架橋型皮膚用粘着剤
【課題】人皮膚に対して良好な粘着性および剥離性を有する、刺激性の少ない、及び医療用又は化粧用に適した、さらには製造するに適した、より保存性に優れた架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物を提供すること。
【解決手段】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分としジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須構成成分として含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ａ）１００質量部と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ｂ）０．１〜３０質量部によって形成される。共重合体Ｂは、１分子鎖中２個以上の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を有し、共重合体Ｂ中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は（メタ）アクリル酸エステルコモノマー５〜１００分子鎖中に１個の割合で含まれている。
【解決手段】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分としジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須構成成分として含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ａ）１００質量部と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ｂ）０．１〜３０質量部によって形成される。共重合体Ｂは、１分子鎖中２個以上の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を有し、共重合体Ｂ中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は（メタ）アクリル酸エステルコモノマー５〜１００分子鎖中に１個の割合で含まれている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、架橋型皮膚用粘着剤、それを用いた架橋型皮膚用粘着剤シート、その架橋型皮膚用粘着剤を製造するための組成物、および架橋型皮膚用粘着剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚用粘着剤シートの特性としては、皮膚に貼付後、一般に２４時間程度確実に密着することが必要であり、発汗時、入浴時にも密着し剥離しないことが必要である。また、剥離時は痛くない程度の剥離力で引き剥がせることも必要であり、粘着力が必要以上に強いと剥離時に毛むしりや角質剥離が起きたり、皮膚の引っ張りによる機械的皮膚刺激を生じる。その結果、紅斑が発生し、剥離後も数日間続く場合もあるので、このような不都合をできるだけ少なくする必要がある。また、粘着剤シートを皮膚から剥離した後、皮膚面に粘着剤が残存しないことも要求される。
【０００３】
従来から、アクリル系粘着剤を架橋させることは粘着剤の凝集力を向上させるために皮膚用粘着剤において一般的に行われてきた。その場合、架橋にはアクリル共重合体中のアクリル酸を用いて架橋させることがほとんどであるがその場合、（１）粘着力が強すぎる、またはアクリル酸の化学的刺激のため皮膚刺激性が強くなりがちである、（２）薬物を含有させた経皮吸収製剤においては、アクリル酸と塩基性薬物とが相互作用して薬物が粘着剤中から皮膚に移行し難くなり経皮吸収性が悪くなる、（３）架橋剤としてのポリイソシアネートは極めて活性が高く薬物と反応することが多くそれにより薬剤安定性が損なわれる等の欠点を有していた。
【０００４】
特開昭６１−１００５２０号公報には、２−エチルヘキシルアクリレート４５モル％、ビニルピロリドン２０〜５５モル％及びエステル部分の炭素数が３〜１２のアクリル酸エステル３５モル％以下からなり、さらに多官能性モノマーを全モノマー質量の０．００５〜０．５質量％含み前架橋させるアクリル酸を含まない粘着剤が提案されている。しかしこの粘着剤を用いた経皮吸収製剤は薬剤の経皮吸収性、安定性は良好であるが、薬物放出性を向上させるために軟化剤、可塑剤等を添加した場合凝集力が不足し、経皮吸収製剤を剥離した場合の皮膚上への糊残りが生じるという欠点があった。従って、優れた皮膚用粘着剤シートを獲得するためには、特に糊残りの問題を解決することが必要である。
【０００５】
また、架橋型アクリル系粘着剤の改良として、多量の可塑剤を含有せしめたアクリル共重合体組成物溶液を塗工乾燥後架橋させて粘着剤シートを得る方法が提案されており、具体例としては、特許第２７００８３５号、特許第３０１４１８８号等が挙げられる。しかし、この経皮吸収製剤の場合、粘着剤層の保型性を高めることができるが、皮膚への粘着力と、粘着剤の凝集力をバランスさせた製剤設計が困難である。
【０００６】
一方、ジアセトンアクリルアミドを含むアクリル系粘着剤と可塑剤とをアジピン酸ジヒトラジド、ヘキサンジアミン等のポリアミンを混合し、混合液を塗工後、溶媒を加熱乾燥させて架橋させる方法に関しては、特表２００２−５３５４７５号公報に提案されている。
しかしながらこの方法の欠点としては、
（１）アジピン酸ジヒドラジド、ヘキサンジアミンなどの低分子ポリアミンは粘着剤溶液と混合することにより数時間経過すると塗工のための混合液がゲル化してしまい塗工不可能となる。
（２）アジピン酸ジヒドラジド、ヘキサンジアミンなどの低分子ポリアミンは薬剤が存在しない時はジアセトンアクリルアミド含有アクリル系粘着剤を架橋させるが、薬剤含有時に、薬剤との反応、あるいは薬剤の妨害等によって架橋が進行しないことが多い。
（３）アジピン酸ジヒドラジドは有機溶媒溶解性が低く、塗工溶液に添加するに当たっては水に溶解させて添加しなければならない。その為多量に使用する際には高分子の沈殿が起こりやすく取り扱いが不便であるという欠点を有する。
（４）さらにアジピン酸ジヒドラジト等のヒドラジン化合物は皮膚から吸収されて毒性を示す危険性が指摘されており皮膚用粘着剤のための添加剤として不適である等の欠点を有していた。
【先行技術文献】
【特許文献１】特開昭６１−１００５２０号公報
【特許文献２】特許第２７００８３５号公報
【特許文献３】特許第３０１４１８８号公報
【特許文献４】特表２００２−５３５４７５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記に鑑み、人皮膚に対して良好な粘着性および剥離性を有し、皮膚に対する刺激性の少ない架橋型皮膚用粘着剤、及び医療用又は化粧用に適した架橋型皮膚用粘着剤シートを提供することを目的とし、さらには該架橋型皮膚用粘着剤を製造するに適した、保存性に優れた架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の架橋型皮膚用粘着剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分としジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須構成成分として含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ａ）１００質量部と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ｂ）０．１〜３０質量部によって形成される。共重合体Ｂは、１分子鎖中２個以上の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を有し、共重合体Ｂ中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は（メタ）アクリル酸エステルコモノマー５〜１００分子鎖中に１個の割合で含まれている。共重合体Ｂの側鎖に含まれる第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は、共重合体Ａに含まれるジアセトンアクリルアミドに由来するカルボニル基と架橋反応するので、架橋剤として作用するとともに粘着剤の構成成分ともなる。したがって、本架橋型皮膚用粘着剤は低分子の架橋剤を用いないで架橋できることが重要な特徴である。
【０００９】
共重合体Ｂの第一の例は、主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、側鎖に第１級アミノ基を有する（メタ）アクリル系モノマーと共重合して得られるアクリル系共重合体である。
【００１０】
共重合体Ｂの第二の例は、主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、（メタ）アクリル酸と共重合させ、次いで得られた共重合体に含まれる遊離のカルボキシル基をイミン、ジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドと反応させて得られるアクリル系共重合体である。
【００１１】
共重合体Ｂの第三の例は、主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、ジアセトンアクリルアミドと共重合させ、次いで得られた共重合体に含まれるカルボニル基をジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドと反応させて得られるアクリル系共重合体である。
【００１２】
本発明の架橋型皮膚用粘着剤をシート状支持体上に形成したものが貼付剤として使用される。この架橋型皮膚用粘着剤シートは、共重合体Ａ１００質量部と、共重合体Ｂ０．１〜３０質量部を溶媒に溶解し、公知の方法により溶媒を加熱蒸散させることにより製造することができる。その際、共重合体Ａ１００質量部に対して可塑剤２５〜２００質量部、経皮吸収性の医療用成分及び／又は化粧用成分、経皮吸収促進剤、香料等を加えることができる。
【００１３】
本発明の架橋型皮膚用粘着剤は、その製造に先立ち共重合体Ａと共重合体Ｂを溶媒に溶解し、公知の方法で溶媒を加熱蒸散させて製造される。共重合体Ａと共重合体Ｂは溶媒中で緩やかに架橋反応を起こすため、その溶液を長期に保存することはできない。しかし、その溶液に全溶媒に対し５．０質量％以上のアセトン、ブタノンのような揮発性ケトン類を添加しておくことにより保存中の架橋反応が防止され、長期に保存することが出来る。したがって、本発明は、共重合体Ａおよび共重合体Ｂをアセトン、ブタノンのような揮発性ケトンを含有する溶媒に溶解した長期保存可能な架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物をも提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、低分子の架橋剤を用いることなく、皮膚に対して良好な粘着性及び剥離性を有し、皮膚に対する刺激性の少ない架橋型皮膚用粘着剤及び医療用又は化粧用に適した皮膚用粘着剤シートが提供される。更には、長期保存によっても安定な架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物が提供される。
本発明の架橋型皮膚用粘着剤は、以下のような特徴を有する。（１）共重合体Ａはアクリル酸を含んでいないためアクリル酸系粘着剤の過度に強い凝集力とカルボン酸に基づく皮膚刺激性がなく、皮膚用粘着剤として適切である。（２）薬物を含有する場合、塩基性薬物は通常のアクリル酸含有粘着剤中のアクリル酸と相互作用して安定性を損なわれる、あるいは経皮吸収性が低下することが欠点であるが、本粘着剤はアクリル酸を含まないためそれらの不都合な現象が起こらない。（３）架橋剤として多用されるイソシアネート系架橋剤を使用しないため薬物との反応による安定性低下が無い。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】オキシブチニンの経皮吸収をラット皮膚を用い評価した結果のグラフである。
【図２】ツロブテロールの経皮吸収をラット皮膚を用い評価した結果のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分としジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須構成成分として含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ａ）を構成する（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル等が挙げられ、これらは単独で用いられてもよいし、併用されてもよい。
【００１７】
共重合体Ａ中の必須構成成分であるジアセトンアクリルアミドの含有量は３〜４５質量％であり、好ましくは８〜４０質量％、さらに好ましくは１０〜３０質量％である。下限未満であると後述する架橋が十分に起こりがたく凝集力が不足し、また上限を超えると凝集力が強すぎて粘着力が低下する。
【００１８】
共重合体Ａには、医療用成分、化粧用成分等の粘着剤中への溶解度を高めるために極性モノマー（例えば、２−ビニルピロリドン、酢酸ビニル、アクリルアミド等）を１．０〜２０質量％の範囲で共重合させてもよい。
【００１９】
共重合体Ａを調製するには、通常、重合開始剤の存在下で所要構成成分を溶液重合すればよい。ただし、重合形態はこれに限定されない。また、重合反応条件は主として構成成分の種類により適宜選定される。溶液重合を行う場合、例えば、所要構成成分の所定量に、酢酸エチル又はその他の一般的な重合溶媒を加え、攪拌装置及び冷却還流装置を備えた反応容器中でアゾビス系、過酸化物系等の重合開始剤の存在下、窒素雰囲気で７０〜９０℃、８〜４０時間反応させればよい。なお、上記構成成分及び溶媒は一括投入してもよいし、適宜分割投入してもよい。重合開始剤は反応の進行状況に応じて、適宜分割投入するのが望ましい。
