皮膚外用剤
【課題】 本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）などに好適な皮膚外用剤、詳しくは、美白用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着予防又は改善用の皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【解決手段】 １）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分を含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供し、上記課題を解決する。
【化１】
（１）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【解決手段】 １）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分を含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供し、上記課題を解決する。
【化１】
（１）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に好適な、皮膚外用剤に関し、詳しくは、１）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【化１】
（１）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【背景技術】
【０００３】
紫外線暴露などによる長年に渡る皮膚への刺激は、しみ、くすみ、肌の黒ずみ等の色素沈着異常による皮膚症状の悪化を引き起こすほか、シワやたるみの形成、毛穴の広がり、乾燥、肌荒れ等の皮膚症状老化現象を促進させる。特に、しみ、くすみ等の色素沈着異常が関与する皮膚症状の悪化は、他人による認識が容易であるため、見た目の印象にも大きな影響を与える。このため、肌の美観を美しく維持することに関心を寄せる人々には、これらの皮膚症状の悪化は、大きな悩み事となり得る。
【０００４】
日焼けなどによる通常の色素沈着は、色素細胞（メラノサイト）における一時的及び可逆的なメラニン産生亢進作用より生じることが明らかにされている。一方、しみ、くすみなどの皮膚症状は、メラニン産生の過剰又は慢性的な亢進状況により引き起こされるとされている。美白剤は、この様な色素沈着の予防又は改善を目的として開発が進められた成分である。これまでに、アスコルビン酸、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル類等の美白作用を有する成分が見出され、該成分を含有する化粧料等が広く使用されている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。さらに、日焼け、しみ、くすみ等の色素沈着が生じるメカニズム解明が進められ、かかる知見を基に新たな作用機序を有する美白剤が創出されている。この様な美白剤としては、メラニン産生抑制剤（例えば、特許文献１を参照）、チロシナ−ゼ酵素阻害剤（例えば、特許文献２を参照）、チロシナ−ゼ酵素遺伝子発現抑制剤、α−MSH阻害剤（例えば、特許文献３を参照）、抗酸化剤（例えば、特許文献４を参照）等が報告されている。しかしながら、既存の美白剤は何れも、紫外線暴露による日焼けに対し一定の効果を有することが明らかにされているが、その効果は、必ずしも満足のいくものではない。さらに、かかる美白剤には、製剤中における安定性、安全性に課題を有するものも存在する。
【０００５】
また、新規な美白素材の探索（例えば、特許文献５を参照）に加え、従来の美白成分を併用（例えば、特許文献６を参照）、美白成分と他の生物活性を有する成分との併用、更には、製剤の改良により皮膚透過性又は貯留性（例えば、特許文献７を参照）を高めることにより美白効果を向上させる試みがなされている。しかしながら、この様な試みにおいても、通常の色素沈着に対しては、一定の美白効果が認められるものの、その美白効果は、必ずしも満足出来るものとはなっていない。特に、過剰及び慢性的なメラニン産生亢進に起因するケラチノサイトの細胞機能低下に結果生じる色素沈着異常、具体的には、治り難いしみ又はくすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常等の症状に対する予防又は改善効果は、十分であるとは言い難い。皮膚の外観的にもくすんだ印象を与える前記の色素沈着異常は、この様な皮膚症状を呈する人にとっては、大きな悩みであり、この様な色素沈着症状を予防又は改善する手段の開発が望まれていた。加えて、これまでの広範囲にわたる美白成分の探索研究により、天然物又は合成化合物等の素材資源もかなり調査研究され、新規有効成分の創出がこれまで以上に困難な状況下において、従来の美白剤が有する美白効果を向上させる技術の重要度が増し、その技術開発が、より一層望まれている。
【０００６】
現在、抗炎症作用を有する成分は、化粧料、医薬部外品等に配合され、美白、肌荒れ等の用途に使用されている。特に、グリチルレチン酸誘導体は、シベリア南部、中国西部、韓国、日本や東ヨ−ロッパなどのユ−ラシア地方に自生するマメ科の多年草植物である「カンゾウ（甘草）」の主要成分であり、抗炎鎮痛剤としてアレルギ−性鼻炎や鼻炎、胃潰瘍の治療に用いられている。グリチルレチン酸誘導体が有する生物活性としては、抗炎症作用をはじめ、抗ウイルス作用（例えば、特許文献８を参照）、メラニン産生抑制作用（例えば、特許文献９を参照）、肌荒れ改善作用（例えば、特許文献１０を参照）などが知られており、化粧品などへの応用が図られている。しかしながら、グリチルレチン酸誘導体などの抗炎症成分を配合した化粧料による美白作用は充分満足のいくものではない上、安定性及び安全性に課題を有している。このため、グリチルレチン酸誘導体をはじめとする抗炎症作用を有する成分の生物活性を効率的に利用するための美白成分との組み合わせ、製剤技術の改良等、高い効果及び安全性を確保する技術開発が進められているが、その成果は必ずしも満足のいくものではない。
【０００７】
一方、立体的に嵩高い芳香族基又は複素芳香族基（特に、ジフェニルメチル基またはトリフェニルメチル基）は、有機低分子化合物、ペプチド及び核酸合成における水酸基またはアミノ基の有効な保護基として広く知られている（例えば、非特許文献３及び非特許文献４を参照）。これらの保護基を利用した反応及び中間化合物（例えば、非特許文献５及び非特許文献６を参照）は、実験室から工業生産までの幅広いスケ−ルにおける有機合成に応用されている。また、その化学構造中に、この様な立体的に嵩高い置換基を有する化合物に関しては、抗腫瘍活性（例えば、非特許文献５を参照）、抗真菌作用（例えば、特許文献１１を参照）、抗ヒスタミン作用（例えば、非特許文献６を参照）、ドパミン取り込み阻害作用（例えば、非特許文献７を参照）、カルシウム拮抗作用（例えば、非特許文献８を参照）等の生物活性を示すことが報告されている。しかしながら、前記一般式（１）に表される化合物と抗炎症成分とを共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白効果、取り分け、色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、メラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニンの過剰輸送、蓄積及び排出遅延などの結果生じる治り難いしみ、くすみ、肌荒れ症状を伴う色素沈着に対し予防又は改善効果が発揮されることは、本発明者が知る限り知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−２０８０７３号公報
【特許文献２】特開２００９−１９６８９５号公報
【特許文献３】特開２００１−２２０３４７号公報
【特許文献４】特開２０１０−０３７２９９号公報
【特許文献５】特開２００９−２６３２５８号公報
【特許文献６】特開２００４−３５２６３０号公報
【特許文献７】特開２００７−３３２１１５号公報
【特許文献８】特開平０６−３４５７４８号公報
【特許文献９】特開２００４−３０００４８号公報
【特許文献１０】特開平０６−３０５９３２号公報
【特許文献１１】特開平０９−２５５６３４号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）
【非特許文献２】大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、 １１８−１２６
【非特許文献３】Theodora W. Green、Protective Groups in Organic Synthesis、A Wiley-Interscience Publication.： １９８１、 Ｐ１７３−１７６ and Ｐ２７３−２７４
【非特許文献４】泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典、ペプチド合成の基礎と実験： 丸善株式会社、昭和６０年、 Ｐ３８
【非特許文献５】Naohisa Ogo et. Al.、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１７（４）、３９２１−３９２４（２００７）
【非特許文献６】Sasse A., et. al.、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、８（５）、１１３９−１１４９（２０００）
【非特許文献７】Dutta AK. et. al.、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１１（１７）、２３３７−２３４０（２００１）
【非特許文献８】Shanklin JR Jr., et al.、 J. Med. Chem.、３４（１０）、３０１１−３０２２（１９９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、この様な状況下に為されたものであり、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤、詳しくは、美白用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この様な状況に鑑みて、本発明者等は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に好適な、美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用を有する皮膚外用剤を求め鋭意努力を重ねた結果、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有する皮膚外用剤に、その様な特性が備わっていることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞ １）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【００１２】
【化１】
（１）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【００１３】
＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１４】
【化２】
（２）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【００１５】
＜３＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００１６】
【化３】
（３）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有するアリ−ル基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Xは、窒素原子又はNH基を表し、R１は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族炭化水素基の環は、Ｒ１がXを含み形成される環も包含する。]
【００１７】
＜４＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００１８】
【化４】
（４）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、水素原子を表す。]
【００１９】
＜５＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００２０】
【化５】
（５）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、水素原子を表す。]
【００２１】
＜６＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００２２】
【化６】
（６）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子又はNH基を表し、Ｒ５は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数５〜８の芳香族基、水素原子を表す。また、前記芳香族基の環は、Ｒ５がXを含み形成される環も包含する。]
【００２３】
＜７＞ 前記一般式（１）〜（６）に表される化合物が、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１種又は２種以上よりなることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００２４】
【化７】
１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）
【００２５】
【化８】
１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）
【００２６】
【化９】
２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）
【００２７】
【化１０】
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）
【００２８】
【化１１】
２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）
【００２９】
【化１２】
２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）
【００３０】
【化１３】
２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）
【００３１】
【化１４】
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）
【００３２】
【化１５】
１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）
【００３３】
【化１６】
１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）
【００３４】
【化１７】
１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）
【００３５】
【化１８】
１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）
【００３６】
＜８＞ 前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜９＞ 前記抗炎症成分が、キク科カミツレ属する植物より得られる植物抽出物、キク科ゴボウ属に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科クララ属に属する植物より得られる植物抽出物、カバノキ科カバノキ属に属する植物より得られる植物抽出物、クルミ科に属する植物より得られる植物抽出物、グリチルレチン酸誘導体並びにその塩、及び、グラブリジン誘導体並びにその塩より選択されるものであることを特徴とする、＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１０＞ 前記キク科カミツレ属する植物、キク科ゴボウ属に属する植物、マメ科クララ属に属する植物、カバノキ科カバノキ属に属する植物、クルミ科に属する植物、マメ科カンゾウ属に属する植物が、キク科カミツレ属カミツレ（カモミ−ル）、キク科ゴボウ属ゴボウ、マメ科クララ属クジン、カバノキ科カバノキ属シラカバ、クルミ科コウキ、マメ科カンゾウ属カンゾウであることを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１１＞ 前記グリチルレチン酸誘導体が、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、並びに、グリチルリチン酸及びその塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜１０＞に記載の皮膚外用剤。
＜１２＞ 前記抗炎症成分を皮膚外用剤全量に対し０．００００１質量％〜１５質量％含有することを特徴とする＜１＞〜＜１１＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１３＞ 化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１＞〜＜１２＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１４＞ 美白用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１３＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１５＞ 前記美白作用が、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１４＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１６＞ 前記の紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用が、角化細胞へのメラニン過剰輸送、蓄積及び／又は排出遅延により生じる細胞不活性化に起因する色素沈着異常の予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００３７】
本発明によれば、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に好適な皮膚外用剤、詳しくは、美白用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することが出来る。また、かかる皮膚外用剤は、前記の色素沈着予防又は改善作用に加え、メラノサイトにおける過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進により誘引されるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延等の現象に起因するケラチノサイトの細胞機能低下の結果生じる治り難いしみ、くすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常に対する予防又は改善作用を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用、更には、過剰な紫外線暴露等の刺激によるメラサイトにおける過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進により引き起こされるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延等に起因するケラチノサイトの細胞機能低下の結果生じる治り難いしみ、くすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常に対する予防又は改善作用に優れる。通常の日焼け等による色素沈着は、メラノサイトにおける一過性及び可逆性のメラニン産生亢進により起こる。これに対し、紫外線暴露等の刺激が過度又は慢性的であった場合には、メラノサイトのメラニン産生は、過剰及び／又は慢性的に亢進された状態となり、ケラチノサイトへのメラニンの過剰輸送、蓄積及び排出遅延などの現象が引き起こされる。この様な現象は、ケラチノサイトの細胞機能不活性化、タ−ンオ−バ−の遅延等のダメ−ジとして蓄積し、最終的に、治り難いしみ、くすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常などの皮膚症状の悪化として認識されることとなる。ケラチノサイトの細胞機能低下が関与する色素沈着による皮膚症状の悪化が生じている人においては、角層標本を作製した場合、有核細胞の出現率が平均に比べ高く、皮膚の重層剥離等の皮膚症状が観察される。本発明の皮膚外用剤は、通常の日焼けなどの色素沈着に対する予防又は改善効果に加え、特に、過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進状態が引き起こす色素沈着異常を伴う皮膚症状を呈する人を対象に使用することが好ましい。この様な人を対象とするため、角層標本の作製による有核細胞の出現率、皮膚の重層剥離等の皮膚症状の観察による症状を指標とし、投与する対象を設定することが好ましい。
【００３９】
以下に、本発明の皮膚外用剤の必須成分である１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、２）抗炎症成分に付いて説明する。
【００４０】
＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有することを特徴とする。本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用、更には、治り難いしみ又はくすみ、重層剥離等の肌荒れを伴う色素沈着に対する予防又は改善作用を発揮する。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、抗炎症成分を共に含有することにより、前記の美白作用を相加又は相乗的に向上させ、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延などにより生じる色素沈着異常、具体的には、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常に対し優れた予防又は改善作用を発揮する。また、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、１種又は２種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
【００４１】
また、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式（３）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。さらに、前記一般式（１）〜（６）に表される化合物に関し、好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４２】
本発明の前記一般式（１）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着異常に対する予防又は改善作用、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、後述する抗炎症成分との薬理学的な相加又は相乗的な増強作用、更には、前記一般式（１）〜（６）に表される化合物及び／又は抗炎症成分を共に含有させたことによる標的部位への集積性又は貯留性向上作用により、色素沈着予防又は改善作用が向上する。また、前記一般式（１）〜（６）に表される化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４３】
