癌を診断および処置するための組成物および方法
本発明は、癌を特徴付け、診断し、かつ処置するための組成物および方法に関する。特に、本発明は、癌の診断、特徴付け、予後予測、および処置のための手段および方法、ならびに癌幹細胞を特異的に標的化する手段および方法を提供する。本発明は、ヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合しかつ腫瘍細胞の成長を阻害する抗体を提供する。本発明はさらに、ヒトNOTCH受容体タンパク質の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合しかつ腫瘍細胞の成長を阻害する抗体の治療的有効量を投与する工程を含む、癌を処置する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合しかつ腫瘍細胞の成長を阻害する、単離された抗体。
【請求項２】
NOTCH1の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、請求項1記載の単離された抗体。
【請求項３】
NOTCH2の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、請求項1記載の抗体。
【請求項４】
少なくとも2つのNotch受容体ファミリーメンバーの細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、請求項1記載の抗体。
【請求項５】
モノクローナル抗体である、請求項1記載の抗体。
【請求項６】
キメラ抗体である、請求項5記載の抗体。
【請求項７】
ヒト化抗体である、請求項5記載の抗体。
【請求項８】
ヒト抗体である、請求項5記載の抗体。
【請求項９】
請求項5記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
【請求項１０】
非リガンド結合領域がEGFリピート1〜10を含む、請求項1記載の抗体。
【請求項１１】
非リガンド結合領域がEGFリピート4を含む、請求項10記載の抗体。
【請求項１２】
13M57である、請求項11記載の抗体。
【請求項１３】
非リガンド結合領域がEGFリピート2を含む、請求項10記載の抗体。
【請求項１４】
59M07である、請求項13記載の抗体。
【請求項１５】
非リガンド結合領域がEGFリピート13〜36を含む、請求項1記載の抗体。
【請求項１６】
非リガンド結合領域がEGFリピート13を含む、請求項15記載の抗体。
【請求項１７】
31M80、31M1O3、31M106、および31M108からなる群より選択される、請求項16記載の抗体。
【請求項１８】
ヒトNOTCH1の細胞外ドメインの非リガンド結合領域への特異的な結合に関して抗体13M57と競合する、単離された抗体であって、13M57抗体が、（a）配列番号：12、13、および14で示したCDR配列を有する重鎖可変領域と、（b）配列番号：15、16、および17で示したCDR配列を有する軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体。
【請求項１９】
ヒトNOTCH1の細胞外ドメインの非リガンド結合領域への特異的な結合に関して、31M80、31M103、31M106、および31M108からなる群より選択される抗体と競合する、単離された抗体。
【請求項２０】
ヒトNOTCH2の細胞外ドメインの非リガンド結合領域への特異的な結合に関して抗体59M07と競合する、単離された抗体。
【請求項２１】
（a）配列番号：12、13、および14で示したCDR配列を有する重鎖可変領域と、（b）配列番号：15、16、および17で示したCDR配列を有する軽鎖可変領域とを含むヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
【請求項２２】
（a）配列番号：4および5で示した重鎖と（b）配列番号：6および7で示した軽鎖とを含む、請求項21記載の単離されたポリペプチド。
【請求項２３】
ヒトNOTCH受容体タンパク質の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合しかつ腫瘍細胞の成長を阻害する抗体の、治療的有効量を投与する工程を含む、癌を処置する方法。
【請求項２４】
抗体が、NOTCH1の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
抗体が、NOTCH2の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、請求項23記載の方法。
【請求項２６】
抗体が、少なくとも2つのNotch受容体ファミリーメンバーの細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、請求項23記載の方法。
【請求項２７】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項23記載の方法。
【請求項２８】
抗体がキメラ抗体である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
抗体がヒト化抗体である、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
抗体がヒト抗体である、請求項27記載の方法。
【請求項３１】
非リガンド結合領域がEGFリピート1〜10を含む、請求項23記載の方法。
【請求項３２】
非リガンド結合領域がEGFリピート4を含む、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
抗体が13M57である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
非リガンド結合領域がEGFリピート2を含む、請求項31記載の方法。
【請求項３５】
抗体が59M07である、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
非リガンド結合領域がEGFリピート13〜36を含む、請求項23記載の方法。
【請求項３７】
非リガンド結合領域がEGFリピート13を含む、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
抗体が、31M80、31M1O3、31M106、および31M108からなる群より選択される、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
（a）配列番号：12、13、および14で示したCDR配列を有する重鎖可変領域と、（b）配列番号：15、16、および17で示したCDR配列を有する軽鎖可変領域とを含むヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する単離されたポリペプチドの治療的有効量を投与する工程を含む、癌を処置する方法。
【請求項４０】
抗体が、（a）配列番号：4および5で示した重鎖と（b）配列番号：6および7で示した軽鎖とを含む、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
抗体が細胞毒性部分にコンジュゲートされる、請求項23記載の方法。
