月経困難症の予防および／または治療剤
本発明のプランルカスト水和物を有効成分として含有する月経困難症の予防および／または治療剤は、有効性や安全性に優れ、月経困難症の症状である疼痛、下腹部症状、腰部症状、消化器症状、血管神経症状、精神症状、全身症状、めまい、悪心、顔面紅潮、発汗、唾液分泌亢進等を予防および／または治療できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プランルカスト水和物を有効成分として含有する月経困難症の予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
月経困難症とは、月経開始前から月経時において、月経に随伴して起こる病的症状であり、主として疼痛（例えば、月経痛、下腹部痛、腰痛等）が主症状として現われる症候群である。また、上記疼痛以外にも多種多様の症状を呈し、例えば下腹部症状（例えば、下腹部緊張感、下腹部不快感等）、腰部症状（例えば、腰部倦怠感等）、消化器症状（例えば、胃痛、嘔気、嘔吐、下痢、食欲不振、食欲減退等）、血管神経症状（例えば、頭痛、頭重感、冷汗、心悸亢進等）、精神症状（例えば、イライラ、神経過敏、憂鬱等）、全身症状（例えば、全身倦怠感、易疲労感等）、めまい、悪心、顔面紅潮、発汗または唾液分泌亢進等の症状も見られる。月経困難症は婦人科疾患として頻度の高い疾患であり、現在、月経困難症患者は増加傾向にある。
【０００３】
月経困難症は器質性（続発性）月経困難症と機能性（原発性）月経困難症の二つに分類される。器質性月経困難症とは、疼痛の原因となる器質性病変が骨盤腔内に存在する月経困難症を言う。それに対し、機能性月経困難症は器質性病変が認められず、例えば内分泌失調症説、子宮発育不全説または神経的要因説など多くの成因説が唱えられているが、いまだに原因が不明である。
月経困難症は疼痛を主症状とするため、その治療薬としては、鎮痛の緩解を目的に非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が主に用いられている。しかし、ＮＳＡＩＤは消化器障害等の副作用があるため、患者コンプライアンスが悪く、長期投与も困難なため、対処療法にならざるを得なかった。さらに、ＮＳＡＩＤを用いても十分な鎮痛効果が得られない患者も多い。そのため、有効性や安全性に優れ、長期投与可能な月経困難症（特に機能性月経困難症）の予防・治療剤の開発が切望されていた。
【０００４】
一方、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン １／２水和物（一般名：プランルカスト水和物；商品名オノン）は気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療剤として用いられており、十分な安全性が確認されている薬剤である。また、特開２００２−１８７８５５号明細書（特許文献１参照）には、プランルカスト水和物が器質性（続発性）子宮内膜症に有用であることが記載されているが、月経困難症、特に機能性月経困難症に関する記載は全くなされていない。
【特許文献１】特開２００２−１８７８５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は有効性や安全性に優れ、患者に長期投与可能な月経困難症（特に機能性月経困難症）の予防および／または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、プランルカスト水和物が驚くべき事に、上記課題を臨床的に解決することを初めて見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は
（１） プランルカスト水和物を有効成分として含有することを特徴とする月経困難症の予防および／または治療剤、
（２） 月経困難症が機能性月経困難症であることを特徴とする前項（１）記載の予防および／または治療剤、
（３） 月経困難症が、疼痛、下腹部症状、腰部症状、消化器症状、血管神経症状、精神症状、全身症状、めまい、悪心、顔面紅潮、発汗および唾液分泌亢進から選択される少なくとも１種以上の症状を伴うものであって、前記症状の少なくとも１種を改善することを特徴とする前項（１）記載の予防および／または治療剤、
（４） 疼痛が月経痛、下腹部痛、または腰痛であることを特徴とする前項（３）記載の予防および／または治療剤、
（５） プランルカスト水和物の患者１日当たりの投与量が１１２．５〜４５０ｍｇであることを特徴とする前項（１）記載の予防および／または治療剤、
（６） プランルカスト水和物の患者１日当たりの投与量が４５０ｍｇであることを特徴とする前項（５）記載の予防および／または治療剤、
（７） プランルカスト水和物の患者１日当たりの投与量が４５０ｍｇであって、プランルカスト水和物１回当たり２２５ｍｇを１日２回投与することを特徴とする前項（６）記載の予防および／または治療剤、
（８） プランルカスト水和物の、患者１日当たりの投与量が４５０ｍｇであって、プランルカスト水和物を１１２．５ｍｇ含有するカプセル剤を１回当たり２カプセル、１日２回投与することを特徴とする前項（６）記載の予防および／または治療剤、
（９） 前項（１）記載の月経困難症の予防および／または治療剤と、鎮痛薬、筋弛緩薬、精神安定薬、および漢方薬から選択される１種または２種以上とを組み合わせることを特徴とする医薬、
（１０） プランルカスト水和物を、患者１日当たり、２２５ｍｇまたは４５０ｍｇ投与することを特徴とする、月経痛、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、顔面紅潮、発汗および唾液分泌亢進から選択される少なくとも１種以上の月経困難症の随伴症状の予防および／または治療剤、
（１１） プランルカスト水和物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における月経困難症の予防および／または治療方法、
（１２） プランルカスト水和物と、鎮痛薬、筋弛緩薬、精神安定薬、および漢方薬から選択される１種または２種以上を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における月経困難症の予防および／または治療方法、
（１３） 月経困難症の予防および／または治療剤を製造するためのプランルカスト水和物の使用、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によって、安全かつより効果的な月経困難症の予防および／または治療剤が提供され、月経困難症の諸症状を予防および／または治療することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
「月経困難症の予防および／治療」には、月経困難症の諸症状の抑制、緩和、軽減または改善等が含まれる。
本発明における「月経困難症」には器質性月経困難症と機能性月経困難症が含まれる。
本発明の有効成分であるプランルカスト水和物は式（Ａ）
【化１】
で示される４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン １／２水和物である。
【０００９】
［本発明化合物の製造方法］
プランルカスト水和物の製造は、例えば特開昭６１−０５０９７７号明細書記載の方法に準じて行なうことができる。
【００１０】
［毒性］