【００２０】
アゾビス系重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビス−イソ−ブチロニトリル、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）等が挙げられ、過酸化物系重合開始剤としては、例えば、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）パーオキサイド等が挙げられる。
【００２１】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ｂ）は、共重合体Ａのジアセトンアクリルアミドに由来するケトン基との反応により共重合体Ａを架橋させるとともに、架橋型皮膚用粘着剤の構成成分となるものである。本共重合体Ｂは既知の方法で調製できる。例えば以下の方法が挙げられる。
【００２２】
調製法の例１は、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし、これを（メタ）アクリル酸アミノエチルのような側鎖に第１級アミノ基を有するモノマーを通常の方法で共重合させる方法である。このようにして得られる共重合体は側鎖に遊離の第１級アミノ基を有する。
【００２３】
調製法の例２は、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし、これを（メタ）アクリル酸と通常の方法で共重合させ、得られた共重合体のカルボキシル基をイミン、ジアミン、及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドを用いて変性する方法である。この共重合体の重合に用いる装置、溶媒、開始剤、反応条件等は共重合体Ａと同じでよい。得られた共重合体を変性するイミンとしては、たとえばエチレンイミン及びプロピレンイミン等のアルキレンイミンが挙げられ、エチレンイミンが特に好ましい。ジアミンとしては、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミン、ペンタンジアミン、ヘキサンジアミンのような鎖状アルキレンジアミン及びシクロヘキシルジアミンのようなシクロアルキレンジアミン等が挙げられ、ヘキサンジアミンが特に好ましい。ジカルボン酸ジヒドラジドとしては、グルタル酸ジヒドラジド、アジピン酸ジヒドラジド、ピメリン酸ジヒドラジド等が挙げられ、アジピン酸ジヒドラジドが特に好ましい。これらのイミン、ジアミン、ジカルボン酸ジヒドラジドは単独で使用することも、２成分以上を混合して使用することもできる。アルキレンイミンで変性する場合には、共重合体に含まれるカルボキシル基とエステル結合が形成され側鎖に遊離の第１級アミノ基が生成する。ジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドで変性する場合には、共重合体に含まれるカルボキシル基がジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドの一方のアミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基と酸アミド結合し、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基が生成する。
【００２４】
調製法の例３は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、ジアセトンアクリルアミドと共重合させ、次いで得られた共重合体に含まれるカルボニル基をジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドと反応させる方法である。ここで用いるジアミン及びジカルボン酸ジヒドラジドは調製法の例２で述べたものを使用することができる。これらは単独で使用することも、２成分以上を混合して使用することもできる。共重合体に含まれるジアセトンアクリルアミドに由来するカルボニル基は、ジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドの一方のアミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基と共有結合し側鎖に遊離の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基が生成する。
【００２５】
上記の共重合体Ｂの製法は、あくまでも例示に過ぎず、上記の例に限定されるものではない。（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体が生成する方法であれば如何なる方法を採用してもよい。また、このようにして得られた共重合体Ｂは、必要に応じて精製し、未反応のイミン、ジアミン、ジカルボン酸ジヒドラジドを除去してから使用することも可能である。
【００２６】
共重合体Ｂは共重合体Ａと同一の溶媒に溶解し相溶性が大きいことが重要であるので（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とする必要がある。その分子量は２，０００以上であることが高分子架橋剤の性質を発揮するために望ましい。分子量が２，０００未満であると、低分子ポリアミンとの性能の差が現れにくく本発明の特徴が発揮できない。共重合体Ｂ中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は、共重合体Ａとの適度の架橋性を発揮するために共重合体Ｂの１分子鎖中、２個以上存在することが必要であり、３個以上存在することが好ましい。共重合体Ｂ中における第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は（メタ）アクリル酸エステルコモノマー５〜１００分子鎖中に１個の割合で含まれる。また共重合体Ａに対する共重合Ｂの添加割合が少なくなると添加による凝集力の増強効果が発現しにくくなり、多くなると粘着力が低下するので共重合体Ｂの添加量は共重合体Ａ１００質量部に対し０．１〜３０質量部に制限され、好ましくは０．３〜２０質量部である。本発明における共重合体Ｂによる共重合体Ａの架橋は、共重合体Ａに含まれるジアセトンアクリルアミドに由来するカルボニル基が、共重合体Ｂの側鎖に含まれる遊離の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基と脱水反応に基づく共有結合を形成して生じるものである。
【００２７】
本発明の皮膚用粘着剤シートは、シート状支持体の少なくとも片面に、架橋型皮膚用粘着剤からなる粘着剤層を積層して構成され、皮膚用粘着剤シートとして絆創膏、ドレッシングなどに好適に使用できる。さらに医療用及び／又は化粧用成分等を添加して経皮吸収製剤、貼付用化粧品とすることができる。
【００２８】
皮膚用粘着剤シート用支持体は、薬物が不透過性又は難透過性のものであって柔軟なものが好ましく、例えば、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等の樹脂フィルム；アルミニウムシート等が挙げられ、これらの積層シートであってもよく、織布や不織布と積層されていてもよい。また、粘着剤層との接着性を高める目的で、支持体にコロナ処理、プラズマ放電処理等の表面処理を施したり、アンカー剤によりアンカーコート処理を施したりしてもよい。
【００２９】
本発明の架橋型皮膚用粘着剤は、可塑剤を配合することができる。可塑剤を添加することにより、架橋型皮膚用粘着剤が、さらに皮膚に低刺激性となり、かつ薬物を含浸させた場合に薬物の経皮吸収性を向上させることが可能となる。可塑剤の添加量は共重合体Ａ１００質量部に対し２５〜２００質量部が好ましい。添加量は２５質量部より少ないと目的の添加効果が出にくく、２００質量部より多いと、後述する架橋によっても粘着剤の凝集力が不足しがちとなる。
【００３０】
可塑剤としては、例えば、オクタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、乳酸ミリスチル等の一価アルコールの脂肪酸エステル；アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジオクチル、コハク酸ジオクチル等の二塩基酸エステル；ジカプリン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸グリセリル、トリ（オクタン酸／デカン酸）グリセリル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の多価アルコール等の脂肪酸エステルなどが挙げられ、特にミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド等の脂肪酸エステルが好適に使用される。
【００３１】
架橋型皮膚用粘着剤に含有させる医療用成分としては、経皮的に生体膜を透過しうるものであれば特に限定されず、例えば、全身麻酔剤、睡眠・鎮痛剤、抗癲癇剤、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、興奮剤・覚醒剤、鎮暈剤、精神神経用剤、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、鎮痙剤、抗パーキンソン剤、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、動脈硬化用剤、呼吸促進剤、鎮咳去痰剤、消化性潰瘍治療剤、利胆剤、ホルモン剤、泌尿生殖器及び肛門用剤、抗喘息薬、寄生性皮膚疾患用剤、皮膚軟化剤、ビタミン剤、無機質製剤、止血剤、血液凝固阻止剤、肝臓疾患用剤、習慣性中毒用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、抗悪性腫瘍剤、放射性医薬品、漢方製剤、抗生物質、化学療法剤、駆虫剤・抗原虫剤、麻薬等が挙げられる。
【００３２】
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、アンフェナックナトリウム等が挙げられ、ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等が挙げられる。
【００３３】
血管拡張剤としては、例えば、塩酸ジルチアゼム、四硝酸ペンタエリスリトール、硝酸イソソルビド等が挙げられる。不整脈用剤としては、例えば、塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、塩酸メキシレチン等が挙げられる。血圧降下剤としては、例えば、塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、カプトプリル等が挙げられる。
【００３４】
局所麻酔剤としては、例えば、アミノ安息香酸エチル、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸プロピトカイン等が挙げられる。ホルモン剤としては、例えば、エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン等が挙げられる。泌尿器用薬としては、例えばオキシブチニン、抗喘息薬としては例えば、ツロブテロール、抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェニルピラリン等が挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えば、ワルファリンカリウム、塩酸チクロピジン等が挙げられる。
【００３５】
全身麻酔剤としては、例えば、チオペンタールナトリウム、ペントバルビタールナトリウム等が挙げられる。睡眠・鎮痛剤としては、例えば、ブロムワレリル尿素、アモバルビタール、フェノバルビタール等が挙げられる。抗癲癇剤としては、例えば、フェニトインナトリウム等が例示される。興奮剤・覚醒剤としては、例えば、塩酸メタンフェタミン等が挙げられる。鎮暈剤としては、例えば、塩酸ジフェンドール、メシル酸ベタヒスチン等が挙げられる。
【００３６】
精神神経用剤としては、例えば、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、メプロバメート、塩酸イミプラミン、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム等が挙げられる。骨格筋弛緩剤としては、例えば、塩酸スキサメトニウム、塩酸エペリゾン等が挙げられる。自立神経用剤としては、例えば、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等が挙げられる。抗パーキンソン剤としては、例えば、塩酸アマンタジン等が挙げられる。利尿剤としては、例えば、ヒドロフルメチアジド、イソソルビド、フロセミド等が挙げられる。
【００３７】
血管収縮剤としては、例えば、塩酸フェニレフリン等が挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば、塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等が挙げられる。麻薬としては、例えば、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等が挙げられる。
【００３８】