ここで前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。前記Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれる複素原子を含んでもよいジ又はトリ芳香族メチル基を表し、前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基に関し具体例を挙げれば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾ−ル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N−プロピルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、N，N−ジプロピルアミノピリジル基、フルオロピリジル基、ジフルオロピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、N−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、フルオロナフチル基、ジフルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、イミダゾ−ル基、メチルイミダゾ−ル基、エチルイミダゾ−ル基、プロピルイミダゾ−ル基、メトキシイミダゾ−ル基、エトキシイミダゾ−ル基、プロピルオキシイミダゾ−ル基、ヒドロキシイミダゾ−ル基、アミノイミダゾ−ル基、N−メチルアミノイミダゾ−ル基、N−エチルアミノイミダゾ−ル基、N−プロピルアミノイミダゾ−ル基、N，N−ジメチルアミノイミダゾ−ル基、N，N−ジエチルアミノイミダゾ−ル基、N，N−ジプロピルアミノイミダゾ−ル基、フルオロイミダゾ−ル基、ジフルオロイミダゾ−ル基、トリフルオロメチルイミダゾ−ル基、クロロイミダゾ−ル基、ブロモイミダゾ−ル基等が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。前記Ｂに関し具体例を挙げれば、水酸基、アミノ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を有するモノ又はジアルキルアミノ基（但し、A及びBの結合部分の複素原子が炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基の環状構造中に存在する環状アミノ基を含む）、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を有するアルキルオキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を有するモノ又はジ置換アミノ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルキルオキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数３〜８の芳香族炭化水素基を有するモノ又はジ置換アミノ基（但し、A及びBの結合部分の複素原子が炭素数３〜８の芳香族炭化水素基の環状構造中に存在する環状アミノ基を含む）。前記一般式（１）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式（３）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記一般式（２）〜（６）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、１−[フェニル（ピリジル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジ（ピリジル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（ピリジル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[（ジピリジル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−（トリピリジルメチル）イミダゾ−ル、２−{[フェニル（ピリジル）メチル]オキシ}エタノ−ル、２−[ジ（ピリジルメチル）オキシ]エタノ−ル、２−{[ジフェニル（ピリジル）メチル]オキシ}エタノ−ル、２−{[ジピリジル（フェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル、２−[トリ（ピリジルメチル）オキシ]エタノ−ル、２−{[フェニル（ピリジル）メチル]アミノ}エタノ−ル、２−[ジ（ピリジルメチル）アミノ]エタノ−ル、２−{[ジフェニル（ピリジル）メチル]アミノ}エタノ−ル、２−{[ジ（ピリジル）フェニルメチル]アミノ}エタノ−ル、２−｛[トリ（ピリジル）メチル]アミノ｝エタノ−ル、２−{[フェニル（ピリジル）メチル]オキシ}エチルアミン、２−｛[ジ（ピリジル）メチル]オキシ｝エチルアミン、２−{[ジフェニル（ピリジル）メチル]オキシ}エチルアミン、２−{[ジ（ピリジル）フェニルメチル]オキシ}エチルアミン、２−｛[トリ（ピリジル）メチル]オキシ｝エチルアミン、１−[フェニル（ピリジル）メチル]ピロリジン、１−[ジ（ピリジル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（ピリジル）]メチル｝ピロリジン、１−｛[（ジピリジル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[トリ（ピリジル）メチル]ピロリジン、１−｛[フェニル（ピリジル）]メチル｝ピペリジン、１−[ジ（ピリジル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（ピリジル）メチル]ピペリジン、１−｛[（ジピリジル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[トリ（ピリジル）メチル]ピペリジン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４４】
ここで前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基の芳香族基に関し、好ましいものを具体例に挙げれば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、N−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、フルオロナフチル基、ジフルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。
前記Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。前記Ｂに関し具体例を挙げれば、水酸基、アミノ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を有するモノ又はジアルキルアミノ基（但し、A及びBの結合部分の複素原子が炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基の環状構造中に存在する環状アミノ基を含む）、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を有するアルキルオキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を有するモノ又はジ置換アミノ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルキルオキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数３〜８の芳香族炭化水素基を有するモノ又はジ置換アミノ基（但し、A及びBの結合部分の複素原子が炭素数３〜８の芳香族炭化水素基の環状構造中に存在する環状アミノ基を含む）。前記一般式（２）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（３）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着異常に対する予防又は改善作用、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、後述する抗炎症成分との薬理学的な相加又は相乗的な増強作用、更には、前記一般式（２）に表される化合物及び／又は抗炎症成分を共に含有させたことによる標的部位への集積性又は貯留性向上作用により、色素沈着に対する予防又は改善作用が増強される。また、前記一般式（２）に表される化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４５】
ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Xは、窒素原子又はNH基を表し、R１は、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を表す。また、前記環状脂肪族炭化水素基の環は、Ｒ１がXを含み形成される環も包含する。前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群よりそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基の芳香族基は、前記一般式（２）に表される化合物におけるAに記載の置換基と同様の置換基を表し、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Xは、窒素原子又はNH基を表す。
前記Ｒ１は、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基（但し、前記環状脂肪族炭化水素基の環は、Ｒ１がXを含み形成される環も包含する）を表す。前記Ｒ１に関し、好ましいものを具体的に例示すれば、N−シクロプロピル基、N−シクロブチル基、N−シクロペンチル基、N−シクロヘキシル基、N−シクロヘプチル基、N−シクロオクチル基等が好適に例示出来る。また、環状脂肪族炭化水素基の環が、Ｒ１のもう一方の末端がＸに再び結合し形成された環構造を有する置換基（前記Ｘ部分を含む）としては、ピロリジノ基、メチルピロリジノ基、エチルピロリジノ基、プロピルピロリジノ基、メトキシピロリジノ基、エトキシピロリジノ基、プロピルオキシピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アミノピロリジノ基、N−メチルピロリジノ基、N−エチルピロリジノ基、N−プロピルピロリジノ基、N，N−ジメチルピロリジノ基、N，N−ジエチルピロリジノ基、N，N−ジプロピルピロリジノ基、フルオロピロリジノ基、ジフルオロピロリジノ基、トリフルオロメチルピロリジノ基、クロロピロリジノ基、ピペリジノ基、メチルピペリジノ基、エチルピペリジノ基、プロピルピペリジノ基、メトキシピペリジノ基、エトキシピペリジノ基、プロピルオキシピペリジノ基、ヒドロキシピペリジノ基、アミノピペリジノ基、N−メチルピペリジノ基、N−エチルピペリジノ基、N−プロピルピペリジノ基、N，N−ジメチルピペリジノ基、N，N−ジエチルピペリジノ基、N，N−ジプロピルピペリジノ基、フルオロピペリジノ基、ジフルオロピペリジノ基、トリフルオロメチルピペリジノ基、クロロピペリジノ基、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、エチルピペラジノ基、プロピルピペラジノ基、メトキシピペラジノ基、エトキシピペラジノ基、プロピルオキシピペラジノ基、ヒドロキシピペラジノ基、アミノピペラジノ基、N−メチルピペラジノ基、N−エチルピペラジノ基、N−プロピルピペラジノ基、N，N−ジメチルピペラジノ基、N，N−ジエチルピペラジノ基、N，N−ジプロピルピペラジノ基、フルオロピペラジノ基、ジフルオロピペラジノ基、トリフルオロメチルピペラジノ基、クロロピペラジノ基、モルホリノ基、メチルモルホリノ基、エチルモルホリノ基、プロピルモルホリノ基、メトキシモルホリノ基、エトキシモルホリノ基、プロピルオキシモルホリノ基、ヒドロキシモルホリノ基、アミノモルホリノ基、N−メチルモルホリノ基、N−エチルモルホリノ基、N−プロピルモルホリノ基、N，N−ジメチルモルホリノ基、N，N−ジエチルモルホリノ基、N，N−ジプロピルモルホリノ基、フルオロモルホリノ基、ジフルオロモルホリノ基、トリフルオロメチルモルホリノ基、クロロモルホリノ基、スクシンイミド基等が好適に例示出来、より好ましくは、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基が好適に例示出来、より好ましくは、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、N−（ジフェニルメチル）スクシンイミド、N−[（メチルフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[（エチルフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[（メトキシフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[（エトキシフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（エトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[（フルオロフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、N−（トリフェニルメチル）スクシンイミド、N−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（エトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、１−（ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物９）、１−[（メチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（メトキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（アミノフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（アミノフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（フルオロフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（クロロフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピロリジン、１−（トリフェニルメチル）ピロリジン（化合物１０）、１−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（アミノフェニル）ジフェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（アミノフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン（化合物１１）、１−[（メチルフェニル）フェニルメチル]ピぺリジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピぺリジン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]ピぺリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピぺリジン、１−[（メトキシフェニル）フェニルメチル]ピぺリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピぺリジン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]ピぺリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピぺリジン、１−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[（アミノフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（アミノフェニル）メチル]ピペリジン、１−[（フルオロフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−[（クロロフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピペリジン、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物１２）、１−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[（アミノフェニル）ジフェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（アミノフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−（ジフェニルメチル）モルホリン、１−[（メチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[（メトキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[（アミノフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（アミノフェニル）メチル]モルホリン、１−[（フルオロフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]モルホリン、１−[（クロロフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]モルホリン、１−（トリフェニルメチル）モルホリン、１−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[（アミノフェニル）ジフェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（アミノフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]モルホリン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましいものとしては、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１
−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着異常に対する予防又は改善作用、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、後述する抗炎症成分との薬理学的な相加又は相乗的な増強作用、更には、前記一般式（３）に表される化合物及び／又は抗炎症成分を共に含有させたことによる標的部位への集積性又は貯留性向上作用により、色素沈着に対する予防又は改善作用が増強される。また、前記一般式（３）に表される化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４６】
ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ２は、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素を表す。前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族基における芳香族基は、前記一般式（２）に表される化合物におけるAに記載の置換基と同様の置換基を表し、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Xは、酸素原子を表す。前記Ｒ２は、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の脂肪族炭化水素を表し、具体例を挙げれば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、メトキシヘプチル基、ジヒドロキシメチル基、ジヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基、ジヒドロキシペンチル基、ジヒドロキシヘキシル基、ジヒドロキシヘプチル基、ジヒドロキシオクチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル基、アミノヘキシル基、アミノヘプチル基、アミノオクチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、メトキシエチル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、ジフェニルメタノ−ル、１−[（ジフェニルメチル）オキシ]メタノ−ル、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物３）、３−[（ジフェニルメチル）オキシ]プロパノ−ル、４−[（ジフェニルメチル）オキシ]ブタノ−ル、５−[（ジフェニルメチル）オキシ]ペンタノ−ル、６−[（ジフェニルメチル）オキシ]ヘキサノ−ル、７−[（ジフェニルメチル）オキシ]ヘプタノ−ル、８−[（ジフェニルメチル）オキシ]オクタノ−ル、トリフェニルメタノ−ル、１−[（トリフェニルメチル）オキシ]メタノ−ル、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物４）、３−[（トリフェニルメチル）オキシ]プロパノ−ル、４−[（トリフェニルメチル）オキシ]ブタノ−ル、５−[（トリフェニルメチル）オキシ]ペンタノ−ル、６−[（トリフェニルメチル）オキシ]ヘキサノ−ル、７−[（トリフェニルメチル）オキシ]ヘプタノ−ル、８−[（トリフェニルメチル）オキシ]オクタノ−ル、１−[（ジフェニルメチル）オキシ]メチルアミン、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物７）、３−[（ジフェニルメチル）オキシ]プロピルアミンアミン、４−[（ジフェニルメチル）オキシ]ブチルアミン、５−[（ジフェニルメチル）オキシ]ペンチルアミン、６−[（ジフェニルメチル）オキシ]ヘキシルアミン、７−[（ジフェニルメチル）オキシ]ヘプチルアミン、８−[（ジフェニルメチル）オキシ]オクチルアミン、１−[（トリフェニルメチル）オキシ]メチルアミン、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物８）、３−[（トリフェニルメチル）オキシ]プロピルアミン、４−[（トリフェニルメチル）オキシ]ブチルアミン、５−[（トリフェニルメチル）オキシ]ペンチルアミン、６−[（トリフェニルメチル）オキシ]ヘキシルアミン、７−[（トリフェニルメチル）オキシ]ヘプチルアミン、８−[（トリフェニルメチル）オキシ]オクチルアミン、２−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（エチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（アミノフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（アミノフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（メチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（エチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（アミノフェニル）ジフェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（アミノフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（アミノフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[ビス（メチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（エチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（アミノフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（アミノフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（メチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（エチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（アミノフェニル）ジフェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（アミノフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（アミノフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エチルアミン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（４）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩及び後述する抗炎症成分を皮膚外用剤に含有することによる薬理学的な相加又は相乗的な増強効果、更には、かかる化合物及び抗炎症成分の標的部位への集積性又は貯留性を高める作用により、色素沈着に対する予防又は改善作用が増強されると考えられる。また、かかる化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４７】
