眼科用組成物
【課題】本発明は、点眼直後から強力な痒み改善効果が得られる眼科用組成物を提供する。
【解決手段】フマル酸ケトチフェン、抗ヒスタミン剤、及びテルペノイド類を含有することを特徴とする眼科用組成物とする。
【解決手段】フマル酸ケトチフェン、抗ヒスタミン剤、及びテルペノイド類を含有することを特徴とする眼科用組成物とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー疾患治療剤、抗ヒスタミン剤及びテルペノイド類を含有する、点眼直後から速効かつ強力な痒み改善効果を持ち、さらに点眼時の違和感が抑制された眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、アレルギー反応を抑制するために多くの薬剤が開発されてきた。例えば、トラニラストは、抗原抗体反応に伴う肥満細胞の脱顆粒を抑制し、ヒスタミンなどの化学伝達物質の遊離を抑制する。その結果、抗原の血中への流入と免疫複合体の形成を阻止し、アレルギー反応を抑制する。予防的抗アレルギー剤として、様々な投与経路から臨床的に用いられている。特に眼科領域において、わが国ではアレルギー性結膜炎などの疾患に使用されている。しかし、トラニラストは、肥満細胞の脱顆粒を抑制するものであり、既に遊離された化学伝達物質によって起こっている症状を抑える効果はなく、速攻性の面で劣り、症状の発症の数週間前から使用する必要があった。
【０００３】
そのため、アレルギー疾患治療剤の配合された抗アレルギー用眼科用組成物に速攻的効果を付与するために、遊離されたヒスタミンに対し拮抗作用をしめす抗ヒスタミン剤を配合した眼科用組成物も開発されている。この眼科用組成物を用いることによってアレルギー症状の発症後に点眼すると速攻的な痒み改善効果が得られる。しかし、痒み改善効果が弱いために痒みを完全に抑えることができず、患者が眼を掻き眼粘膜の炎症が生じることがある。またこのことは、アンレキサノクス、ペミロラストカリウム又はフマル酸ケトチフェンにおいても同様である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、点眼直後から強力な痒み改善効果が得られる眼科用組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記の課題を解決するため鋭意検討を行った結果、テルペノイド類を特定のアレルギー疾患治療剤、抗ヒスタミン剤と共に配合することにより、抗ヒスタミン剤の有する速攻的な痒み改善効果を著しく強化させることが可能となり、激しい眼の痒みを点眼直後から強力に抑制することができ、さらに点眼時の違和感をなくす効果があることを見出し、本発明をなすに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、フマル酸ケトチフェン０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％と、抗ヒスタミン剤０．００１５〜０．０５ｗ／ｖ％と、テルペノイド類０．００１〜０．０８ｗ／ｖ％とを含有する、痒み改善効果が高く、点眼時の違和感が抑制された眼科用組成物を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、特定のアレルギー疾患治療剤（アンレキサノクス、トラニラスト、ペミロラストカリウム又は、フマル酸ケトチフェン）、抗ヒスタミン剤（マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン）、及びテルペノイド類を含有した眼科用組成物を開発した。その結果、本発明の眼科用組成物を使用すれば、強力な痒み改善効果によって点眼直後から、アレルギー症状を速攻的に抑制することが可能となり、患者が眼を掻き結膜の炎症を悪化させることを防止できる。また、速攻的な痒み改善効果に加え、点眼時の違和感をなくすことが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１及び比較例１の症状（痒み）の改善度（ｎ＝５の平均）
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明に使用されるアレルギー疾患治療剤は、アンレキサノクス，トラニラスト，ペミロラストカリウム又はフマル酸ケトチフェンである。これらは、市販のものを使用することが可能である。
【００１０】
本発明に用いられる抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸プロメタジンなどがあげられるが、安定性および有効性の面でより優れたマレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミンが最も好ましく、市販のものを使用することが可能である。
【００１１】
本発明に用いられるテルペノイド類は、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油などがあげられるが好ましくは、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオールであり、いずれも市販のものを使用することが可能である。
【００１２】