架橋型皮膚用粘着剤に含有させる化粧用成分としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、コウジ酸、ルシノール、トラネキサム酸、油溶性甘草エキス等の美白成分、レチノール、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等の抗しわ成分、ビタミンＥ、酢酸トコフェロール、カプサイシン、ノニル酸ワニリルアミド等の血行促進成分、イソプロピルメチルフェノール、感光素、酸化亜鉛等の抗菌成分、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＫ等のビタミン類などが挙げられる。
【００３９】
架橋型皮膚用粘着剤に含有させる医療用及び化粧用成分の含有量は、種類、使用目的に応じて適宜決定されるが、少なくなると有効性が低下し、多くなると粘着性が低下することから、粘着剤層中０．０１〜５０質量％が好ましい。医療用及び化粧用成分が粘着剤層中で過飽和状態で存在したり、結晶が析出した状態で存在したりしていても特に支障はない。また、医療用及び化粧用成分を吸収促進剤とともにカプセル化したり、医療用及び化粧用成分のための貯蔵層を設けたりしてもよい。
【００４０】
本発明の皮膚用粘着剤を用いて得られる経皮吸収製剤や貼付用化粧品においては、経皮吸収促進剤、薬物溶解助剤、防止剤、香料等を加えても良い。本発明の皮膚用粘着剤層の厚みは、特に限定されるものではない。しかし、薄い場合には医療用及び化粧用成分の含有量を高くしなければならず粘着力が低下する。厚い場合には支持体付近の粘着剤中に存在する医療用及び化粧用成分が粘着剤層表面に拡散しにくくなり、薬物放出率が低下する。一般的には、１０〜２００μｍが好ましい。
【００４１】
本発明の経皮吸収製剤や貼付用化粧品の製造には、従来公知の粘着テープの製造方法が使用できる。例えば、溶剤塗工法では、共重合体Ａ、共重合体Ｂを含む溶液に可塑剤、医療用及び化粧用成分等を所定量混合し、必要に応じて有機溶媒で希釈し、得られた液を支持体上に塗布・乾燥する方法、及び剥離紙上に塗布・乾燥した後支持体上に転写する方法等が好適に使用される。
【００４２】
本発明の架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物は、共重合体Ａおよび共重合体Ｂを溶媒に溶解したものである。溶媒としては、例えば、共重合体を重合する際に使用される溶媒、例えば酢酸エチル等をそのまま用いることができる。溶媒は、単独であっても混合溶媒であってもよい。
【００４３】
共重合体Ａと共重合体Ｂとを混合して通常使用される溶媒（例えば酢酸エチル、トルエン等）に溶解させた状態では共重合体Ａは重合体Ｂによって溶液中であっても次第に架橋され溶液がゲル状になっていくので塗工に先立つ用時調製が必要となる。これは通常の低分子架橋剤を使用する際と同様である。本発明によれば、さらに、共重合体Ａ１００質量部、共重合体Ｂ０．１〜３０質量部及び所定量の溶媒（例えば、重合用溶媒である酢酸エチル）からなる溶液に、ケトン類例えばアセトン、ブタノンを添加した架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物が提供される。これは、アセトン、ブタノン等が共重合体Ａの共重合体Ｂによる架橋反応を防止するという新たな知見に基づくものであり、この架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物は、長期保存が可能である。ここで用いるケトンは、共重合体Ａと共重合体Ｂの溶液を加熱蒸散させて皮膚用粘着剤を製造する際に容易に蒸散するものであることが好ましく、アセトン、ブタノン又はその混合物が適当である。共重合体Ａと共重合体Ｂ、さらに必要に応じて可塑剤、医療用又は化粧用成分を、例えば酢酸エチル、トルエン等の溶媒に溶解しアセトン及び／又はブタノンを加えた溶液として保存しておくことにより、溶液を用時調製する必要がなく作業性が大いに向上する。
【００４４】
共重合体Ａと共重合体Ｂとを溶解させる溶媒にアセトン及び／又はブタノンを添加した場合には、共重合体Ａのジアセトンアクリルアミドに由来するケトン基と共重合体Ｂ側鎖上の第１級アミノ基又はカルボキシヒドラジド基との架橋反応が、アセトン及び／又はブタノンにより妨げられる。この結果、組成物がゲル化せず長期保存が可能となるものである。アセトン及び／又はブタノンの含有量は、混合溶媒全量中５質量％以上が好ましい。含有量が少なすぎると架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物の保存性が低下する。
【実施例】
【００４５】
以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に説明する。なお、以下において、部および％は質量部および質量％を意味する。
【００４６】
［共重合体Ａの作成例１］
モノマーとしてアクリル酸２−エチルヘキシル２００部、アクリル酸ブチル１００部、ジアセトンアクリルアミド５０部を用い、溶媒として酢酸エチル３００部を加えた混合物を攪拌装置及び還流冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２部を酢酸エチル２０部に溶解した溶液を５分割し、その１をセパラブルフラスコに添加し、重合を開始した。残部の４を反応開始後２時間目から１時間間隔で１ずつ添加し、添加終了後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため反応開始後、２時間毎に酢酸エチルを５０部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを追加して固形分濃度３０質量％、ゲル浸透クロマトグラフィー測定（ＧＰＣ）によるスチレン換算重量平均分子量１１０×１０４の共重合体Ａの溶液を得た。
【００４７】
［共重合体Ａの作成例２］
モノマー組成をアクリル酸２−エチルヘキシル１５０部、アクリル酸ブチル１００部、ジアセトンアクリルアミド５０部、酢酸ビニル５０部とし、共重合体Ａの作成例１と同様にして固形分濃度３０質量％、ＧＰＣによるスチレン換算重量平均分子量９５×１０４の共重合体Ａの溶液を得た。
【００４８】
［共重合体Ａの作成例３］
モノマー組成をアクリル酸２−エチルヘキシル１５０部、アクリル酸ブチル１５０部、ジアセトンアクリルアミド１００部とし、重合開始剤として過酸化ラウロイルを用いて、共重合体Ａの作成例１と同様にして固形分濃度３０質量％、ＧＰＣによるスチレン換算重量平均分子量９５×１０４の共重合体Ａの溶液を得た。
【００４９】
［共重合体Ｂの作成例１］
モノマーとしてアクリル酸２−エチルヘキシル２００部、アクリル酸ブチル１００部、メタクリル酸アミノエチル３０部を用い、溶媒として酢酸イソプロピル３００部を加えた混合物を攪拌装置及び還流冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら８０℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２部を酢酸エチル３０部に溶解した溶液を５分割し、その１をセパラブルフラスコに添加し、重合を開始した。残部の４を反応開始後２時間目から１時間間隔で１ずつ添加し、添加終了後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため反応開始後、２時間毎に酢酸イソプロピルを５０部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを追加して固形分濃度３０質量％、ＧＰＣ測定によるスチレン換算重量平均分子量１２×１０４の共重合体Ｂの溶液を得た。
【００５０】
［共重合体Ｂの作成例２］
モノマー組成をアクリル酸２−エチルヘキシル２００部、アクリル酸ブチル１００部、アクリル酸１０部とし、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン２０部を添加し、共重合体Ｂの作成例１と同様にして固形分濃度３０質量％、ＧＰＣによるスチレン換算重量平均分子量９×１０３の共重合体溶液を得た。本溶液にエチレンイミン１０部、濃塩酸５部を加えた後、８０℃で５時間反応を行った。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、酢酸エチルを追加して固形分濃度３０質量％の共重合体Ｂの溶液を得た。
【００５１】
［共重合体Ｂの作成例３］
モノマー組成をアクリル酸エチル６６０部、ジアセトンアクリルアミド７０部とし、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０部及び溶媒として酢酸エチル４００部を加えた混合物を攪拌装置及び還流冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５部を酢酸エチル１００部に溶解した溶液を５分割し、その１をセパラブルフラスコに添加し、重合を開始した。残部の４を反応開始後２時間目から１時間間隔で１ずつ添加し、添加終了後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため反応開始後、２時間毎に酢酸エチルを５０部ずつ４回添加した。
反応終了後、冷却し、次いで、アジピン酸ジヒドラジド４０部を精製水４０部、メタノール１６００部、酢酸エチル２６０部の混合液に溶解した溶液をセパラブルフラスコに添加し、更に濃塩酸５部を加えた後、７０℃に昇温した。
反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００部、アセトン１４００部、メタノール４００部の混合溶媒に溶解させ、固形分濃度３０質量％、ＧＰＣ測定によるスチレン換算重量平均分子量１２×１０４の共重合体Ｂの溶液を得た。
【００５２】
［比較作成例１］
モノマー組成をアクリル酸２−エチルヘキシル１５０部、アクリル酸ブチル１００部、アクリル酸１５部とし、共重合体Ａの作成例１と同様にして固形分濃度３０質量％、ＧＰＣによるスチレン換算重量平均分子量１２５×１０４の共重合体の溶液を得た。
【００５３】
［比較作成例２］
モノマー組成をアクリル酸２−エチルヘキシル１００部、アクリル酸ブチル１００部、酢酸ビニル５０部、アクリル酸１０部とし、共重合体Ａの作成例１と同様にして固形分濃度３０質量％、ＧＰＣによるスチレン換算重量平均分子量９５×１０４の共重合体の溶液を得た。
【００５４】
［比較作成例３］
ジアセトンアクリルアミドが５部である以外はすべて共重合体Ａの作成例１と同様にして固形分濃度３０質量％、ＧＰＣによるスチレン換算重量平均分子量８５×１０４の共重合体の溶液を得た。
【００５５】
［実施例１］
共重合体Ａの作成例１によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液５部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液をシリコン処理した厚さ３５μｍのＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に乾燥後の粘着剤層の厚みが１００μｍになるように塗布し、乾燥させ、次いで厚さ３５μｍのＰＥＴ／ＥＶＡ（エチレン酢酸ビニル共重合体）積層フィルムのＰＥＴ層上に上記粘着剤層をラミネートして皮膚用粘着剤シートを得た。
【００５６】
［実施例２］
共重合体Ａの作成例１によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液４部、及び可塑剤としてミリスチン酸イソプロピル２０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００５７】
［実施例３］
共重合体Ａの作成例２によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例２によって得られた溶液４部、及び可塑剤としてパルミチン酸イソプロピル３０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００５８】
［実施例４］
共重合体Ａの作成例１によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液２部、及び薬物としてオキシブチニン１５部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により薬物含有皮膚用粘着剤シートを得た。
【００５９】
［実施例５］
共重合体Ａの作成例２によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例２によって得られた溶液３部、及び薬物としてツロブテロール１０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により薬物含有皮膚用粘着剤シートを得た。
【００６０】
［実施例６］
共重合体Ａの作成例１によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液３部、及びアセトン１０部（溶媒全体の約１２質量％）を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。本混合液を密栓つきガラス瓶に入れ室温で３ヶ月間保存した。本混合溶液は３ヵ月後も粘度上昇の傾向も、液のゲル化の徴候も無かった。
【００６１】
［実施例７］
共重合体Ａの作成例２によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例２によって得られた溶液３部、及びブタノン３０部（溶媒全体の約３０質量％）を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。本混合液を密栓つきガラス瓶に入れ室温で３ヶ月間保存した。本混合溶液は３ヵ月後も粘度上昇の傾向も、液のゲル化の徴候も無かった。
【００６２】
［実施例８］
共重合体Ａの作成例２によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例２によって得られた溶液４部、可塑剤としてトリオクタン酸グリセリル２０部、及び薬物としてケトプロフェン１０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により薬物含有皮膚用粘着剤シートを得た。
