溶出改善固形製剤
【課題】水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質について、製剤操作上簡便な方法により、溶出性が改善された固形製剤を提供すること
【解決手段】 水に極めて溶けやすい生理活性物質及び水溶性の糖類又は糖アルコールを含有させることにより、生理活性物質の溶出性が改善された固形製剤を提供する。
【解決手段】 水に極めて溶けやすい生理活性物質及び水溶性の糖類又は糖アルコールを含有させることにより、生理活性物質の溶出性が改善された固形製剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質を含有する製剤であって、その溶出速度が改善された固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
水に極めて溶けやすい薬物は、溶解すると強い粘着性を示すことが多く、その特性が錠剤化した際の崩壊性に大きく影響することがある。たとえば、水に極めて溶けやすい性質を持つイマチニブ（日本医薬品一般名称）もしくは薬学的に許容されるその塩は、水と接触すると、粒子表面が溶解して強い粘着性を示し粒子同士の付着によるゲル膜を形成する。この性質から、錠剤化したものの溶出性を担保するために多量の崩壊剤を必要とする。
【０００３】
従来技術の具体例として、特許文献１では流動性に富み、吸湿性が少なく、加工も容易で、140℃以下で熱力学的に安定なβ形結晶を用いて、乳糖、結晶セルロース、クロスポビドン等を配合して直接圧縮による錠剤の製造方法が開示されている。特許文献２では、崩壊性が高いクロスポビドンを錠剤総量に対して１０〜３５％配合し、さらに、吸水性の高い微結晶セルロースを配合し、湿式造粒法による高薬物充填錠剤の製造方法が開示されている。しかし、クロスポビドンや微結晶セルロース等の吸水性が高い添加剤を多量に配合した場合、無包装状態で長期に保存した際に、錠剤の表面が肌荒れを起こし、錠剤硬度が著しく低下する可能性があり、流通過程や調剤薬局での保管における保存安定性を保証するには不十分である。特許文献３では、摂食／絶食での吸収性の変動を解決するために、粒子径が2μm未満のナノ粒子メシル酸イマチニブを用い、HPMC、HPC、PVP等の表面安定化剤を含む組成物が開示されている。更に、特許文献４ではβ形と異なるＶ形、Ｘ形の結晶形を用いてα形、β形へ転移しない製剤処方が記載されている。しかしながら、これらの製造方法は長期保存時の錠剤特性の変化、安定性等について充分に満足できるものではなく、これらの課題を解決し、工業化に適した製造方法の確立が必要とされた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３２７６３５９号公報
【特許文献２】特開２０１０−３１０１９号公報
【特許文献３】特表２００８−５４２３９７号公報
【特許文献４】特表２０１０−５４０４６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質について、製剤操作上簡便な方法により、溶出性が改善された固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
イマチニブもしくは薬学的に許容されるその塩に、錠剤硬度の低下を改善する目的で、崩壊剤等の配合量を減量して錠剤を製造した。得られた錠剤の溶出試験を行ったところ、錠剤は徐々に膨潤するものの、瞬時には崩壊せず、そのため薬物が溶出するのに大幅な時間を要した。これは、吸水した部分に存在するイマチニブもしくは薬学的に許容されるその塩が溶解すると同時にその強い粘着性によってゲル状の膜を形成し、錠剤内部への水の浸透が阻害され薬物の放出が遅延しているものと考えられた。この知見を基に、発明者らは種々検討した結果、水溶性の糖類又は糖アルコールを配合したイマチニブもしくは薬学的に許容されるその塩の錠剤は、上述のような現象を生じることなく薬物の溶出性が担保されることを見出し、さらに改良を加え、本発明を完成することができた。
【０００７】
すなわち、本発明によれば、下記（１）〜（５）の発明を提供することができる。
（１）水に極めて溶けやすい生理活性物質及び水溶性の糖類又は糖アルコールを含有することを特長とする、生理活性物質の溶出性が改善された固形製剤。
（２）生理活性物質がイマチニブもしくは薬学的に許容されるその塩である前記（１）に記載の固形製剤。
（３）水溶性の糖類又は糖アルコールが水１ｇに対し１００ｍｇ以上溶解する添加剤である（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）水溶性の糖類又は糖アルコールが、錠剤の総重量に対して１０〜５０重量％含まれてなる前記（１）又は（３）に記載の固形製剤。
（５）フイルムコーティング錠である前記（１）〜（４）に記載の固形製剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質の製造において、吸水性添加剤を配合しないことにより、製剤操作上簡便な方法で、生理活性物質粒子表面のゲル化を抑制し、溶出性を改善することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明における水溶性の糖類又は糖アルコールは、乳糖、トレハロース、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、還元パラチノース、白糖、ショ糖、ブドウ糖、粉糖、デキストリン、粉末還元麦芽糖水あめ、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム等の水に溶解するものであれば良く、各々単味あるいは複数を組み合わせて使用することが可能であり、その配合割合を任意に調節して使用することができる。本発明において使用される結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体又はポリビニルアルコールグラフトコポリマー等の一般的に固形製剤に用いられる結合剤が挙げられる。また、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボシキメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン及びクロスカルメロースナトリウム等の通常に固形製剤用として用いられる崩壊剤が挙げられる。また、本発明の錠剤は、通常の環境下において薬物の露出を保護する目的でフイルムコーティング膜を施すこともあり、コーティング剤としては、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール等の一般的に用いられるコーティング剤を使用することができ、識別性を目的として着色剤を使用することもある。
