙ、Ｌｏｒｒａｉｎｅ、Ｃａｚｅｎａｖｅ、およびＤｏｎｅｈｏｗｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、８２巻、１５号、１２４７−１２５９頁、１９９０年８月１日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
凍結乾燥物を溶解させることにより得られるエマルションの中で、１カ月にわたって−２０℃で行った安定性のみが記載されている。これらの安定性条件は、これらの安定性に関する最初の特許に記載されている溶液に比べて全く利点を示さず、我々の目的は、周囲温度において少なくとも１年間安定である、すぐに使用できる製剤を得ることである。
【００２５】
現在まで、ポリオキシエチレン化ヒマシ油またはポリソルベート型の界面活性剤を用いることを回避しながら、タキソイドクラスの作用剤を十分な用量投与することを可能にする製剤が常に求められており、ここでタキソイドは周囲温度において安定であり、相分離、つまり液体相の沈殿または分離のいずれかをもたらす物理的現象を生じさせることなく、持続注入と混合できる液体形態である。それに加えて、持続注入を回避しながら、ボーラスとしてタキソイドを投与することを可能にする製剤が求められている。
【００２６】
それに加えて、所望の製剤は、製品を長期間周囲温度において安定に保つことを可能にしなければならず、例えば加水分解を介したタキソイドの分解を妨げなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、これらの目的に答えて、レシチンまたは半合成リン脂質の存在下における水中の薬剤として許容可能な油に基づく、タキソイドを含有するエマルションに関する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
薬剤として許容可能な油の中で、単独で用いられるダイズ油または単独で用いられるＭｉｇｌｙｏｌ（商標）もしくはＭＣＴ（商標）のような中鎖（Ｃ８−Ｃ１０）トリグリセリドについて言及することができ、または好ましくは、ダイズ油とＭＣＴの混合物を用いることが可能である。具体的には、ダイズ油とトリグリセリドとの重量比は１：１である。
【００２９】
エマルションは、ダイズまたは卵レシチンの添加により形成され、好ましくは、商標Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０として販売されているもののような卵レシチンの添加により形成され、またはホスファチジルコリン（これは双性イオン性界面活性剤である。）の優先的添加により形成される。
【００３０】
エマルションは、レシチンまたはホスファチジルコリンが、具体的にはホスファチジルグリセロールまたはホスファチジン酸から選択されるアニオン性リン脂質と組み合わせられるとき、より良好な物理的安定性を有する。
【００３１】
ホスファチジルグリセロールの中で、ジラウロイルホスファチジルグリセロール（ＤＬＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）またはジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）について言及することができる。ホスファチジン酸の中で、ジラウロイルグリセロホスファチジン酸（ＤＬＰＡ）のナトリウム塩、ジミリストイルグリセロホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）のナトリウム塩またはジパルミトイルグリセロホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）のナトリウム塩について言及することができる。
【００３２】
それぞれ、レシチンまたはホスファチジルコリンと、ホスファチジルグリセロールまたはホスファチジン酸との重量比は、好ましくは５００と３の間、より好ましくは更に１００と１０の間である。全てのアニオン性リン脂質の中で、ジラウロイルホスファチジルグリセロールが好ましい。
【００３３】
製剤のｐＨは、酸の添加により３と７の間に調整され得る。好ましくは、おそらく酸と組み合わせて、緩衝剤を用いてｐＨがこの範囲に保たれる。緩衝剤は好ましくはヒスチジンである。溶液中５ｍＭから５０ｍＭのヒスチジンを用いることが好ましい。酸は、好ましくは、塩酸、クエン酸またはアスコルビン酸から選択される。
【００３４】
溶液の等張性は、グリセロールの添加により調整され得る。
【００３５】
製剤の調製を容易にするために、０から２％のエタノールを用いることが可能である。
【００３６】
好ましくは、製剤の重量組成は、以下の限度内である：
−油相 １０から３０％
−レシチンまたはホスファチジルコリン ０．６から５％
−ホスファチジルグリセロール ０．０１から０．２％
−グリセロール ０から２．５％
−エタノール ０から２％
−水 １００％にするための適量。
【００３７】
エマルションの調製は、１００ｎｍと１μｍの間の大きさを有する、好ましくは１００ｎｍと５００ｎｍの間の大きさを有する液滴を得るために、好ましくは、顕微溶液化装置または高圧ホモジナイザーを用いて実行される。この液滴の平均粒径が１５０ｎｍと３５０ｎｍの間である製剤が、更により特に好ましい。最終的な製剤は、好ましくは窒素により不活化される、または酸素を含有しない不活性ガスにより不活化される。
【００３８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の活性成分の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ未満であり、特に０．５ｍｇ／ｍｌと６ｍｇ／ｍｌの間の濃度、好ましくはおよそ４ｍｇ／ｍｌの濃度で用いられる。
【００３９】
本発明は、以下の実施例を用いてより詳細に記載され、この実施例は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００４０】
（実施例）
【実施例１】
【００４１】
１ｇのＤＰＰＣおよび０．０３ｇのＤＬＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）、ダイズ油（１０ｇ）およびエタノール（０．４ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００４２】