【００６３】
［実施例９］
共重合体Ａの作成例３によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例３によって得られた溶液１０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００６４】
［実施例１０］
共重合体Ａの作成例３によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例３によって得られた溶液３部、及び可塑剤としてミリスチン酸イソプロピル１５部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００６５】
［実施例１１］
共重合体Ａの作成例３によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例３によって得られた溶液１０部、及び可塑剤としてミリスチン酸イソプロピル２０部、薬物としてケトプロフェン１０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により薬物含有皮膚用粘着剤シートを得た。
【００６６】
［実施例１２］
共重合体Ａの作成例３によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例３によって得られた溶液５部、及びアセトン２部（溶媒全体の約５質量％）を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。本混合液を密栓つきガラス瓶に入れ室温で３ヶ月間保存した。本混合溶液は３ヵ月後も粘度上昇の傾向も、液のゲル化の徴候も無かった。
【００６７】
［実施例１３］
共重合体Ａの作成例３によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例３によって得られた溶液１０部、及びアセトン６部（溶媒全体の約１０質量％）を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。本混合液を密栓つきガラス瓶に入れ室温で３ヶ月間保存した。本混合溶液は３ヵ月後も粘度上昇の傾向も、液のゲル化の徴候も無かった。
【００６８】
［比較例１］
比較作成例１によって得られた共重合体の溶液１００部に、架橋剤として３官能性ポリイソシアネート（コロネートＨＬ、日本ポリウレタン）を０．５部添加し液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００６９】
［比較例２］
比較作成例２によって得られた共重合体の溶液１００部に、架橋剤としてアルミニウムアセチルアセトネート０．５部をアセチルアセトンに溶解して添加し液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００７０】
［比較例３］
比較例１によって得られた混合液１００部に、薬物としてオキシブチニン１５部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により薬物含有皮膚用粘着剤シートを得た。
【００７１】
［比較例４］
比較例２によって得られた混合液１００部に、薬物としてツロブテロール１０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により薬物含有皮膚用粘着剤シートを得た。
【００７２】
［比較例５］
比較例１によって得られた混合溶液を密栓つきガラス瓶に入れ室温で保存したところ２日後に溶液全体がゲル化して流動性を失い、塗工してシートを得ることは不可能であった。
【００７３】
［比較例６］
比較作成例３によって得られた共重合体の溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液３部、及び可塑剤としてパルミチン酸イソプロピル３０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００７４】
［比較例７］
共重合体Ａの作成例２によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液０．０５部、及び可塑剤としてパルミチン酸イソプロピル３０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００７５】
［比較例８］
共重合体Ａの作成例１によって得られた溶液１００部に、架橋剤としてアジピン酸ジヒドラジドの１％水溶液を３部添加し、得られたものに可塑剤としてパルミチン酸イソプロピル３０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。その後の操作は実施例１と同様にして皮膚用粘着剤シートを得ようとしたが溶液の分離が起こり良好な塗工が不可能であり、以後の操作を中止した。
【００７６】
［比較例９］
共重合体Ｂの作成例２で得られた共重合体Ｂの代わりにヘキサンジアミン０．５部を添加した以外は実施例８と同様にして薬物含有粘着剤シートを得た。
【００７７】
［比較例１０］
共重合体Ａの作成例１によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液３部、及びアセトン１部（溶媒全体の約１．４質量％）を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。本混合液を密栓つきガラス瓶に入れ室温保存した。本混合溶液は１週間後に粘度上昇しゲル化した。この結果から、アセトンの添加量が少なすぎる場合には長期保存ができないことが判明した。
【００７８】
［比較例１１］
共重合体Ａの作成例３によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例３によって得られた溶液３部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。本混合液を密栓つきガラス瓶に入れ室温保存した。本混合溶液は１日後に粘度上昇しゲル化した。この結果から、アセトン等を加えない場合には長期保存ができないことが判明した。
【００７９】
得られた皮膚用貼付剤、経皮吸収製剤について、皮膚刺激性試験、糊残り性試験、剥離性試験を以下のように行い、結果を表１に示した。
［皮膚刺激性試験］
日本白色種のウサギ（４羽）の脱毛した背部に粘着剤シート（テープ製剤）の試験片（面積１０ｃｍ２）を貼付し、２４時間後、これを剥離し、剥離直後及び剥離１時間後の皮膚の紅斑状態を目視で観察した。なお、本試験において浮腫及び痂皮の形成は認められなかった。紅斑の程度は下記の０〜４の５段階の判定基準で評価した。
０：紅斑なし、１：かろうじて識別できるごく軽度の紅斑、２：明らかな紅斑、
３：中程度の紅斑、４：深紅色の強い紅斑
評点の総和をウサギ数４で割った平均値を各々のテープ製剤の皮膚刺激性指数とした。
【００８０】
［糊残り性試験］
上記皮膚刺激性試験の時、剥離直後の皮膚上の糊残りの有無を目視で観察した。評価基準は下記の通りである。
０：糊残りなし、 １：ごく軽度の糊残りあり、 ２：広い糊残りあり
評点の総和をウサギ数４で割った平均値を各々のテープ製剤の糊残り指数とした。
［剥離性試験］
上記皮膚刺激性試験の時、剥離直前の試験テープ製剤の皮膚からの剥離状況の有無を目視で観察した。ウサギ皮膚に試験テープ製剤が全面的に張り付いていたものを剥離なしとした。評価基準は下記の通りである。
０：剥離なし、 １：ごく軽度の剥離あり、 ２：広い剥離あり
評点の総和をウサギ数４で割った平均値を各々のテープ製剤の剥離性指数とした。
なお、比較例６、７、９においては貼付部位全面に糊残りしており、皮膚刺激性測定をしなかった。こられのサンプルにおいては架橋反応がほとんど進んでいなかったことが原因である。
【００８１】
【表１】
【００８２】
［Ｉｎ ｖｉｔｒｏ経皮吸収試験］
実施例４、５及び比較例３、４において作成した試料を用いてラット皮膚透過試験を行った。拡散断面積は３．１４ｃｍ２のＦｒａｎｚ型拡散セルを用いて試験を行った。透過膜としてはウイスター系雄性ラット腹部皮膚を剃毛して用い、レセプター溶液には、生理的食塩水＋ポリエチレングリコール６００（８０：２０、体積比）を用いた。ラット皮膚の角質側にサンプルを貼付し、その後一定時間ごとに１００μｌのレセプター溶液を採取しラット皮膚を拡散し、レセプターに移行する薬物の濃度を高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。
（ＨＰＬＣ測定条件）
カラム：ＯＤＳ型逆相分配カラム。
オキシブチニンの移動相：リン酸バッファー（ｐＨ２．０）＋アセトニトリル（５８：４２、体積比）
ツロブテロールの移動相：リン酸バッファー（ｐＨ２．０）＋アセトニトリル（８２：１８、体積比）
オキシブチニンの検出：２４０ｎｍの紫外光
ツロブテロールの検出：２１０ｎｍの紫外光
【００８３】
［Ｉｎ ｖｉｔｒｏ経皮吸収試験結果］
得られた結果を図１（オキシブチニン）及び図２（ツロブテロール）に示す。実施例においては比較例に比べて明らかな薬物透過物量の増大が見られる。比較例においてはアクリル酸と薬物が相互作用して薬物の粘着剤からの放出が妨げられているからと思われる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、架橋型皮膚用粘着剤、それを用いた架橋型皮膚用粘着剤シート、その架橋型皮膚用粘着剤を製造するための組成物、および架橋型皮膚用粘着剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚用粘着剤シートの特性としては、皮膚に貼付後、一般に２４時間程度確実に密着することが必要であり、発汗時、入浴時にも密着し剥離しないことが必要である。また、剥離時は痛くない程度の剥離力で引き剥がせることも必要であり、粘着力が必要以上に強いと剥離時に毛むしりや角質剥離が起きたり、皮膚の引っ張りによる機械的皮膚刺激を生じる。その結果、紅斑が発生し、剥離後も数日間続く場合もあるので、このような不都合をできるだけ少なくする必要がある。また、粘着剤シートを皮膚から剥離した後、皮膚面に粘着剤が残存しないことも要求される。
【０００３】
従来から、アクリル系粘着剤を架橋させることは粘着剤の凝集力を向上させるために皮膚用粘着剤において一般的に行われてきた。その場合、架橋にはアクリル共重合体中のアクリル酸を用いて架橋させることがほとんどであるがその場合、（１）粘着力が強すぎる、またはアクリル酸の化学的刺激のため皮膚刺激性が強くなりがちである、（２）薬物を含有させた経皮吸収製剤においては、アクリル酸と塩基性薬物とが相互作用して薬物が粘着剤中から皮膚に移行し難くなり経皮吸収性が悪くなる、（３）架橋剤としてのポリイソシアネートは極めて活性が高く薬物と反応することが多くそれにより薬剤安定性が損なわれる等の欠点を有していた。
【０００４】
特開昭６１−１００５２０号公報には、２−エチルヘキシルアクリレート４５モル％、ビニルピロリドン２０〜５５モル％及びエステル部分の炭素数が３〜１２のアクリル酸エステル３５モル％以下からなり、さらに多官能性モノマーを全モノマー質量の０．００５〜０．５質量％含み前架橋させるアクリル酸を含まない粘着剤が提案されている。しかしこの粘着剤を用いた経皮吸収製剤は薬剤の経皮吸収性、安定性は良好であるが、薬物放出性を向上させるために軟化剤、可塑剤等を添加した場合凝集力が不足し、経皮吸収製剤を剥離した場合の皮膚上への糊残りが生じるという欠点があった。従って、優れた皮膚用粘着剤シートを獲得するためには、特に糊残りの問題を解決することが必要である。
【０００５】
また、架橋型アクリル系粘着剤の改良として、多量の可塑剤を含有せしめたアクリル共重合体組成物溶液を塗工乾燥後架橋させて粘着剤シートを得る方法が提案されており、具体例としては、特許第２７００８３５号、特許第３０１４１８８号等が挙げられる。しかし、この経皮吸収製剤の場合、粘着剤層の保型性を高めることができるが、皮膚への粘着力と、粘着剤の凝集力をバランスさせた製剤設計が困難である。
【０００６】
一方、ジアセトンアクリルアミドを含むアクリル系粘着剤と可塑剤とをアジピン酸ジヒトラジド、ヘキサンジアミン等のポリアミンを混合し、混合液を塗工後、溶媒を加熱乾燥させて架橋させる方法に関しては、特表２００２−５３５４７５号公報に提案されている。
しかしながらこの方法の欠点としては、
（１）アジピン酸ジヒドラジド、ヘキサンジアミンなどの低分子ポリアミンは粘着剤溶液と混合することにより数時間経過すると塗工のための混合液がゲル化してしまい塗工不可能となる。
（２）アジピン酸ジヒドラジド、ヘキサンジアミンなどの低分子ポリアミンは薬剤が存在しない時はジアセトンアクリルアミド含有アクリル系粘着剤を架橋させるが、薬剤含有時に、薬剤との反応、あるいは薬剤の妨害等によって架橋が進行しないことが多い。
（３）アジピン酸ジヒドラジドは有機溶媒溶解性が低く、塗工溶液に添加するに当たっては水に溶解させて添加しなければならない。その為多量に使用する際には高分子の沈殿が起こりやすく取り扱いが不便であるという欠点を有する。
（４）さらにアジピン酸ジヒドラジト等のヒドラジン化合物は皮膚から吸収されて毒性を示す危険性が指摘されており皮膚用粘着剤のための添加剤として不適である等の欠点を有していた。
【先行技術文献】
【特許文献１】特開昭６１−１００５２０号公報
【特許文献２】特許第２７００８３５号公報
【特許文献３】特許第３０１４１８８号公報
