説明

有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体

構造式(I)の新規化合物は、AMP−タンパク質キナーゼの活性化因子であり、AMPK−活性化タンパク質キナーゼが介在する疾患の治療、予防および抑制に有用である。本発明の化合物は、II型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧症の治療に有用である。
【化1】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記構造式Iの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【化1】

[式中、
Xは、
(1)−O−、
(2)−O−CH−、
(3)−S−、
(4)−S−CH−、
(5)−NR−、
(6)−NR−CH−、
(7)−CH−および
(8)−CH−CH
から選択され、
この場合に、各CHは置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、−C1−6アルキル、−CO1−6アルキルおよび−COC1−6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
Yは、
(1)−C3−7シクロアルキルおよび
(2)−C3−6シクロヘテロアルキル
から選択され;
シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
Zは
(1)−(CHCOH、
(2)−(CHCO
(3)−(CHNHCOR
(4)−(CHSONHC(O)R
(5)−(CHNHSO
(6)−(CHC(O)NHSO
(7)ヘテロアリールおよび
(8)−C2−10シクロヘテロアルキル
から選択され;
この場合に、各CHは置換されていないかC1−6アルキルおよび−OHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各RおよびRは独立に、
(1)ハロゲン、
(2)−(CHアリール、
(3)ビフェニルおよび
(4)−(CHヘテロアリール
から選択され;
この場合に各CHは置換されていないかハロゲン、CF、−OH、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキルおよび−N(C1−6アルキル)から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただし、RおよびRのうちの一方および一方のみがハロゲンであり;
およびRはそれぞれ独立に
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−C2−6アルケニル、
(5)−C2−6アルキニル、
(6)−CN、
(7)−CF
(8)−OC1−6アルキル、
(9)−SO1−6アルキル、
(10)−SONHC1−6アルキルおよび
(11)−C(O)NHC1−6アルキル、
から選択され;
この場合に各アルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されており;
は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−CHCOHおよび
(4)−CHCO1−6アルキル
から選択され;
各Rは独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−(CHOH、
(4)−(CHN(R
(5)−(CHCN、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−(CHCF
(8)−(CHOCF
(9)−(CHSC1−6アルキル、
(10)−(CHS(O)1−6アルキル、
(11)−(CHS(O)N(C1−6アルキル)
(12)−(CHC(O)N(R
(13)−(CHN(R)C(O)R
(14)−(CHC(O)R
(15)−(CHCO
(16)−(CHOC(O)R
(17)−(CH3−7シクロアルキル、
(18)−(CH3−7シクロアルケニル、
(19)−(CH2−6シクロヘテロアルキル、
(20)−(CH2−6シクロヘテロアルケニル、
(21)−(CHアリールおよび
(22)−(CHヘテロアリール
からなる群から選択され;
この場合に各CHは置換されていないかオキソ、−(CH0−3OH、−CN、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CFおよび−CO1−6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−(CH0−3OH、−CN、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CFおよび−CO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは独立に、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)アリール、
(4)ヘテロアリール、
(5)−C3−6シクロアルキル、
(6)−C3−6シクロアルケニル、
(7)−C3−6シクロヘテロアルキル、
(8)ハロゲン、
(9)−OH、
(10)−OC1−6アルキル、
(11)−CF
(12)−CNおよび
(13)−SO1−6アルキル
から選択され;
この場合に各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されており;
各Rは独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)オキソ、
(4)−(CHOH、
(5)−(CHN(R
(6)−(CHCN、
(7)−C1−6アルキル、
(8)−CF
(9)−(CH3−7シクロアルキルおよび
(10)−(CH2−6シクロヘテロアルキル
から選択され;
この場合に各CHは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHFおよび−CFから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており:アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHFおよび−CFから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは独立に
(1)水素および
(2)C1−6アルキル
から選択され;
各Rは独立に、
(1)水素および
(2)C1−6アルキル
から選択され;
この場合にアルキルは置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキルおよび−OC1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは独立に、
(1)C1−6アルキル、
(2)C4−7シクロアルキル、
(3)C4−7シクロアルケニル、
(4)C3−7シクロヘテロアルキル、
(5)C3−7シクロヘテロアルケニル、
(6)アリールおよび
(7)ヘテロアリール
から選択され;
この場合にアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHFおよび−CFから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは独立に、
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C4−7シクロアルキル、
(4)C4−7シクロアルケニル、
(5)C3−7シクロヘテロアルキル、
(6)C3−7シクロヘテロアルケニル、
(7)アリールおよび
(8)ヘテロアリール
から選択され;
この場合にアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−OH、−CN、−NH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CHF、−CHF、−CF、−COH、−CO1−6アルキル、−OCOC1−6アルキルおよび−OCO1−6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
各Rは独立に、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C3−6シクロアルキルおよび
(4)−C3−6シクロヘテロアルキル
から選択され;
この場合にアルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
nは0、1、2、3または4であり;
mは0、1、2、3または4であり;