ここで前記一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素を表す。前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族基における芳香族基は、前記一般式（２）に表される化合物におけるAに記載の置換基と同様の置換基を表し、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｘは、窒素原子を表す。前記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ３及びＲ４に関し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、メトキシヘプチル基、ジヒドロキシメチル基、ジヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基、ジヒドロキシペンチル基、ジヒドロキシヘキシル基、ジヒドロキシへプチル基、ジヒドロキシオクチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル基、アミノヘキシル基、アミノヘプチル基、アミノオクチル基等が好適に例示出来、よりこ好ましくは、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、メトキシエチル基が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、２−[（ジフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物５）、３−[（ジフェニルメチル）アミノ]プロパノ−ル、４−[（ジフェニルメチル）アミノ]ブタノ−ル、５−[（ジフェニルメチル）アミノ]ペンタノ−ル、６−[（ジフェニルメチル）アミノ]ヘキサノ−ル、７−[（ジフェニルメチル）アミノ]ヘプタノ−ル、８−[（ジフェニルメチル）アミノ]オクタノ−ル、２−[（メチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（エチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（エチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（メトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（エトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（エトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（ヒドロキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（アミノフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（アミノフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（フルオロフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（トリフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物６）、３−[（トリフェニルメチル）アミノ]プロパノ−ル、４−[（トリフェニルメチル）アミノ]ブタノ−ル、５−[（トリフェニルメチル）アミノ]ヘキサノ−ル、６−[（トリフェニルメチル）アミノ]ヘプタノ−ル、８−[（トリフェニルメチル）アミノ]オクタノ−ル、２−[ジフェニル（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（エチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（エチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（エトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（アミノフェニル）ジフェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（アミノフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（５）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩及び後述する抗炎症成分を皮膚外用剤に含有することによる薬理学的な相加又は相乗的な増強効果、更には、かかる化合物及び抗炎症成分の標的部位への集積性又は貯留性を高める作用により、色素沈着に対する予防又は改善作用が増強されると考えられる。また、かかる化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４８】
ここで前記一般式（６）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子又はNH基を表し、Ｒ５は、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数５〜８の芳香族基を表す。また、前記芳香族基の環は、Ｒ５がXを含み形成される環も包含する。前記Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、前記一般式（２）に表される化合物における置換基Aと同様の置換基を表し、フェニル基、ナフチル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル、ビフェニル基等が好適に例示出来る。Ｘは、窒素原子又はNH基を表す。前記Ｒ５は、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数５〜８の芳香族基を表し、前記の芳香族基の環は、Ｒ５がXを含み形成される環も包含する。かかる芳香族炭化水素基に関し具体例を挙げれば、フェニル基、イミダゾ−ル基、フリル基、チエニル基等が好適に例示出来、さらに、Ｘが環内に存在する基としては、ピリジル基、イミダゾ−ル基等が好適に例示出来、より好ましくは、イミダゾ−ル基が好適に例示出来る。前記一般式（６）に表される化合物に関し具体例を挙げれば、１−（ジフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（ヒドロキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（アミノフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（アミノフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−（トリフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物２）、１−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（アミノフェニル）ジフェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（アミノフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩及び後述する抗炎症成分を皮膚外用剤に含有することによる薬理学的な相加又は相乗的な増強効果、更には、かかる化合物及び抗炎症成分の標的部位への集積性又は貯留性を高める作用により、色素沈着に対する予防又は改善作用が増強されると考えられる。また、かかる化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４９】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販の相当する試薬を出発原料とし、下記に示す方法に従い又は参考に合成することが出来る。さらに、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、下記に記載されていない化合物の合成方法に関しては、本出願人により出願されたWO2010/074052に記載の合成方法に従い製造することが出来る。本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、紫外線暴露などによる色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、ケラチノサイトの細胞機能低下により生じる治り難いしみ、くすみ、肌荒れ症状を伴う色素沈着に対する予防又は改善効果を発揮させるために使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【００５０】
本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させ、美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善効果に対する予防又は改善作用、更には、メラニンの過剰蓄積及び排出遅延などにより生じるケラチノサイトの細胞機能低下が関与する色素沈着異常、具体的には、治り難いしみ、くすみ、肌荒れ症状を伴う色素沈着に対する予防又は改善効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果が低下する傾向が認められ、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向が認められ、徒に系の自由度を損なう場合が存するためである。
【００５１】
＜製造例１： 化合物１及び化合物２の製造方法＞
化合物１及び化合物２は、特開昭５３−１６８７９号公報に記載された方法に従い合成した。尚、化合物２は、和光純薬工業株式会社より試薬として購入することも出来る。
【００５２】
【化７】
１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）
【００５３】
【化８】
１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）
【００５４】
＜製造例２： 化合物３及び化合物４の製造方法＞
エチレングリコ−ル（３．１０g、４９．９mmol）（和光純薬工業株式会社）及びトリフェニルクロロメタン（１．３９g、４９．９mmol）（和光純薬工業株式会社）をピリジン（６mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、４５℃に加温し、２時間撹拌した。反応液に水（５０mL）を注ぎ、トルエン（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリム（和光純薬工業株式会社）で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム（和光純薬工業株式会社）：メタノ−ル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）にて精製し、化合物４（収量０．３７g、収率２４％）を得た。また、トリフェニルクロロメタンの代わりにジフェニルクロロメタンを使用し同様の操作を行うことにより、化合物３を得ることが出来る。
【００５５】
＜化合物４の物理恒数＞
mp．１０３−１０６℃
1H-HMR（CDCl3）：δ３．２６（ｔ、Ｊ＝４．５Hz、２H）、３．７５（t、J＝４．５Hz、２H）、７．２３−７．５４（m、１５H）．
IR（cm-1）： ３３３７、１４４８、１０９３、１０６１．
【００５６】
【化９】
２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物３）
【００５７】
【化１０】
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）
【００５８】
＜製造例３： 化合物５及び化合物６の製造方法＞
トリフェニルクロロメタン（１．００g、３．５８mmol）（和光純薬工業株式会社）及びアミノエタノ−ル（２．００g、３２．７mmol）をアセトニトリル（５mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。反応液に水（１００mL）を注ぎ、析出物を吸引濾過後、乾燥した。固形物をエタノ−ル（和光純薬工業株式会社）及び水混合溶媒系にて再結晶することにより化合物６（収量０．４３g、収率３９％）を得た。また、トリフェニルクロロメタンの代わりにジフェニルクロロメタンを使用し同様の操作を行うことにより、化合物５を得ることが出来る。
【００５９】
＜化合物６の物理恒数＞
mp．９４−９７℃
1H-NMR（d６−DMSO）：δ２．０７（ｔ、J＝６．０Hz、２H）、３．５１（t、J＝６．０Hz、２H）、７．１５−７．４２（m、１５H）．
IR（cm-1）： ３２４４、１４８８、１４４２、１０２５．
【００６０】
【化１１】
２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）
【００６１】
【化１２】
２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）
【００６２】
＜製造例４： 化合物７及び化合物８の製造方法＞
トリフェニルクロロメタン（１．００g、３．５８mmol）（和光純薬工業株式会社）及び塩酸エタノ−ルアミン（１．００g、１０．３mmol）（和光純薬工業株式会社）をピリジン（４mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、室温にて３日間撹拌した。反応液に水（２００mL）を注ぎ、析出物を吸引濾過した。固形物をジエチルエ−テル（和光純薬工業株式会社）に縣濁し、３（N）塩酸（和光純薬工業株式会社）を加え、室温にて１５分間撹拌した後、不溶物を吸引濾過した。不溶物を酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）及び飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液の混合溶液に溶解し、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥した後、吸引濾過、減圧濃縮し、化合物８（収量０．３１g、収率２８％）を得た。また、トリフェニルクロロメタンの代わりにジフェニルクロロメタンを使用し同様の操作を行うことにより、化合物７を得ることが出来る。
【００６３】
＜化合物８の物理恒数＞
mp．８７−８９℃．
1H−NMR（CDCl3）：δ２．８８（t、J＝５．１Hz、２H）、３．１４（t、Ｊ＝５．１Hz、２H）、７．２４−７．５１（m、１５H）．
IR（cm-1）： ３３７８、１５９４、１４４８、１０５４．
【００６４】
【化１３】
２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）
【００６５】
【化１４】
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）
【００６６】
＜製造例５： 化合物９の製造方法＞
クロロジフェニルメタン（０．５０g、２．４７mmol）（和光純薬工業株式会社）、ピロリジン（０．５３g、７．４５mmol）（東京化成工業株式会社）及びヨウ化カリウム（０．１０g、０．６０mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（２０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、２時間還流した。室温まで放却した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒、クロロホルム（和光純薬工業株式会社）：メタノ−ル（和光純薬工業株式会社）＝９９：１）付し、化合物９（収量０．３６ｇ、収率６１％）を得た。
【００６７】
＜化合物９の物理恒数＞
mp． ６９−７２℃
1H−NMR（CDCｌ3）：δ１．７３−１．７９（m、４H）、２．４０−２．４４（m、４H）、４．１５（s、１H）、７．１２−７．４７（m、１０H）．
IR(cm-1)：２７９３、１４５２、７０３．
【００６８】
【化１５】
１−（ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物９）
【００６９】
＜製造例６： 化合物１０の製造方法＞
ピロリジン（０．２６g、３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（１．０２g、３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（０．５１g, ３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒ｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）：酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）に付し、化合物１０（収量０．４５g、収率８０％）を得た。
【００７０】
＜化合物１０の物理恒数＞
mp．１２７−１２９℃
1H−NMR（CDCｌ3）：δ１．５３−１．６５（m、４H）、２．００−２．３０（m、４H）、７．１１−７．２８（m、５H）、７．４８−７．５２（m、１０H）．
IR(cm-1)：２９６１、２８１９、１４８６、１４４８、７１１．
【００７１】
【化１６】
１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）
【００７２】
＜製造例７： 化合物１１及び化合物１２の製造方法＞
ピペリジン（１．５０g、１７．６mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（５．４０g、１９．４mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（２．６８g、１９．４mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物をクロロホルム（和光純薬工業株式会社）及びｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）の混合溶媒を用いて再結晶し、化合物１２（収量１．８０g、収率３１％）を得た。また、トリフェニルクロロメタンの代わりにジフェニルクロロメタンを使用し同様の操作を行うことにより、化合物１１を得ることが出来る。
【００７３】
＜化合物１２の物理恒数＞
mp．１５６−１５８℃
1H−NMR（CDCｌ3）：δ０．７０−３．５０（m、１０H）、７．１４−７．８０（m、１５H）．
IR（cm-1）：２９２３、１４８５、１４４８、７０８．
【００７４】
【化１７】
１−（ジフェニルメチル）ピペリジン（化合物１１）
【００７５】
【化１８】
１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物１２）
【００７６】
＜本発明の抗炎症成分＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）で表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有することを特徴とする。本発明の抗炎症成分は、抗炎症作用を有する物質であれば特段の限定なく適用することが出来、好ましいものとしては、キク科カミツレ属に属する植物より得られる植物抽出物、キク科ゴボウ属に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科クララ属に属する植物より得られる植物抽出物、カバノキ科カバノキ属に属する植物より得られる植物抽出物、クルミ科に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科カンゾウ属に属する植物より得られる植物抽出物などの抗炎症作用を有する植物抽出物、クラリノン、グラブリジン、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸誘導体及びその塩などの抗炎症作用を有する植物に含有される成分などが好ましく例示出来る。かかる抗炎症作用を有する成分の内、さらに好ましいものとしては、キク科カミツレ属カミツレ（カモミ−ル）より得られる植物抽出物、キク科ゴボウ属ゴボウより得られる植物抽出物、マメ科クララ属クジンより得られる植物抽出物、カバノキ科カバノキ属シラカバより得られる植物抽出物、クルミ科コウキより得られる植物抽出物、マメ科カンゾウ属カンゾウより得られる植物抽出物、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩が好適に例示出来る。本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物は、水やエタノ−ルなどの低級アルコ−ルを溶媒として、植物体乃至はその加工物に１〜２０倍量加え、所望により攪拌を適宜加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、不溶物を濾過などで除去した後、所望により、減圧溜去等で溶媒を除去し、場合によっては「ダイアイオンHP２０」等を担体としてカラムクロマトグラフィ−等で精製分画し、使用することができる。本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物を作製するのに好ましい部位としては、キク科カミツレ属カミツレ（カモミ−ル）であれば、花蕾、キク科ゴボウ属ゴボウであれば根部、マメ科クララ属クジンであれば、地下茎部、カバノキ科カバノキ属シラカバであれば樹皮、クルミ科コウキであれば葉部、マメ科カンゾウ属カンゾウであれば、地下茎が好適に例示出来る。また、かかる植物抽出物に付いては、市販されているものも存し、例えば、丸善製薬株式会社等の植物抽出物を取り扱う会社より購入し、使用することも出来る。また、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩などのグリチルレチン酸誘導体は、和光純薬工業株式会社等より購入することが出来る。また、前記グリチルレチン酸誘導体は、抗炎症作用のほかに、メラニン産生抑制作用、保湿作用等を有する。本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分を含有することにより、美白効果、取り分け、紫外線暴露により生じる色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、ケラチノサイトの細胞機能低下により引き起こされる色素沈着異常、具体的には、治り難いしみ、くすみ、炎症又は肌荒れ等の肌症状を伴う色素沈着異常に対し、優れた色素沈着の予防又は改善効果を発揮する。一般に、色素沈着の予防又は改善用に皮膚外用剤を使用する際には、紫外線暴露による炎症を惹起する可能性が高く、炎症反応及びそれに付随する種々の皮膚反応は、メラニン産生を亢進させることが知られている。従って、この様な抗炎症作用を有する成分を含有させることにより、メラニン産生亢進を抑制することに加え、炎症が沈静化する又は更なる炎症を抑えると共に、経皮的水分蒸散量の増加が抑制することが出来る。即ち、炎症後の肌荒れの出現を抑制し、さらに、色素沈着の重篤化することを防ぐことが出来る。また、本発明の抗炎症成分は、前記抗炎症成分の１種又は２種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
【００７７】
本発明の抗炎症成分の内、抗炎症作用を有する植物抽出物が、前記の薬理作用を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．００００１質量％〜１５質量％、より好ましくは、０．０００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理作用が低下する傾向が認められ、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向が認められるため、系の自由度を損なう場合が存するためである。
【００７８】