【特許文献４】特表２００２−５３５４７５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記に鑑み、人皮膚に対して良好な粘着性および剥離性を有し、皮膚に対する刺激性の少ない架橋型皮膚用粘着剤、及び医療用又は化粧用に適した架橋型皮膚用粘着剤シートを提供することを目的とし、さらには該架橋型皮膚用粘着剤を製造するに適した、保存性に優れた架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の架橋型皮膚用粘着剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分としジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須構成成分として含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ａ）１００質量部と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ｂ）０．１〜３０質量部によって形成される。共重合体Ｂは、１分子鎖中２個以上の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を有し、共重合体Ｂ中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は（メタ）アクリル酸エステルコモノマー５〜１００分子鎖中に１個の割合で含まれている。共重合体Ｂの側鎖に含まれる第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は、共重合体Ａに含まれるジアセトンアクリルアミドに由来するカルボニル基と架橋反応するので、架橋剤として作用するとともに粘着剤の構成成分ともなる。したがって、本架橋型皮膚用粘着剤は低分子の架橋剤を用いないで架橋できることが重要な特徴である。
【０００９】
共重合体Ｂの第一の例は、主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、側鎖に第１級アミノ基を有する（メタ）アクリル系モノマーと共重合して得られるアクリル系共重合体である。
【００１０】
共重合体Ｂの第二の例は、主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、（メタ）アクリル酸と共重合させ、次いで得られた共重合体に含まれる遊離のカルボキシル基をイミン、ジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドと反応させて得られるアクリル系共重合体である。
【００１１】
共重合体Ｂの第三の例は、主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、ジアセトンアクリルアミドと共重合させ、次いで得られた共重合体に含まれるカルボニル基をジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドと反応させて得られるアクリル系共重合体である。
【００１２】
本発明の架橋型皮膚用粘着剤をシート状支持体上に形成したものが貼付剤として使用される。この架橋型皮膚用粘着剤シートは、共重合体Ａ１００質量部と、共重合体Ｂ０．１〜３０質量部を溶媒に溶解し、公知の方法により溶媒を加熱蒸散させることにより製造することができる。その際、共重合体Ａ１００質量部に対して可塑剤２５〜２００質量部、経皮吸収性の医療用成分及び／又は化粧用成分、経皮吸収促進剤、香料等を加えることができる。
【００１３】
本発明の架橋型皮膚用粘着剤は、その製造に先立ち共重合体Ａと共重合体Ｂを溶媒に溶解し、公知の方法で溶媒を加熱蒸散させて製造される。共重合体Ａと共重合体Ｂは溶媒中で緩やかに架橋反応を起こすため、その溶液を長期に保存することはできない。しかし、その溶液に全溶媒に対し５．０質量％以上のアセトン、ブタノンのような揮発性ケトン類を添加しておくことにより保存中の架橋反応が防止され、長期に保存することが出来る。したがって、本発明は、共重合体Ａおよび共重合体Ｂをアセトン、ブタノンのような揮発性ケトンを含有する溶媒に溶解した長期保存可能な架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物をも提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、低分子の架橋剤を用いることなく、皮膚に対して良好な粘着性及び剥離性を有し、皮膚に対する刺激性の少ない架橋型皮膚用粘着剤及び医療用又は化粧用に適した皮膚用粘着剤シートが提供される。更には、長期保存によっても安定な架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物が提供される。
本発明の架橋型皮膚用粘着剤は、以下のような特徴を有する。（１）共重合体Ａはアクリル酸を含んでいないためアクリル酸系粘着剤の過度に強い凝集力とカルボン酸に基づく皮膚刺激性がなく、皮膚用粘着剤として適切である。（２）薬物を含有する場合、塩基性薬物は通常のアクリル酸含有粘着剤中のアクリル酸と相互作用して安定性を損なわれる、あるいは経皮吸収性が低下することが欠点であるが、本粘着剤はアクリル酸を含まないためそれらの不都合な現象が起こらない。（３）架橋剤として多用されるイソシアネート系架橋剤を使用しないため薬物との反応による安定性低下が無い。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】オキシブチニンの経皮吸収をラット皮膚を用い評価した結果のグラフである。
【図２】ツロブテロールの経皮吸収をラット皮膚を用い評価した結果のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分としジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須構成成分として含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ａ）を構成する（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル等が挙げられ、これらは単独で用いられてもよいし、併用されてもよい。
【００１７】
共重合体Ａ中の必須構成成分であるジアセトンアクリルアミドの含有量は３〜４５質量％であり、好ましくは８〜４０質量％、さらに好ましくは１０〜３０質量％である。下限未満であると後述する架橋が十分に起こりがたく凝集力が不足し、また上限を超えると凝集力が強すぎて粘着力が低下する。
【００１８】
共重合体Ａには、医療用成分、化粧用成分等の粘着剤中への溶解度を高めるために極性モノマー（例えば、２−ビニルピロリドン、酢酸ビニル、アクリルアミド等）を１．０〜２０質量％の範囲で共重合させてもよい。
【００１９】
共重合体Ａを調製するには、通常、重合開始剤の存在下で所要構成成分を溶液重合すればよい。ただし、重合形態はこれに限定されない。また、重合反応条件は主として構成成分の種類により適宜選定される。溶液重合を行う場合、例えば、所要構成成分の所定量に、酢酸エチル又はその他の一般的な重合溶媒を加え、攪拌装置及び冷却還流装置を備えた反応容器中でアゾビス系、過酸化物系等の重合開始剤の存在下、窒素雰囲気で７０〜９０℃、８〜４０時間反応させればよい。なお、上記構成成分及び溶媒は一括投入してもよいし、適宜分割投入してもよい。重合開始剤は反応の進行状況に応じて、適宜分割投入するのが望ましい。
【００２０】
アゾビス系重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビス−イソ−ブチロニトリル、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）等が挙げられ、過酸化物系重合開始剤としては、例えば、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）パーオキサイド等が挙げられる。
【００２１】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ｂ）は、共重合体Ａのジアセトンアクリルアミドに由来するケトン基との反応により共重合体Ａを架橋させるとともに、架橋型皮膚用粘着剤の構成成分となるものである。本共重合体Ｂは既知の方法で調製できる。例えば以下の方法が挙げられる。
【００２２】
調製法の例１は、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし、これを（メタ）アクリル酸アミノエチルのような側鎖に第１級アミノ基を有するモノマーを通常の方法で共重合させる方法である。このようにして得られる共重合体は側鎖に遊離の第１級アミノ基を有する。
【００２３】
調製法の例２は、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし、これを（メタ）アクリル酸と通常の方法で共重合させ、得られた共重合体のカルボキシル基をイミン、ジアミン、及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドを用いて変性する方法である。この共重合体の重合に用いる装置、溶媒、開始剤、反応条件等は共重合体Ａと同じでよい。得られた共重合体を変性するイミンとしては、たとえばエチレンイミン及びプロピレンイミン等のアルキレンイミンが挙げられ、エチレンイミンが特に好ましい。ジアミンとしては、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミン、ペンタンジアミン、ヘキサンジアミンのような鎖状アルキレンジアミン及びシクロヘキシルジアミンのようなシクロアルキレンジアミン等が挙げられ、ヘキサンジアミンが特に好ましい。ジカルボン酸ジヒドラジドとしては、グルタル酸ジヒドラジド、アジピン酸ジヒドラジド、ピメリン酸ジヒドラジド等が挙げられ、アジピン酸ジヒドラジドが特に好ましい。これらのイミン、ジアミン、ジカルボン酸ジヒドラジドは単独で使用することも、２成分以上を混合して使用することもできる。アルキレンイミンで変性する場合には、共重合体に含まれるカルボキシル基とエステル結合が形成され側鎖に遊離の第１級アミノ基が生成する。ジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドで変性する場合には、共重合体に含まれるカルボキシル基がジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドの一方のアミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基と酸アミド結合し、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基が生成する。
【００２４】
調製法の例３は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、ジアセトンアクリルアミドと共重合させ、次いで得られた共重合体に含まれるカルボニル基をジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドと反応させる方法である。ここで用いるジアミン及びジカルボン酸ジヒドラジドは調製法の例２で述べたものを使用することができる。これらは単独で使用することも、２成分以上を混合して使用することもできる。共重合体に含まれるジアセトンアクリルアミドに由来するカルボニル基は、ジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドの一方のアミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基と共有結合し側鎖に遊離の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基が生成する。
【００２５】
上記の共重合体Ｂの製法は、あくまでも例示に過ぎず、上記の例に限定されるものではない。（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体が生成する方法であれば如何なる方法を採用してもよい。また、このようにして得られた共重合体Ｂは、必要に応じて精製し、未反応のイミン、ジアミン、ジカルボン酸ジヒドラジドを除去してから使用することも可能である。
【００２６】
共重合体Ｂは共重合体Ａと同一の溶媒に溶解し相溶性が大きいことが重要であるので（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とする必要がある。その分子量は２，０００以上であることが高分子架橋剤の性質を発揮するために望ましい。分子量が２，０００未満であると、低分子ポリアミンとの性能の差が現れにくく本発明の特徴が発揮できない。共重合体Ｂ中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は、共重合体Ａとの適度の架橋性を発揮するために共重合体Ｂの１分子鎖中、２個以上存在することが必要であり、３個以上存在することが好ましい。共重合体Ｂ中における第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は（メタ）アクリル酸エステルコモノマー５〜１００分子鎖中に１個の割合で含まれる。また共重合体Ａに対する共重合Ｂの添加割合が少なくなると添加による凝集力の増強効果が発現しにくくなり、多くなると粘着力が低下するので共重合体Ｂの添加量は共重合体Ａ１００質量部に対し０．１〜３０質量部に制限され、好ましくは０．３〜２０質量部である。本発明における共重合体Ｂによる共重合体Ａの架橋は、共重合体Ａに含まれるジアセトンアクリルアミドに由来するカルボニル基が、共重合体Ｂの側鎖に含まれる遊離の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基と脱水反応に基づく共有結合を形成して生じるものである。
【００２７】