プランルカスト水和物の毒性は極めて低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。例えばプランルカスト水和物の急性毒性として、最小致死量は、マウスまたはラット（いずれも雌雄）に対して経口または皮下投与した場合、２０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
【００１１】
［医薬品への適用］
プランルカスト水和物は月経困難症の症状である疼痛（例えば、月経痛、下腹部痛、腰痛等）、下腹部症状（例えば、下腹部緊張感、下腹部不快感等）、腰部症状（例えば、腰部倦怠感等）、消化器症状（例えば、胃痛、嘔気、嘔吐、下痢、食欲不振、食欲減退等）、血管神経症状（例えば、頭痛、頭重感、冷汗、心悸亢進等）、精神症状（例えば、イライラ、神経過敏、憂鬱等）、全身症状（例えば、全身倦怠感、易疲労感等）、めまい、悪心、顔面紅潮、発汗、唾液分泌亢進等を予防および／または治療できる。月経困難症の予防および／または治療剤として有用である。プランルカスト水和物を用いることによって、月経困難症の諸症状に対する対処療法として有用であり、さらに月経困難症の根治療法としても有用である可能性がある。
【００１２】
プランルカスト水和物を有効成分として含有する医薬は、全身的または局所的に用いることができる。
プランルカスト水和物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法または処理時間等により異なるが、本発明の所望の効果が得られるよう個別具体的に投与すればよい。例えば、ヒト患者１日当たりの投与量として好ましくは約２５ｍｇから約２５００ｍｇ、より好ましくは約１１２．５ｍｇから約４５０ｍｇ、さらに好ましくは約２２５ｍｇから約４５０ｍｇである。
【００１３】
投与方法としては、経口投与または非経口投与のいずれも好ましく用いられるが、経口投与がより好ましい。また、投与は、例えば経口投与の場合、上記投与量を、一日１回から数回、好ましくは１日１回から約４回、さらに好ましくは１日１回から約２回に分けるのが好ましい。
もちろん前記したように、投与量、投与方法または投与回数は種々の条件により変動するので、患者１日当たりの投与量は、上記範囲より少なくてもよく、また範囲を越えてもよい。
【００１４】
プランルカスト水和物を上記の医薬として製造する場合、自体公知の製剤とすることができる。製剤は、経口投与のための内服用固形剤もしくは内服用液剤、または非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤または吸入剤等とすることができる。
【００１５】
経口投与のための内服用固形剤としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤または顆粒剤等が挙げられる。
このような内服用固形剤においては、プランルカスト水和物はそのままか、添加剤と混合または造粒（例えば、攪拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法、転動攪拌流動層造粒法等）され、常法（例えばカプセル剤の場合はカプセル充填、錠剤の場合は打錠剤等）に従って製造される。上記添加剤は１種あるいは２種以上を適宜配合してもよい。添加剤としては、例えば賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、分散剤（例えば、トウモロコシデンプン等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、水溶性高分子[例えば、セルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等）、合成高分子類（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等）など]または甘味剤（例えば、白糖、粉糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、ブドウ糖果糖液糖、果糖ブドウ糖液糖、ハチミツ、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム等）などが挙げられる。また、顆粒剤または錠剤は、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）などで被覆されていてもよいし、また前記コーティングは２以上の層であってもよい。カプセル剤として製造する場合には、上記賦形剤を適宜選択し、プランルカスト水和物と均等に混和または粒状、もしくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものをカプセルに充填するか、適当なカプセル基剤（ゼラチン等）にグリセリンまたはソルビトール等を加えて塑性を増したカプセル基剤で被包成形してもよい。これらカプセル基剤には必要に応じて、着色剤または保存剤［二酸化イオウ、パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル）］等を加えることができる。カプセル剤には、ハードカプセルまたはソフトカプセルが含まれる。
また、錠剤またはカプセル剤は、一回当たり、１〜数個、好ましくは１〜約２個投与されるのが好ましい。このため、錠剤またはカプセル剤には、プランルカスト水和物が、１錠または１カプセル当たり、約５０〜２５０ｍｇ、好ましくは約１００〜１２０ｍｇ、とりわけ約１１２．５ｍｇ含まれるよう製造されるのが好ましい。
【００１６】
経口投与のための内服用液剤としては、水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、用時溶解型製剤（例えば、ドライシロップ剤）またはエリキシル剤等が挙げられる。このような内服用液剤においては、プランルカスト水和物は、内服用液剤で一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤または緩衝剤等を含有していてもよい。また、ドライシロップ剤は、例えばプランルカスト水和物と、例えば白糖、粉糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖または乳糖等とを混合等して製造することができる。また、ドライシロップ剤は、常法に従って顆粒としてもよい。
【００１７】
非経口投与のための剤形としては外用剤または注射剤等が挙げられる。外用剤の剤形としては、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤またはスプレー剤等が挙げられる。
【００１８】
軟膏剤は公知の方法により製造される。軟膏剤は、例えば、プランルカスト水和物を基剤に混和または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。軟膏基剤としては、例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤等が挙げられ、これらから選ばれる１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、軟膏剤は、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【００１９】