【実施例】
【００１０】
実施例１
イマチニブメシル酸塩２３９ｇ及びＤ−マンニトール１６０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを精製水１１４ｇに溶解した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物２０２．５ｇをとり、クロスポビドン１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを配合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
イマチニブメシル酸塩 １１９．５
Ｄ−マンニトール ８０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．０
クロスポビドン １０．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【００１１】
実施例２
イマチニブメシル酸塩２３９ｇ及び還元パラチノース１００ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒプロメロース６ｇを精製水１１４ｇに溶解した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物１７２．５ｇをとり、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを配合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
イマチニブメシル酸塩 １１９．５
還元パラチノース ５０．０
ヒプロメロース ３．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【００１２】
実施例３
イマチニブメシル酸塩２３９ｇ及びトレハロース２４０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒプロメロース６ｇを精製水１１４ｇに溶解した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物２４２．５ｇをとり、カルメロースカルシウム１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを配合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
イマチニブメシル酸塩 １１９．５
トレハロース １２０．０
ヒプロメロース ３．０
カルメロースカルシウム １０．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【００１３】
比較例１
イマチニブメシル酸塩２３９ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを精製水１１４ｇに溶解した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物１２２．５ｇをとり、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ及びステアリン酸マグネシウムを１ｇ配合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
イマチニブメシル酸塩 １１９．５
ヒドロキシプロピルセルロース ３．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【００１４】
試験例１
実施例１〜３及び比較例１で得た錠剤について溶出試験（試験液水、パドル回転数５０ｒｐｍ）によりイマチニブの溶出率を測定し、表１の結果を得た。
【表１】
表１の結果から、本発明に係る実施例１〜３の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、イマチニブの溶出率を極めて効果的に改善し得ることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００１５】
水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質の製造において、水溶性の糖類又は糖アルコールを配合することにより、製剤操作上簡便な方法で、生理活性物質粒子表面のゲル化を抑制し、溶出性が改善された固形製剤を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質を含有する製剤であって、その溶出速度が改善された固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
水に極めて溶けやすい薬物は、溶解すると強い粘着性を示すことが多く、その特性が錠剤化した際の崩壊性に大きく影響することがある。たとえば、水に極めて溶けやすい性質を持つイマチニブ（日本医薬品一般名称）もしくは薬学的に許容されるその塩は、水と接触すると、粒子表面が溶解して強い粘着性を示し粒子同士の付着によるゲル膜を形成する。この性質から、錠剤化したものの溶出性を担保するために多量の崩壊剤を必要とする。
【０００３】