０．４ｇの式（Ｉ）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００４３】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールを７５．７ｇの１０ｍＭ水性ヒスチジン緩衝剤に添加した。
【００４４】
水相を油相に添加し、混合物全体をミル（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。得られた液滴の大きさはおよそ２５０ｎｍであった。
【実施例２】
【００４５】
１ｇのＤＰＰＣおよび０．０３ｇのＤＬＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）、ダイズ油（１０ｇ）およびエタノール（２ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００４６】
０．４ｇの式（Ｉ）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００４７】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールをｐＨ６（ＨＣｌ）に調整された７５．７ｇの１０ｍＭ水性ヒスチジン緩衝剤に添加した。
【００４８】
水相を油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。得られた液滴の大きさはおよそ２８０ｎｍであった。
【実施例３】
【００４９】
１．２ｇのＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０および０．０３ｇのＤＬＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）およびダイズ油（１０ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００５０】
０．４ｇの式（Ｉ ＸＲＰ９８８１）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００５１】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールを７５．７ｇの１０ｍＭ水性ヒスチジン緩衝剤に添加させた。
【００５２】
水相を油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。得られた液滴の平均粒径はおよそ１４０ｎｍ（Ｄｖ５０）であった。
【００５３】
６０℃における１カ月後の物理的安定性：大きさは変化しなかった（Ｄｖ５０およびＤｖ９０）。
【実施例４】
【００５４】
１．２ｇのＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０および０．０３ｇのＤＬＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）およびダイズ油（１０ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００５５】
０．４ｇの式（Ｉ ＸＲＰ９８８１）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００５６】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールをｐＨ６（ＨＣｌ）に調整された７５．７ｇの１０ｍＭ水性ヒスチジン緩衝剤に添加した。
【００５７】
水相を油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。得られた液滴の平均粒径はおよそ１４０ｎｍ（Ｄｖ５０）であった。
【００５８】
６０℃における１カ月後の物理的安定性：大きさは変化しなかった（Ｄｖ５０およびＤｖ９０）。
【実施例５】
【００５９】
１ｇのＤＰＰＣおよび０．０３ｇのＤＬＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）、ダイズ油（１０ｇ）およびエタノール（０．４ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００６０】
０．４ｇの式（Ｉ ＸＲＰ９８８１）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００６１】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールをｐＨ６（ＨＣｌ）に調整された７５．７ｇの１０ｍＭ水性ヒスチジン緩衝剤に添加した。
【００６２】
水相を油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。
【００６３】
得られた液滴の平均粒径はおよそ２８０ｎｍ（Ｄｖ５０）であった。
【００６４】
６０℃における１カ月後の物理的安定性：大きさは変化しなかった（Ｄｖ５０およびＤｖ９０）。
【実施例６】
【００６５】
１．２％のＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０および０．０３ｇのＤＭＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）およびダイズ油（１０ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００６６】
０．４ｇの式（Ｉ ＸＲＰ９８８１）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００６７】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールを７５．７ｇのＷＦＩ水に添加した。
【００６８】
水相を油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。得られた液滴の平均粒径はおよそ１４０ｎｍ（Ｄｖ５０）であった。
【００６９】
６０℃における１カ月後の物理的安定性：大きさは変化しなかった（Ｄｖ５０およびＤｖ９０）。
【実施例７】
【００７０】
１．２ｇのＬｉｐｏｉｄ Ｅ８０および０．０３ｇのＤＰＰＡを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）およびダイズ油（１０ｇ）の混合物中に溶解させた。
【００７１】
０．４ｇの式（Ｉ ＸＲＰ９８８１）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解させた。
