新規2,5−二置換ピロール誘導体を含有する医薬
【課題】グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬の提供。
【解決手段】一般式(I)
[式中、R1はアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、ヒドロキシ基置換アルキル基等;R2は、置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ピラジニル基;R3は置換されていてもよいアルキル基等;Uは、酸素原子又はカルボニル基;nは、0乃至3の整数を表す]を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【解決手段】一般式(I)
[式中、R1はアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、ヒドロキシ基置換アルキル基等;R2は、置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ピラジニル基;R3は置換されていてもよいアルキル基等;Uは、酸素原子又はカルボニル基;nは、0乃至3の整数を表す]を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)
【化1】
[式中、
R1は、同一又は異なって、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、1又は2個のヒドロキシ基で置換されているC1−C6アルキル基、(C1−C6アルキルチオ)−(C1−C6アルキル)基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ−C1−C6アルキルアミノカルボニル基又はジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基を示し、
R2は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいピリジル基若しくはピラジニル基を示し、
R3は、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、(C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基及びオキソ基)からなる群で独立に1乃至3個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を1個含んでもよい3乃至6員飽和環(但し、Uとは炭素原子で結合する。)又は式−NR4R5で表わされる基を示し、
R4、R5は、同一又は異なって、水素原子、C1−C6アルキル基又はC1−C6アルコキシ基を示すか、R4及びR5が結合する窒素原子と一緒となって、C1−C6アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に1乃至3個置換されていてもよい4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。
Uは、酸素原子又はカルボニル基を示し、
(但し、式−U−R3で表わされる基から2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ基を除く。)
nは、0乃至3の整数を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1−C6アルコキシ基、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7ハロゲン化アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C2−C7ハロゲン化アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6ハロゲン化アルキルスルホニル基、C3−C6シクロアルキルスルホニル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキルスルホニル)基、(C1−C6ハロゲン化アルコキシ)−(C1−C6アルキルスルホニル)基及び式−V−NR6R7で表わされる基(Vは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、R6、R7は、同一又は異なって、水素原子、C1−C6アルキル基又はC1−C6ハロゲン化アルキル基を示すか、R6及びR7が結合する窒素原子と一緒となって、C1−C6アルキル基で独立に1又は2個置換されていてもよい4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。)からなる群を示し、
置換基群Bは、ハロゲン原子、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−C1−C6アルキルアミノカルボニル基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基及び3乃至6員環エーテルからなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項2】
請求項1において、R1が、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、1又は2個のヒドロキシ基で置換されているC1−C6アルキル基又はカルバモイル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項3】
請求項1又は2において、一般式(I)が、一般式(Ia)であり、R1が、カルバモイル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【化2】
【請求項4】
請求項1又は2において、一般式(I)が、一般式(Ib)であり、R1が、メチル基、ヒドロキシメチル基又は2−ヒドロキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【化3】
【請求項5】
請求項1又は2において、一般式(I)が、一般式(Ic)であり、R1が、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基又は(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【化4】
【請求項6】
請求項1乃至5から選択されるいずれか一項において、R2が、置換基群Cから選択される基で4位又は3位が1個置換されているフェニル基、置換基群Cから選択される基で2位が1個置換されている5−ピリジル基又は置換基群Cから選択される基で5位が1個置換されている2−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
置換基群Cは、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルホニル基及び式−V−NR6R7で表わされる基(Vは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、R6、R7は、同一又は異なって、水素原子又はC1−C6アルキル基を示す。)からなる群を示す。
【請求項7】
請求項1乃至5から選択されるいずれか一項において、R2が、3−メトキシフェニル基、2−メチルアミノカルボニル−5−ピリジル基、4−メチルスルホニルフェニル基、2−メチルスルホニル−5−ピリジル基、2−メチルアミノスルホニル−5−ピリジル基、5−メチルスルホニル−2−ピラジニル基又は5−メチルアミノスルホニル−2−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項8】
請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、R3が、ハロゲン原子で独立に1乃至5個置換されていてもよいC1−C6アルキル基又は(C3−C6シクロアルキル基及びオキソ基)からなる群で独立に1又は2個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を1個含んでもよい3乃至6員飽和環であり、Uが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項9】
