検体の決定に関する方法、混合物、キットおよび組成物
【課題】標識試薬を用いた質量分析による検体の決定に関する方法、混合物、キットおよび組成物を提供する。
【解決手段】この標識試薬は、検体の官能基と反応して、標識された検体を形成する求核性反応基を含む。この標識試薬は、同重体化合物標識のセット、質量の異なる標識のセットであってもよく、同重体化合物標識と質量の異なる標識とを組み合わせたセットとして使用してもよい。また種々の一般式を有する化合物（同じ一般構造式を有するが、同位体によってコードされる化合物を含むセットを含む）を、同重体化合物のセットおよび／または質量が異なるセットの両方の形態で調製することができる。
【解決手段】この標識試薬は、検体の官能基と反応して、標識された検体を形成する求核性反応基を含む。この標識試薬は、同重体化合物標識のセット、質量の異なる標識のセットであってもよく、同重体化合物標識と質量の異なる標識とを組み合わせたセットとして使用してもよい。また種々の一般式を有する化合物（同じ一般構造式を有するが、同位体によってコードされる化合物を含むセットを含む）を、同重体化合物のセットおよび／または質量が異なるセットの両方の形態で調製することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つの標識された検体を含む混合物であって、この少なくとも２つの標識された検体が、異なるサンプル由来であり、この混合物の標識された検体は、それぞれ、式Ｉ”
【化９８】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、Ｙは、置換されているか、または置換されていなくてもよい５、６または７員環へテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、少なくとも１個の環窒素原子を含み、この環窒素原子が、共有結合を介してＪ基に結合しており；
Ｊは、式−ＣＪ’２−によってあらわされる基であり、各Ｊ’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｒ３’ＯＲ３または−Ｒ３’ＳＲ３であり；
Ｋは、式−（ＣＫ’２）ｎ−または−（（ＣＫ’２）ｍ−Ｘ２−（ＣＫ’２）ｍ）ｐ−であらわされる基であり、ｎは０であるか、または１から１０までの整数であり、各ｍは、他と独立して、１から５までの整数であり、ｐは１から４までの整数であり、各Ｋ’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４’ＯＲ４または−Ｒ４’ＳＲ４であり；
（１）Ｒ１が、水素、重水素またはＲ６であり、Ｒ２が、水素、重水素またはＲ７であるか；または
（２）Ｒ１とＲ２とが一緒になって、２個の窒素原子を架橋する環を形成する式−（ＣＲ’２）ｑ−または−（（ＣＲ’２）ｍ−Ｘ２−（ＣＲ’２）ｍ）ｐ−であらわされる基を構成し、ｑは１から１０までの整数であり、各ｍは、他と独立して、１から５までの整数であり、ｐは１から４までの整数であり、各Ｒ’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｒ５’ＯＲ５または−Ｒ５’ＳＲ５であり；
Ｘ１は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝ＮＲ７であり；
各Ｘ２は、他と独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｚ”は、共有結合した検体であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ３’、Ｒ４’および／またはＲ５’は、それぞれ他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンであり；
ここで、式Ｉ＾によってあらわされる基
【化９９】
は、特定のサンプルに関連するすべての標識された検体について同じであるが、式Ｉ＾の基は、少なくとも１箇所の同位体が濃縮された部位を含み、この部位は、混合して混合物を形成する異なるサンプル由来の任意の他の標識された検体の同位体が濃縮された部位とは異なっている、混合物。
【請求項２】
Ｙ−Ｊ基のＪ基と、前記標識された検体の残りの部分との結合が質量分析計中でフラグメント化する場合、混合して混合物を形成する異なるサンプル由来の任意の他の標識された検体と関連する任意のレポーターイオンとは異なる総質量を有するレポーターイオンが生成され、前記固有のレポーターイオンが、サンプル由来の標識された検体からサンプルを同定可能なように、レポーター部分を形成するＹ−Ｊ基が、１箇所以上の同位体が濃縮された部位で固有にコードされる、請求項１に記載の混合物。
【請求項３】
式Ｉ＾
【化１００】
によってあらわされる基が、特定のサンプルに関連するすべての標識された検体について同じ総質量を有しているが、混合して混合物を形成する異なるサンプル由来の任意の他の標識された検体に関連する式Ｉ＾の基の総質量とは異なっており、式Ｉ＾の基の総質量は、サンプル由来の標識された検体からサンプルを同定可能である、請求項１に記載の混合物。
【請求項４】
１つ以上の標識された検体がペプチドおよび／またはタンパク質である、請求項１から３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項５】