前記グリチルレチン酸誘導体及びその塩は、医薬部外品の有効成分として使用される成分であり、好ましいものとしては、グリチルレチン酸アルキル及びその塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸ラウリル等が好適に例示出来る。また、前記グリチルリチン酸及びその塩としては、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等が好適に例示出来る。かかるグリチルレチン酸誘導体及びその塩の内、特に、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましい。これは、医薬部外品等への使用実績が豊富で安全性が高いことが既に確認されているからである。また、かかるグリチルレチン酸誘導体及びその塩は、和光純薬株式会社等の試薬メ−カ−より購入し、使用することも出来る。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対し０．０１質量％〜３質量％であり、より好ましくは、０．０３質量％〜１質量であり、さらに好ましくは、０．０５〜０．５質量％である。これは少なすぎると前記薬理作用が低下する傾向が認められ、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向が認められるため、この系の自由度を損なう場合が存するためである。かかる成分は、皮膚に対して、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用、肌荒れ改善作用などが発現するが、本発明の皮膚外用剤においては、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に働き、美白効果、取り分け、紫外線暴露により生じる色素沈着予防又は改善効果、更には、治り難いしみ、くすみ、肌荒れ症状を伴う色素沈着異常に対する予防又は改善効果を発揮する。
【００７９】
本発明の抗炎症作用を有する成分は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、美白効果、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、ケラチノサイトの細胞機能低下、タ−ンオ−バ−遅延に起因する色素沈着異常に対する予防又は改善効果における相加又は相乗的な効果を発揮する。本発明の抗炎症成分は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、日焼け直後などの皮膚の炎症に対し本発明の皮膚外用剤を投与した場合、より速やかに炎症を抑え、皮膚バリア機能の回復効果を示し、肌状態悪化の予防効果が増大し、その結果として、本発明の皮膚外用剤のメラニン生成抑制効果も向上する。即ち、このような形態の皮膚外用剤は、皮膚に炎症がある場合にも、紫外線暴露によって引き起こされる色素沈着症予防用の皮膚外用剤として好ましい。
【００８０】
本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物は、以下に示した植物抽出物の製造方法に準じ製造することも出来るし、丸善製薬株式会社等の植物抽出物を取り扱っている会社より購入し、使用することも出来る。
【００８１】
＜製造例８： 本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物の製造方法１＞
マメ科クララ属クジンの根茎の乾燥物１（ｋg）を細切し、これに１０（L）のエタノ−ルを加え、３時間、攪拌下、加熱還流し、室温まで冷却後、減圧濃縮した。このものに２（L）の水と２（L）の酢酸エチルとを加え、可溶化し、液液抽出を行った。酢酸エチル相を取り、濃縮し、１０５（g）のアモルファスを得た。さらに、かかるアモルファス １．２(g)を８（L）の６０％１，３−ブタンジオール水溶液に溶解させ、本発明のマメ科クジンより得られる抽出物とした。また、本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物は、同様の方法に従い製造することが出来る。尚、かかる植物抽出物（固形物）は、無水又は含水エタノ−ル、無水又は含水１，３−ブタンジオール等に溶解させ、本発明の植物抽出物として使用することも出来る。
【００８２】
＜製造例９： 本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物の製造方法＞
マメ科カンゾウの地上部の乾燥物５００（ｇ）に５（L）の５０％エタノ−ルを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してマメ科カンゾウ属カンゾウより得られる植物抽出物１２４（ｇ）得た。
【００８３】
＜製造例１０： 本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物の製造方法３＞
シラカバの樹皮の乾燥物１（Kg）を細切し、これに水１０（L）を加え、９０℃で４時間加熱した。不溶物を濾過によって除き、凍結乾燥して、カバノキ科カバノキ属シラカバより得られる植物抽出物、１．１（ｇ）のアモルファスを得た。
【００８４】
＜製造例１１： 本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物の製造方法４＞
キク科カミツレ属カミツレの花蕾部の乾燥物５００（ｇ）を細切し、５（L）の５０％エタノ−ル水溶液を加え、３時間加熱還流して放冷した後、濾過にて不溶分を除去し、減圧濃縮し、凍結乾燥して、キク科カミツレ属カミツレより得られる植物抽出物を得た。
【００８５】
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用、更には、メラノサイトにおけるメラニンの過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進に起因するケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び／又は排出遅延の結果生じるケラチノサイトの不活性化、タ−ンオ−バ−遅延による色素沈着異常の予防又は改善作用に優れる。このため、本発明の皮膚外用剤は、治り難いしみ又はくすみ、重層剥離等の肌荒れを伴う色素沈着に対する予防又は改善用に好適である。本発明の皮膚外用剤は、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用における相加又は相乗的な増強効果、ケラチノサイトの細胞機能低下、タ−ンオ−バ−遅延に起因する色素沈着異常に対する予防又は改善作用における相加又は相乗的な増強効果を発揮する。本発明の皮膚外用剤は、特に、採取された角層細胞においてメラニン存在量が多い人に生じる色素沈着異常に対する予防又は改善作用の増強効果を有する。この様な色素沈着の予防又は改善作用における相加又は相乗的な増強効果は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又は薬理学的に許容される塩と、抗炎症成分とを共に含有することによる薬理学的な作用における相加又は相乗作用、さらには、皮膚透過性又は貯留性の向上などの作用による標的部位への前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と抗炎症成分の送達効率向上作用等によるものと考えられる。
【００８６】
また、本発明の皮膚外用剤が対象とする紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用の内、過度の紫外線暴露等の原因により過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進状態にあるメラノサイトにおいては、ケラチノサイトへのメラニンの過剰輸送、蓄積及び排出遅延等の現象が引き起こされ、ケラチノサイトの細胞不活性化、タ−ンオ−バ−遅延等のダメ−ジによる肌症状の悪化が生じていることが観察される。本発明の皮膚外用剤は、色素沈着に対する予防又は改善作用に加え、メラニンの過剰産生及び移送に起因する肌荒れ症状を呈する人を対象に使用されることが好ましい。この様な肌症状を有する人を観察した場合には、有核細胞の増加、重層剥離等の現象が観察されるため、これらを指標とし使用する対象を絞り込むことも有効である。
【００８７】
また、本発明の１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有する皮膚外用剤の製剤化にあたっては、通常の医薬品、医薬部外品、化粧料などの製剤化で使用される任意成分を含有することが出来る。本発明の皮膚外用剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、化粧品、医薬部外品などに適応することが好ましい。その投与経路としては、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。更にその剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等に好ましく例示できる。
【００８８】
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ−ン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ−ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示できる。
【００８９】
本発明の皮膚外用剤は、化粧料の領域で知られている剤形であれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等が好適に例示出来る。また、前記の乳化剤形の形態としては、油中水乳化剤形でも、水中油乳化剤形でも構わないが、油中水乳化剤形が特に好ましい。ここで、油中水乳化剤形とは外相に油相を有する乳化剤形を総合して称する言葉であり、内相に水相を含有していても良いし、水中油エマルションなどの乳化物を有していても良い。
【００９０】
本発明の皮膚外用剤においては、通常の化粧料などの皮膚外用剤で使用されている非界面活性剤を含有することが出来る。更に、乳化状態を安定に保つ意味でアルキル変性カルボキシビニルポリマ−及び／又はその塩を含有させることも好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜０．５質量％であり、より好ましくは０．０５〜０．３質量％である。かかる成分は、皮膚に投与後前記必須成分であるアモジメチコンと複合膜を作り、アモジメチコンの効果を増強させるので、その意味でも含有することが好ましい。かかるアルキル変性カルボキシビニルポリマ−には市販品が存し、かかる市販品を購入して使用することが出来る。好ましい市販品としては、日本サ−ファクタント工業株式会社から市販され、炭素数１０〜３０のアルキル基でアルキル変性されている「ペムレン（ＰＥＭＵＲＥＮ；登録商標）ＴＲ−１」、「ペムレン（ＰＥＭＵＲＥＮ；登録商標）ＴＲ−２」、ＢＦグッドリッチ社（米）から市販されている「カ−ボポ−ル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）１３８２」などがあり、アルキル変性されていないカルボキシビニルポリマ−としては、ＢＦグッドリッチ社（米）から市販されている「カ−ボポ−ル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ１０」、「カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）９４０」などがある。このような親水性高分子は、唯一種を用いても、二種以上を組み合わせて用いても構わない。本発明の水中油型乳化皮膚外用剤は、このような親水性高分子を、０．０５〜１質量％含有することが好ましく、０．０８〜０．５質量％含有することがより好ましい。これより少ないと乳化系が不安定化するし、これより多いと系の粘度が高くなりすぎて、塗布性が悪くなる。
【００９１】
また、前記の任意成分の中で特に好ましいものとしては、非イオン界面活性剤であり、中でも、親油性の界面活性剤であって、乳化状態に於いて構造形成性に優れるものが好ましく、かかる非イオン界面活性剤としては、ソルビタンステアリン酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステルなどが特に好適に例示できる。かかる成分の好ましい含有量は０．１〜５質量％であり、より好ましくは０．２〜３質量％である。かかる成分を加えることにより、皮膚との接着性に優れるようになる。
【００９２】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有することにより、「紫外線暴露による色素沈着の予防又は改善用」などの色素沈着の予防又は改善用として効果を発揮する。また、皮膚に対するその他の作用を期待し、皮膚外用剤に前記成分を含有させる場合にも、前記の色素沈着に対する予防又は改善効果が発揮されている場合には本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術的範囲に属する。前記の色素沈着の予防又は改善効果以外の作用としては、保湿作用、肌荒れ予防又は改善作用、抗老化改善作用などが挙げられる。
【００９３】
本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。
【００９４】
以下に、実施例を挙げて、更に詳細に本発明について説明を加える。
【実施例１】
【００９５】
＜製造例１２： 本発明の皮膚外用剤の製造方法１＞
表１及び表２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分を８０℃に加熱し、ロにハを攪拌しながら徐々に加え中和した後、イを徐々に攪拌しながら加え、ホモミキサ−により乳化粒子を均一化し乳液（化粧料１〜１２）を得た。同様の操作により、化粧料１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」を「水」に置換した比較例１、「本発明の抗炎症成分」を「水」に置換した比較例２、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の抗炎症成分」を共に「水」に置換した比較例３を製造した。
【００９６】
【表１】
【００９７】
【表２】
【実施例２】
【００９８】
＜試験例１： 本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制作用評価１＞
水中油乳化剤形の皮膚外用剤（乳液、化粧料１〜１２）及び比較例１〜３の化粧料を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜１２又は比較例１〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、式１に従い、試験初日のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。結果を表３に示す。Ｌ＊値は色素沈着の程度が強いほど低い値となるため、ΔＬ＊値が小さい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。これにより、本発明の皮膚外用剤（乳液、化粧料１〜１２）は優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例１及び比較例２も色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は、化粧料１〜１２に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜１２は、優れた色素沈着抑制効果を示すことが分かる。
【００９９】
【数１】
【０１００】
【表３】
【実施例３】
【０１０１】
＜試験例２： 本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制作用評価２＞
実施例１に記載の方法に従い製造した本発明の皮膚外用剤（乳液、化粧料１〜１２）及び比較例１〜３に付いて、以下の手順に従い色素沈着抑制作用評価を行った。メラニン量が平均より多いパネラ−の選択にあたっては、皮膚から粘着テ−プストリッピングにより採取した角層細胞の標本を、硝酸銀水溶液を用いたメラニン染色を行うことにより可視化し、これを顕微鏡下観察することにより判定した。また、判定にあたっては、平均的な存在状況を中心にスコア化して判別した。さらに、前記パネラ−の内、角層標本を用い有核細胞の出現率が平均よりも高い、乃至は、重層剥離の度合いが平均よりも多い人を観察により選択しパネラ−とした。前記の特性を有する自由意思で参加したパネラ−の両上腕に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け４ケ所の測定部位を設け、最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。３日目の照射終了後より、１日１回２８日連続してサンプル５０μLを塗布した。１部位は無処置部位とした。塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、式２に従い、無処置部位のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表４に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜１２は、優れた色素沈着抑制効果を示すことが分かる。
【０１０２】
【数２】
【０１０３】
【表４】
【実施例４】
【０１０４】
＜製造例１３： 本発明の皮膚外用剤の製造例２＞
実施例１に記載の化粧料４及び化粧料１２に関し、表１に記載の処方成分中の「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」、及び、「本発明の抗炎症成分」の濃度を表５に示した濃度に変更した皮膚外用剤（乳液、化粧料１３〜１９）を実施例１に記載の方法に従い作製した。尚、両成分の濃度（質量％）の変更による全体の濃度（重量％）は、処方成分中の水の濃度（重量％）により調整した。
【０１０５】
【表５】
【実施例５】
【０１０６】
＜試験例３： 本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制作用評価３＞
実施例４に記載の方法に従い製造した化粧料１３〜１９、化粧料４及び化粧料１２を用い、実施例２に記載の方法に従い色素沈着抑制作用を評価した。結果を表６に示す。化粧料１３〜１９、化粧料４及び化粧料１２は、優れた色素沈着抑制作用を示した。
【０１０７】
【表６】
【実施例６】
【０１０８】
＜製造例１４： 本発明の皮膚外用剤の製造方法３＞
実施例１に記載の化粧料１の処方成分中、「ペムレンＴＲ−２」をPOE（２５）ステアリン酸に置換した本発明の皮膚外用剤（乳液、化粧料２０）の作製を試みたところ、化粧料２０は、製造直後に分離しており、乳化物が得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１０９】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に応用することが出来る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に好適な、皮膚外用剤に関し、詳しくは、１）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【化１】
（１）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【背景技術】
【０００３】
紫外線暴露などによる長年に渡る皮膚への刺激は、しみ、くすみ、肌の黒ずみ等の色素沈着異常による皮膚症状の悪化を引き起こすほか、シワやたるみの形成、毛穴の広がり、乾燥、肌荒れ等の皮膚症状老化現象を促進させる。特に、しみ、くすみ等の色素沈着異常が関与する皮膚症状の悪化は、他人による認識が容易であるため、見た目の印象にも大きな影響を与える。このため、肌の美観を美しく維持することに関心を寄せる人々には、これらの皮膚症状の悪化は、大きな悩み事となり得る。
【０００４】
日焼けなどによる通常の色素沈着は、色素細胞（メラノサイト）における一時的及び可逆的なメラニン産生亢進作用より生じることが明らかにされている。一方、しみ、くすみなどの皮膚症状は、メラニン産生の過剰又は慢性的な亢進状況により引き起こされるとされている。美白剤は、この様な色素沈着の予防又は改善を目的として開発が進められた成分である。これまでに、アスコルビン酸、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル類等の美白作用を有する成分が見出され、該成分を含有する化粧料等が広く使用されている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。さらに、日焼け、しみ、くすみ等の色素沈着が生じるメカニズム解明が進められ、かかる知見を基に新たな作用機序を有する美白剤が創出されている。この様な美白剤としては、メラニン産生抑制剤（例えば、特許文献１を参照）、チロシナ−ゼ酵素阻害剤（例えば、特許文献２を参照）、チロシナ−ゼ酵素遺伝子発現抑制剤、α−MSH阻害剤（例えば、特許文献３を参照）、抗酸化剤（例えば、特許文献４を参照）等が報告されている。しかしながら、既存の美白剤は何れも、紫外線暴露による日焼けに対し一定の効果を有することが明らかにされているが、その効果は、必ずしも満足のいくものではない。さらに、かかる美白剤には、製剤中における安定性、安全性に課題を有するものも存在する。
【０００５】
また、新規な美白素材の探索（例えば、特許文献５を参照）に加え、従来の美白成分を併用（例えば、特許文献６を参照）、美白成分と他の生物活性を有する成分との併用、更には、製剤の改良により皮膚透過性又は貯留性（例えば、特許文献７を参照）を高めることにより美白効果を向上させる試みがなされている。しかしながら、この様な試みにおいても、通常の色素沈着に対しては、一定の美白効果が認められるものの、その美白効果は、必ずしも満足出来るものとはなっていない。特に、過剰及び慢性的なメラニン産生亢進に起因するケラチノサイトの細胞機能低下に結果生じる色素沈着異常、具体的には、治り難いしみ又はくすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常等の症状に対する予防又は改善効果は、十分であるとは言い難い。皮膚の外観的にもくすんだ印象を与える前記の色素沈着異常は、この様な皮膚症状を呈する人にとっては、大きな悩みであり、この様な色素沈着症状を予防又は改善する手段の開発が望まれていた。加えて、これまでの広範囲にわたる美白成分の探索研究により、天然物又は合成化合物等の素材資源もかなり調査研究され、新規有効成分の創出がこれまで以上に困難な状況下において、従来の美白剤が有する美白効果を向上させる技術の重要度が増し、その技術開発が、より一層望まれている。
【０００６】
現在、抗炎症作用を有する成分は、化粧料、医薬部外品等に配合され、美白、肌荒れ等の用途に使用されている。特に、グリチルレチン酸誘導体は、シベリア南部、中国西部、韓国、日本や東ヨ−ロッパなどのユ−ラシア地方に自生するマメ科の多年草植物である「カンゾウ（甘草）」の主要成分であり、抗炎鎮痛剤としてアレルギ−性鼻炎や鼻炎、胃潰瘍の治療に用いられている。グリチルレチン酸誘導体が有する生物活性としては、抗炎症作用をはじめ、抗ウイルス作用（例えば、特許文献８を参照）、メラニン産生抑制作用（例えば、特許文献９を参照）、肌荒れ改善作用（例えば、特許文献１０を参照）などが知られており、化粧品などへの応用が図られている。しかしながら、グリチルレチン酸誘導体などの抗炎症成分を配合した化粧料による美白作用は充分満足のいくものではない上、安定性及び安全性に課題を有している。このため、グリチルレチン酸誘導体をはじめとする抗炎症作用を有する成分の生物活性を効率的に利用するための美白成分との組み合わせ、製剤技術の改良等、高い効果及び安全性を確保する技術開発が進められているが、その成果は必ずしも満足のいくものではない。
【０００７】
一方、立体的に嵩高い芳香族基又は複素芳香族基（特に、ジフェニルメチル基またはトリフェニルメチル基）は、有機低分子化合物、ペプチド及び核酸合成における水酸基またはアミノ基の有効な保護基として広く知られている（例えば、非特許文献３及び非特許文献４を参照）。これらの保護基を利用した反応及び中間化合物（例えば、非特許文献５及び非特許文献６を参照）は、実験室から工業生産までの幅広いスケ−ルにおける有機合成に応用されている。また、その化学構造中に、この様な立体的に嵩高い置換基を有する化合物に関しては、抗腫瘍活性（例えば、非特許文献５を参照）、抗真菌作用（例えば、特許文献１１を参照）、抗ヒスタミン作用（例えば、非特許文献６を参照）、ドパミン取り込み阻害作用（例えば、非特許文献７を参照）、カルシウム拮抗作用（例えば、非特許文献８を参照）等の生物活性を示すことが報告されている。しかしながら、前記一般式（１）に表される化合物と抗炎症成分とを共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白効果、取り分け、色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、メラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニンの過剰輸送、蓄積及び排出遅延などの結果生じる治り難いしみ、くすみ、肌荒れ症状を伴う色素沈着に対し予防又は改善効果が発揮されることは、本発明者が知る限り知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−２０８０７３号公報
【特許文献２】特開２００９−１９６８９５号公報
【特許文献３】特開２００１−２２０３４７号公報
【特許文献４】特開２０１０−０３７２９９号公報
【特許文献５】特開２００９−２６３２５８号公報
【特許文献６】特開２００４−３５２６３０号公報
【特許文献７】特開２００７−３３２１１５号公報