本発明に用いられる眼科用組成物中の前述に示すアレルギー疾患治療剤の好ましい含有量は、種類により異なり、アンレキサノクスは通常０．０１〜７％（ｗ／ｖ）、トラニラストは通常０．０２〜１０％（ｗ／ｖ）、ペミロラストカリウムは通常０．０１〜５％（ｗ／ｖ）、フマル酸ケトチフェンは通常０．０１〜６％（ｗ／ｖ）である。また、配合される抗ヒスタミン剤の含量は、好ましくは０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．０１〜０．０５％（ｗ／ｖ）である。また、配合されるテルペノイド類の含量は、好ましくは０．０００５〜０．５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）である。
【００１３】
本発明の眼科用組成物のｐＨは、眼科的に許容される範囲であれば特に制限はなく、通常ｐＨ４．０〜９．０に調製する。また好ましくは、アンレキササノクスは、ｐＨ６．８〜７．８、トラニラストは、ｐＨ７．０〜８．０、ペミロラストカリウムは、ｐＨ７．５〜８．５、そしてフマル酸ケトチフェンは、ｐＨ４．８〜５．８に設定する。
【００１４】
本発明の眼科用組成物の滲透圧は、通常の方法により、通常、０．５〜５圧比に調製されるが、０．８〜２圧比に調製するのがより好ましい。
【００１５】
本発明の眼科用組成物には、本発明の課題が解決されることを条件として、添加剤として緩衝剤、保存剤、増粘剤、溶解補助剤、キレート剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤などを添加してもよい。添加される緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤などが挙げられる。保存剤としては、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウムなどが挙げられる。また増粘剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩などが挙げられる。溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレートなどが挙げられる。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸などが挙げられる。安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。等張化剤として、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられる。また、ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、リン酸、酢酸、塩酸、ホウ酸などが挙げられる。
【００１６】
本発明の眼科用組成物の用法・用量は、患者の症状、年齢などにより変動するが、通常、１日１〜４回で、１回につき１〜２滴が点眼される。
【実施例】
【００１７】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。表３〜表１３に示した眼科用組成物を調製し、以下の評価を行った。組成物は通常の方法を用いて調製した。
【００１８】
（１）痒み改善効果の即効性及び改善度の評価
実施例１と比較例１の眼科用組成物について、アレルギー症状の既往歴のある成人男女５名を被験者とし、それぞれ眼のアレルギー症状が発症した２回の時期を利用して試験を実施した。試験方法は、まず最初に発症した時に実施例１を両眼に１〜２滴点眼し、次にある一定の期間をおいて発症した時に比較例１を両眼に１〜２滴点眼した。そして、症状（痒み）の改善度合いを表１に記載した「痒み改善効果の判定基準」に従って経時でスコアー化し、結果を図１に示した。同様にして表３〜１３の他の眼科用組成物に関して評価を行ない、６０秒経過後における最も多かった痒み改善度（スコアー）を表中に示した。
【００１９】
【表１】
【００２０】
（２）点眼時の違和感下記表２に示した「違和感についての判定規準」に基づく評価を、上記被験者により行い、最も多かった改善度（スコアー）結果を表３〜１３に示した。
【００２１】
【表２】
【００２２】
図１に関しては、各被験者のスコアーを以下のように点数化し、その平均値をスコアーとした。
◎：３ ○：２ △：１ ×：０
【００２３】
【表３】
【００２４】
【表４】
【００２５】
【表５】
【００２６】
【表６】
【００２７】
【表７】
【００２８】
【表８】
【００２９】
【表９】
【００３０】
【表１０】
【００３１】
【表１１】
【００３２】
【表１２】
【００３３】
【表１３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー疾患治療剤、抗ヒスタミン剤及びテルペノイド類を含有する、点眼直後から速効かつ強力な痒み改善効果を持ち、さらに点眼時の違和感が抑制された眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、アレルギー反応を抑制するために多くの薬剤が開発されてきた。例えば、トラニラストは、抗原抗体反応に伴う肥満細胞の脱顆粒を抑制し、ヒスタミンなどの化学伝達物質の遊離を抑制する。その結果、抗原の血中への流入と免疫複合体の形成を阻止し、アレルギー反応を抑制する。予防的抗アレルギー剤として、様々な投与経路から臨床的に用いられている。特に眼科領域において、わが国ではアレルギー性結膜炎などの疾患に使用されている。しかし、トラニラストは、肥満細胞の脱顆粒を抑制するものであり、既に遊離された化学伝達物質によって起こっている症状を抑える効果はなく、速攻性の面で劣り、症状の発症の数週間前から使用する必要があった。
【０００３】