１つ以上の標識された検体が、プロスタグランジン、脂肪酸、カルニチン、炭水化物、脂質、アミノ酸、ビタミンおよび／またはステロイドである、請求項１から３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項６】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＩＩＩ”
【化１０１】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
ｓは０から５までの整数であり；
Ｒ１は、水素、重水素またはＲ６であり；
Ｒ２は、水素、重水素またはＲ７であり；
Ｒ１１は、水素、重水素、メチル、−Ｃ（Ｈ）２Ｄ、−Ｃ（Ｈ）Ｄ２、−ＣＤ３、他のアルキルまたは−Ｒ”’であり；
Ｚ”は、共有結合した検体であり；
Ｒ”’は、Ｈ２Ｎ−Ｒ９’−、Ｈ（Ｒ１０）Ｎ−Ｒ９’−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｒ９’−、ＨＯ−Ｒ９’−、ＨＳ−Ｒ９’−であるか、または支持体に化合物を開裂可能に結合する開裂可能なリンカーであり；
Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ１０は、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ９’は、他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンである、請求項１から３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項７】
１つ以上の標識された検体が、式Ｖ”、ＶＩ”、ＶＩＩ”、ＶＩＩＩ”、ＩＸ”、Ｘ”、ＸＩ”またはＸＩＩ”
【化１０２】
【化１０３】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
＊は、適切な場合、１２Ｃと置き換わった１３Ｃ、１４Ｎと置き換わった１５Ｎまたは１６Ｏと置き換わった１８Ｏを含む同位体が濃縮された部位を示し；
Ｒ１は、水素またはＲ６であり；
Ｒ２は、水素またはＲ７であり；
Ｚ”は、共有結合した検体であり；
Ｒ６および／またはＲ７は、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項２に記載の混合物。
【請求項８】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＸＸＶ”、ＸＸＶＩ”、ＸＸＶＩＩ”、ＸＸＶＩＩＩ”、ＸＸＩＸ”、ＸＸＸ”、ＸＸＸＩ”またはＸＸＸＩＩ”
【化１０４】
または
【化１０５】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
＊は、適切な場合、１２Ｃと置き換わった１３Ｃまたは１４Ｎと置き換わった１５Ｎを含む同位体が濃縮された部位を示し、
Ｒ１は、水素またはＲ６であり；
Ｒ２は、水素またはＲ７であり；
Ｚ”は、共有結合した検体であり；
Ｒ６および／またはＲ７は、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項３に記載の混合物。
【請求項９】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＩＶ”
【化１０６】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
Ｒ１１は、水素、重水素、メチル、−Ｃ（Ｈ）２Ｄ、−Ｃ（Ｈ）Ｄ２、−ＣＤ３または−Ｒ”’であり；
Ｚ”は、共有結合した検体であり；
Ｒ”’は、Ｈ２Ｎ−Ｒ９’−、Ｈ（Ｒ１０）Ｎ−Ｒ９’−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｒ９’−、ＨＯ−Ｒ９’−、ＨＳ−Ｒ９’−であるか、または支持体に化合物を開裂可能に結合する開裂可能なリンカーであり；
各Ｒ９’は、他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンであり；
各Ｒ１０は、他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１０】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＸＶ”、ＸＶＩ”、ＸＶＩＩ”、ＸＶＩＩＩ”、ＸＩＸ”、ＸＸ”、ＸＸＩ”、ＸＸＩＩ”またはＸＸＩＩＩ”
【化１０７】
【化１０８】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
＊は、適切な場合、１２Ｃと置き換わった１３Ｃ、１４Ｎと置き換わった１５Ｎまたは１６Ｏと置き換わった１８Ｏを含む同位体が濃縮された部位を示し；
Ｚ”は、共有結合した検体である、請求項２に記載の混合物。
【請求項１１】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＸＸＸＶ”、ＸＸＸＶＩ”、ＸＸＸＶＩＩ”、ＸＸＸＶＩＩＩ”、ＸＸＸＩＸ”、ＸＸＸＸ”またはＸＸＸＸＩ”
【化１０９】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
＊は、適切な場合、１２Ｃと置き換わった１３Ｃまたは１４Ｎと置き換わった１５Ｎを含む同位体が濃縮された部位を示し；
Ｚ”は、共有結合した検体である、請求項３に記載の混合物。