本発明の皮膚用粘着剤シートは、シート状支持体の少なくとも片面に、架橋型皮膚用粘着剤からなる粘着剤層を積層して構成され、皮膚用粘着剤シートとして絆創膏、ドレッシングなどに好適に使用できる。さらに医療用及び／又は化粧用成分等を添加して経皮吸収製剤、貼付用化粧品とすることができる。
【００２８】
皮膚用粘着剤シート用支持体は、薬物が不透過性又は難透過性のものであって柔軟なものが好ましく、例えば、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等の樹脂フィルム；アルミニウムシート等が挙げられ、これらの積層シートであってもよく、織布や不織布と積層されていてもよい。また、粘着剤層との接着性を高める目的で、支持体にコロナ処理、プラズマ放電処理等の表面処理を施したり、アンカー剤によりアンカーコート処理を施したりしてもよい。
【００２９】
本発明の架橋型皮膚用粘着剤は、可塑剤を配合することができる。可塑剤を添加することにより、架橋型皮膚用粘着剤が、さらに皮膚に低刺激性となり、かつ薬物を含浸させた場合に薬物の経皮吸収性を向上させることが可能となる。可塑剤の添加量は共重合体Ａ１００質量部に対し２５〜２００質量部が好ましい。添加量は２５質量部より少ないと目的の添加効果が出にくく、２００質量部より多いと、後述する架橋によっても粘着剤の凝集力が不足しがちとなる。
【００３０】
可塑剤としては、例えば、オクタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、乳酸ミリスチル等の一価アルコールの脂肪酸エステル；アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジオクチル、コハク酸ジオクチル等の二塩基酸エステル；ジカプリン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸グリセリル、トリ（オクタン酸／デカン酸）グリセリル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の多価アルコール等の脂肪酸エステルなどが挙げられ、特にミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド等の脂肪酸エステルが好適に使用される。
【００３１】
架橋型皮膚用粘着剤に含有させる医療用成分としては、経皮的に生体膜を透過しうるものであれば特に限定されず、例えば、全身麻酔剤、睡眠・鎮痛剤、抗癲癇剤、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、興奮剤・覚醒剤、鎮暈剤、精神神経用剤、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、鎮痙剤、抗パーキンソン剤、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、動脈硬化用剤、呼吸促進剤、鎮咳去痰剤、消化性潰瘍治療剤、利胆剤、ホルモン剤、泌尿生殖器及び肛門用剤、抗喘息薬、寄生性皮膚疾患用剤、皮膚軟化剤、ビタミン剤、無機質製剤、止血剤、血液凝固阻止剤、肝臓疾患用剤、習慣性中毒用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、抗悪性腫瘍剤、放射性医薬品、漢方製剤、抗生物質、化学療法剤、駆虫剤・抗原虫剤、麻薬等が挙げられる。
【００３２】
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、アンフェナックナトリウム等が挙げられ、ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等が挙げられる。
【００３３】
血管拡張剤としては、例えば、塩酸ジルチアゼム、四硝酸ペンタエリスリトール、硝酸イソソルビド等が挙げられる。不整脈用剤としては、例えば、塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、塩酸メキシレチン等が挙げられる。血圧降下剤としては、例えば、塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、カプトプリル等が挙げられる。
【００３４】
局所麻酔剤としては、例えば、アミノ安息香酸エチル、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸プロピトカイン等が挙げられる。ホルモン剤としては、例えば、エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン等が挙げられる。泌尿器用薬としては、例えばオキシブチニン、抗喘息薬としては例えば、ツロブテロール、抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェニルピラリン等が挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えば、ワルファリンカリウム、塩酸チクロピジン等が挙げられる。
【００３５】
全身麻酔剤としては、例えば、チオペンタールナトリウム、ペントバルビタールナトリウム等が挙げられる。睡眠・鎮痛剤としては、例えば、ブロムワレリル尿素、アモバルビタール、フェノバルビタール等が挙げられる。抗癲癇剤としては、例えば、フェニトインナトリウム等が例示される。興奮剤・覚醒剤としては、例えば、塩酸メタンフェタミン等が挙げられる。鎮暈剤としては、例えば、塩酸ジフェンドール、メシル酸ベタヒスチン等が挙げられる。
【００３６】
精神神経用剤としては、例えば、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、メプロバメート、塩酸イミプラミン、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム等が挙げられる。骨格筋弛緩剤としては、例えば、塩酸スキサメトニウム、塩酸エペリゾン等が挙げられる。自立神経用剤としては、例えば、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等が挙げられる。抗パーキンソン剤としては、例えば、塩酸アマンタジン等が挙げられる。利尿剤としては、例えば、ヒドロフルメチアジド、イソソルビド、フロセミド等が挙げられる。
【００３７】
血管収縮剤としては、例えば、塩酸フェニレフリン等が挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば、塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等が挙げられる。麻薬としては、例えば、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等が挙げられる。
【００３８】
架橋型皮膚用粘着剤に含有させる化粧用成分としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、コウジ酸、ルシノール、トラネキサム酸、油溶性甘草エキス等の美白成分、レチノール、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等の抗しわ成分、ビタミンＥ、酢酸トコフェロール、カプサイシン、ノニル酸ワニリルアミド等の血行促進成分、イソプロピルメチルフェノール、感光素、酸化亜鉛等の抗菌成分、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＫ等のビタミン類などが挙げられる。
【００３９】
架橋型皮膚用粘着剤に含有させる医療用及び化粧用成分の含有量は、種類、使用目的に応じて適宜決定されるが、少なくなると有効性が低下し、多くなると粘着性が低下することから、粘着剤層中０．０１〜５０質量％が好ましい。医療用及び化粧用成分が粘着剤層中で過飽和状態で存在したり、結晶が析出した状態で存在したりしていても特に支障はない。また、医療用及び化粧用成分を吸収促進剤とともにカプセル化したり、医療用及び化粧用成分のための貯蔵層を設けたりしてもよい。
【００４０】
本発明の皮膚用粘着剤を用いて得られる経皮吸収製剤や貼付用化粧品においては、経皮吸収促進剤、薬物溶解助剤、防止剤、香料等を加えても良い。本発明の皮膚用粘着剤層の厚みは、特に限定されるものではない。しかし、薄い場合には医療用及び化粧用成分の含有量を高くしなければならず粘着力が低下する。厚い場合には支持体付近の粘着剤中に存在する医療用及び化粧用成分が粘着剤層表面に拡散しにくくなり、薬物放出率が低下する。一般的には、１０〜２００μｍが好ましい。
【００４１】
本発明の経皮吸収製剤や貼付用化粧品の製造には、従来公知の粘着テープの製造方法が使用できる。例えば、溶剤塗工法では、共重合体Ａ、共重合体Ｂを含む溶液に可塑剤、医療用及び化粧用成分等を所定量混合し、必要に応じて有機溶媒で希釈し、得られた液を支持体上に塗布・乾燥する方法、及び剥離紙上に塗布・乾燥した後支持体上に転写する方法等が好適に使用される。
【００４２】
本発明の架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物は、共重合体Ａおよび共重合体Ｂを溶媒に溶解したものである。溶媒としては、例えば、共重合体を重合する際に使用される溶媒、例えば酢酸エチル等をそのまま用いることができる。溶媒は、単独であっても混合溶媒であってもよい。
【００４３】
共重合体Ａと共重合体Ｂとを混合して通常使用される溶媒（例えば酢酸エチル、トルエン等）に溶解させた状態では共重合体Ａは重合体Ｂによって溶液中であっても次第に架橋され溶液がゲル状になっていくので塗工に先立つ用時調製が必要となる。これは通常の低分子架橋剤を使用する際と同様である。本発明によれば、さらに、共重合体Ａ１００質量部、共重合体Ｂ０．１〜３０質量部及び所定量の溶媒（例えば、重合用溶媒である酢酸エチル）からなる溶液に、ケトン類例えばアセトン、ブタノンを添加した架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物が提供される。これは、アセトン、ブタノン等が共重合体Ａの共重合体Ｂによる架橋反応を防止するという新たな知見に基づくものであり、この架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物は、長期保存が可能である。ここで用いるケトンは、共重合体Ａと共重合体Ｂの溶液を加熱蒸散させて皮膚用粘着剤を製造する際に容易に蒸散するものであることが好ましく、アセトン、ブタノン又はその混合物が適当である。共重合体Ａと共重合体Ｂ、さらに必要に応じて可塑剤、医療用又は化粧用成分を、例えば酢酸エチル、トルエン等の溶媒に溶解しアセトン及び／又はブタノンを加えた溶液として保存しておくことにより、溶液を用時調製する必要がなく作業性が大いに向上する。
【００４４】
共重合体Ａと共重合体Ｂとを溶解させる溶媒にアセトン及び／又はブタノンを添加した場合には、共重合体Ａのジアセトンアクリルアミドに由来するケトン基と共重合体Ｂ側鎖上の第１級アミノ基又はカルボキシヒドラジド基との架橋反応が、アセトン及び／又はブタノンにより妨げられる。この結果、組成物がゲル化せず長期保存が可能となるものである。アセトン及び／又はブタノンの含有量は、混合溶媒全量中５質量％以上が好ましい。含有量が少なすぎると架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物の保存性が低下する。
【実施例】
【００４５】
以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に説明する。なお、以下において、部および％は質量部および質量％を意味する。
【００４６】
［共重合体Ａの作成例１］
モノマーとしてアクリル酸２−エチルヘキシル２００部、アクリル酸ブチル１００部、ジアセトンアクリルアミド５０部を用い、溶媒として酢酸エチル３００部を加えた混合物を攪拌装置及び還流冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２部を酢酸エチル２０部に溶解した溶液を５分割し、その１をセパラブルフラスコに添加し、重合を開始した。残部の４を反応開始後２時間目から１時間間隔で１ずつ添加し、添加終了後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため反応開始後、２時間毎に酢酸エチルを５０部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを追加して固形分濃度３０質量％、ゲル浸透クロマトグラフィー測定（ＧＰＣ）によるスチレン換算重量平均分子量１１０×１０４の共重合体Ａの溶液を得た。
【００４７】
［共重合体Ａの作成例２］
モノマー組成をアクリル酸２−エチルヘキシル１５０部、アクリル酸ブチル１００部、ジアセトンアクリルアミド５０部、酢酸ビニル５０部とし、共重合体Ａの作成例１と同様にして固形分濃度３０質量％、ＧＰＣによるスチレン換算重量平均分子量９５×１０４の共重合体Ａの溶液を得た。
【００４８】
［共重合体Ａの作成例３］
モノマー組成をアクリル酸２−エチルヘキシル１５０部、アクリル酸ブチル１５０部、ジアセトンアクリルアミド１００部とし、重合開始剤として過酸化ラウロイルを用いて、共重合体Ａの作成例１と同様にして固形分濃度３０質量％、ＧＰＣによるスチレン換算重量平均分子量９５×１０４の共重合体Ａの溶液を得た。
【００４９】
［共重合体Ｂの作成例１］