そのため、アレルギー疾患治療剤の配合された抗アレルギー用眼科用組成物に速攻的効果を付与するために、遊離されたヒスタミンに対し拮抗作用をしめす抗ヒスタミン剤を配合した眼科用組成物も開発されている。この眼科用組成物を用いることによってアレルギー症状の発症後に点眼すると速攻的な痒み改善効果が得られる。しかし、痒み改善効果が弱いために痒みを完全に抑えることができず、患者が眼を掻き眼粘膜の炎症が生じることがある。またこのことは、アンレキサノクス、ペミロラストカリウム又はフマル酸ケトチフェンにおいても同様である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、点眼直後から強力な痒み改善効果が得られる眼科用組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記の課題を解決するため鋭意検討を行った結果、テルペノイド類を特定のアレルギー疾患治療剤、抗ヒスタミン剤と共に配合することにより、抗ヒスタミン剤の有する速攻的な痒み改善効果を著しく強化させることが可能となり、激しい眼の痒みを点眼直後から強力に抑制することができ、さらに点眼時の違和感をなくす効果があることを見出し、本発明をなすに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、フマル酸ケトチフェン０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％と、抗ヒスタミン剤０．００１５〜０．０５ｗ／ｖ％と、テルペノイド類０．００１〜０．０８ｗ／ｖ％とを含有する、痒み改善効果が高く、点眼時の違和感が抑制された眼科用組成物を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、特定のアレルギー疾患治療剤（アンレキサノクス、トラニラスト、ペミロラストカリウム又は、フマル酸ケトチフェン）、抗ヒスタミン剤（マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン）、及びテルペノイド類を含有した眼科用組成物を開発した。その結果、本発明の眼科用組成物を使用すれば、強力な痒み改善効果によって点眼直後から、アレルギー症状を速攻的に抑制することが可能となり、患者が眼を掻き結膜の炎症を悪化させることを防止できる。また、速攻的な痒み改善効果に加え、点眼時の違和感をなくすことが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１及び比較例１の症状（痒み）の改善度（ｎ＝５の平均）
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明に使用されるアレルギー疾患治療剤は、アンレキサノクス，トラニラスト，ペミロラストカリウム又はフマル酸ケトチフェンである。これらは、市販のものを使用することが可能である。
【００１０】
本発明に用いられる抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸プロメタジンなどがあげられるが、安定性および有効性の面でより優れたマレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミンが最も好ましく、市販のものを使用することが可能である。
【００１１】
本発明に用いられるテルペノイド類は、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油などがあげられるが好ましくは、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオールであり、いずれも市販のものを使用することが可能である。
【００１２】
本発明に用いられる眼科用組成物中の前述に示すアレルギー疾患治療剤の好ましい含有量は、種類により異なり、アンレキサノクスは通常０．０１〜７％（ｗ／ｖ）、トラニラストは通常０．０２〜１０％（ｗ／ｖ）、ペミロラストカリウムは通常０．０１〜５％（ｗ／ｖ）、フマル酸ケトチフェンは通常０．０１〜６％（ｗ／ｖ）である。また、配合される抗ヒスタミン剤の含量は、好ましくは０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．０１〜０．０５％（ｗ／ｖ）である。また、配合されるテルペノイド類の含量は、好ましくは０．０００５〜０．５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）である。
【００１３】
本発明の眼科用組成物のｐＨは、眼科的に許容される範囲であれば特に制限はなく、通常ｐＨ４．０〜９．０に調製する。また好ましくは、アンレキササノクスは、ｐＨ６．８〜７．８、トラニラストは、ｐＨ７．０〜８．０、ペミロラストカリウムは、ｐＨ７．５〜８．５、そしてフマル酸ケトチフェンは、ｐＨ４．８〜５．８に設定する。
【００１４】
本発明の眼科用組成物の滲透圧は、通常の方法により、通常、０．５〜５圧比に調製されるが、０．８〜２圧比に調製するのがより好ましい。
【００１５】