ゲル剤は公知の方法により製造される。ゲル剤は、例えば、プランルカスト水和物をゲル基剤に溶融させて製造される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。ゲル基剤としては、例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤等が挙げられ、これらから選ばれる１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、ゲル剤は、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【００２０】
クリーム剤は公知の方法により製造される。クリーム剤は、例えば、プランルカスト水和物を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。クリーム基剤としては、例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤等が挙げられ、これらから選ばれる１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、クリーム剤は、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【００２１】
湿布剤は公知の方法により製造される。湿布剤は、例えば、プランルカスト水和物を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。湿布基剤としては、例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤またはかぶれ防止剤等が挙げられ、これらから選ばれる１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、湿布剤は、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【００２２】
貼付剤は公知の方法により製造される。貼付剤は、例えば、プランルカスト水和物を貼付用基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。貼付用基剤としては、例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤またはかぶれ防止剤等が挙げられ、これらから選ばれる１種または２種以上を混合して用いられる。
リニメント剤は公知の方法により製造される。リニメント剤は、例えば、プランルカスト水和物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造される。さらに、リニメント剤は、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【００２３】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液もしくは乳濁液または用時溶剤に溶解もしくは懸濁して用いる固形の注射剤が挙げられる。注射剤は、プランルカスト水和物を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等が挙げられる。これら溶剤は、１種または２種以上を組み合わせて用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤または保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作によって製造されるのが好ましい。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００２４】
非経口投与のためのその他の剤形としては、例えば噴霧剤、吸入剤またはスプレー剤等が挙げられる。これら製剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
【００２５】
吸入剤としては、エアゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が挙げられる。当該吸入剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
吸入剤は、例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カルボキシビニルポリマー等）または吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して製造される。
【００２６】
吸入用粉末剤は、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）または吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して製造される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、プランルカスト水和物を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００２７】
また、本発明の月経困難症の予防および／または治療剤は、他の薬剤との併用剤とすることもできる。他の薬剤と併用する場合、他の薬剤は、１）プランルカスト水和物の治療効果の補完および／または増強、２）プランルカスト水和物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）プランルカスト水和物の副作用の軽減のために使用されることが好ましい。
プランルカスト水和物と他の薬剤との併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であってもよく、また別々の製剤とする形態であってもよい。この別々の製剤とする場合の投与方法は、両製剤を同時に投与してもよく、両製剤の投与時間に時間差を設けて投与してもよい。また、時間差による投与は、プランルカスト水和物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、プランルカスト水和物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００２８】
他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイまたは抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、プランルカスト水和物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状または他の薬剤の種類等により適宜選択することができる。例えば、プランルカスト水和物１重量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００重量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意に１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。
他の薬剤としては、例えば鎮痛薬[例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）]等）、筋弛緩薬、精神安定薬または漢方薬等が挙げられる。
【００２９】
鎮痛薬としては、例えばサザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤または非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【００３０】