【請求項４２】
抗体が放射線治療と共に投与される、請求項23記載の方法。
【請求項４３】
抗体が化学治療と共に投与される、請求項23記載の方法。
【請求項４４】
化学治療がタキソールを含む、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
化学治療がイリノテカンを含む、請求項43記載の方法。
【請求項４６】
化学治療がオキサリプラチンを含む、請求項43記載の方法。
【請求項４７】
抗体および化学治療タキソールが同時に投与される、請求項44記載の方法。
【請求項４８】
抗体が化学治療後に投与される、請求項44記載の方法。
【請求項４９】
抗体が追加の抗体治療薬と共に投与される、請求項23記載の方法。
【請求項５０】
追加の抗体治療薬がNOTCH2に対する抗体である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
追加の抗体治療薬がVEGFに対する抗体である、請求項49記載の方法。
【請求項５２】
追加の抗体治療薬がNOTCH受容体リガンドに対する抗体である、請求項49記載の方法。
【請求項５３】
NOTCH受容体リガンドがDLL4である、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
NOTCH受容体リガンドがJAG1である、請求項52記載の方法。
【請求項５５】
腫瘍細胞が、乳房腫瘍、結腸直腸腫瘍、肺腫瘍、膵腫瘍、前立腺腫瘍、または頭頸部腫瘍由来である、請求項23記載の方法。
【請求項５６】
ヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する抗体による処置のための遺伝子検査を用いて患者を同定するための第一の工程をさらに含む、請求項23記載の方法。
【請求項５７】
遺伝子検査が癌幹細胞シグネチャーを検出する、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
ヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に結合しかつ腫瘍細胞の成長を阻害する分子を同定する方法であって、
（i）ヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合ドメインと該分子をインキュベートする工程、
（ii）該分子がヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に結合するかどうかを決定する工程、および
（iii）該分子が腫瘍細胞の成長を阻害するかどうかを決定する工程
を含む、方法。
【請求項５９】
非リガンド結合ドメインがEGFリピート1〜10を含む、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
非リガンド結合ドメインがEGFリピート13〜36を含む、請求項58記載の方法。
【請求項６１】
請求項1記載のポリペプチドを含む、薬学的組成物。
【請求項６２】
請求項1記載の抗体をコードする、単離された核酸。
【請求項６３】
請求項21記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸。
【請求項１】
ヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合しかつ腫瘍細胞の成長を阻害する、単離された抗体。
【請求項２】
NOTCH1の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、請求項1記載の単離された抗体。
【請求項３】
NOTCH2の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、請求項1記載の抗体。
【請求項４】
少なくとも2つのNotch受容体ファミリーメンバーの細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、請求項1記載の抗体。
【請求項５】
モノクローナル抗体である、請求項1記載の抗体。
【請求項６】
キメラ抗体である、請求項5記載の抗体。
【請求項７】
ヒト化抗体である、請求項5記載の抗体。
【請求項８】
ヒト抗体である、請求項5記載の抗体。
【請求項９】
請求項5記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
【請求項１０】
非リガンド結合領域がEGFリピート1〜10を含む、請求項1記載の抗体。
【請求項１１】
非リガンド結合領域がEGFリピート4を含む、請求項10記載の抗体。
【請求項１２】
13M57である、請求項11記載の抗体。
【請求項１３】
非リガンド結合領域がEGFリピート2を含む、請求項10記載の抗体。
【請求項１４】
59M07である、請求項13記載の抗体。
【請求項１５】
非リガンド結合領域がEGFリピート13〜36を含む、請求項1記載の抗体。
【請求項１６】
非リガンド結合領域がEGFリピート13を含む、請求項15記載の抗体。
【請求項１７】
31M80、31M1O3、31M106、および31M108からなる群より選択される、請求項16記載の抗体。
【請求項１８】
ヒトNOTCH1の細胞外ドメインの非リガンド結合領域への特異的な結合に関して抗体13M57と競合する、単離された抗体であって、13M57抗体が、（a）配列番号：12、13、および14で示したCDR配列を有する重鎖可変領域と、（b）配列番号：15、16、および17で示したCDR配列を有する軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体。
【請求項１９】
ヒトNOTCH1の細胞外ドメインの非リガンド結合領域への特異的な結合に関して、31M80、31M103、31M106、および31M108からなる群より選択される抗体と競合する、単離された抗体。
【請求項２０】
ヒトNOTCH2の細胞外ドメインの非リガンド結合領域への特異的な結合に関して抗体59M07と競合する、単離された抗体。
【請求項２１】
（a）配列番号：12、13、および14で示したCDR配列を有する重鎖可変領域と、（b）配列番号：15、16、および17で示したCDR配列を有する軽鎖可変領域とを含むヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
【請求項２２】
（a）配列番号：4および5で示した重鎖と（b）配列番号：6および7で示した軽鎖とを含む、請求項21記載の単離されたポリペプチド。
【請求項２３】
ヒトNOTCH受容体タンパク質の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合しかつ腫瘍細胞の成長を阻害する抗体の、治療的有効量を投与する工程を含む、癌を処置する方法。
【請求項２４】
抗体が、NOTCH1の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
抗体が、NOTCH2の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、請求項23記載の方法。
【請求項２６】