【００７２】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールを７５．７ｇのＷＦＩ水に添加した。
【００７３】
水相が油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。得られた液滴の平均粒径はおよそ１４０ｎｍ（Ｄｖ５０）であった。
【００７４】
６０℃における１カ月後の物理的安定性：大きさは変化しなかった（Ｄｖ５０およびＤｖ９０）。
【実施例８】
【００７５】
１ｇのＤＰＰＣおよび０．０３ｇのＤＬＰＧを、６０℃でＭＣＴ（１０ｇ）、ダイズ油（１０ｇ）およびエタノール（０．４ｇ）の混合物中に溶解した。
【００７６】
０．４ｇの式（ＩＩ ＸＲＰ６２５８）の化合物を、既に得られている脂質溶液に溶解した。
【００７７】
均質な混合物が得られるまで、攪拌しながら、２．５ｇのグリセロールをｐＨ６（ＨＣｌ）に調整された７５．７ｇの１０ｍＭ水性ヒスチジン緩衝剤に添加させた。
【００７８】
水相を油相に添加し、混合物全体をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ内で均質化した後、顕微溶液化装置（１１０００ｐｓｉにて１１サイクル）を通過させた。
【００７９】
得られた液滴の平均粒径はおよそ２６０ｎｍであった。
【００８０】
（比較例）
以下の例は、米国特許出願公開第２００３／００９９６７４号公報と比較して実施され、凍結乾燥は本発明の脂質粒子の膨張を引き起こすため、凍結乾燥は本発明の製剤に適用できない技術であることを示す。
１．材料および方法
１．１．材料
Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０−バッチ１０３１４７１−７／９０６： 供給元：ＬＩＰＯＩＤ ＫＧ。
Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２
マルトース一水和物。
サッカロース。
１．２．配合
【００８１】
【表１】
１．３．エマルションの調製方法
１）活性成分の油への溶解。
２）Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いた、水＋レシチン中の油相の前分散。
３）１１０００ｐｓｉにおける顕微溶液化装置を通した均質化（１１回通過）。
４）エマルションの２つの画分への分割−１５％マルトースまたはサッカロースの添加。
５）１ｍｍおよび６ｍｍの高さにするために適量展延。
６）凍結乾燥：適用された条件は、以下に記載される。凍結：保存温度−４５℃；製品温度−３９℃。
昇華：保存温度−２５℃；圧力５０マイクロバール？
３０℃にて二次乾燥。
２．結果
２．１．凍結乾燥前
抗凍結剤の添加前の大きさ ２５０ｎｍ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｎ４＋、測定方法：準弾性光散乱）。
抗凍結剤の添加後（凍結乾燥前）、大きさの変化無。
２．２．凍結乾燥後
２．２．１．外観および再構成
凍結乾燥物の外観：崩壊または収縮無→正しい外観。
ＷＦＩ水を用いる再構成：即時型再構成、得られたエマルションは均質な外観のものである。
２．２．２．再構成後の大きさ
３００ｎｍと１０μｍの間の大きさを有する小胞の存在（準安定系）。
【００８２】
マルトースとサッカロースの間に目に見える差または測定された差は無く、１ｍｍの高さの凍結乾燥物と６ｍｍの高さの凍結乾燥物の間にも目に見える差または測定された差も無い。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中の薬剤として許容可能な油およびレシチンに基づくエマルションから構成される、タキサンクラスの誘導体を含有するエマルションの形態の注射され得る組成物であり、組成物中にタキサンが溶解されており、以下の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１】
に対応し、また組成物がアニオン性界面活性剤を含有することを特徴とする組成物。
【請求項２】
薬剤として許容可能な油が、ダイズ油と中鎖トリグリセリドの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
レシチンが、卵レシチンもしくはダイズレシチンから選択される天然レシチンまたはホスファチジルコリンから選択される半合成レシチンであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
アニオン性界面活性剤がホスファチジルグリセロールまたはホスファチジン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ホスファチジルグリセロールが、ジラウロイルホスファチジルグリセロール（ＤＬＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）またはジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ホスファチジン酸が、ジラウロイルグリセロホスファチジン酸（ＤＬＰＡ）のナトリウム塩、ジミリストイルグリセロホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）のナトリウム塩またはジパルミトイルグリセロホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）のナトリウム塩から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
ホスファチジルコリンまたはレシチンと、ホスファチジルグリセロールまたはホスファチジン酸の重量比が好ましくは５００と３の間であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
重量比が好ましくは１００と１０の間であることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
製剤のｐＨが、酸の添加により３と７の間に調整されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
酸が、塩酸、クエン酸またはアスコルビン酸から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ヒスチジンである緩衝剤が添加されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