筋弛緩薬としては、例えば塩酸トリペリゾン、クロルゾキサゾン、クロルメザノン、メトカルバモール、フェンプロバメート、メシル酸プリジノール、カルバミン酸クロフェネシン、バクロフェン、塩酸エペリゾン、アフロクァロン、塩酸チザニジン、塩化アルクロニウム、塩化スキサメトニウム、塩化ツボクラリン、ダントロレンナトリウム、臭化パンクロニウム、臭化ベクロニウムまたは臭化ブチルスコポラミン等が挙げられる。
【００３１】
精神安定薬としては、例えばクロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロキサゾラム、オキサゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、ブロマゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、メキサゾラム、アルプラゾラム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、クロチアゼパム、エチゾラムまたはヒドロキシジン等が挙げられる。
【００３２】
漢方薬としては、例えば当帰芍薬散、加味逍遥散、桂枝茯苓丸、きゅう帰膠艾湯、当帰建中湯、桃核承気湯、三黄瀉心湯、黄連解毒湯、半夏厚朴湯、柴胡桂枝湯、四物湯、十全大補湯、五積散、婦人華、温経湯または温清飲等が挙げられる。
また、他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００３３】
以下、実施例（臨床薬理試験）および製剤例によって本発明を詳述するが、実施例等は、本発明をよく理解するためのものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
機能性月経困難症患者に、プランルカスト水和物（商品名：オノンカプセル）を４５０ｍｇ／日（１１２．５ｍｇ含有カプセルを朝食後２カプセルおよび夕食後２カプセル）で８週間投与し、主訴である月経痛に対する有効性を検討した。月経痛に対する薬効評価は、痛みのビジュアルアナログスケール（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ；ＶＡＳ）および消炎鎮痛剤（ロキソプロフェンナトリウム、商品名：ロキソニン）の使用量で実施した。ＶＡＳは、月経痛の程度を１０段階の数値で評価し、１０ｃｍの直線上で、左端（０ｃｍ）を０点（全く痛みがなく幸せ）から右端（１０ｃｍ）を１０点（想像できる最も強い痛み）として、測定時点の痛みをｃｍで測定した。消炎鎮痛剤の使用量は、月経痛毎に使用した消炎鎮痛剤の錠数を評価した。なお、当患者は月経の期間中、消炎鎮痛剤を３〜４錠／日×４日程度必要としていた。その結果、下表のように、プランルカスト水和物服薬前のＶＡＳは１０点であったが、４週間後８点、８週間後６点と、月経痛の程度は軽減された。また、消炎鎮痛剤の使用量も服薬前は１１錠であったが、４週間後は６錠、８週間後は１錠に減らすことが可能となった。
【表１】
プランルカスト水和物を投与することにより、月経痛の程度を抑制し、かつ消炎鎮痛剤の使用量を軽減できることが明らかとなった。
【００３５】
［製剤例］
製剤例１：カプセル剤の製造
プランルカスト水和物（４０ｋｇ）、乳糖（１９ｋｇ）および添加剤（適量）を常法に従って噴霧乾燥造粒し、造粒物１ｇ中、プランルカスト水和物を６２５ｍｇ含有する造粒物を得た。得られた造粒物を１カプセル中、プランルカスト水和物の含量が１１２．５ｍｇになるように３号カプセルに常法に従って充填することにより、プランルカスト水和物を含有するカプセル剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
プランルカスト水和物は月経困難症（特に機能性月経困難症）の予防および／または治療剤として非常に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プランルカスト水和物を有効成分として含有する月経困難症の予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
月経困難症とは、月経開始前から月経時において、月経に随伴して起こる病的症状であり、主として疼痛（例えば、月経痛、下腹部痛、腰痛等）が主症状として現われる症候群である。また、上記疼痛以外にも多種多様の症状を呈し、例えば下腹部症状（例えば、下腹部緊張感、下腹部不快感等）、腰部症状（例えば、腰部倦怠感等）、消化器症状（例えば、胃痛、嘔気、嘔吐、下痢、食欲不振、食欲減退等）、血管神経症状（例えば、頭痛、頭重感、冷汗、心悸亢進等）、精神症状（例えば、イライラ、神経過敏、憂鬱等）、全身症状（例えば、全身倦怠感、易疲労感等）、めまい、悪心、顔面紅潮、発汗または唾液分泌亢進等の症状も見られる。月経困難症は婦人科疾患として頻度の高い疾患であり、現在、月経困難症患者は増加傾向にある。
【０００３】
月経困難症は器質性（続発性）月経困難症と機能性（原発性）月経困難症の二つに分類される。器質性月経困難症とは、疼痛の原因となる器質性病変が骨盤腔内に存在する月経困難症を言う。それに対し、機能性月経困難症は器質性病変が認められず、例えば内分泌失調症説、子宮発育不全説または神経的要因説など多くの成因説が唱えられているが、いまだに原因が不明である。
月経困難症は疼痛を主症状とするため、その治療薬としては、鎮痛の緩解を目的に非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が主に用いられている。しかし、ＮＳＡＩＤは消化器障害等の副作用があるため、患者コンプライアンスが悪く、長期投与も困難なため、対処療法にならざるを得なかった。さらに、ＮＳＡＩＤを用いても十分な鎮痛効果が得られない患者も多い。そのため、有効性や安全性に優れ、長期投与可能な月経困難症（特に機能性月経困難症）の予防・治療剤の開発が切望されていた。
【０００４】
一方、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン １／２水和物（一般名：プランルカスト水和物；商品名オノン）は気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療剤として用いられており、十分な安全性が確認されている薬剤である。また、特開２００２−１８７８５５号明細書（特許文献１参照）には、プランルカスト水和物が器質性（続発性）子宮内膜症に有用であることが記載されているが、月経困難症、特に機能性月経困難症に関する記載は全くなされていない。
【特許文献１】特開２００２−１８７８５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は有効性や安全性に優れ、患者に長期投与可能な月経困難症（特に機能性月経困難症）の予防および／または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、プランルカスト水和物が驚くべき事に、上記課題を臨床的に解決することを初めて見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は
（１） プランルカスト水和物を有効成分として含有することを特徴とする月経困難症の予防および／または治療剤、
（２） 月経困難症が機能性月経困難症であることを特徴とする前項（１）記載の予防および／または治療剤、