請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、R3が、C1−C6アルキル基又は式−NR4R5で表わされる基(R4、R5は、同一又は異なって、水素原子又はC1−C6アルキル基を示す。)であり、Uが、カルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項10】
請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、式−U−R3で表わされる基が、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、1,3−ジフルオロ−2−プロポキシ基、シクロペンタノン−2−イルオキシ基、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ基、1−シクロプロピルピロリジン−2−オン−3−イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項11】
一般式(I)を有する化合物が、
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
{(4R)−2−[5−(3−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
2−{(5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}エタノール、
(1S)−1−{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}エタン−1,2−ジオール、
{(4R)−2−[5−(3−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
5−(3−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(4R)−4−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−N−メチルピラジン−2−スルホンアミド、
3−{5−[(5R)−5−(フルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−N,N−ジメチル−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}ベンズアミド、又は、
N,N−ジメチル−3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}ベンズアミド
である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項12】
請求項1乃至11から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項13】
請求項1乃至11から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項14】
医薬が、グルコキナーゼ活性化作用を有する請求項13に記載の医薬。
【請求項15】
医薬が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び/又は予防される疾病の治療及び/又は予防のための請求項13に記載の医薬。
【請求項16】
医薬が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び/又は予防がなされる疾病の治療及び/又は予防のための請求項13に記載の医薬。
【請求項17】
医薬が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症(糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む)又はメタボリックシンドロームの治療及び/又は予防のための請求項13に記載の医薬。
【請求項18】
医薬が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び/又は予防のための請求項13に記載の医薬。
【請求項1】
一般式(I)
【化1】
[式中、
R1は、同一又は異なって、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、1又は2個のヒドロキシ基で置換されているC1−C6アルキル基、(C1−C6アルキルチオ)−(C1−C6アルキル)基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ−C1−C6アルキルアミノカルボニル基又はジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基を示し、
R2は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいピリジル基若しくはピラジニル基を示し、
R3は、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、(C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基及びオキソ基)からなる群で独立に1乃至3個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を1個含んでもよい3乃至6員飽和環(但し、Uとは炭素原子で結合する。)又は式−NR4R5で表わされる基を示し、
R4、R5は、同一又は異なって、水素原子、C1−C6アルキル基又はC1−C6アルコキシ基を示すか、R4及びR5が結合する窒素原子と一緒となって、C1−C6アルキル基及びオキソ基からなる群で独立に1乃至3個置換されていてもよい4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。
Uは、酸素原子又はカルボニル基を示し、
(但し、式−U−R3で表わされる基から2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ基を除く。)
nは、0乃至3の整数を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1−C6アルコキシ基、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7ハロゲン化アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C2−C7ハロゲン化アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6ハロゲン化アルキルスルホニル基、C3−C6シクロアルキルスルホニル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキルスルホニル)基、(C1−C6ハロゲン化アルコキシ)−(C1−C6アルキルスルホニル)基及び式−V−NR6R7で表わされる基(Vは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、R6、R7は、同一又は異なって、水素原子、C1−C6アルキル基又はC1−C6ハロゲン化アルキル基を示すか、R6及びR7が結合する窒素原子と一緒となって、C1−C6アルキル基で独立に1又は2個置換されていてもよい4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子又は窒素原子を含んでもよい。)からなる群を示し、
置換基群Bは、ハロゲン原子、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−C1−C6アルキルアミノカルボニル基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基及び3乃至6員環エーテルからなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項2】
請求項1において、R1が、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、1又は2個のヒドロキシ基で置換されているC1−C6アルキル基又はカルバモイル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項3】