溶液の等張性がグリセロールの添加により調整されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
製剤の重量組成が、以下の限度内：
油相 １０から３０％
レシチンまたはホスファチジルコリン ０．６から５％
ホスファチジルグリセロール ０．０１から０．２％
グリセロール ０から２．５％
エタノール ０から２％
水 １００％にするための適量
であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物がボーラスとして静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
粒子が１００ｎｍと１μｍの間の大きさを有することを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
エマルションが顕微溶液化装置または高圧ホモジナイザーを用いて製造されることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物を調製するための方法。
【請求項１】
水中の薬剤として許容可能な油およびレシチンに基づくエマルションから構成される、タキサンクラスの誘導体を含有するエマルションの形態の注射され得る組成物であり、組成物中にタキサンが溶解されており、以下の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１】
に対応し、また組成物がアニオン性界面活性剤を含有することを特徴とする組成物。
【請求項２】
薬剤として許容可能な油が、ダイズ油と中鎖トリグリセリドの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
レシチンが、卵レシチンもしくはダイズレシチンから選択される天然レシチンまたはホスファチジルコリンから選択される半合成レシチンであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
アニオン性界面活性剤がホスファチジルグリセロールまたはホスファチジン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ホスファチジルグリセロールが、ジラウロイルホスファチジルグリセロール（ＤＬＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）またはジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ホスファチジン酸が、ジラウロイルグリセロホスファチジン酸（ＤＬＰＡ）のナトリウム塩、ジミリストイルグリセロホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）のナトリウム塩またはジパルミトイルグリセロホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）のナトリウム塩から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
ホスファチジルコリンまたはレシチンと、ホスファチジルグリセロールまたはホスファチジン酸の重量比が好ましくは５００と３の間であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
重量比が好ましくは１００と１０の間であることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
製剤のｐＨが、酸の添加により３と７の間に調整されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
酸が、塩酸、クエン酸またはアスコルビン酸から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ヒスチジンである緩衝剤が添加されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
溶液の等張性がグリセロールの添加により調整されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
製剤の重量組成が、以下の限度内：
油相 １０から３０％
レシチンまたはホスファチジルコリン ０．６から５％
ホスファチジルグリセロール ０．０１から０．２％
グリセロール ０から２．５％
エタノール ０から２％
水 １００％にするための適量
であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物がボーラスとして静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
粒子が１００ｎｍと１μｍの間の大きさを有することを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
エマルションが顕微溶液化装置または高圧ホモジナイザーを用いて製造されることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物を調製するための方法。
【公表番号】特表２０１１−５００５４２（Ｐ２０１１−５００５４２Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２８４４３（Ｐ２０１０−５２８４４３）
【出願日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００１４１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８３６６４
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５００１５２１１９）アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００１４１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８３６６４
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５００１５２１１９）アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Ｆターム（参考）】
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