（３） 月経困難症が、疼痛、下腹部症状、腰部症状、消化器症状、血管神経症状、精神症状、全身症状、めまい、悪心、顔面紅潮、発汗および唾液分泌亢進から選択される少なくとも１種以上の症状を伴うものであって、前記症状の少なくとも１種を改善することを特徴とする前項（１）記載の予防および／または治療剤、
（４） 疼痛が月経痛、下腹部痛、または腰痛であることを特徴とする前項（３）記載の予防および／または治療剤、
（５） プランルカスト水和物の患者１日当たりの投与量が１１２．５〜４５０ｍｇであることを特徴とする前項（１）記載の予防および／または治療剤、
（６） プランルカスト水和物の患者１日当たりの投与量が４５０ｍｇであることを特徴とする前項（５）記載の予防および／または治療剤、
（７） プランルカスト水和物の患者１日当たりの投与量が４５０ｍｇであって、プランルカスト水和物１回当たり２２５ｍｇを１日２回投与することを特徴とする前項（６）記載の予防および／または治療剤、
（８） プランルカスト水和物の、患者１日当たりの投与量が４５０ｍｇであって、プランルカスト水和物を１１２．５ｍｇ含有するカプセル剤を１回当たり２カプセル、１日２回投与することを特徴とする前項（６）記載の予防および／または治療剤、
（９） 前項（１）記載の月経困難症の予防および／または治療剤と、鎮痛薬、筋弛緩薬、精神安定薬、および漢方薬から選択される１種または２種以上とを組み合わせることを特徴とする医薬、
（１０） プランルカスト水和物を、患者１日当たり、２２５ｍｇまたは４５０ｍｇ投与することを特徴とする、月経痛、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、顔面紅潮、発汗および唾液分泌亢進から選択される少なくとも１種以上の月経困難症の随伴症状の予防および／または治療剤、
（１１） プランルカスト水和物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における月経困難症の予防および／または治療方法、
（１２） プランルカスト水和物と、鎮痛薬、筋弛緩薬、精神安定薬、および漢方薬から選択される１種または２種以上を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における月経困難症の予防および／または治療方法、
（１３） 月経困難症の予防および／または治療剤を製造するためのプランルカスト水和物の使用、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によって、安全かつより効果的な月経困難症の予防および／または治療剤が提供され、月経困難症の諸症状を予防および／または治療することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
「月経困難症の予防および／治療」には、月経困難症の諸症状の抑制、緩和、軽減または改善等が含まれる。
本発明における「月経困難症」には器質性月経困難症と機能性月経困難症が含まれる。
本発明の有効成分であるプランルカスト水和物は式（Ａ）
【化１】
で示される４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン １／２水和物である。
【０００９】
［本発明化合物の製造方法］
プランルカスト水和物の製造は、例えば特開昭６１−０５０９７７号明細書記載の方法に準じて行なうことができる。
【００１０】
［毒性］
プランルカスト水和物の毒性は極めて低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。例えばプランルカスト水和物の急性毒性として、最小致死量は、マウスまたはラット（いずれも雌雄）に対して経口または皮下投与した場合、２０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
【００１１】
［医薬品への適用］
プランルカスト水和物は月経困難症の症状である疼痛（例えば、月経痛、下腹部痛、腰痛等）、下腹部症状（例えば、下腹部緊張感、下腹部不快感等）、腰部症状（例えば、腰部倦怠感等）、消化器症状（例えば、胃痛、嘔気、嘔吐、下痢、食欲不振、食欲減退等）、血管神経症状（例えば、頭痛、頭重感、冷汗、心悸亢進等）、精神症状（例えば、イライラ、神経過敏、憂鬱等）、全身症状（例えば、全身倦怠感、易疲労感等）、めまい、悪心、顔面紅潮、発汗、唾液分泌亢進等を予防および／または治療できる。月経困難症の予防および／または治療剤として有用である。プランルカスト水和物を用いることによって、月経困難症の諸症状に対する対処療法として有用であり、さらに月経困難症の根治療法としても有用である可能性がある。
【００１２】
プランルカスト水和物を有効成分として含有する医薬は、全身的または局所的に用いることができる。
プランルカスト水和物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法または処理時間等により異なるが、本発明の所望の効果が得られるよう個別具体的に投与すればよい。例えば、ヒト患者１日当たりの投与量として好ましくは約２５ｍｇから約２５００ｍｇ、より好ましくは約１１２．５ｍｇから約４５０ｍｇ、さらに好ましくは約２２５ｍｇから約４５０ｍｇである。
【００１３】
投与方法としては、経口投与または非経口投与のいずれも好ましく用いられるが、経口投与がより好ましい。また、投与は、例えば経口投与の場合、上記投与量を、一日１回から数回、好ましくは１日１回から約４回、さらに好ましくは１日１回から約２回に分けるのが好ましい。
もちろん前記したように、投与量、投与方法または投与回数は種々の条件により変動するので、患者１日当たりの投与量は、上記範囲より少なくてもよく、また範囲を越えてもよい。
【００１４】
プランルカスト水和物を上記の医薬として製造する場合、自体公知の製剤とすることができる。製剤は、経口投与のための内服用固形剤もしくは内服用液剤、または非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤または吸入剤等とすることができる。
【００１５】
経口投与のための内服用固形剤としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤または顆粒剤等が挙げられる。