従来技術の具体例として、特許文献１では流動性に富み、吸湿性が少なく、加工も容易で、140℃以下で熱力学的に安定なβ形結晶を用いて、乳糖、結晶セルロース、クロスポビドン等を配合して直接圧縮による錠剤の製造方法が開示されている。特許文献２では、崩壊性が高いクロスポビドンを錠剤総量に対して１０〜３５％配合し、さらに、吸水性の高い微結晶セルロースを配合し、湿式造粒法による高薬物充填錠剤の製造方法が開示されている。しかし、クロスポビドンや微結晶セルロース等の吸水性が高い添加剤を多量に配合した場合、無包装状態で長期に保存した際に、錠剤の表面が肌荒れを起こし、錠剤硬度が著しく低下する可能性があり、流通過程や調剤薬局での保管における保存安定性を保証するには不十分である。特許文献３では、摂食／絶食での吸収性の変動を解決するために、粒子径が2μm未満のナノ粒子メシル酸イマチニブを用い、HPMC、HPC、PVP等の表面安定化剤を含む組成物が開示されている。更に、特許文献４ではβ形と異なるＶ形、Ｘ形の結晶形を用いてα形、β形へ転移しない製剤処方が記載されている。しかしながら、これらの製造方法は長期保存時の錠剤特性の変化、安定性等について充分に満足できるものではなく、これらの課題を解決し、工業化に適した製造方法の確立が必要とされた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３２７６３５９号公報
【特許文献２】特開２０１０−３１０１９号公報
【特許文献３】特表２００８−５４２３９７号公報
【特許文献４】特表２０１０−５４０４６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質について、製剤操作上簡便な方法により、溶出性が改善された固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
イマチニブもしくは薬学的に許容されるその塩に、錠剤硬度の低下を改善する目的で、崩壊剤等の配合量を減量して錠剤を製造した。得られた錠剤の溶出試験を行ったところ、錠剤は徐々に膨潤するものの、瞬時には崩壊せず、そのため薬物が溶出するのに大幅な時間を要した。これは、吸水した部分に存在するイマチニブもしくは薬学的に許容されるその塩が溶解すると同時にその強い粘着性によってゲル状の膜を形成し、錠剤内部への水の浸透が阻害され薬物の放出が遅延しているものと考えられた。この知見を基に、発明者らは種々検討した結果、水溶性の糖類又は糖アルコールを配合したイマチニブもしくは薬学的に許容されるその塩の錠剤は、上述のような現象を生じることなく薬物の溶出性が担保されることを見出し、さらに改良を加え、本発明を完成することができた。
【０００７】
すなわち、本発明によれば、下記（１）〜（５）の発明を提供することができる。
（１）水に極めて溶けやすい生理活性物質及び水溶性の糖類又は糖アルコールを含有することを特長とする、生理活性物質の溶出性が改善された固形製剤。
（２）生理活性物質がイマチニブもしくは薬学的に許容されるその塩である前記（１）に記載の固形製剤。
（３）水溶性の糖類又は糖アルコールが水１ｇに対し１００ｍｇ以上溶解する添加剤である（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）水溶性の糖類又は糖アルコールが、錠剤の総重量に対して１０〜５０重量％含まれてなる前記（１）又は（３）に記載の固形製剤。
（５）フイルムコーティング錠である前記（１）〜（４）に記載の固形製剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質の製造において、吸水性添加剤を配合しないことにより、製剤操作上簡便な方法で、生理活性物質粒子表面のゲル化を抑制し、溶出性を改善することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明における水溶性の糖類又は糖アルコールは、乳糖、トレハロース、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、還元パラチノース、白糖、ショ糖、ブドウ糖、粉糖、デキストリン、粉末還元麦芽糖水あめ、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム等の水に溶解するものであれば良く、各々単味あるいは複数を組み合わせて使用することが可能であり、その配合割合を任意に調節して使用することができる。本発明において使用される結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体又はポリビニルアルコールグラフトコポリマー等の一般的に固形製剤に用いられる結合剤が挙げられる。また、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボシキメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン及びクロスカルメロースナトリウム等の通常に固形製剤用として用いられる崩壊剤が挙げられる。また、本発明の錠剤は、通常の環境下において薬物の露出を保護する目的でフイルムコーティング膜を施すこともあり、コーティング剤としては、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール等の一般的に用いられるコーティング剤を使用することができ、識別性を目的として着色剤を使用することもある。
【実施例】
【００１０】
実施例１
イマチニブメシル酸塩２３９ｇ及びＤ−マンニトール１６０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを精製水１１４ｇに溶解した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物２０２．５ｇをとり、クロスポビドン１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを配合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
イマチニブメシル酸塩 １１９．５