【請求項１２】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＩＩＩ＊”
【化１１０】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
Ｒ１１は、水素、重水素、メチル、−Ｃ（Ｈ）２Ｄ、−Ｃ（Ｈ）Ｄ２、−ＣＤ３または−Ｒ”’であり；
Ｚ”は、共有結合した検体であり；
Ｒ”’は、Ｈ２Ｎ−Ｒ９’−、Ｈ（Ｒ１０）Ｎ−Ｒ９’−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｒ９’−、ＨＯ−Ｒ９’−、ＨＳ−Ｒ９’−であるか、または支持体に化合物を開裂可能に結合する開裂可能なリンカーであり；
各Ｒ９’は、他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンであり；
各Ｒ１０は、他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１３】
少なくとも１つの標識された検体が、式Ｍ”、ＭＩ”、ＭＩＩ”、ＭＩＩＩ”、ＭＩＶ”またはＭＶ”
【化１１１】
【化１１２】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
＊は、適切な場合、１２Ｃと置き換わった１３Ｃ、１４Ｎと置き換わった１５Ｎまたは１６Ｏと置き換わった１８Ｏを含む同位体が濃縮された部位を示し；
Ｚ”は、共有結合した検体である、請求項２に記載の混合物。
【請求項１４】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＭＶＩ”、ＭＶＩＩ”、ＭＶＩＩＩ”、ＭＩＸ”、ＭＸ”、ＭＸＩ”、ＭＸＩＩ”またはＭＸＩＩＩ”
【化１１３】
【化１１４】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
＊は、適切な場合、１２Ｃと置き換わった１３Ｃまたは１４Ｎと置き換わった１５Ｎを含む同位体が濃縮された部位を示し；
Ｚ”は、共有結合した検体である、請求項３に記載の混合物。
【請求項１５】
式Iであらわされる化合物およびその塩形態および／または水和物形態を少なくとも１つ含むキット：
〔式中、
Ｙは、置換されているか、または置換されていなくてもよく、場合により、支持体に開裂可能に結合していてもよい５、６または７員環へテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、少なくとも１個の環窒素原子を含み、この環窒素原子が、共有結合を介してＪ基に結合しており；
Ｊは、式−ＣＪ’２−によってあらわされる基であり、各Ｊ’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｒ３’ＯＲ３または−Ｒ３’ＳＲ３であり；
Ｋは、式−（ＣＫ’２）ｎ−または−（（ＣＫ’２）ｍ−Ｘ２−（ＣＫ’２）ｍ）ｐ−であらわされる基であり、ｎは０であるか、または２から１０までの整数であり、各ｍは、他と独立して、１から５までの整数であり、ｐは１から４までの整数であり、各Ｋ’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４’ＯＲ４または−Ｒ４’ＳＲ４であり；
（１）Ｒ１が、水素、重水素またはＲ６であり、Ｒ２が、水素、重水素またはＲ７であるか；または
（２）Ｒ１とＲ２とが一緒になって、２個の窒素原子を架橋する環を形成する式−（ＣＲ’２）ｑ−または−（（ＣＲ’２）ｍ−Ｘ２−（ＣＲ’２）ｍ）ｐ−であらわされる基を構成し、ｑは１から１０までの整数であり、各ｍは、他と独立して、１から５までの整数であり、ｐは１から４までの整数であり、各Ｒ’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｒ５’ＯＲ５または−Ｒ５’ＳＲ５であり；
Ｘ１は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝ＮＲ７であり；
各Ｘ２は、他と独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｚは、水素であるか、または共有結合した検体であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ３’、Ｒ４’および／またはＲ５’は、それぞれ他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンであり；
この化合物は、少なくとも１箇所の同位体が濃縮された部位を含む。〕。
【請求項１６】
２つ以上の異なるサンプル中の１つ以上の検体を定量するアッセイを行うために選択された、少なくとも１つの追加試薬をさらに含む、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
前記化合物が、固有の総質量を有するレポーター部分を含む標識された較正標準である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１８】
前記化合物が、固有の総質量を有する標識部分を含む標識された較正標準である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１９】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