このような内服用固形剤においては、プランルカスト水和物はそのままか、添加剤と混合または造粒（例えば、攪拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法、転動攪拌流動層造粒法等）され、常法（例えばカプセル剤の場合はカプセル充填、錠剤の場合は打錠剤等）に従って製造される。上記添加剤は１種あるいは２種以上を適宜配合してもよい。添加剤としては、例えば賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、分散剤（例えば、トウモロコシデンプン等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、水溶性高分子[例えば、セルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等）、合成高分子類（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等）など]または甘味剤（例えば、白糖、粉糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、ブドウ糖果糖液糖、果糖ブドウ糖液糖、ハチミツ、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム等）などが挙げられる。また、顆粒剤または錠剤は、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）などで被覆されていてもよいし、また前記コーティングは２以上の層であってもよい。カプセル剤として製造する場合には、上記賦形剤を適宜選択し、プランルカスト水和物と均等に混和または粒状、もしくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものをカプセルに充填するか、適当なカプセル基剤（ゼラチン等）にグリセリンまたはソルビトール等を加えて塑性を増したカプセル基剤で被包成形してもよい。これらカプセル基剤には必要に応じて、着色剤または保存剤［二酸化イオウ、パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル）］等を加えることができる。カプセル剤には、ハードカプセルまたはソフトカプセルが含まれる。
また、錠剤またはカプセル剤は、一回当たり、１〜数個、好ましくは１〜約２個投与されるのが好ましい。このため、錠剤またはカプセル剤には、プランルカスト水和物が、１錠または１カプセル当たり、約５０〜２５０ｍｇ、好ましくは約１００〜１２０ｍｇ、とりわけ約１１２．５ｍｇ含まれるよう製造されるのが好ましい。
【００１６】
経口投与のための内服用液剤としては、水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、用時溶解型製剤（例えば、ドライシロップ剤）またはエリキシル剤等が挙げられる。このような内服用液剤においては、プランルカスト水和物は、内服用液剤で一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤または緩衝剤等を含有していてもよい。また、ドライシロップ剤は、例えばプランルカスト水和物と、例えば白糖、粉糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖または乳糖等とを混合等して製造することができる。また、ドライシロップ剤は、常法に従って顆粒としてもよい。
【００１７】
非経口投与のための剤形としては外用剤または注射剤等が挙げられる。外用剤の剤形としては、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤またはスプレー剤等が挙げられる。
【００１８】
軟膏剤は公知の方法により製造される。軟膏剤は、例えば、プランルカスト水和物を基剤に混和または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。軟膏基剤としては、例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤等が挙げられ、これらから選ばれる１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、軟膏剤は、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【００１９】
ゲル剤は公知の方法により製造される。ゲル剤は、例えば、プランルカスト水和物をゲル基剤に溶融させて製造される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。ゲル基剤としては、例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤等が挙げられ、これらから選ばれる１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、ゲル剤は、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【００２０】
クリーム剤は公知の方法により製造される。クリーム剤は、例えば、プランルカスト水和物を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。クリーム基剤としては、例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤等が挙げられ、これらから選ばれる１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、クリーム剤は、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【００２１】
湿布剤は公知の方法により製造される。湿布剤は、例えば、プランルカスト水和物を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。湿布基剤としては、例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤またはかぶれ防止剤等が挙げられ、これらから選ばれる１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、湿布剤は、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【００２２】
貼付剤は公知の方法により製造される。貼付剤は、例えば、プランルカスト水和物を貼付用基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。貼付用基剤としては、例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤またはかぶれ防止剤等が挙げられ、これらから選ばれる１種または２種以上を混合して用いられる。
リニメント剤は公知の方法により製造される。リニメント剤は、例えば、プランルカスト水和物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造される。さらに、リニメント剤は、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【００２３】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液もしくは乳濁液または用時溶剤に溶解もしくは懸濁して用いる固形の注射剤が挙げられる。注射剤は、プランルカスト水和物を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等が挙げられる。これら溶剤は、１種または２種以上を組み合わせて用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤または保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作によって製造されるのが好ましい。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００２４】
非経口投与のためのその他の剤形としては、例えば噴霧剤、吸入剤またはスプレー剤等が挙げられる。これら製剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
【００２５】