本発明の眼科用組成物には、本発明の課題が解決されることを条件として、添加剤として緩衝剤、保存剤、増粘剤、溶解補助剤、キレート剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤などを添加してもよい。添加される緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤などが挙げられる。保存剤としては、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウムなどが挙げられる。また増粘剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩などが挙げられる。溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレートなどが挙げられる。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸などが挙げられる。安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。等張化剤として、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられる。また、ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、リン酸、酢酸、塩酸、ホウ酸などが挙げられる。
【００１６】
本発明の眼科用組成物の用法・用量は、患者の症状、年齢などにより変動するが、通常、１日１〜４回で、１回につき１〜２滴が点眼される。
【実施例】
【００１７】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。表３〜表１３に示した眼科用組成物を調製し、以下の評価を行った。組成物は通常の方法を用いて調製した。
【００１８】
（１）痒み改善効果の即効性及び改善度の評価
実施例１と比較例１の眼科用組成物について、アレルギー症状の既往歴のある成人男女５名を被験者とし、それぞれ眼のアレルギー症状が発症した２回の時期を利用して試験を実施した。試験方法は、まず最初に発症した時に実施例１を両眼に１〜２滴点眼し、次にある一定の期間をおいて発症した時に比較例１を両眼に１〜２滴点眼した。そして、症状（痒み）の改善度合いを表１に記載した「痒み改善効果の判定基準」に従って経時でスコアー化し、結果を図１に示した。同様にして表３〜１３の他の眼科用組成物に関して評価を行ない、６０秒経過後における最も多かった痒み改善度（スコアー）を表中に示した。
【００１９】
【表１】
【００２０】
（２）点眼時の違和感下記表２に示した「違和感についての判定規準」に基づく評価を、上記被験者により行い、最も多かった改善度（スコアー）結果を表３〜１３に示した。
【００２１】
【表２】
【００２２】
図１に関しては、各被験者のスコアーを以下のように点数化し、その平均値をスコアーとした。
◎：３ ○：２ △：１ ×：０
【００２３】
【表３】
【００２４】
【表４】
【００２５】
【表５】
【００２６】
【表６】
【００２７】
【表７】
【００２８】
【表８】
【００２９】
【表９】
【００３０】
【表１０】
【００３１】
【表１１】
【００３２】
【表１２】
【００３３】
【表１３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フマル酸ケトチフェン０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％と、抗ヒスタミン剤０．００１５〜０．０５ｗ／ｖ％と、テルペノイド類０．００１〜０．０８ｗ／ｖ％とを含有する抗アレルギー用眼科用組成物。
【請求項２】
抗ヒスタミン剤が、マレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸ジフェンヒドラミンであることを特徴とする請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
テルペノイド類が、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする請求項１または２記載の眼科用組成物。
【請求項１】
フマル酸ケトチフェン０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％と、抗ヒスタミン剤０．００１５〜０．０５ｗ／ｖ％と、テルペノイド類０．００１〜０．０８ｗ／ｖ％とを含有する抗アレルギー用眼科用組成物。
【請求項２】
抗ヒスタミン剤が、マレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸ジフェンヒドラミンであることを特徴とする請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
テルペノイド類が、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする請求項１または２記載の眼科用組成物。
【図１】
【公開番号】特開２０１３−６４０１７（Ｐ２０１３−６４０１７Ａ）
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−３１６９（Ｐ２０１３−３１６９）
【出願日】平成２５年１月１１日（２０１３．１．１１）
【分割の表示】特願２０１０−１８８３５６（Ｐ２０１０−１８８３５６）の分割
【原出願日】平成１１年９月２９日（１９９９．９．２９）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２５年１月１１日（２０１３．１．１１）
【分割の表示】特願２０１０−１８８３５６（Ｐ２０１０−１８８３５６）の分割
【原出願日】平成１１年９月２９日（１９９９．９．２９）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
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