モノマーとしてアクリル酸２−エチルヘキシル２００部、アクリル酸ブチル１００部、メタクリル酸アミノエチル３０部を用い、溶媒として酢酸イソプロピル３００部を加えた混合物を攪拌装置及び還流冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら８０℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２部を酢酸エチル３０部に溶解した溶液を５分割し、その１をセパラブルフラスコに添加し、重合を開始した。残部の４を反応開始後２時間目から１時間間隔で１ずつ添加し、添加終了後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため反応開始後、２時間毎に酢酸イソプロピルを５０部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを追加して固形分濃度３０質量％、ＧＰＣ測定によるスチレン換算重量平均分子量１２×１０４の共重合体Ｂの溶液を得た。
【００５０】
［共重合体Ｂの作成例２］
モノマー組成をアクリル酸２−エチルヘキシル２００部、アクリル酸ブチル１００部、アクリル酸１０部とし、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン２０部を添加し、共重合体Ｂの作成例１と同様にして固形分濃度３０質量％、ＧＰＣによるスチレン換算重量平均分子量９×１０３の共重合体溶液を得た。本溶液にエチレンイミン１０部、濃塩酸５部を加えた後、８０℃で５時間反応を行った。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、酢酸エチルを追加して固形分濃度３０質量％の共重合体Ｂの溶液を得た。
【００５１】
［共重合体Ｂの作成例３］
モノマー組成をアクリル酸エチル６６０部、ジアセトンアクリルアミド７０部とし、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０部及び溶媒として酢酸エチル４００部を加えた混合物を攪拌装置及び還流冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５部を酢酸エチル１００部に溶解した溶液を５分割し、その１をセパラブルフラスコに添加し、重合を開始した。残部の４を反応開始後２時間目から１時間間隔で１ずつ添加し、添加終了後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため反応開始後、２時間毎に酢酸エチルを５０部ずつ４回添加した。
反応終了後、冷却し、次いで、アジピン酸ジヒドラジド４０部を精製水４０部、メタノール１６００部、酢酸エチル２６０部の混合液に溶解した溶液をセパラブルフラスコに添加し、更に濃塩酸５部を加えた後、７０℃に昇温した。
反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００部、アセトン１４００部、メタノール４００部の混合溶媒に溶解させ、固形分濃度３０質量％、ＧＰＣ測定によるスチレン換算重量平均分子量１２×１０４の共重合体Ｂの溶液を得た。
【００５２】
［比較作成例１］
モノマー組成をアクリル酸２−エチルヘキシル１５０部、アクリル酸ブチル１００部、アクリル酸１５部とし、共重合体Ａの作成例１と同様にして固形分濃度３０質量％、ＧＰＣによるスチレン換算重量平均分子量１２５×１０４の共重合体の溶液を得た。
【００５３】
［比較作成例２］
モノマー組成をアクリル酸２−エチルヘキシル１００部、アクリル酸ブチル１００部、酢酸ビニル５０部、アクリル酸１０部とし、共重合体Ａの作成例１と同様にして固形分濃度３０質量％、ＧＰＣによるスチレン換算重量平均分子量９５×１０４の共重合体の溶液を得た。
【００５４】
［比較作成例３］
ジアセトンアクリルアミドが５部である以外はすべて共重合体Ａの作成例１と同様にして固形分濃度３０質量％、ＧＰＣによるスチレン換算重量平均分子量８５×１０４の共重合体の溶液を得た。
【００５５】
［実施例１］
共重合体Ａの作成例１によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液５部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液をシリコン処理した厚さ３５μｍのＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に乾燥後の粘着剤層の厚みが１００μｍになるように塗布し、乾燥させ、次いで厚さ３５μｍのＰＥＴ／ＥＶＡ（エチレン酢酸ビニル共重合体）積層フィルムのＰＥＴ層上に上記粘着剤層をラミネートして皮膚用粘着剤シートを得た。
【００５６】
［実施例２］
共重合体Ａの作成例１によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液４部、及び可塑剤としてミリスチン酸イソプロピル２０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００５７】
［実施例３］
共重合体Ａの作成例２によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例２によって得られた溶液４部、及び可塑剤としてパルミチン酸イソプロピル３０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００５８】
［実施例４］
共重合体Ａの作成例１によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液２部、及び薬物としてオキシブチニン１５部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により薬物含有皮膚用粘着剤シートを得た。
【００５９】
［実施例５］
共重合体Ａの作成例２によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例２によって得られた溶液３部、及び薬物としてツロブテロール１０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により薬物含有皮膚用粘着剤シートを得た。
【００６０】
［実施例６］
共重合体Ａの作成例１によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液３部、及びアセトン１０部（溶媒全体の約１２質量％）を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。本混合液を密栓つきガラス瓶に入れ室温で３ヶ月間保存した。本混合溶液は３ヵ月後も粘度上昇の傾向も、液のゲル化の徴候も無かった。
【００６１】
［実施例７］
共重合体Ａの作成例２によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例２によって得られた溶液３部、及びブタノン３０部（溶媒全体の約３０質量％）を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。本混合液を密栓つきガラス瓶に入れ室温で３ヶ月間保存した。本混合溶液は３ヵ月後も粘度上昇の傾向も、液のゲル化の徴候も無かった。
【００６２】
［実施例８］
共重合体Ａの作成例２によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例２によって得られた溶液４部、可塑剤としてトリオクタン酸グリセリル２０部、及び薬物としてケトプロフェン１０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により薬物含有皮膚用粘着剤シートを得た。
【００６３】
［実施例９］
共重合体Ａの作成例３によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例３によって得られた溶液１０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００６４】
［実施例１０］
共重合体Ａの作成例３によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例３によって得られた溶液３部、及び可塑剤としてミリスチン酸イソプロピル１５部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００６５】
［実施例１１］
共重合体Ａの作成例３によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例３によって得られた溶液１０部、及び可塑剤としてミリスチン酸イソプロピル２０部、薬物としてケトプロフェン１０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により薬物含有皮膚用粘着剤シートを得た。
【００６６】
［実施例１２］
共重合体Ａの作成例３によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例３によって得られた溶液５部、及びアセトン２部（溶媒全体の約５質量％）を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。本混合液を密栓つきガラス瓶に入れ室温で３ヶ月間保存した。本混合溶液は３ヵ月後も粘度上昇の傾向も、液のゲル化の徴候も無かった。
【００６７】
［実施例１３］
共重合体Ａの作成例３によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例３によって得られた溶液１０部、及びアセトン６部（溶媒全体の約１０質量％）を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。本混合液を密栓つきガラス瓶に入れ室温で３ヶ月間保存した。本混合溶液は３ヵ月後も粘度上昇の傾向も、液のゲル化の徴候も無かった。
【００６８】
［比較例１］
比較作成例１によって得られた共重合体の溶液１００部に、架橋剤として３官能性ポリイソシアネート（コロネートＨＬ、日本ポリウレタン）を０．５部添加し液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００６９】
［比較例２］
比較作成例２によって得られた共重合体の溶液１００部に、架橋剤としてアルミニウムアセチルアセトネート０．５部をアセチルアセトンに溶解して添加し液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００７０】
［比較例３］
比較例１によって得られた混合液１００部に、薬物としてオキシブチニン１５部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により薬物含有皮膚用粘着剤シートを得た。
【００７１】
［比較例４］
比較例２によって得られた混合液１００部に、薬物としてツロブテロール１０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により薬物含有皮膚用粘着剤シートを得た。
【００７２】
［比較例５］
比較例１によって得られた混合溶液を密栓つきガラス瓶に入れ室温で保存したところ２日後に溶液全体がゲル化して流動性を失い、塗工してシートを得ることは不可能であった。
【００７３】
［比較例６］
比較作成例３によって得られた共重合体の溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液３部、及び可塑剤としてパルミチン酸イソプロピル３０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００７４】
［比較例７］
共重合体Ａの作成例２によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液０．０５部、及び可塑剤としてパルミチン酸イソプロピル３０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液を実施例１と同じ操作により皮膚用粘着剤シートを得た。
【００７５】
［比較例８］
共重合体Ａの作成例１によって得られた溶液１００部に、架橋剤としてアジピン酸ジヒドラジドの１％水溶液を３部添加し、得られたものに可塑剤としてパルミチン酸イソプロピル３０部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。その後の操作は実施例１と同様にして皮膚用粘着剤シートを得ようとしたが溶液の分離が起こり良好な塗工が不可能であり、以後の操作を中止した。
【００７６】
［比較例９］
共重合体Ｂの作成例２で得られた共重合体Ｂの代わりにヘキサンジアミン０．５部を添加した以外は実施例８と同様にして薬物含有粘着剤シートを得た。
【００７７】
［比較例１０］
共重合体Ａの作成例１によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例１によって得られた溶液３部、及びアセトン１部（溶媒全体の約１．４質量％）を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。本混合液を密栓つきガラス瓶に入れ室温保存した。本混合溶液は１週間後に粘度上昇しゲル化した。この結果から、アセトンの添加量が少なすぎる場合には長期保存ができないことが判明した。
【００７８】
［比較例１１］
共重合体Ａの作成例３によって得られた溶液１００部に、共重合体Ｂの作成例３によって得られた溶液３部を加えて液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。本混合液を密栓つきガラス瓶に入れ室温保存した。本混合溶液は１日後に粘度上昇しゲル化した。この結果から、アセトン等を加えない場合には長期保存ができないことが判明した。
【００７９】
得られた皮膚用貼付剤、経皮吸収製剤について、皮膚刺激性試験、糊残り性試験、剥離性試験を以下のように行い、結果を表１に示した。
［皮膚刺激性試験］
日本白色種のウサギ（４羽）の脱毛した背部に粘着剤シート（テープ製剤）の試験片（面積１０ｃｍ２）を貼付し、２４時間後、これを剥離し、剥離直後及び剥離１時間後の皮膚の紅斑状態を目視で観察した。なお、本試験において浮腫及び痂皮の形成は認められなかった。紅斑の程度は下記の０〜４の５段階の判定基準で評価した。