吸入剤としては、エアゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が挙げられる。当該吸入剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
吸入剤は、例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カルボキシビニルポリマー等）または吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して製造される。
【００２６】
吸入用粉末剤は、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）または吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して製造される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、プランルカスト水和物を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００２７】
また、本発明の月経困難症の予防および／または治療剤は、他の薬剤との併用剤とすることもできる。他の薬剤と併用する場合、他の薬剤は、１）プランルカスト水和物の治療効果の補完および／または増強、２）プランルカスト水和物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）プランルカスト水和物の副作用の軽減のために使用されることが好ましい。
プランルカスト水和物と他の薬剤との併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であってもよく、また別々の製剤とする形態であってもよい。この別々の製剤とする場合の投与方法は、両製剤を同時に投与してもよく、両製剤の投与時間に時間差を設けて投与してもよい。また、時間差による投与は、プランルカスト水和物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、プランルカスト水和物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００２８】
他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイまたは抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、プランルカスト水和物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状または他の薬剤の種類等により適宜選択することができる。例えば、プランルカスト水和物１重量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００重量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意に１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。
他の薬剤としては、例えば鎮痛薬[例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）]等）、筋弛緩薬、精神安定薬または漢方薬等が挙げられる。
【００２９】
鎮痛薬としては、例えばサザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤または非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【００３０】
筋弛緩薬としては、例えば塩酸トリペリゾン、クロルゾキサゾン、クロルメザノン、メトカルバモール、フェンプロバメート、メシル酸プリジノール、カルバミン酸クロフェネシン、バクロフェン、塩酸エペリゾン、アフロクァロン、塩酸チザニジン、塩化アルクロニウム、塩化スキサメトニウム、塩化ツボクラリン、ダントロレンナトリウム、臭化パンクロニウム、臭化ベクロニウムまたは臭化ブチルスコポラミン等が挙げられる。
【００３１】
精神安定薬としては、例えばクロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロキサゾラム、オキサゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、ブロマゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、メキサゾラム、アルプラゾラム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、クロチアゼパム、エチゾラムまたはヒドロキシジン等が挙げられる。
【００３２】
漢方薬としては、例えば当帰芍薬散、加味逍遥散、桂枝茯苓丸、きゅう帰膠艾湯、当帰建中湯、桃核承気湯、三黄瀉心湯、黄連解毒湯、半夏厚朴湯、柴胡桂枝湯、四物湯、十全大補湯、五積散、婦人華、温経湯または温清飲等が挙げられる。
また、他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００３３】
以下、実施例（臨床薬理試験）および製剤例によって本発明を詳述するが、実施例等は、本発明をよく理解するためのものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
機能性月経困難症患者に、プランルカスト水和物（商品名：オノンカプセル）を４５０ｍｇ／日（１１２．５ｍｇ含有カプセルを朝食後２カプセルおよび夕食後２カプセル）で８週間投与し、主訴である月経痛に対する有効性を検討した。月経痛に対する薬効評価は、痛みのビジュアルアナログスケール（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ；ＶＡＳ）および消炎鎮痛剤（ロキソプロフェンナトリウム、商品名：ロキソニン）の使用量で実施した。ＶＡＳは、月経痛の程度を１０段階の数値で評価し、１０ｃｍの直線上で、左端（０ｃｍ）を０点（全く痛みがなく幸せ）から右端（１０ｃｍ）を１０点（想像できる最も強い痛み）として、測定時点の痛みをｃｍで測定した。消炎鎮痛剤の使用量は、月経痛毎に使用した消炎鎮痛剤の錠数を評価した。なお、当患者は月経の期間中、消炎鎮痛剤を３〜４錠／日×４日程度必要としていた。その結果、下表のように、プランルカスト水和物服薬前のＶＡＳは１０点であったが、４週間後８点、８週間後６点と、月経痛の程度は軽減された。また、消炎鎮痛剤の使用量も服薬前は１１錠であったが、４週間後は６錠、８週間後は１錠に減らすことが可能となった。
【表１】
プランルカスト水和物を投与することにより、月経痛の程度を抑制し、かつ消炎鎮痛剤の使用量を軽減できることが明らかとなった。
【００３５】
［製剤例］
製剤例１：カプセル剤の製造
プランルカスト水和物（４０ｋｇ）、乳糖（１９ｋｇ）および添加剤（適量）を常法に従って噴霧乾燥造粒し、造粒物１ｇ中、プランルカスト水和物を６２５ｍｇ含有する造粒物を得た。得られた造粒物を１カプセル中、プランルカスト水和物の含量が１１２．５ｍｇになるように３号カプセルに常法に従って充填することにより、プランルカスト水和物を含有するカプセル剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