少なくとも２つの標識された検体を含む混合物であって、この少なくとも２つの標識された検体が、異なるサンプル由来であり、この混合物の標識された検体は、それぞれ、式Ｉ”
【化９８】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、Ｙは、置換されているか、または置換されていなくてもよい５、６または７員環へテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、少なくとも１個の環窒素原子を含み、この環窒素原子が、共有結合を介してＪ基に結合しており；
Ｊは、式−ＣＪ’２−によってあらわされる基であり、各Ｊ’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｒ３’ＯＲ３または−Ｒ３’ＳＲ３であり；
Ｋは、式−（ＣＫ’２）ｎ−または−（（ＣＫ’２）ｍ−Ｘ２−（ＣＫ’２）ｍ）ｐ−であらわされる基であり、ｎは０であるか、または１から１０までの整数であり、各ｍは、他と独立して、１から５までの整数であり、ｐは１から４までの整数であり、各Ｋ’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４’ＯＲ４または−Ｒ４’ＳＲ４であり；
（１）Ｒ１が、水素、重水素またはＲ６であり、Ｒ２が、水素、重水素またはＲ７であるか；または
（２）Ｒ１とＲ２とが一緒になって、２個の窒素原子を架橋する環を形成する式−（ＣＲ’２）ｑ−または−（（ＣＲ’２）ｍ−Ｘ２−（ＣＲ’２）ｍ）ｐ−であらわされる基を構成し、ｑは１から１０までの整数であり、各ｍは、他と独立して、１から５までの整数であり、ｐは１から４までの整数であり、各Ｒ’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｒ５’ＯＲ５または−Ｒ５’ＳＲ５であり；
Ｘ１は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝ＮＲ７であり；
各Ｘ２は、他と独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｚ”は、共有結合した検体であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ３’、Ｒ４’および／またはＲ５’は、それぞれ他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンであり；
ここで、式Ｉ＾によってあらわされる基
【化９９】
は、特定のサンプルに関連するすべての標識された検体について同じであるが、式Ｉ＾の基は、少なくとも１箇所の同位体が濃縮された部位を含み、この部位は、混合して混合物を形成する異なるサンプル由来の任意の他の標識された検体の同位体が濃縮された部位とは異なっている、混合物。
【請求項２】
Ｙ−Ｊ基のＪ基と、前記標識された検体の残りの部分との結合が質量分析計中でフラグメント化する場合、混合して混合物を形成する異なるサンプル由来の任意の他の標識された検体と関連する任意のレポーターイオンとは異なる総質量を有するレポーターイオンが生成され、前記固有のレポーターイオンが、サンプル由来の標識された検体からサンプルを同定可能なように、レポーター部分を形成するＹ−Ｊ基が、１箇所以上の同位体が濃縮された部位で固有にコードされる、請求項１に記載の混合物。
【請求項３】
式Ｉ＾
【化１００】
によってあらわされる基が、特定のサンプルに関連するすべての標識された検体について同じ総質量を有しているが、混合して混合物を形成する異なるサンプル由来の任意の他の標識された検体に関連する式Ｉ＾の基の総質量とは異なっており、式Ｉ＾の基の総質量は、サンプル由来の標識された検体からサンプルを同定可能である、請求項１に記載の混合物。
【請求項４】
１つ以上の標識された検体がペプチドおよび／またはタンパク質である、請求項１から３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項５】
１つ以上の標識された検体が、プロスタグランジン、脂肪酸、カルニチン、炭水化物、脂質、アミノ酸、ビタミンおよび／またはステロイドである、請求項１から３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項６】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＩＩＩ”
【化１０１】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
ｓは０から５までの整数であり；
Ｒ１は、水素、重水素またはＲ６であり；
Ｒ２は、水素、重水素またはＲ７であり；
Ｒ１１は、水素、重水素、メチル、−Ｃ（Ｈ）２Ｄ、−Ｃ（Ｈ）Ｄ２、−ＣＤ３、他のアルキルまたは−Ｒ”’であり；
Ｚ”は、共有結合した検体であり；
Ｒ”’は、Ｈ２Ｎ−Ｒ９’−、Ｈ（Ｒ１０）Ｎ−Ｒ９’−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｒ９’−、ＨＯ−Ｒ９’−、ＨＳ−Ｒ９’−であるか、または支持体に化合物を開裂可能に結合する開裂可能なリンカーであり；
Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ１０は、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ９’は、他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンである、請求項１から３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項７】
１つ以上の標識された検体が、式Ｖ”、ＶＩ”、ＶＩＩ”、ＶＩＩＩ”、ＩＸ”、Ｘ”、ＸＩ”またはＸＩＩ”
【化１０２】
【化１０３】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
＊は、適切な場合、１２Ｃと置き換わった１３Ｃ、１４Ｎと置き換わった１５Ｎまたは１６Ｏと置き換わった１８Ｏを含む同位体が濃縮された部位を示し；
Ｒ１は、水素またはＲ６であり；
Ｒ２は、水素またはＲ７であり；
Ｚ”は、共有結合した検体であり；
Ｒ６および／またはＲ７は、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項２に記載の混合物。
【請求項８】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＸＸＶ”、ＸＸＶＩ”、ＸＸＶＩＩ”、ＸＸＶＩＩＩ”、ＸＸＩＸ”、ＸＸＸ”、ＸＸＸＩ”またはＸＸＸＩＩ”
【化１０４】
または
【化１０５】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
＊は、適切な場合、１２Ｃと置き換わった１３Ｃまたは１４Ｎと置き換わった１５Ｎを含む同位体が濃縮された部位を示し、
Ｒ１は、水素またはＲ６であり；
Ｒ２は、水素またはＲ７であり；
Ｚ”は、共有結合した検体であり；
Ｒ６および／またはＲ７は、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項３に記載の混合物。
【請求項９】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＩＶ”
【化１０６】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
Ｒ１１は、水素、重水素、メチル、−Ｃ（Ｈ）２Ｄ、−Ｃ（Ｈ）Ｄ２、−ＣＤ３または−Ｒ”’であり；
Ｚ”は、共有結合した検体であり；
Ｒ”’は、Ｈ２Ｎ−Ｒ９’−、Ｈ（Ｒ１０）Ｎ−Ｒ９’−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｒ９’−、ＨＯ−Ｒ９’−、ＨＳ−Ｒ９’−であるか、または支持体に化合物を開裂可能に結合する開裂可能なリンカーであり；
各Ｒ９’は、他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンであり；
各Ｒ１０は、他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１０】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＸＶ”、ＸＶＩ”、ＸＶＩＩ”、ＸＶＩＩＩ”、ＸＩＸ”、ＸＸ”、ＸＸＩ”、ＸＸＩＩ”またはＸＸＩＩＩ”
【化１０７】
【化１０８】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
＊は、適切な場合、１２Ｃと置き換わった１３Ｃ、１４Ｎと置き換わった１５Ｎまたは１６Ｏと置き換わった１８Ｏを含む同位体が濃縮された部位を示し；
Ｚ”は、共有結合した検体である、請求項２に記載の混合物。
【請求項１１】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＸＸＸＶ”、ＸＸＸＶＩ”、ＸＸＸＶＩＩ”、ＸＸＸＶＩＩＩ”、ＸＸＸＩＸ”、ＸＸＸＸ”またはＸＸＸＸＩ”
【化１０９】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
＊は、適切な場合、１２Ｃと置き換わった１３Ｃまたは１４Ｎと置き換わった１５Ｎを含む同位体が濃縮された部位を示し；
Ｚ”は、共有結合した検体である、請求項３に記載の混合物。
【請求項１２】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＩＩＩ＊”
【化１１０】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
Ｒ１１は、水素、重水素、メチル、−Ｃ（Ｈ）２Ｄ、−Ｃ（Ｈ）Ｄ２、−ＣＤ３または−Ｒ”’であり；
Ｚ”は、共有結合した検体であり；
Ｒ”’は、Ｈ２Ｎ−Ｒ９’−、Ｈ（Ｒ１０）Ｎ−Ｒ９’−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｒ９’−、ＨＯ−Ｒ９’−、ＨＳ−Ｒ９’−であるか、または支持体に化合物を開裂可能に結合する開裂可能なリンカーであり；
各Ｒ９’は、他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンであり；
各Ｒ１０は、他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１３】
少なくとも１つの標識された検体が、式Ｍ”、ＭＩ”、ＭＩＩ”、ＭＩＩＩ”、ＭＩＶ”またはＭＶ”
【化１１１】
【化１１２】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