請求項1又は2において、一般式(I)が、一般式(Ia)であり、R1が、カルバモイル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【化2】
【請求項4】
請求項1又は2において、一般式(I)が、一般式(Ib)であり、R1が、メチル基、ヒドロキシメチル基又は2−ヒドロキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【化3】
【請求項5】
請求項1又は2において、一般式(I)が、一般式(Ic)であり、R1が、メチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基又は(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【化4】
【請求項6】
請求項1乃至5から選択されるいずれか一項において、R2が、置換基群Cから選択される基で4位又は3位が1個置換されているフェニル基、置換基群Cから選択される基で2位が1個置換されている5−ピリジル基又は置換基群Cから選択される基で5位が1個置換されている2−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
置換基群Cは、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルホニル基及び式−V−NR6R7で表わされる基(Vは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、R6、R7は、同一又は異なって、水素原子又はC1−C6アルキル基を示す。)からなる群を示す。
【請求項7】
請求項1乃至5から選択されるいずれか一項において、R2が、3−メトキシフェニル基、2−メチルアミノカルボニル−5−ピリジル基、4−メチルスルホニルフェニル基、2−メチルスルホニル−5−ピリジル基、2−メチルアミノスルホニル−5−ピリジル基、5−メチルスルホニル−2−ピラジニル基又は5−メチルアミノスルホニル−2−ピラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項8】
請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、R3が、ハロゲン原子で独立に1乃至5個置換されていてもよいC1−C6アルキル基又は(C3−C6シクロアルキル基及びオキソ基)からなる群で独立に1又は2個置換されていてもよく酸素原子若しくは窒素原子を1個含んでもよい3乃至6員飽和環であり、Uが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項9】
請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、R3が、C1−C6アルキル基又は式−NR4R5で表わされる基(R4、R5は、同一又は異なって、水素原子又はC1−C6アルキル基を示す。)であり、Uが、カルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項10】
請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、式−U−R3で表わされる基が、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、1,3−ジフルオロ−2−プロポキシ基、シクロペンタノン−2−イルオキシ基、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ基、1−シクロプロピルピロリジン−2−オン−3−イルオキシ基、イソプロピルカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項11】
一般式(I)を有する化合物が、
{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール、
{(4R)−2−[5−(3−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
2−{(5S)−2−[5−(3−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}エタノール、
(1S)−1−{(5R)−2−[5−(3−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−イル}エタン−1,2−ジオール、
{(4R)−2−[5−(3−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−5−{[5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル]オキシ}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル}メタノール、
5−(3−[(1S)−2−フルオロ−1−メチルエトキシ]−5−{5−[(4R)−4−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}フェノキシ)−N−メチルピラジン−2−スルホンアミド、
3−{5−[(5R)−5−(フルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−N,N−ジメチル−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}ベンズアミド、又は、
N,N−ジメチル−3−{5−[(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−ピロール−2−イル}−5−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]オキシ}ベンズアミド
である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項12】
請求項1乃至11から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項13】
請求項1乃至11から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項14】
医薬が、グルコキナーゼ活性化作用を有する請求項13に記載の医薬。
【請求項15】
医薬が、グルコキナーゼ活性化作用により、治療及び/又は予防される疾病の治療及び/又は予防のための請求項13に記載の医薬。
【請求項16】
医薬が、グルコキナーゼを活性化させ、グルコースの恒常性の維持又は血糖調節が達成されることにより、症状の治療、改善、軽減及び/又は予防がなされる疾病の治療及び/又は予防のための請求項13に記載の医薬。
【請求項17】
医薬が、糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性合併症(糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む)又はメタボリックシンドロームの治療及び/又は予防のための請求項13に記載の医薬。
【請求項18】
医薬が、糖尿病又は耐糖能異常の治療及び/又は予防のための請求項13に記載の医薬。
【公開番号】特開2012−20960(P2012−20960A)
【公開日】平成24年2月2日(2012.2.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−159548(P2010−159548)
【出願日】平成22年7月14日(2010.7.14)
【出願人】(307010166)第一三共株式会社 (196)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成24年2月2日(2012.2.2)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年7月14日(2010.7.14)
【出願人】(307010166)第一三共株式会社 (196)
【Fターム(参考)】
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