抗体が、少なくとも2つのNotch受容体ファミリーメンバーの細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する、請求項23記載の方法。
【請求項２７】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項23記載の方法。
【請求項２８】
抗体がキメラ抗体である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
抗体がヒト化抗体である、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
抗体がヒト抗体である、請求項27記載の方法。
【請求項３１】
非リガンド結合領域がEGFリピート1〜10を含む、請求項23記載の方法。
【請求項３２】
非リガンド結合領域がEGFリピート4を含む、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
抗体が13M57である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
非リガンド結合領域がEGFリピート2を含む、請求項31記載の方法。
【請求項３５】
抗体が59M07である、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
非リガンド結合領域がEGFリピート13〜36を含む、請求項23記載の方法。
【請求項３７】
非リガンド結合領域がEGFリピート13を含む、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
抗体が、31M80、31M1O3、31M106、および31M108からなる群より選択される、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
（a）配列番号：12、13、および14で示したCDR配列を有する重鎖可変領域と、（b）配列番号：15、16、および17で示したCDR配列を有する軽鎖可変領域とを含むヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する単離されたポリペプチドの治療的有効量を投与する工程を含む、癌を処置する方法。
【請求項４０】
抗体が、（a）配列番号：4および5で示した重鎖と（b）配列番号：6および7で示した軽鎖とを含む、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
抗体が細胞毒性部分にコンジュゲートされる、請求項23記載の方法。
【請求項４２】
抗体が放射線治療と共に投与される、請求項23記載の方法。
【請求項４３】
抗体が化学治療と共に投与される、請求項23記載の方法。
【請求項４４】
化学治療がタキソールを含む、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
化学治療がイリノテカンを含む、請求項43記載の方法。
【請求項４６】
化学治療がオキサリプラチンを含む、請求項43記載の方法。
【請求項４７】
抗体および化学治療タキソールが同時に投与される、請求項44記載の方法。
【請求項４８】
抗体が化学治療後に投与される、請求項44記載の方法。
【請求項４９】
抗体が追加の抗体治療薬と共に投与される、請求項23記載の方法。
【請求項５０】
追加の抗体治療薬がNOTCH2に対する抗体である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
追加の抗体治療薬がVEGFに対する抗体である、請求項49記載の方法。
【請求項５２】
追加の抗体治療薬がNOTCH受容体リガンドに対する抗体である、請求項49記載の方法。
【請求項５３】
NOTCH受容体リガンドがDLL4である、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
NOTCH受容体リガンドがJAG1である、請求項52記載の方法。
【請求項５５】
腫瘍細胞が、乳房腫瘍、結腸直腸腫瘍、肺腫瘍、膵腫瘍、前立腺腫瘍、または頭頸部腫瘍由来である、請求項23記載の方法。
【請求項５６】
ヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に特異的に結合する抗体による処置のための遺伝子検査を用いて患者を同定するための第一の工程をさらに含む、請求項23記載の方法。
【請求項５７】
遺伝子検査が癌幹細胞シグネチャーを検出する、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
ヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に結合しかつ腫瘍細胞の成長を阻害する分子を同定する方法であって、
（i）ヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合ドメインと該分子をインキュベートする工程、
（ii）該分子がヒトNOTCH受容体の細胞外ドメインの非リガンド結合領域に結合するかどうかを決定する工程、および
（iii）該分子が腫瘍細胞の成長を阻害するかどうかを決定する工程
を含む、方法。
【請求項５９】
非リガンド結合ドメインがEGFリピート1〜10を含む、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
非リガンド結合ドメインがEGFリピート13〜36を含む、請求項58記載の方法。
【請求項６１】
請求項1記載のポリペプチドを含む、薬学的組成物。
【請求項６２】
請求項1記載の抗体をコードする、単離された核酸。
【請求項６３】
請求項21記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸。
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【公表番号】特表２００９−５３９４０３（Ｐ２００９−５３９４０３Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１５４１３（Ｐ２００９−５１５４１３）
【出願日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１２８３７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４５８４０
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＵＮＩＸ
【出願人】（３０８０３１０７２）オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１２８３７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４５８４０
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＵＮＩＸ
【出願人】（３０８０３１０７２）オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
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