【特許文献８】特開平０６−３４５７４８号公報
【特許文献９】特開２００４−３０００４８号公報
【特許文献１０】特開平０６−３０５９３２号公報
【特許文献１１】特開平０９−２５５６３４号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）
【非特許文献２】大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、 １１８−１２６
【非特許文献３】Theodora W. Green、Protective Groups in Organic Synthesis、A Wiley-Interscience Publication.： １９８１、 Ｐ１７３−１７６ and Ｐ２７３−２７４
【非特許文献４】泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典、ペプチド合成の基礎と実験： 丸善株式会社、昭和６０年、 Ｐ３８
【非特許文献５】Naohisa Ogo et. Al.、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１７（４）、３９２１−３９２４（２００７）
【非特許文献６】Sasse A., et. al.、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、８（５）、１１３９−１１４９（２０００）
【非特許文献７】Dutta AK. et. al.、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１１（１７）、２３３７−２３４０（２００１）
【非特許文献８】Shanklin JR Jr., et al.、 J. Med. Chem.、３４（１０）、３０１１−３０２２（１９９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、この様な状況下に為されたものであり、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤、詳しくは、美白用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この様な状況に鑑みて、本発明者等は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に好適な、美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用を有する皮膚外用剤を求め鋭意努力を重ねた結果、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有する皮膚外用剤に、その様な特性が備わっていることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞ １）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【００１２】
【化１】
（１）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【００１３】
＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１４】
【化２】
（２）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【００１５】
＜３＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００１６】
【化３】
（３）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有するアリ−ル基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Xは、窒素原子又はNH基を表し、R１は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族炭化水素基の環は、Ｒ１がXを含み形成される環も包含する。]
【００１７】
＜４＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００１８】
【化４】
（４）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、水素原子を表す。]
【００１９】
＜５＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００２０】
【化５】
（５）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、水素原子を表す。]
【００２１】
＜６＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００２２】
【化６】
（６）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子又はNH基を表し、Ｒ５は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数５〜８の芳香族基、水素原子を表す。また、前記芳香族基の環は、Ｒ５がXを含み形成される環も包含する。]
【００２３】
＜７＞ 前記一般式（１）〜（６）に表される化合物が、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１種又は２種以上よりなることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００２４】
【化７】
１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）
【００２５】
【化８】
１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）
【００２６】
【化９】
２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）
【００２７】
【化１０】
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）
【００２８】
【化１１】
２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）
【００２９】
【化１２】
２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）
【００３０】
【化１３】
２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）
【００３１】
【化１４】
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）
【００３２】
【化１５】
１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）
【００３３】
【化１６】
１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）
【００３４】
【化１７】
１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）
【００３５】
【化１８】
１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）
【００３６】
＜８＞ 前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜９＞ 前記抗炎症成分が、キク科カミツレ属する植物より得られる植物抽出物、キク科ゴボウ属に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科クララ属に属する植物より得られる植物抽出物、カバノキ科カバノキ属に属する植物より得られる植物抽出物、クルミ科に属する植物より得られる植物抽出物、グリチルレチン酸誘導体並びにその塩、及び、グラブリジン誘導体並びにその塩より選択されるものであることを特徴とする、＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１０＞ 前記キク科カミツレ属する植物、キク科ゴボウ属に属する植物、マメ科クララ属に属する植物、カバノキ科カバノキ属に属する植物、クルミ科に属する植物、マメ科カンゾウ属に属する植物が、キク科カミツレ属カミツレ（カモミ−ル）、キク科ゴボウ属ゴボウ、マメ科クララ属クジン、カバノキ科カバノキ属シラカバ、クルミ科コウキ、マメ科カンゾウ属カンゾウであることを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１１＞ 前記グリチルレチン酸誘導体が、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、並びに、グリチルリチン酸及びその塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜１０＞に記載の皮膚外用剤。
＜１２＞ 前記抗炎症成分を皮膚外用剤全量に対し０．００００１質量％〜１５質量％含有することを特徴とする＜１＞〜＜１１＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１３＞ 化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１＞〜＜１２＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１４＞ 美白用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１３＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１５＞ 前記美白作用が、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１４＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１６＞ 前記の紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用が、角化細胞へのメラニン過剰輸送、蓄積及び／又は排出遅延により生じる細胞不活性化に起因する色素沈着異常の予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００３７】
本発明によれば、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に好適な皮膚外用剤、詳しくは、美白用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することが出来る。また、かかる皮膚外用剤は、前記の色素沈着予防又は改善作用に加え、メラノサイトにおける過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進により誘引されるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延等の現象に起因するケラチノサイトの細胞機能低下の結果生じる治り難いしみ、くすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常に対する予防又は改善作用を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用、更には、過剰な紫外線暴露等の刺激によるメラサイトにおける過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進により引き起こされるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延等に起因するケラチノサイトの細胞機能低下の結果生じる治り難いしみ、くすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常に対する予防又は改善作用に優れる。通常の日焼け等による色素沈着は、メラノサイトにおける一過性及び可逆性のメラニン産生亢進により起こる。これに対し、紫外線暴露等の刺激が過度又は慢性的であった場合には、メラノサイトのメラニン産生は、過剰及び／又は慢性的に亢進された状態となり、ケラチノサイトへのメラニンの過剰輸送、蓄積及び排出遅延などの現象が引き起こされる。この様な現象は、ケラチノサイトの細胞機能不活性化、タ−ンオ−バ−の遅延等のダメ−ジとして蓄積し、最終的に、治り難いしみ、くすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常などの皮膚症状の悪化として認識されることとなる。ケラチノサイトの細胞機能低下が関与する色素沈着による皮膚症状の悪化が生じている人においては、角層標本を作製した場合、有核細胞の出現率が平均に比べ高く、皮膚の重層剥離等の皮膚症状が観察される。本発明の皮膚外用剤は、通常の日焼けなどの色素沈着に対する予防又は改善効果に加え、特に、過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進状態が引き起こす色素沈着異常を伴う皮膚症状を呈する人を対象に使用することが好ましい。この様な人を対象とするため、角層標本の作製による有核細胞の出現率、皮膚の重層剥離等の皮膚症状の観察による症状を指標とし、投与する対象を設定することが好ましい。
【００３９】
以下に、本発明の皮膚外用剤の必須成分である１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、２）抗炎症成分に付いて説明する。
【００４０】
＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有することを特徴とする。本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用、更には、治り難いしみ又はくすみ、重層剥離等の肌荒れを伴う色素沈着に対する予防又は改善作用を発揮する。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、抗炎症成分を共に含有することにより、前記の美白作用を相加又は相乗的に向上させ、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延などにより生じる色素沈着異常、具体的には、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常に対し優れた予防又は改善作用を発揮する。また、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、１種又は２種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
【００４１】
また、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式（３）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。さらに、前記一般式（１）〜（６）に表される化合物に関し、好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４２】
本発明の前記一般式（１）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着異常に対する予防又は改善作用、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、後述する抗炎症成分との薬理学的な相加又は相乗的な増強作用、更には、前記一般式（１）〜（６）に表される化合物及び／又は抗炎症成分を共に含有させたことによる標的部位への集積性又は貯留性向上作用により、色素沈着予防又は改善作用が向上する。また、前記一般式（１）〜（６）に表される化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４３】
ここで前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。前記Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれる複素原子を含んでもよいジ又はトリ芳香族メチル基を表し、前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基に関し具体例を挙げれば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾ−ル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N−プロピルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、N，N−ジプロピルアミノピリジル基、フルオロピリジル基、ジフルオロピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、N−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、フルオロナフチル基、ジフルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、イミダゾ−ル基、メチルイミダゾ−ル基、エチルイミダゾ−ル基、プロピルイミダゾ−ル基、メトキシイミダゾ−ル基、エトキシイミダゾ−ル基、プロピルオキシイミダゾ−ル基、ヒドロキシイミダゾ−ル基、アミノイミダゾ−ル基、N−メチルアミノイミダゾ−ル基、N−エチルアミノイミダゾ−ル基、N−プロピルアミノイミダゾ−ル基、N，N−ジメチルアミノイミダゾ−ル基、N，N−ジエチルアミノイミダゾ−ル基、N，N−ジプロピルアミノイミダゾ−ル基、フルオロイミダゾ−ル基、ジフルオロイミダゾ−ル基、トリフルオロメチルイミダゾ−ル基、クロロイミダゾ−ル基、ブロモイミダゾ−ル基等が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。前記Ｂに関し具体例を挙げれば、水酸基、アミノ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を有するモノ又はジアルキルアミノ基（但し、A及びBの結合部分の複素原子が炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基の環状構造中に存在する環状アミノ基を含む）、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を有するアルキルオキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を有するモノ又はジ置換アミノ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルキルオキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数３〜８の芳香族炭化水素基を有するモノ又はジ置換アミノ基（但し、A及びBの結合部分の複素原子が炭素数３〜８の芳香族炭化水素基の環状構造中に存在する環状アミノ基を含む）。前記一般式（１）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式（３）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記一般式（２）〜（６）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、１−[フェニル（ピリジル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジ（ピリジル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（ピリジル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[（ジピリジル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−（トリピリジルメチル）イミダゾ−ル、２−{[フェニル（ピリジル）メチル]オキシ}エタノ−ル、２−[ジ（ピリジルメチル）オキシ]エタノ−ル、２−{[ジフェニル（ピリジル）メチル]オキシ}エタノ−ル、２−{[ジピリジル（フェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル、２−[トリ（ピリジルメチル）オキシ]エタノ−ル、２−{[フェニル（ピリジル）メチル]アミノ}エタノ−ル、２−[ジ（ピリジルメチル）アミノ]エタノ−ル、２−{[ジフェニル（ピリジル）メチル]アミノ}エタノ−ル、２−{[ジ（ピリジル）フェニルメチル]アミノ}エタノ−ル、２−｛[トリ（ピリジル）メチル]アミノ｝エタノ−ル、２−{[フェニル（ピリジル）メチル]オキシ}エチルアミン、２−｛[ジ（ピリジル）メチル]オキシ｝エチルアミン、２−{[ジフェニル（ピリジル）メチル]オキシ}エチルアミン、２−{[ジ（ピリジル）フェニルメチル]オキシ}エチルアミン、２−｛[トリ（ピリジル）メチル]オキシ｝エチルアミン、１−[フェニル（ピリジル）メチル]ピロリジン、１−[ジ（ピリジル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（ピリジル）]メチル｝ピロリジン、１−｛[（ジピリジル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[トリ（ピリジル）メチル]ピロリジン、１−｛[フェニル（ピリジル）]メチル｝ピペリジン、１−[ジ（ピリジル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（ピリジル）メチル]ピペリジン、１−｛[（ジピリジル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[トリ（ピリジル）メチル]ピペリジン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４４】
ここで前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基の芳香族基に関し、好ましいものを具体例に挙げれば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、N−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、フルオロナフチル基、ジフルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。
前記Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。前記Ｂに関し具体例を挙げれば、水酸基、アミノ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を有するモノ又はジアルキルアミノ基（但し、A及びBの結合部分の複素原子が炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基の環状構造中に存在する環状アミノ基を含む）、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を有するアルキルオキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を有するモノ又はジ置換アミノ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルキルオキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数３〜８の芳香族炭化水素基を有するモノ又はジ置換アミノ基（但し、A及びBの結合部分の複素原子が炭素数３〜８の芳香族炭化水素基の環状構造中に存在する環状アミノ基を含む）。前記一般式（２）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（３）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着異常に対する予防又は改善作用、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、後述する抗炎症成分との薬理学的な相加又は相乗的な増強作用、更には、前記一般式（２）に表される化合物及び／又は抗炎症成分を共に含有させたことによる標的部位への集積性又は貯留性向上作用により、色素沈着に対する予防又は改善作用が増強される。また、前記一般式（２）に表される化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４５】
ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Xは、窒素原子又はNH基を表し、R１は、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を表す。また、前記環状脂肪族炭化水素基の環は、Ｒ１がXを含み形成される環も包含する。前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群よりそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基の芳香族基は、前記一般式（２）に表される化合物におけるAに記載の置換基と同様の置換基を表し、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Xは、窒素原子又はNH基を表す。
前記Ｒ１は、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基（但し、前記環状脂肪族炭化水素基の環は、Ｒ１がXを含み形成される環も包含する）を表す。前記Ｒ１に関し、好ましいものを具体的に例示すれば、N−シクロプロピル基、N−シクロブチル基、N−シクロペンチル基、N−シクロヘキシル基、N−シクロヘプチル基、N−シクロオクチル基等が好適に例示出来る。また、環状脂肪族炭化水素基の環が、Ｒ１のもう一方の末端がＸに再び結合し形成された環構造を有する置換基（前記Ｘ部分を含む）としては、ピロリジノ基、メチルピロリジノ基、エチルピロリジノ基、プロピルピロリジノ基、メトキシピロリジノ基、エトキシピロリジノ基、プロピルオキシピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アミノピロリジノ基、N−メチルピロリジノ基、N−エチルピロリジノ基、N−プロピルピロリジノ基、N，N−ジメチルピロリジノ基、N，N−ジエチルピロリジノ基、N，N−ジプロピルピロリジノ基、フルオロピロリジノ基、ジフルオロピロリジノ基、トリフルオロメチルピロリジノ基、クロロピロリジノ基、ピペリジノ基、メチルピペリジノ基、エチルピペリジノ基、プロピルピペリジノ基、メトキシピペリジノ基、エトキシピペリジノ基、プロピルオキシピペリジノ基、ヒドロキシピペリジノ基、アミノピペリジノ基、N−メチルピペリジノ基、N−エチルピペリジノ基、N−プロピルピペリジノ基、N，N−ジメチルピペリジノ基、N，N−ジエチルピペリジノ基、N，N−ジプロピルピペリジノ基、フルオロピペリジノ基、ジフルオロピペリジノ基、トリフルオロメチルピペリジノ基、クロロピペリジノ基、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、エチルピペラジノ基、プロピルピペラジノ基、メトキシピペラジノ基、エトキシピペラジノ基、プロピルオキシピペラジノ基、ヒドロキシピペラジノ基、アミノピペラジノ基、N−メチルピペラジノ基、N−エチルピペラジノ基、N−プロピルピペラジノ基、N，N−ジメチルピペラジノ基、N，N−ジエチルピペラジノ基、N，N−ジプロピルピペラジノ基、フルオロピペラジノ基、ジフルオロピペラジノ基、トリフルオロメチルピペラジノ基、クロロピペラジノ基、モルホリノ基、メチルモルホリノ基、エチルモルホリノ基、プロピルモルホリノ基、メトキシモルホリノ基、エトキシモルホリノ基、プロピルオキシモルホリノ基、ヒドロキシモルホリノ基、アミノモルホリノ基、N−メチルモルホリノ基、N−エチルモルホリノ基、N−プロピルモルホリノ基、N，N−ジメチルモルホリノ基、N，N−ジエチルモルホリノ基、N，N−ジプロピルモルホリノ基、フルオロモルホリノ基、ジフルオロモルホリノ基、トリフルオロメチルモルホリノ基、クロロモルホリノ基、スクシンイミド基等が好適に例示出来、より好ましくは、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基が好適に例示出来、より好ましくは、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、N−（ジフェニルメチル）スクシンイミド、N−[（メチルフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[（エチルフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[（メトキシフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[（エトキシフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（エトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[（フルオロフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、N−（トリフェニルメチル）スクシンイミド、N−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（エトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、１−（ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物９）、１−[（メチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（メトキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（アミノフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（アミノフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（フルオロフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（クロロフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピロリジン、１−（トリフェニルメチル）ピロリジン（化合物１０）、１−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（アミノフェニル）ジフェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（アミノフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン（化合物１１）、１−[（メチルフェニル）フェニルメチル]ピぺリジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピぺリジン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]ピぺリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピぺリジン、１−[（メトキシフェニル）フェニルメチル]ピぺリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピぺリジン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]ピぺリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピぺリジン、１−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[（アミノフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（アミノフェニル）メチル]ピペリジン、１−[（フルオロフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−[（クロロフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピペリジン、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物１２）、１−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[（アミノフェニル）ジフェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（アミノフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−（ジフェニルメチル）モルホリン、１−[（メチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[（メトキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[（アミノフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（アミノフェニル）メチル]モルホリン、１−[（フルオロフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]モルホリン、１−[（クロロフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]モルホリン、１−（トリフェニルメチル）モルホリン、１−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[（アミノフェニル）ジフェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（アミノフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]モルホリン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましいものとしては、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１
−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着異常に対する予防又は改善作用、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、後述する抗炎症成分との薬理学的な相加又は相乗的な増強作用、更には、前記一般式（３）に表される化合物及び／又は抗炎症成分を共に含有させたことによる標的部位への集積性又は貯留性向上作用により、色素沈着に対する予防又は改善作用が増強される。また、前記一般式（３）に表される化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４６】
ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ２は、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素を表す。前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族基における芳香族基は、前記一般式（２）に表される化合物におけるAに記載の置換基と同様の置換基を表し、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Xは、酸素原子を表す。前記Ｒ２は、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の脂肪族炭化水素を表し、具体例を挙げれば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、メトキシヘプチル基、ジヒドロキシメチル基、ジヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基、ジヒドロキシペンチル基、ジヒドロキシヘキシル基、ジヒドロキシヘプチル基、ジヒドロキシオクチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル基、アミノヘキシル基、アミノヘプチル基、アミノオクチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、メトキシエチル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、ジフェニルメタノ−ル、１−[（ジフェニルメチル）オキシ]メタノ−ル、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物３）、３−[（ジフェニルメチル）オキシ]プロパノ−ル、４−[（ジフェニルメチル）オキシ]ブタノ−ル、５−[（ジフェニルメチル）オキシ]ペンタノ−ル、６−[（ジフェニルメチル）オキシ]ヘキサノ−ル、７−[（ジフェニルメチル）オキシ]ヘプタノ−ル、８−[（ジフェニルメチル）オキシ]オクタノ−ル、トリフェニルメタノ−ル、１−[（トリフェニルメチル）オキシ]メタノ−ル、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物４）、３−[（トリフェニルメチル）オキシ]プロパノ−ル、４−[（トリフェニルメチル）オキシ]ブタノ−ル、５−[（トリフェニルメチル）オキシ]ペンタノ−ル、６−[（トリフェニルメチル）オキシ]ヘキサノ−ル、７−[（トリフェニルメチル）オキシ]ヘプタノ−ル、８−[（トリフェニルメチル）オキシ]オクタノ−ル、１−[（ジフェニルメチル）オキシ]メチルアミン、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物７）、３−[（ジフェニルメチル）オキシ]プロピルアミンアミン、４−[（ジフェニルメチル）オキシ]ブチルアミン、５−[（ジフェニルメチル）オキシ]ペンチルアミン、６−[（ジフェニルメチル）オキシ]ヘキシルアミン、７−[（ジフェニルメチル）オキシ]ヘプチルアミン、８−[（ジフェニルメチル）オキシ]オクチルアミン、１−[（トリフェニルメチル）オキシ]メチルアミン、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物８）、３−[（トリフェニルメチル）オキシ]プロピルアミン、４−[（トリフェニルメチル）オキシ]ブチルアミン、５−[（トリフェニルメチル）オキシ]ペンチルアミン、６−[（トリフェニルメチル）オキシ]ヘキシルアミン、７−[（トリフェニルメチル）オキシ]ヘプチルアミン、８−[（トリフェニルメチル）オキシ]オクチルアミン、２−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（エチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（アミノフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（アミノフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（メチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（エチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（アミノフェニル）ジフェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（アミノフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（アミノフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[ビス（メチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（エチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（アミノフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（アミノフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（メチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（エチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（アミノフェニル）ジフェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（アミノフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（アミノフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エチルアミン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（４）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩及び後述する抗炎症成分を皮膚外用剤に含有することによる薬理学的な相加又は相乗的な増強効果、更には、かかる化合物及び抗炎症成分の標的部位への集積性又は貯留性を高める作用により、色素沈着に対する予防又は改善作用が増強されると考えられる。また、かかる化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４７】
ここで前記一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素を表す。前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族基における芳香族基は、前記一般式（２）に表される化合物におけるAに記載の置換基と同様の置換基を表し、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｘは、窒素原子を表す。前記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ３及びＲ４に関し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、メトキシヘプチル基、ジヒドロキシメチル基、ジヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基、ジヒドロキシペンチル基、ジヒドロキシヘキシル基、ジヒドロキシへプチル基、ジヒドロキシオクチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル基、アミノヘキシル基、アミノヘプチル基、アミノオクチル基等が好適に例示出来、よりこ好ましくは、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、メトキシエチル基が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、２−[（ジフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物５）、３−[（ジフェニルメチル）アミノ]プロパノ−ル、４−[（ジフェニルメチル）アミノ]ブタノ−ル、５−[（ジフェニルメチル）アミノ]ペンタノ−ル、６−[（ジフェニルメチル）アミノ]ヘキサノ−ル、７−[（ジフェニルメチル）アミノ]ヘプタノ−ル、８−[（ジフェニルメチル）アミノ]オクタノ−ル、２−[（メチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（エチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（エチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（メトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（エトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（エトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（ヒドロキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（アミノフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（アミノフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（フルオロフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（トリフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物６）、３−[（トリフェニルメチル）アミノ]プロパノ−ル、４−[（トリフェニルメチル）アミノ]ブタノ−ル、５−[（トリフェニルメチル）アミノ]ヘキサノ−ル、６−[（トリフェニルメチル）アミノ]ヘプタノ−ル、８−[（トリフェニルメチル）アミノ]オクタノ−ル、２−[ジフェニル（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（エチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（エチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（エトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（アミノフェニル）ジフェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（アミノフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（５）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩及び後述する抗炎症成分を皮膚外用剤に含有することによる薬理学的な相加又は相乗的な増強効果、更には、かかる化合物及び抗炎症成分の標的部位への集積性又は貯留性を高める作用により、色素沈着に対する予防又は改善作用が増強されると考えられる。また、かかる化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４８】
ここで前記一般式（６）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子又はNH基を表し、Ｒ５は、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数５〜８の芳香族基を表す。また、前記芳香族基の環は、Ｒ５がXを含み形成される環も包含する。前記Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、前記一般式（２）に表される化合物における置換基Aと同様の置換基を表し、フェニル基、ナフチル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル、ビフェニル基等が好適に例示出来る。Ｘは、窒素原子又はNH基を表す。前記Ｒ５は、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数５〜８の芳香族基を表し、前記の芳香族基の環は、Ｒ５がXを含み形成される環も包含する。かかる芳香族炭化水素基に関し具体例を挙げれば、フェニル基、イミダゾ−ル基、フリル基、チエニル基等が好適に例示出来、さらに、Ｘが環内に存在する基としては、ピリジル基、イミダゾ−ル基等が好適に例示出来、より好ましくは、イミダゾ−ル基が好適に例示出来る。前記一般式（６）に表される化合物に関し具体例を挙げれば、１−（ジフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（ヒドロキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（アミノフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（アミノフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−（トリフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物２）、１−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（アミノフェニル）ジフェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（アミノフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩及び後述する抗炎症成分を皮膚外用剤に含有することによる薬理学的な相加又は相乗的な増強効果、更には、かかる化合物及び抗炎症成分の標的部位への集積性又は貯留性を高める作用により、色素沈着に対する予防又は改善作用が増強されると考えられる。また、かかる化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４９】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販の相当する試薬を出発原料とし、下記に示す方法に従い又は参考に合成することが出来る。さらに、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、下記に記載されていない化合物の合成方法に関しては、本出願人により出願されたWO2010/074052に記載の合成方法に従い製造することが出来る。本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、紫外線暴露などによる色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、ケラチノサイトの細胞機能低下により生じる治り難いしみ、くすみ、肌荒れ症状を伴う色素沈着に対する予防又は改善効果を発揮させるために使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【００５０】