pは0、1、2または3であり;
rは0、1または2である。]
【請求項2】
Xが、
(1)−O−および
(2)−O−CH
から選択され;
各CHが置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、−C1−6アルキル、−CO1−6アルキルおよび−COC1−6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項3】
が独立に、
(1)フェニル、
(2)ビフェニルおよび
(3)ヘテロアリール
から選択され;
各フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールが置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項4】
がビフェニルであり、ビフェニルが置換されていないか独立にRから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項5】
がハロゲンである請求項4に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項6】
Yが−C3−7シクロアルキルであり、シクロアルキルが置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項7】
Yが、
(1)シクロプロピル、
(2)シクロブチル、
(3)シクロペンチルおよび
(4)シクロヘキシル
からなる群から選択され;
各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが置換されていないかRから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている請求項6に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項8】
Yが、
(1)シクロヘキシルおよび
(2)シクロブチル
からなる群から選択され;
各シクロヘキシルおよびシクロブチルが置換されていないかRから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている請求項7に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項9】
が水素である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項10】
Zが、
(1)−(CHCOH、
(2)−(CHNHCOR
(3)−(CHNHSO
(4)−(CHC(O)NHSO
(5)ヘテロアリールおよび
(6)−C2−10シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され;
各CHが置換されていないかC1−6アルキルおよび−OHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールが置換されていないかRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項11】
Zが−COHである請求項10に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項12】
およびRがそれぞれ独立に、
(1)水素および
(2)ハロゲン
から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項13】
が水素またはハロゲンであり、Rが水素である請求項12に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項14】
Xが、
(1)−O−および
(2)−O−CH
から選択され;
Yが、
(1)シクロプロピル、
(2)シクロブチル、
(3)シクロペンチルおよび
(4)シクロヘキシル
からなる群から選択され;
各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが置換されていないかRから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
Zが−COHであり;
が独立に
(1)フェニル、
(2)ビフェニルおよび
(3)ヘテロアリール
から選択され;
各フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールが置換されていないか独立にRから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;
がハロゲンであり;
およびRがそれぞれ独立に、
(1)水素および
(2)ハロゲン
から選択され;
が水素である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項15】
Xが、
(1)−O−および
(2)−O−CH
から選択され;
Yが
(1)シクロヘキシルおよび
(2)シクロブチル
からなる群から選択され;
各シクロヘキシルおよびシクロブチルが置換されていないかRから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
Zが−COHであり;
がビフェニルであり、ビフェニルが置換されていないか独立にRから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
がハロゲンであり;
が水素またはハロゲンであり;
が水素であり;
が水素である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項16】
【化2】


から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項17】
【化3】

である請求項16に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項18】
【化4】

である請求項16に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項19】
【化5】

である請求項16に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項20】
【化6】

である請求項16に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項21】
請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項22】
請求項1に記載の化合物ならびにシンバスタチン、エゼチミブ、タラナバントおよびシタグリプチンから選択される化合物、そして医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項23】
処置を必要とする哺乳動物においてAMP活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する障害、状態または疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項24】
前記障害、状態または疾患が、II型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧症からなる群から選択される請求項23に記載の使用。
【請求項25】
前記障害、状態または疾患が、II型糖尿病である請求項23に記載の使用。
【請求項26】
前記障害、状態または疾患が肥満である請求項23に記載の使用。
【請求項27】
治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする患者におけるAMP活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する障害、状態または疾患の治療方法。
【請求項28】
前記障害、状態または疾患が、II型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症、高血圧症および癌からなる群から選択される請求項27に記載の方法。



【公表番号】特表2013−520502(P2013−520502A)
【公表日】平成25年6月6日(2013.6.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−555064(P2012−555064)
【出願日】平成23年2月21日(2011.2.21)
【国際出願番号】PCT/US2011/025585
【国際公開番号】WO2011/106273
【国際公開日】平成23年9月1日(2011.9.1)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】