＊は、適切な場合、１２Ｃと置き換わった１３Ｃ、１４Ｎと置き換わった１５Ｎまたは１６Ｏと置き換わった１８Ｏを含む同位体が濃縮された部位を示し；
Ｚ”は、共有結合した検体である、請求項２に記載の混合物。
【請求項１４】
少なくとも１つの標識された検体が、式ＭＶＩ”、ＭＶＩＩ”、ＭＶＩＩＩ”、ＭＩＸ”、ＭＸ”、ＭＸＩ”、ＭＸＩＩ”またはＭＸＩＩＩ”
【化１１３】
【化１１４】
およびその塩形態および／または水和物形態によってあらわされ、
式中、
＊は、適切な場合、１２Ｃと置き換わった１３Ｃまたは１４Ｎと置き換わった１５Ｎを含む同位体が濃縮された部位を示し；
Ｚ”は、共有結合した検体である、請求項３に記載の混合物。
【請求項１５】
式Iであらわされる化合物およびその塩形態および／または水和物形態を少なくとも１つ含むキット：
〔式中、
Ｙは、置換されているか、または置換されていなくてもよく、場合により、支持体に開裂可能に結合していてもよい５、６または７員環へテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、少なくとも１個の環窒素原子を含み、この環窒素原子が、共有結合を介してＪ基に結合しており；
Ｊは、式−ＣＪ’２−によってあらわされる基であり、各Ｊ’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｒ３、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｒ３’ＯＲ３または−Ｒ３’ＳＲ３であり；
Ｋは、式−（ＣＫ’２）ｎ−または−（（ＣＫ’２）ｍ−Ｘ２−（ＣＫ’２）ｍ）ｐ−であらわされる基であり、ｎは０であるか、または２から１０までの整数であり、各ｍは、他と独立して、１から５までの整数であり、ｐは１から４までの整数であり、各Ｋ’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｒ４’ＯＲ４または−Ｒ４’ＳＲ４であり；
（１）Ｒ１が、水素、重水素またはＲ６であり、Ｒ２が、水素、重水素またはＲ７であるか；または
（２）Ｒ１とＲ２とが一緒になって、２個の窒素原子を架橋する環を形成する式−（ＣＲ’２）ｑ−または−（（ＣＲ’２）ｍ−Ｘ２−（ＣＲ’２）ｍ）ｐ−であらわされる基を構成し、ｑは１から１０までの整数であり、各ｍは、他と独立して、１から５までの整数であり、ｐは１から４までの整数であり、各Ｒ’は、他と独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｒ５’ＯＲ５または−Ｒ５’ＳＲ５であり；
Ｘ１は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝ＮＲ７であり；
各Ｘ２は、他と独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｚは、水素であるか、または共有結合した検体であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７は、それぞれ他と独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ３’、Ｒ４’および／またはＲ５’は、それぞれ他と独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンまたはアルキルアリーレンであり；
この化合物は、少なくとも１箇所の同位体が濃縮された部位を含む。〕。
【請求項１６】
２つ以上の異なるサンプル中の１つ以上の検体を定量するアッセイを行うために選択された、少なくとも１つの追加試薬をさらに含む、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
前記化合物が、固有の総質量を有するレポーター部分を含む標識された較正標準である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１８】
前記化合物が、固有の総質量を有する標識部分を含む標識された較正標準である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１９】
本明細書に記載の発明。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１０−２４９８３８（Ｐ２０１０−２４９８３８Ａ）
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１４８３５１（Ｐ２０１０−１４８３５１）
【出願日】平成２２年６月２９日（２０１０．６．２９）
【分割の表示】特願２００９−５１８５７４（Ｐ２００９−５１８５７４）の分割
【原出願日】平成１９年６月２９日（２００７．６．２９）
【出願人】（５０９１３０４１３）アプライド バイオシステムズ， エルエルシー (48)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２９日（２０１０．６．２９）
【分割の表示】特願２００９−５１８５７４（Ｐ２００９−５１８５７４）の分割
【原出願日】平成１９年６月２９日（２００７．６．２９）
【出願人】（５０９１３０４１３）アプライド バイオシステムズ， エルエルシー (48)
【Ｆターム（参考）】
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