プランルカスト水和物は月経困難症（特に機能性月経困難症）の予防および／または治療剤として非常に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プランルカスト水和物を有効成分として含有することを特徴とする月経困難症の予防および／または治療剤。
【請求項２】
月経困難症が機能性月経困難症であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤。
【請求項３】
月経困難症が、疼痛、下腹部症状、腰部症状、消化器症状、血管神経症状、精神症状、全身症状、めまい、悪心、顔面紅潮、発汗および唾液分泌亢進から選択される少なくとも１種以上の症状を伴うものであって、前記症状の少なくとも１種を改善することを特徴とする請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤。
【請求項４】
疼痛が月経痛、下腹部痛、または腰痛であることを特徴とする請求の範囲第３項記載の予防および／または治療剤。
【請求項５】
プランルカスト水和物の患者１日当たりの投与量が１１２．５〜４５０ｍｇであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤。
【請求項６】
プランルカスト水和物の患者１日当たりの投与量が４５０ｍｇであることを特徴とする請求の範囲第５項記載の予防および／または治療剤。
【請求項７】
プランルカスト水和物の患者１日当たりの投与量が４５０ｍｇであって、プランルカスト水和物１回当たり２２５ｍｇを１日２回投与することを特徴とする請求の範囲第６項記載の予防および／または治療剤。
【請求項８】
プランルカスト水和物の、患者１日当たりの投与量が４５０ｍｇであって、プランルカスト水和物を１１２．５ｍｇ含有するカプセル剤を１回当たり２カプセル、１日２回投与することを特徴とする請求の範囲第６項記載の予防および／または治療剤。
【請求項９】
請求の範囲第１項記載の月経困難症の予防および／または治療剤と、鎮痛薬、筋弛緩薬、精神安定薬、および漢方薬から選択される１種または２種以上とを組み合わせることを特徴とする医薬。
【請求項１０】
プランルカスト水和物を、患者１日当たり、２２５ｍｇまたは４５０ｍｇ投与することを特徴とする、月経痛、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、顔面紅潮、発汗および唾液分泌亢進から選択される少なくとも１種以上の月経困難症の随伴症状の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
プランルカスト水和物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における月経困難症の予防および／または治療方法。
【請求項１２】
プランルカスト水和物と、鎮痛薬、筋弛緩薬、精神安定薬、および漢方薬から選択される１種または２種以上を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における月経困難症の予防および／または治療方法。
【請求項１３】
月経困難症の予防および／または治療剤を製造するためのプランルカスト水和物の使用。
【請求項１】
プランルカスト水和物を有効成分として含有することを特徴とする月経困難症の予防および／または治療剤。
【請求項２】
月経困難症が機能性月経困難症であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤。
【請求項３】
月経困難症が、疼痛、下腹部症状、腰部症状、消化器症状、血管神経症状、精神症状、全身症状、めまい、悪心、顔面紅潮、発汗および唾液分泌亢進から選択される少なくとも１種以上の症状を伴うものであって、前記症状の少なくとも１種を改善することを特徴とする請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤。
【請求項４】
疼痛が月経痛、下腹部痛、または腰痛であることを特徴とする請求の範囲第３項記載の予防および／または治療剤。
【請求項５】
プランルカスト水和物の患者１日当たりの投与量が１１２．５〜４５０ｍｇであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤。
【請求項６】
プランルカスト水和物の患者１日当たりの投与量が４５０ｍｇであることを特徴とする請求の範囲第５項記載の予防および／または治療剤。
【請求項７】
プランルカスト水和物の患者１日当たりの投与量が４５０ｍｇであって、プランルカスト水和物１回当たり２２５ｍｇを１日２回投与することを特徴とする請求の範囲第６項記載の予防および／または治療剤。
【請求項８】
プランルカスト水和物の、患者１日当たりの投与量が４５０ｍｇであって、プランルカスト水和物を１１２．５ｍｇ含有するカプセル剤を１回当たり２カプセル、１日２回投与することを特徴とする請求の範囲第６項記載の予防および／または治療剤。
【請求項９】
請求の範囲第１項記載の月経困難症の予防および／または治療剤と、鎮痛薬、筋弛緩薬、精神安定薬、および漢方薬から選択される１種または２種以上とを組み合わせることを特徴とする医薬。
【請求項１０】
プランルカスト水和物を、患者１日当たり、２２５ｍｇまたは４５０ｍｇ投与することを特徴とする、月経痛、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、顔面紅潮、発汗および唾液分泌亢進から選択される少なくとも１種以上の月経困難症の随伴症状の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
プランルカスト水和物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における月経困難症の予防および／または治療方法。
【請求項１２】
プランルカスト水和物と、鎮痛薬、筋弛緩薬、精神安定薬、および漢方薬から選択される１種または２種以上を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における月経困難症の予防および／または治療方法。
【請求項１３】
月経困難症の予防および／または治療剤を製造するためのプランルカスト水和物の使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８７８
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【発行日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１６３１８（Ｐ２００５−５１６３１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１８７１４
【国際出願日】平成１６年１２月１５日（２００４．１２．１５）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【発行日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１８７１４
【国際出願日】平成１６年１２月１５日（２００４．１２．１５）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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