本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、後述する抗炎症成分と共に皮膚外用剤に含有させ、美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善効果に対する予防又は改善作用、更には、メラニンの過剰蓄積及び排出遅延などにより生じるケラチノサイトの細胞機能低下が関与する色素沈着異常、具体的には、治り難いしみ、くすみ、肌荒れ症状を伴う色素沈着に対する予防又は改善効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果が低下する傾向が認められ、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向が認められ、徒に系の自由度を損なう場合が存するためである。
【００５１】
＜製造例１： 化合物１及び化合物２の製造方法＞
化合物１及び化合物２は、特開昭５３−１６８７９号公報に記載された方法に従い合成した。尚、化合物２は、和光純薬工業株式会社より試薬として購入することも出来る。
【００５２】
【化７】
１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）
【００５３】
【化８】
１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）
【００５４】
＜製造例２： 化合物３及び化合物４の製造方法＞
エチレングリコ−ル（３．１０g、４９．９mmol）（和光純薬工業株式会社）及びトリフェニルクロロメタン（１．３９g、４９．９mmol）（和光純薬工業株式会社）をピリジン（６mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、４５℃に加温し、２時間撹拌した。反応液に水（５０mL）を注ぎ、トルエン（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリム（和光純薬工業株式会社）で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム（和光純薬工業株式会社）：メタノ−ル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）にて精製し、化合物４（収量０．３７g、収率２４％）を得た。また、トリフェニルクロロメタンの代わりにジフェニルクロロメタンを使用し同様の操作を行うことにより、化合物３を得ることが出来る。
【００５５】
＜化合物４の物理恒数＞
mp．１０３−１０６℃
1H-HMR（CDCl3）：δ３．２６（ｔ、Ｊ＝４．５Hz、２H）、３．７５（t、J＝４．５Hz、２H）、７．２３−７．５４（m、１５H）．
IR（cm-1）： ３３３７、１４４８、１０９３、１０６１．
【００５６】
【化９】
２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物３）
【００５７】
【化１０】
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）
【００５８】
＜製造例３： 化合物５及び化合物６の製造方法＞
トリフェニルクロロメタン（１．００g、３．５８mmol）（和光純薬工業株式会社）及びアミノエタノ−ル（２．００g、３２．７mmol）をアセトニトリル（５mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。反応液に水（１００mL）を注ぎ、析出物を吸引濾過後、乾燥した。固形物をエタノ−ル（和光純薬工業株式会社）及び水混合溶媒系にて再結晶することにより化合物６（収量０．４３g、収率３９％）を得た。また、トリフェニルクロロメタンの代わりにジフェニルクロロメタンを使用し同様の操作を行うことにより、化合物５を得ることが出来る。
【００５９】
＜化合物６の物理恒数＞
mp．９４−９７℃
1H-NMR（d６−DMSO）：δ２．０７（ｔ、J＝６．０Hz、２H）、３．５１（t、J＝６．０Hz、２H）、７．１５−７．４２（m、１５H）．
IR（cm-1）： ３２４４、１４８８、１４４２、１０２５．
【００６０】
【化１１】
２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）
【００６１】
【化１２】
２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）
【００６２】
＜製造例４： 化合物７及び化合物８の製造方法＞
トリフェニルクロロメタン（１．００g、３．５８mmol）（和光純薬工業株式会社）及び塩酸エタノ−ルアミン（１．００g、１０．３mmol）（和光純薬工業株式会社）をピリジン（４mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、室温にて３日間撹拌した。反応液に水（２００mL）を注ぎ、析出物を吸引濾過した。固形物をジエチルエ−テル（和光純薬工業株式会社）に縣濁し、３（N）塩酸（和光純薬工業株式会社）を加え、室温にて１５分間撹拌した後、不溶物を吸引濾過した。不溶物を酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）及び飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液の混合溶液に溶解し、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥した後、吸引濾過、減圧濃縮し、化合物８（収量０．３１g、収率２８％）を得た。また、トリフェニルクロロメタンの代わりにジフェニルクロロメタンを使用し同様の操作を行うことにより、化合物７を得ることが出来る。
【００６３】
＜化合物８の物理恒数＞
mp．８７−８９℃．
1H−NMR（CDCl3）：δ２．８８（t、J＝５．１Hz、２H）、３．１４（t、Ｊ＝５．１Hz、２H）、７．２４−７．５１（m、１５H）．
IR（cm-1）： ３３７８、１５９４、１４４８、１０５４．
【００６４】
【化１３】
２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）
【００６５】
【化１４】
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）
【００６６】
＜製造例５： 化合物９の製造方法＞
クロロジフェニルメタン（０．５０g、２．４７mmol）（和光純薬工業株式会社）、ピロリジン（０．５３g、７．４５mmol）（東京化成工業株式会社）及びヨウ化カリウム（０．１０g、０．６０mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（２０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、２時間還流した。室温まで放却した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒、クロロホルム（和光純薬工業株式会社）：メタノ−ル（和光純薬工業株式会社）＝９９：１）付し、化合物９（収量０．３６ｇ、収率６１％）を得た。
【００６７】
＜化合物９の物理恒数＞
mp． ６９−７２℃
1H−NMR（CDCｌ3）：δ１．７３−１．７９（m、４H）、２．４０−２．４４（m、４H）、４．１５（s、１H）、７．１２−７．４７（m、１０H）．
IR(cm-1)：２７９３、１４５２、７０３．
【００６８】
【化１５】
１−（ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物９）
【００６９】
＜製造例６： 化合物１０の製造方法＞
ピロリジン（０．２６g、３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（１．０２g、３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（０．５１g, ３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒ｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）：酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）に付し、化合物１０（収量０．４５g、収率８０％）を得た。
【００７０】
＜化合物１０の物理恒数＞
mp．１２７−１２９℃
1H−NMR（CDCｌ3）：δ１．５３−１．６５（m、４H）、２．００−２．３０（m、４H）、７．１１−７．２８（m、５H）、７．４８−７．５２（m、１０H）．
IR(cm-1)：２９６１、２８１９、１４８６、１４４８、７１１．
【００７１】
【化１６】
１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）
【００７２】
＜製造例７： 化合物１１及び化合物１２の製造方法＞
ピペリジン（１．５０g、１７．６mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（５．４０g、１９．４mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（２．６８g、１９．４mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物をクロロホルム（和光純薬工業株式会社）及びｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）の混合溶媒を用いて再結晶し、化合物１２（収量１．８０g、収率３１％）を得た。また、トリフェニルクロロメタンの代わりにジフェニルクロロメタンを使用し同様の操作を行うことにより、化合物１１を得ることが出来る。
【００７３】
＜化合物１２の物理恒数＞
mp．１５６−１５８℃
1H−NMR（CDCｌ3）：δ０．７０−３．５０（m、１０H）、７．１４−７．８０（m、１５H）．
IR（cm-1）：２９２３、１４８５、１４４８、７０８．
【００７４】
【化１７】
１−（ジフェニルメチル）ピペリジン（化合物１１）
【００７５】
【化１８】
１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物１２）
【００７６】
＜本発明の抗炎症成分＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）で表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有することを特徴とする。本発明の抗炎症成分は、抗炎症作用を有する物質であれば特段の限定なく適用することが出来、好ましいものとしては、キク科カミツレ属に属する植物より得られる植物抽出物、キク科ゴボウ属に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科クララ属に属する植物より得られる植物抽出物、カバノキ科カバノキ属に属する植物より得られる植物抽出物、クルミ科に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科カンゾウ属に属する植物より得られる植物抽出物などの抗炎症作用を有する植物抽出物、クラリノン、グラブリジン、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸誘導体及びその塩などの抗炎症作用を有する植物に含有される成分などが好ましく例示出来る。かかる抗炎症作用を有する成分の内、さらに好ましいものとしては、キク科カミツレ属カミツレ（カモミ−ル）より得られる植物抽出物、キク科ゴボウ属ゴボウより得られる植物抽出物、マメ科クララ属クジンより得られる植物抽出物、カバノキ科カバノキ属シラカバより得られる植物抽出物、クルミ科コウキより得られる植物抽出物、マメ科カンゾウ属カンゾウより得られる植物抽出物、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩が好適に例示出来る。本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物は、水やエタノ−ルなどの低級アルコ−ルを溶媒として、植物体乃至はその加工物に１〜２０倍量加え、所望により攪拌を適宜加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、不溶物を濾過などで除去した後、所望により、減圧溜去等で溶媒を除去し、場合によっては「ダイアイオンHP２０」等を担体としてカラムクロマトグラフィ−等で精製分画し、使用することができる。本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物を作製するのに好ましい部位としては、キク科カミツレ属カミツレ（カモミ−ル）であれば、花蕾、キク科ゴボウ属ゴボウであれば根部、マメ科クララ属クジンであれば、地下茎部、カバノキ科カバノキ属シラカバであれば樹皮、クルミ科コウキであれば葉部、マメ科カンゾウ属カンゾウであれば、地下茎が好適に例示出来る。また、かかる植物抽出物に付いては、市販されているものも存し、例えば、丸善製薬株式会社等の植物抽出物を取り扱う会社より購入し、使用することも出来る。また、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩などのグリチルレチン酸誘導体は、和光純薬工業株式会社等より購入することが出来る。また、前記グリチルレチン酸誘導体は、抗炎症作用のほかに、メラニン産生抑制作用、保湿作用等を有する。本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分を含有することにより、美白効果、取り分け、紫外線暴露により生じる色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、ケラチノサイトの細胞機能低下により引き起こされる色素沈着異常、具体的には、治り難いしみ、くすみ、炎症又は肌荒れ等の肌症状を伴う色素沈着異常に対し、優れた色素沈着の予防又は改善効果を発揮する。一般に、色素沈着の予防又は改善用に皮膚外用剤を使用する際には、紫外線暴露による炎症を惹起する可能性が高く、炎症反応及びそれに付随する種々の皮膚反応は、メラニン産生を亢進させることが知られている。従って、この様な抗炎症作用を有する成分を含有させることにより、メラニン産生亢進を抑制することに加え、炎症が沈静化する又は更なる炎症を抑えると共に、経皮的水分蒸散量の増加が抑制することが出来る。即ち、炎症後の肌荒れの出現を抑制し、さらに、色素沈着の重篤化することを防ぐことが出来る。また、本発明の抗炎症成分は、前記抗炎症成分の１種又は２種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
【００７７】
本発明の抗炎症成分の内、抗炎症作用を有する植物抽出物が、前記の薬理作用を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．００００１質量％〜１５質量％、より好ましくは、０．０００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理作用が低下する傾向が認められ、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向が認められるため、系の自由度を損なう場合が存するためである。
【００７８】
前記グリチルレチン酸誘導体及びその塩は、医薬部外品の有効成分として使用される成分であり、好ましいものとしては、グリチルレチン酸アルキル及びその塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸ラウリル等が好適に例示出来る。また、前記グリチルリチン酸及びその塩としては、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等が好適に例示出来る。かかるグリチルレチン酸誘導体及びその塩の内、特に、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましい。これは、医薬部外品等への使用実績が豊富で安全性が高いことが既に確認されているからである。また、かかるグリチルレチン酸誘導体及びその塩は、和光純薬株式会社等の試薬メ−カ−より購入し、使用することも出来る。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対し０．０１質量％〜３質量％であり、より好ましくは、０．０３質量％〜１質量であり、さらに好ましくは、０．０５〜０．５質量％である。これは少なすぎると前記薬理作用が低下する傾向が認められ、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向が認められるため、この系の自由度を損なう場合が存するためである。かかる成分は、皮膚に対して、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用、肌荒れ改善作用などが発現するが、本発明の皮膚外用剤においては、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に働き、美白効果、取り分け、紫外線暴露により生じる色素沈着予防又は改善効果、更には、治り難いしみ、くすみ、肌荒れ症状を伴う色素沈着異常に対する予防又は改善効果を発揮する。
【００７９】
本発明の抗炎症作用を有する成分は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、美白効果、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、ケラチノサイトの細胞機能低下、タ−ンオ−バ−遅延に起因する色素沈着異常に対する予防又は改善効果における相加又は相乗的な効果を発揮する。本発明の抗炎症成分は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、日焼け直後などの皮膚の炎症に対し本発明の皮膚外用剤を投与した場合、より速やかに炎症を抑え、皮膚バリア機能の回復効果を示し、肌状態悪化の予防効果が増大し、その結果として、本発明の皮膚外用剤のメラニン生成抑制効果も向上する。即ち、このような形態の皮膚外用剤は、皮膚に炎症がある場合にも、紫外線暴露によって引き起こされる色素沈着症予防用の皮膚外用剤として好ましい。
【００８０】
本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物は、以下に示した植物抽出物の製造方法に準じ製造することも出来るし、丸善製薬株式会社等の植物抽出物を取り扱っている会社より購入し、使用することも出来る。
【００８１】
＜製造例８： 本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物の製造方法１＞
マメ科クララ属クジンの根茎の乾燥物１（ｋg）を細切し、これに１０（L）のエタノ−ルを加え、３時間、攪拌下、加熱還流し、室温まで冷却後、減圧濃縮した。このものに２（L）の水と２（L）の酢酸エチルとを加え、可溶化し、液液抽出を行った。酢酸エチル相を取り、濃縮し、１０５（g）のアモルファスを得た。さらに、かかるアモルファス １．２(g)を８（L）の６０％１，３−ブタンジオール水溶液に溶解させ、本発明のマメ科クジンより得られる抽出物とした。また、本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物は、同様の方法に従い製造することが出来る。尚、かかる植物抽出物（固形物）は、無水又は含水エタノ−ル、無水又は含水１，３−ブタンジオール等に溶解させ、本発明の植物抽出物として使用することも出来る。
【００８２】
＜製造例９： 本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物の製造方法＞
マメ科カンゾウの地上部の乾燥物５００（ｇ）に５（L）の５０％エタノ−ルを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してマメ科カンゾウ属カンゾウより得られる植物抽出物１２４（ｇ）得た。
【００８３】
＜製造例１０： 本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物の製造方法３＞
シラカバの樹皮の乾燥物１（Kg）を細切し、これに水１０（L）を加え、９０℃で４時間加熱した。不溶物を濾過によって除き、凍結乾燥して、カバノキ科カバノキ属シラカバより得られる植物抽出物、１．１（ｇ）のアモルファスを得た。
【００８４】
＜製造例１１： 本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物の製造方法４＞
キク科カミツレ属カミツレの花蕾部の乾燥物５００（ｇ）を細切し、５（L）の５０％エタノ−ル水溶液を加え、３時間加熱還流して放冷した後、濾過にて不溶分を除去し、減圧濃縮し、凍結乾燥して、キク科カミツレ属カミツレより得られる植物抽出物を得た。
【００８５】
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用、更には、メラノサイトにおけるメラニンの過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進に起因するケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び／又は排出遅延の結果生じるケラチノサイトの不活性化、タ−ンオ−バ−遅延による色素沈着異常の予防又は改善作用に優れる。このため、本発明の皮膚外用剤は、治り難いしみ又はくすみ、重層剥離等の肌荒れを伴う色素沈着に対する予防又は改善用に好適である。本発明の皮膚外用剤は、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用における相加又は相乗的な増強効果、ケラチノサイトの細胞機能低下、タ−ンオ−バ−遅延に起因する色素沈着異常に対する予防又は改善作用における相加又は相乗的な増強効果を発揮する。本発明の皮膚外用剤は、特に、採取された角層細胞においてメラニン存在量が多い人に生じる色素沈着異常に対する予防又は改善作用の増強効果を有する。この様な色素沈着の予防又は改善作用における相加又は相乗的な増強効果は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又は薬理学的に許容される塩と、抗炎症成分とを共に含有することによる薬理学的な作用における相加又は相乗作用、さらには、皮膚透過性又は貯留性の向上などの作用による標的部位への前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と抗炎症成分の送達効率向上作用等によるものと考えられる。
【００８６】
また、本発明の皮膚外用剤が対象とする紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用の内、過度の紫外線暴露等の原因により過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進状態にあるメラノサイトにおいては、ケラチノサイトへのメラニンの過剰輸送、蓄積及び排出遅延等の現象が引き起こされ、ケラチノサイトの細胞不活性化、タ−ンオ−バ−遅延等のダメ−ジによる肌症状の悪化が生じていることが観察される。本発明の皮膚外用剤は、色素沈着に対する予防又は改善作用に加え、メラニンの過剰産生及び移送に起因する肌荒れ症状を呈する人を対象に使用されることが好ましい。この様な肌症状を有する人を観察した場合には、有核細胞の増加、重層剥離等の現象が観察されるため、これらを指標とし使用する対象を絞り込むことも有効である。
【００８７】
また、本発明の１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有する皮膚外用剤の製剤化にあたっては、通常の医薬品、医薬部外品、化粧料などの製剤化で使用される任意成分を含有することが出来る。本発明の皮膚外用剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、化粧品、医薬部外品などに適応することが好ましい。その投与経路としては、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。更にその剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等に好ましく例示できる。