Ｄ−マンニトール ８０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．０
クロスポビドン １０．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【００１１】
実施例２
イマチニブメシル酸塩２３９ｇ及び還元パラチノース１００ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒプロメロース６ｇを精製水１１４ｇに溶解した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物１７２．５ｇをとり、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを配合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
イマチニブメシル酸塩 １１９．５
還元パラチノース ５０．０
ヒプロメロース ３．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【００１２】
実施例３
イマチニブメシル酸塩２３９ｇ及びトレハロース２４０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒプロメロース６ｇを精製水１１４ｇに溶解した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物２４２．５ｇをとり、カルメロースカルシウム１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを配合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
イマチニブメシル酸塩 １１９．５
トレハロース １２０．０
ヒプロメロース ３．０
カルメロースカルシウム １０．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【００１３】
比較例１
イマチニブメシル酸塩２３９ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを精製水１１４ｇに溶解した液をスプレーし造粒した。得られた造粒物１２２．５ｇをとり、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ及びステアリン酸マグネシウムを１ｇ配合して打錠し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
イマチニブメシル酸塩 １１９．５
ヒドロキシプロピルセルロース ３．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【００１４】
試験例１
実施例１〜３及び比較例１で得た錠剤について溶出試験（試験液水、パドル回転数５０ｒｐｍ）によりイマチニブの溶出率を測定し、表１の結果を得た。
【表１】
表１の結果から、本発明に係る実施例１〜３の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、イマチニブの溶出率を極めて効果的に改善し得ることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００１５】
水溶性が極めて高く、水との接触により粒子表面に粘着性のゲル層を形成し、崩壊、溶出が遅延する生理活性物質の製造において、水溶性の糖類又は糖アルコールを配合することにより、製剤操作上簡便な方法で、生理活性物質粒子表面のゲル化を抑制し、溶出性が改善された固形製剤を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に極めて溶けやすい生理活性物質及び水溶性の糖類又は糖アルコールを含有することを特長とする、生理活性物質の溶出性が改善された固形製剤。
【請求項２】
生理活性物質がイマチニブもしくは薬学的に許容されるその塩である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
水溶性の糖類又は糖アルコールが水１ｇに対し１００ｍｇ以上溶解する添加剤である請求項１又は請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
水溶性の糖類又は糖アルコールが、錠剤の総重量に対して２０〜５０重量％含まれてなる請求項１又は請求項３に記載の固形製剤。
【請求項５】
フイルムコーティング錠である請求項１〜請求項４に記載の固形製剤。
【請求項１】
水に極めて溶けやすい生理活性物質及び水溶性の糖類又は糖アルコールを含有することを特長とする、生理活性物質の溶出性が改善された固形製剤。
【請求項２】
生理活性物質がイマチニブもしくは薬学的に許容されるその塩である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
水溶性の糖類又は糖アルコールが水１ｇに対し１００ｍｇ以上溶解する添加剤である請求項１又は請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
水溶性の糖類又は糖アルコールが、錠剤の総重量に対して２０〜５０重量％含まれてなる請求項１又は請求項３に記載の固形製剤。
【請求項５】
フイルムコーティング錠である請求項１〜請求項４に記載の固形製剤。
【公開番号】特開２０１３−４３８３４（Ｐ２０１３−４３８３４Ａ）
【公開日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１８０４８６（Ｐ２０１１−１８０４８６）
【出願日】平成２３年８月２２日（２０１１．８．２２）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年８月２２日（２０１１．８．２２）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
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