０：紅斑なし、１：かろうじて識別できるごく軽度の紅斑、２：明らかな紅斑、
３：中程度の紅斑、４：深紅色の強い紅斑
評点の総和をウサギ数４で割った平均値を各々のテープ製剤の皮膚刺激性指数とした。
【００８０】
［糊残り性試験］
上記皮膚刺激性試験の時、剥離直後の皮膚上の糊残りの有無を目視で観察した。評価基準は下記の通りである。
０：糊残りなし、 １：ごく軽度の糊残りあり、 ２：広い糊残りあり
評点の総和をウサギ数４で割った平均値を各々のテープ製剤の糊残り指数とした。
［剥離性試験］
上記皮膚刺激性試験の時、剥離直前の試験テープ製剤の皮膚からの剥離状況の有無を目視で観察した。ウサギ皮膚に試験テープ製剤が全面的に張り付いていたものを剥離なしとした。評価基準は下記の通りである。
０：剥離なし、 １：ごく軽度の剥離あり、 ２：広い剥離あり
評点の総和をウサギ数４で割った平均値を各々のテープ製剤の剥離性指数とした。
なお、比較例６、７、９においては貼付部位全面に糊残りしており、皮膚刺激性測定をしなかった。こられのサンプルにおいては架橋反応がほとんど進んでいなかったことが原因である。
【００８１】
【表１】
【００８２】
［Ｉｎ ｖｉｔｒｏ経皮吸収試験］
実施例４、５及び比較例３、４において作成した試料を用いてラット皮膚透過試験を行った。拡散断面積は３．１４ｃｍ２のＦｒａｎｚ型拡散セルを用いて試験を行った。透過膜としてはウイスター系雄性ラット腹部皮膚を剃毛して用い、レセプター溶液には、生理的食塩水＋ポリエチレングリコール６００（８０：２０、体積比）を用いた。ラット皮膚の角質側にサンプルを貼付し、その後一定時間ごとに１００μｌのレセプター溶液を採取しラット皮膚を拡散し、レセプターに移行する薬物の濃度を高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。
（ＨＰＬＣ測定条件）
カラム：ＯＤＳ型逆相分配カラム。
オキシブチニンの移動相：リン酸バッファー（ｐＨ２．０）＋アセトニトリル（５８：４２、体積比）
ツロブテロールの移動相：リン酸バッファー（ｐＨ２．０）＋アセトニトリル（８２：１８、体積比）
オキシブチニンの検出：２４０ｎｍの紫外光
ツロブテロールの検出：２１０ｎｍの紫外光
【００８３】
［Ｉｎ ｖｉｔｒｏ経皮吸収試験結果］
得られた結果を図１（オキシブチニン）及び図２（ツロブテロール）に示す。実施例においては比較例に比べて明らかな薬物透過物量の増大が見られる。比較例においてはアクリル酸と薬物が相互作用して薬物の粘着剤からの放出が妨げられているからと思われる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分としジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須構成成分として含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ａ）１００質量部と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ｂ）０．１〜３０質量部によって形成され、
共重合体Ｂが、１分子鎖中２個以上の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を有し、
共重合体Ｂ中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は（メタ）アクリル酸エステルコモノマー５〜１００分子鎖中に１個の割合で含まれている架橋型皮膚用粘着剤。
【請求項２】
共重合体Ａに含まれるジアセトンアクリルアミドに由来するカルボニル基が、共重合体Ｂの側鎖に含まれる遊離の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基と脱水反応に基づく共有結合を形成して架橋を生じた請求項１に記載の架橋型皮膚用粘着剤。
【請求項３】
共重合体Ｂが、主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、側鎖に第１級アミノ基を有する（メタ）アクリル系モノマーと共重合して得られるアクリル系共重合体である請求項１又は２に記載の架橋型皮膚用粘着剤。
【請求項４】
共重合体Ｂが、主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、（メタ）アクリル酸と共重合させ、次いで得られた共重合体に含まれる遊離のカルボキシル基をイミン、ジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドと反応させて得られるアクリル系共重合体である請求項１又は２に記載の架橋型皮膚用粘着剤。
【請求項５】
共重合体Ｂが、主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、ジアセトンアクリルアミドと共重合させ、次いで得られた共重合体に含まれるカルボニル基をジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドと反応させて得られるアクリル系共重合体である請求項１又は２に記載の架橋型皮膚用粘着剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の架橋型皮膚用粘着剤がシート状支持体上に形成されている架橋型皮膚用粘着剤シート。
【請求項７】
共重合体Ａ１００質量部に対して可塑剤２５〜２００質量部を含有する請求項６に記載の架橋型皮膚用粘着剤シート。
【請求項８】
医療用または化粧用経皮性成分を含有する請求項６又は７に記載の架橋型皮膚用粘着剤シート。
【請求項９】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分としジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須構成成分として含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ａ）１００質量部と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ｂ）０．１〜３０質量部を溶媒に溶解してなり、共重合体Ｂが、１分子鎖中２個以上の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を有し、共重合体Ｂ中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は（メタ）アクリル酸エステルコモノマー５〜１００分子鎖中に１個の割合で含まれている架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物。
【請求項１０】
アセトン及び／又はブタノンを溶媒の全量に対して５．０質量％以上含有する溶媒に溶解してなる請求項９に記載の架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物。
【請求項１１】
請求項９又は１０記載の架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物から溶媒を加熱蒸散させる架橋型皮膚用粘着剤の製造方法。
【請求項１２】
共重合体Ａに含まれるジアセトンアクリルアミドに由来するカルボニル基を、共重合体Ｂの側鎖に含まれる遊離の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基と脱水反応に基づく共有結合を形成して架橋を生じる請求項１１に記載の架橋型皮膚用粘着剤の製造方法。
【請求項１】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分としジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須構成成分として含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ａ）１００質量部と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ｂ）０．１〜３０質量部によって形成され、
共重合体Ｂが、１分子鎖中２個以上の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を有し、
共重合体Ｂ中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は（メタ）アクリル酸エステルコモノマー５〜１００分子鎖中に１個の割合で含まれている架橋型皮膚用粘着剤。
【請求項２】
共重合体Ａに含まれるジアセトンアクリルアミドに由来するカルボニル基が、共重合体Ｂの側鎖に含まれる遊離の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基と脱水反応に基づく共有結合を形成して架橋を生じた請求項１に記載の架橋型皮膚用粘着剤。
【請求項３】
共重合体Ｂが、主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、側鎖に第１級アミノ基を有する（メタ）アクリル系モノマーと共重合して得られるアクリル系共重合体である請求項１又は２に記載の架橋型皮膚用粘着剤。
【請求項４】
共重合体Ｂが、主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、（メタ）アクリル酸と共重合させ、次いで得られた共重合体に含まれる遊離のカルボキシル基をイミン、ジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドと反応させて得られるアクリル系共重合体である請求項１又は２に記載の架橋型皮膚用粘着剤。
【請求項５】
共重合体Ｂが、主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、ジアセトンアクリルアミドと共重合させ、次いで得られた共重合体に含まれるカルボニル基をジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドと反応させて得られるアクリル系共重合体である請求項１又は２に記載の架橋型皮膚用粘着剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の架橋型皮膚用粘着剤がシート状支持体上に形成されている架橋型皮膚用粘着剤シート。
【請求項７】
共重合体Ａ１００質量部に対して可塑剤２５〜２００質量部を含有する請求項６に記載の架橋型皮膚用粘着剤シート。
【請求項８】
医療用または化粧用経皮性成分を含有する請求項６又は７に記載の架橋型皮膚用粘着剤シート。
【請求項９】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分としジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須構成成分として含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ａ）１００質量部と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ｂ）０．１〜３０質量部を溶媒に溶解してなり、共重合体Ｂが、１分子鎖中２個以上の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を有し、共重合体Ｂ中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は（メタ）アクリル酸エステルコモノマー５〜１００分子鎖中に１個の割合で含まれている架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物。
【請求項１０】
アセトン及び／又はブタノンを溶媒の全量に対して５．０質量％以上含有する溶媒に溶解してなる請求項９に記載の架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物。
【請求項１１】
請求項９又は１０記載の架橋型皮膚用粘着剤製造用組成物から溶媒を加熱蒸散させる架橋型皮膚用粘着剤の製造方法。
【請求項１２】
共重合体Ａに含まれるジアセトンアクリルアミドに由来するカルボニル基を、共重合体Ｂの側鎖に含まれる遊離の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基と脱水反応に基づく共有結合を形成して架橋を生じる請求項１１に記載の架橋型皮膚用粘着剤の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００９−１４９６６０（Ｐ２００９−１４９６６０Ａ）
【公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２３０６８（Ｐ２００９−２３０６８）
【出願日】平成２１年１月９日（２００９．１．９）
【分割の表示】特願２００５−１１４２７３（Ｐ２００５−１１４２７３）の分割
【原出願日】平成１７年４月１２日（２００５．４．１２）
【出願人】（０００１７４６２２）ニプロパッチ株式会社 (31)
【出願人】（５０１２９６３８０）コスメディ製薬株式会社 (42)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月９日（２００９．１．９）
【分割の表示】特願２００５−１１４２７３（Ｐ２００５−１１４２７３）の分割
【原出願日】平成１７年４月１２日（２００５．４．１２）
【出願人】（０００１７４６２２）ニプロパッチ株式会社 (31)
【出願人】（５０１２９６３８０）コスメディ製薬株式会社 (42)
【Ｆターム（参考）】
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