【００８８】
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ−ン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ−ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示できる。
【００８９】
本発明の皮膚外用剤は、化粧料の領域で知られている剤形であれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等が好適に例示出来る。また、前記の乳化剤形の形態としては、油中水乳化剤形でも、水中油乳化剤形でも構わないが、油中水乳化剤形が特に好ましい。ここで、油中水乳化剤形とは外相に油相を有する乳化剤形を総合して称する言葉であり、内相に水相を含有していても良いし、水中油エマルションなどの乳化物を有していても良い。
【００９０】
本発明の皮膚外用剤においては、通常の化粧料などの皮膚外用剤で使用されている非界面活性剤を含有することが出来る。更に、乳化状態を安定に保つ意味でアルキル変性カルボキシビニルポリマ−及び／又はその塩を含有させることも好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜０．５質量％であり、より好ましくは０．０５〜０．３質量％である。かかる成分は、皮膚に投与後前記必須成分であるアモジメチコンと複合膜を作り、アモジメチコンの効果を増強させるので、その意味でも含有することが好ましい。かかるアルキル変性カルボキシビニルポリマ−には市販品が存し、かかる市販品を購入して使用することが出来る。好ましい市販品としては、日本サ−ファクタント工業株式会社から市販され、炭素数１０〜３０のアルキル基でアルキル変性されている「ペムレン（ＰＥＭＵＲＥＮ；登録商標）ＴＲ−１」、「ペムレン（ＰＥＭＵＲＥＮ；登録商標）ＴＲ−２」、ＢＦグッドリッチ社（米）から市販されている「カ−ボポ−ル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）１３８２」などがあり、アルキル変性されていないカルボキシビニルポリマ−としては、ＢＦグッドリッチ社（米）から市販されている「カ−ボポ−ル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ１０」、「カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）９４０」などがある。このような親水性高分子は、唯一種を用いても、二種以上を組み合わせて用いても構わない。本発明の水中油型乳化皮膚外用剤は、このような親水性高分子を、０．０５〜１質量％含有することが好ましく、０．０８〜０．５質量％含有することがより好ましい。これより少ないと乳化系が不安定化するし、これより多いと系の粘度が高くなりすぎて、塗布性が悪くなる。
【００９１】
また、前記の任意成分の中で特に好ましいものとしては、非イオン界面活性剤であり、中でも、親油性の界面活性剤であって、乳化状態に於いて構造形成性に優れるものが好ましく、かかる非イオン界面活性剤としては、ソルビタンステアリン酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステルなどが特に好適に例示できる。かかる成分の好ましい含有量は０．１〜５質量％であり、より好ましくは０．２〜３質量％である。かかる成分を加えることにより、皮膚との接着性に優れるようになる。
【００９２】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有することにより、「紫外線暴露による色素沈着の予防又は改善用」などの色素沈着の予防又は改善用として効果を発揮する。また、皮膚に対するその他の作用を期待し、皮膚外用剤に前記成分を含有させる場合にも、前記の色素沈着に対する予防又は改善効果が発揮されている場合には本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術的範囲に属する。前記の色素沈着の予防又は改善効果以外の作用としては、保湿作用、肌荒れ予防又は改善作用、抗老化改善作用などが挙げられる。
【００９３】
本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。
【００９４】
以下に、実施例を挙げて、更に詳細に本発明について説明を加える。
【実施例１】
【００９５】
＜製造例１２： 本発明の皮膚外用剤の製造方法１＞
表１及び表２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分を８０℃に加熱し、ロにハを攪拌しながら徐々に加え中和した後、イを徐々に攪拌しながら加え、ホモミキサ−により乳化粒子を均一化し乳液（化粧料１〜１２）を得た。同様の操作により、化粧料１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」を「水」に置換した比較例１、「本発明の抗炎症成分」を「水」に置換した比較例２、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の抗炎症成分」を共に「水」に置換した比較例３を製造した。
【００９６】
【表１】
【００９７】
【表２】
【実施例２】
【００９８】
＜試験例１： 本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制作用評価１＞
水中油乳化剤形の皮膚外用剤（乳液、化粧料１〜１２）及び比較例１〜３の化粧料を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜１２又は比較例１〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、式１に従い、試験初日のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。結果を表３に示す。Ｌ＊値は色素沈着の程度が強いほど低い値となるため、ΔＬ＊値が小さい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。これにより、本発明の皮膚外用剤（乳液、化粧料１〜１２）は優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例１及び比較例２も色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は、化粧料１〜１２に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜１２は、優れた色素沈着抑制効果を示すことが分かる。
【００９９】
【数１】
【０１００】
【表３】
【実施例３】
【０１０１】
＜試験例２： 本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制作用評価２＞
実施例１に記載の方法に従い製造した本発明の皮膚外用剤（乳液、化粧料１〜１２）及び比較例１〜３に付いて、以下の手順に従い色素沈着抑制作用評価を行った。メラニン量が平均より多いパネラ−の選択にあたっては、皮膚から粘着テ−プストリッピングにより採取した角層細胞の標本を、硝酸銀水溶液を用いたメラニン染色を行うことにより可視化し、これを顕微鏡下観察することにより判定した。また、判定にあたっては、平均的な存在状況を中心にスコア化して判別した。さらに、前記パネラ−の内、角層標本を用い有核細胞の出現率が平均よりも高い、乃至は、重層剥離の度合いが平均よりも多い人を観察により選択しパネラ−とした。前記の特性を有する自由意思で参加したパネラ−の両上腕に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け４ケ所の測定部位を設け、最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。３日目の照射終了後より、１日１回２８日連続してサンプル５０μLを塗布した。１部位は無処置部位とした。塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、式２に従い、無処置部位のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表４に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜１２は、優れた色素沈着抑制効果を示すことが分かる。
【０１０２】
【数２】
【０１０３】
【表４】
【実施例４】
【０１０４】
＜製造例１３： 本発明の皮膚外用剤の製造例２＞
実施例１に記載の化粧料４及び化粧料１２に関し、表１に記載の処方成分中の「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」、及び、「本発明の抗炎症成分」の濃度を表５に示した濃度に変更した皮膚外用剤（乳液、化粧料１３〜１９）を実施例１に記載の方法に従い作製した。尚、両成分の濃度（質量％）の変更による全体の濃度（重量％）は、処方成分中の水の濃度（重量％）により調整した。
【０１０５】
【表５】
【実施例５】
【０１０６】
＜試験例３： 本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制作用評価３＞
実施例４に記載の方法に従い製造した化粧料１３〜１９、化粧料４及び化粧料１２を用い、実施例２に記載の方法に従い色素沈着抑制作用を評価した。結果を表６に示す。化粧料１３〜１９、化粧料４及び化粧料１２は、優れた色素沈着抑制作用を示した。
【０１０７】
【表６】
【実施例６】
【０１０８】
＜製造例１４： 本発明の皮膚外用剤の製造方法３＞
実施例１に記載の化粧料１の処方成分中、「ペムレンＴＲ−２」をPOE（２５）ステアリン酸に置換した本発明の皮膚外用剤（乳液、化粧料２０）の作製を試みたところ、化粧料２０は、製造直後に分離しており、乳化物が得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１０９】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に応用することが出来る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【化１】
（１）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化２】
（２）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【請求項３】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【化３】
（３）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有するアリ−ル基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Xは、窒素原子又はNH基を表し、R１は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族炭化水素基の環は、Ｒ１がXを含み形成される環も包含する。]
【請求項４】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【化４】
（４）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、水素原子を表す。]
【請求項５】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【化５】
（５）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、水素原子を表す。]
【請求項６】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【化６】
（６）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子又はNH基を表し、Ｒ５は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数５〜８の芳香族基、水素原子を表す。また、前記芳香族基の環は、Ｒ５がXを含み形成される環も包含する。]
【請求項７】
前記一般式（１）〜（６）に表される化合物が、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１種又は２種以上よりなることを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【化７】
１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）
【化８】
１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）
【化９】
２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）
【化１０】
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）
【化１１】
２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）
【化１２】
２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）
【化１３】
２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）
【化１４】
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）
【化１５】
１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）
【化１６】
１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）
【化１７】
１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）
【化１８】
１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）
【請求項８】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
前記抗炎症成分が、キク科カミツレ属する植物より得られる植物抽出物、キク科ゴボウ属に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科クララ属に属する植物より得られる植物抽出物、カバノキ科カバノキ属に属する植物より得られる植物抽出物、クルミ科に属する植物より得られる植物抽出物、グリチルレチン酸誘導体並びにその塩、及び、グラブリジン誘導体並びにその塩より選択されるものであることを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
前記キク科カミツレ属する植物、キク科ゴボウ属に属する植物、マメ科クララ属に属する植物、カバノキ科カバノキ属に属する植物、クルミ科に属する植物、マメ科カンゾウ属に属する植物が、キク科カミツレ属カミツレ（カモミ−ル）、キク科ゴボウ属ゴボウ、マメ科クララ属クジン、カバノキ科カバノキ属シラカバ、クルミ科コウキ、マメ科カンゾウ属カンゾウであることを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
前記グリチルレチン酸誘導体が、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、並びに、グリチルリチン酸及びその塩であることを特徴とする、請求項１〜１０の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
前記抗炎症成分を皮膚外用剤全量に対し０．００００１質量％〜１５質量％含有することを特徴とする請求項１〜１１の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１〜１２の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１４】
美白用であることを特徴とする、請求項１〜１３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１５】
前記美白作用が、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１〜１４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１６】
前記の紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用が、角化細胞へのメラニン過剰輸送、蓄積及び／又は排出遅延により生じる細胞不活性化に起因する色素沈着異常の予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１〜１５の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１】
１）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【化１】
（１）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化２】
（２）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【請求項３】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【化３】
（３）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有するアリ−ル基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Xは、窒素原子又はNH基を表し、R１は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族炭化水素基の環は、Ｒ１がXを含み形成される環も包含する。]
【請求項４】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【化４】
（４）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、水素原子を表す。]
【請求項５】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【化５】
（５）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、水素原子を表す。]
【請求項６】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【化６】
（６）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子又はNH基を表し、Ｒ５は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数５〜８の芳香族基、水素原子を表す。また、前記芳香族基の環は、Ｒ５がXを含み形成される環も包含する。]
【請求項７】
前記一般式（１）〜（６）に表される化合物が、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１種又は２種以上よりなることを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【化７】
１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）
【化８】
１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）
【化９】
２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）
【化１０】
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）
【化１１】
２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）
【化１２】
２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）
【化１３】
２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）
【化１４】
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）
【化１５】
１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）
【化１６】
１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）
【化１７】
１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）
【化１８】
１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）
【請求項８】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
前記抗炎症成分が、キク科カミツレ属する植物より得られる植物抽出物、キク科ゴボウ属に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科クララ属に属する植物より得られる植物抽出物、カバノキ科カバノキ属に属する植物より得られる植物抽出物、クルミ科に属する植物より得られる植物抽出物、グリチルレチン酸誘導体並びにその塩、及び、グラブリジン誘導体並びにその塩より選択されるものであることを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
前記キク科カミツレ属する植物、キク科ゴボウ属に属する植物、マメ科クララ属に属する植物、カバノキ科カバノキ属に属する植物、クルミ科に属する植物、マメ科カンゾウ属に属する植物が、キク科カミツレ属カミツレ（カモミ−ル）、キク科ゴボウ属ゴボウ、マメ科クララ属クジン、カバノキ科カバノキ属シラカバ、クルミ科コウキ、マメ科カンゾウ属カンゾウであることを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
前記グリチルレチン酸誘導体が、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、並びに、グリチルリチン酸及びその塩であることを特徴とする、請求項１〜１０の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
前記抗炎症成分を皮膚外用剤全量に対し０．００００１質量％〜１５質量％含有することを特徴とする請求項１〜１１の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１〜１２の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１４】
美白用であることを特徴とする、請求項１〜１３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１５】
前記美白作用が、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１〜１４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１６】
前記の紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用が、角化細胞へのメラニン過剰輸送、蓄積及び／又は排出遅延により生じる細胞不活性化に起因する色素沈着異常の予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１〜１５の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【公開番号】特開２０１３−１０３９０３（Ｐ２０１３−１０３９０３Ａ）
【公開日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２４８３１０（Ｐ２０１１−２４８３１０）
【出願日】平成２３年１１月１４日（２０１１．１１．１４）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１１月１４日（２０１１．１１．１４）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【Ｆターム（参考）】
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